CN102464688A - 胸苷环磷酸酯化合物及其抗肿瘤用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下述通式化合物的制备方法和作为抗肿瘤药物及纳米探针的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及一类具有良好生物活性的胸苷环磷酸酯衍生物及其同位素，具体涉及五员糖环3’氟及氟-18取代的衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物及纳米探针的应用。
背景技术：
胸苷类似物是一类治疗HIV感染的最有效的化合物。这类化合物起作用的一般模式是抑制HIV的反转录酶，即嵌入增长的DNA链，导致DNA链的终结。但是许多胸苷类似物并不起作用，原因之一是它们不能被胸苷激酶(Thymidine Kinase)磷酸化成5’-单磷酸酯衍生物。因此，设计出胸苷5’-O磷酸酯衍生物的化合物用来穿透细胞膜并在细胞内产生生物活性。研究表明，在某些情况下5’-胸苷联上环磷酸酯可以使活性增强10-40倍。
1.孙伟燕等，CycloSaligenyl Pronucleotides of 5-Iodo and
5-Trifluoromethyl-1-(2-deoxy-b-d-ribofuranosyl)-2，4-difluorobenzene Mimics of Thymidine：Synthesis and Evaluation of this Pronucleotide Monophosphate Delivery System for Compoundswith Potential Anticancer Activity；NUCLEOSIDES，NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS Vol.22，No.12，pp.2121-2132，(2003)
2.孙伟燕等，PET Radiopharmaceuticals at the Cross Cancer Institute Pet Centre：[18F]FLT for invivo cell proliferation imaging，Alberta Cancer Board 2005 Annual Research Meeting，BanffCanada Nov 8-10，(2005)
3.孙伟燕等，Radiosynthesis of 2’-deoxy-2’-[18F]fluorothymidine([18F]FT)，a putative PET agentfor imaging HSV-TK expression.Current Radiopharmaceuticals，2(1)，72-85，(2009)
脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个有效的抗病毒化合物，为了让FLT发挥更强的抗肿瘤活性，我们设计并制备了一类取代的FLT环磷酸酯衍生物及氟-18的标记物。我们发现这一类化合物有很强的抗肿瘤活性。目前这一类化合物是未知化合物还没有相应的物理数据和文献报道。
发明内容：
本发明的一个目的是提供具有抗肿瘤FLT环磷酸酯衍生物。
本发明的一个目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的一个目的是提供该类衍生物在抗肿瘤药物上的应用。
本发明的一个目的是提供该类衍生物在抗肿瘤药物上作为纳米探针的应用。
本发明提供一个如下通式(I)，5-取代胸苷环磷酸酯的衍生物：
其中R1＝氢或C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团、卤素；
R3＝氢原子或C1-C20直链或支链烷基或烷氧基或碳同位素或卤素或卤素同位素；
R4＝氢原子或C1-C20直链或支链烷基或烷氧基或碳同位素或卤素或卤素同位素；
X＝卤素或卤素同位素；
y＝氢或卤素或离去基团；
n＝0或1。
本发明还提供了上述通式(I)所示的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物的8种制备方法，可以通过以下一个或几个反应得到：
方法一，通过下面一步偶合反应直接得到通式(I)化合物：v将式(II)，取代环磷酸或环磷酰氯(Z＝OH或Cl)和式(III)，取代胸腺嘧啶直接偶合反应得到式(I)，5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法二，通过下面先偶合再氧化两步反应得到通式(I)化合物：
将式(II)，取代环磷氯化合物与式(III)，取代胸腺嘧啶直接偶合反应得到一个中间体，进一步被氧化得到式(I)，5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法三，通过下面取代反应得到通式(I)化合物：
将式(V)，3’-被离去基团取代胸苷环磷酸酯化合物直接与卤盐反应得到式(I)，5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法四，通过下面开环反应得到通式(I)化合物：
将式(VI)，5’-环磷酸酯2，3’-胸腺嘧啶酐与卤盐或卤盐同位素在微波加热条件下，得到式(I)，5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法五，通过下面苯环上的甲基化反应得到通式(I)化合物的碳-11标记化合物：
将式(VII)，胸苷-5’-环磷酸酯酚与碳-11碘甲烷在LOOP上反应得到式(I)，碳-11标记的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法六，通过下面苯环上的卤素交换反应得到通式(I)化合物的碘-124，碘-125，碘-131或溴-75，溴-76标记化合物：
将式(VIII)，3’-(氟，溴，碘或OH)取代胸苷-5’-环磷酸酯碘与同位素碘化钠(碘-124或碘-125或碘-131)微波加热反应得到式(I)，碘标记的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
