CN102449639A - 图像分析 - Google Patents

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S·L·J·斯图布斯
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Abstract

本发明的第一方面涉及用于遗传毒理筛选的设备(100)。该设备(100)包括用于分析图像的处理器(114)。该处理器(114)配置成提供用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块(115)和用于根据一个或多个表型(例如微核)将鉴别的细胞分类的能动态修改的分类器模块(116)。该处理器(114)还配置成提供用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块(117)。本发明的各种方面和实施例可用于例如当进行自动高通量筛选(HTS)药物检验时提供提高的可靠性和准确性。

Description

图像分析
技术领域
本发明大体上涉及图图像分析。更具体地，本发明涉及用于提高自动图像分析以鉴别可在各种图像中看到的某些表型(例如微核)存在的设备和方法。
背景技术
荧光探头技术的新发展、落射荧光显微镜和图像分析的自动化的组合使高含量筛选(HCS)能够成为化合物毒性评估的有用工具。例如，体外微核(MN)检测可用作遗传毒性测试以用于生物监测、诱变性测试以及用来评估DNA修复[1]能力。
目前，制药遗传毒性单位由监管要求来管理并且体外微核测试可在已经造成高成本的情况下对晚期发展的药物具有显著影响。例如，FDA/ICH目前要求：i)对细菌中基因突变的测试(埃姆斯，或类似物)；ii)用哺乳动物细胞的染色体损伤的细胞遗传学评价的体外测试(通常是MN或染色体畸变检验，MN可用作小鼠淋巴瘤检验的预测)或体外小鼠淋巴瘤检验；和iii)使用啮齿类动物造血细胞的染色体损伤体内测试(小鼠体内骨髓MN)。体外MN结果可从而影响关于进一步向下游的毒性测试以及进入临床试验从而导致修改或停药的决策。
受限于监管部门批准的团体遵守准则并且结合许多遗传毒性检验以确保对检测灵敏性和明确性的顺应和高的置信。即使在可疑并且对互动机制没有认识的情况下，如果存在遗传毒性的迹象，化合物不再进展。MN评分的准确性和精确度是首要的以提供灵敏和明确的方案。
尽管各种常规系统[2，3]可以帮助这样的团体进行筛选过程，更通用的常规系统和方法[4]可高度依赖专家用户输入来帮助对各种图像特征是否是例如微核进行分类。
用于将生物标本分类的其他自动系统在现有领域内是已知的。Lee等人[5]描述自动显微镜系统，其包括计算机和高速处理领域处理器以鉴别自由放置的细胞。Long等人[6]涉及自动识别活细胞的算法。该文献公开鉴别对象并且使对象局部化为属于三个或以上类中的一个的方法，其中包括推导向量，每个向量映射到这些对象中的一个，其中这些向量的每个是来自N维空间的元素。该方法包括用CISS技术训练二元分类器的整体，其中使用用ECOC技术生成的训练集。Rutenberg[7]描述用于提高宫颈涂片分析的速度和准确性的自动细胞样本分类系统和方法。然而，在分类基于预设判据并且从而系统和方法没有随着使用而改进这种意义上说，上文的系统和方法[5，6和7]的全部是“预先训练的”。
因此，需要提供改进的系统和方法，其可以例如在自动筛选过程或装置中更快速并且准确地鉴别感兴趣的潜在显著特征。具体地，需要有改进的系统和方法，这些系统和方法在它们使用算法(其通过例如人为干涉而持续学习或持续从其他处理器学习)并且从而变得随时间更准确这种意义上说能动态地修改。
发明内容
从而设计本发明