也可以将(VIII)，3’-(氟，溴，碘或OH)取代胸苷-5’-环磷酸酯溴与同位素溴化钠(溴-75或溴-76)微波加热反应得到式(I)，溴标记的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法七，通过下面苯环上的氟化反应得到通式(I)化合物的氟-18标记化合物：
将(IX)，3’-(氟，溴，碘或OAc)取代胸苷-5’-环磷酸酯的苯取代三氟甲磺酸四甲季胺盐与K222冠醚氟-18盐在全自动集成射流器(intergrated fluidics)上生成式(I)，氟标记的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
方法八，通过下面5-位支链上的氟化反应得到通式(I)化合物的氟-18标记化合物：
将(X)，3’-(氟，溴，碘或OH)取代胸苷-5’-环磷酸酯-5-位支链的对甲苯磺酸酯与K222冠醚氟-18盐在ASU(TracerLab FXFN)上全自动合成5-位支链氟-18标记的胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。
具体实施方式：
实施例一：
3-甲基水杨磷酸酰氯(1.2mol)与FLT(1mol)的无水THF中，加入吡啶在-20℃下搅拌4小时，减压除去有机溶剂，残留物在乙腈中重结晶，得到纯品化合物(I)为PR和PS混旋，其绝对构型由X衍射方法来确定。
1HNMR δ11.4(1H)，7.70(1H)，7.10(1H)，6.95(1H)，6.22(1H)，5.40((2H)，5.29(1H)，4.14(1H)，3.62(2H)，2.37(2H)，2.30(3H)，1.78(3H)
31P δ-8.70，-8.56
高分辨质谱426.3288 测量值426.3286
实施例二：
水杨磷酸酰氯(1.2mol)与FLT(1mol)的无水吡啶中，加入催化量的DMAP，在0℃下搅拌过夜，用HCl洗去过量的吡啶，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩在浆状，残留物在乙醇-二氯甲烷中重结晶，得到混旋化合物(I)为50％PR和50％PS，其绝对构型由X衍射方法来确定。具体参照(KazueOhkuta，孙伟燕等
(2S)-2-[1-(2，4-Difluoro-5-indophenyl)-2-deoxy-β-D-ribofuranos-5-yloxy]-8-methyl-4H-1，3，2-benzodioxa-phosphole 2-oxide，Acta Crystallographica Section C 60，0789-91，(2004))
1HNMR δ11.38(1H)，7.71(1H)，7.26-7.36(1H)，7.02-7.16(3H)，5.28-5.50(4H)，4.12(1H)，3.60(2H)，2.36(2H)，1.80(3H)
31PNMR δ-9.06，-9.18
高分辨质谱412.3062 测量值412.3068
实施例三：
苯二酚磷氯(1.1mmol)与FLT(1mmol)的无水吡啶中，加入催化量的DMAP，在-20℃下搅拌30分钟，加入过氧化氢继续搅拌60分钟，用HCl洗去过量的吡啶，减压除去有机溶剂，用氯仿萃取，硫酸钠干燥，浓缩在浆状，残留物在乙醇-二氯甲烷中重结晶，得到混旋化合物(I)为50％PR和50％PS，其绝对构型由X衍射方法来确定。具体参照(Kazue Ohkuta，孙伟燕等
(2S)-2-[1-(2，4-Difluoro-5-indophenyl)-2-deoxy-β-D-ribofuranos-5-yloxy]-8-methyl-4H-1，3，2-benzodioxa-phosphole 2-oxide，Acta Crystallographica Section C 60，0789-91，(2004))
1HNMR δ11.41(1H)，7.70(1H)，7.25-7.37(1H)，7.0-7.15(3H)，5.20-5.55(4H)，4.12(1H)，2.36(2H)，1.80(3H)
31PNMR δ-9.05，-9.16
高分辨质谱412.3062 测量值412.3061
实施例四：
3-甲氧基水杨磷酸-3’-去氧胸腺嘧啶三氟甲磺酸酯(V)(1mmol)与正丁基氟化胺(10mmol)的无水二氯甲烷中，加入催化量的DMAP，在-20℃下搅拌5分钟，加入NaHCO3饱和溶液洗去过量的甲磺酸，减压除去有机溶剂，用氯仿萃取，硫酸钠干燥，浓缩在浆状，残留物用flash柱纯化，二氯甲烷/乙醚洗脱得到混旋化合物(I)为50％PR和50％PS，其绝对构型由X衍射方法来确定。具体参照(Kazue Ohkuta，孙伟燕等
(2S)-2-[1-(2，4-Difluoro-5-indophenyl)-2-deoxy-β-D-ribofuranos-5-yloxy]-8-methyl-4H-1，3，2-benzodioxa-phosphole 2-oxide，Acta Crystallographica Section C 60，0789-91，(2004))
1HNMR δ11.37(1H)，7.58(1H)，7.10(1H)，6.94(1H)，6.69(1H)，5.42((2H)，5.29(1H)，4.14(1H)，3.90(3H)，3.62(2H)，2.38(2H)，2.29(3H)，1.81(3H)
高分辨质谱442.3322 测量值442.3322
实施例五：
水杨磷酸酯-2，3’-去氧胸腺嘧啶酐(VI)(5毫克)在无水DMSO中，被QMA捕捉到的氟-18(100Bq)负离子的K222，碳酸氢钾溶液，程式自动化加入到全自动集成射流器(intergrated fluidics)的芯片中，微波加热至165℃反应10分钟，冷至40℃加入无菌水，过FDG的碱性标准柱，Al2O3，C-18反相柱除去K222与标准品对照同一Rf值
实施例六：
胸苷环磷酸酯酚(VII)(1毫克)在DMSO溶液中与将碳-11碘甲烷导入HPLC的LOOP上反应，5分钟后直接经HPLC分离，可得到纯度大于99％的C-11标记的胸苷环磷酸酯。用气枪管道送入2公里外micro-PET中心，做进一步的肿瘤PET影像。
实施例七：
胸苷环磷酸酯碘化物(VIII)(250微克)融入CuSO4(0.5M，0.5mL)，NH4SO4(0.5M，0.5mL)的混合溶液中，加入Na125I加热将水分蒸干，微波加热140℃反应4小时，残留物注入高压液相分离，流动相为水∶甲醇85∶15，收集29分钟时的馏分。放化产率为79％
实施例八：
从回旋加速器标靶上得到氟负离子(95Bq)的经QMA富集，用K222的NaHCO3溶液(0.5mL)洗脱，程控注入到全自动集成射流器(intergrated fluidics)的芯片上，高纯氩气除水，注入胸苷环磷酸酯季胺盐(IX)(3mg)的乙腈溶液，微波加热至170℃维持十分钟，经三氧化二铝柱，C-18柱，一次性微型HPLC得到氟-18标记的胸苷环磷酸酯(I)。放化产率为19.5％，放化纯度大于99％。HPLC滞留时间为12分钟。
Claims (10)
1.如下所述通式(I)所示的取代的胸苷环磷酸酯的衍生物：
其中R1＝氢或C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团、卤素；
R3＝氢或C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团、卤素；
R4＝氢或C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团、卤素；
X＝氢或卤素或卤素同位素或离去基团；
y＝氢或卤素或卤素同位素或离去基团；
n＝0或1。
2.根据权利要求1所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于R1所表示的氢为-H基即未被其他基团取代；烷基为C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团；卤素为氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1、2所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于X所表示的氢为-H基即未被其他基团取代；卤素为氟、溴、碘；卤素同位素为18F、74-82Br、123I、124I、125I、131I。
4.根据权利要求1、2、3所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于Y所表示的氢为-H基即未被其他基团取代；卤素为氟、氯、溴、碘、卤素同位素为18F、74-82Br、123I、124I、125I、131I；离去基团为I、OMs、OTs、ONs、OTf。
5.根据权利要求1、2、3、4所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于R3所表示的氢为-H基即未被其他基团取代；烷基为C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团；卤素为氟、氯、溴、碘；烷氧基为-OMe、-OEt基；卤素位-F、-Cl、-Br、-I。
6.根据权利要求1、2、3、4、5所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于R4所表示的氢为-H基即未被其他基团取代；烷基为C1-C20直链或支链，饱和或不饱和基团；卤素为氟、氯、溴、碘；烷氧基为-OMe、-OEt基；卤素位-F、-Cl、-Br、-I。
7.根据权利要求1、2、3、4、5、6所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于R3和R4所表示的位置为间位，R3和R4的位置可以互相置换。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于n为正整数0、1。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物，其特征在于该组合物用于肿瘤癌症方面的治疗。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9所述取代的胸苷环磷酸酯的衍生物的放射性标记物，其特征在于该组合物作为纳米探针用于肿瘤癌症方面的诊断。
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| CN2010105541585A CN102464688A (zh) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | 胸苷环磷酸酯化合物及其抗肿瘤用途 |
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|---|---|
| CN102464688A true CN102464688A (zh) | 2012-05-23 |
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| CN (1) | CN102464688A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105722845A (zh) * | 2014-07-24 | 2016-06-29 | 亚当·密茨凯维奇大学 | 2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物与细胞毒活性、制备方法及应用 |
| US20230010671A1 (en) * | 2017-06-22 | 2023-01-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Proton activated atomic medicine |
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2010
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20120523 |
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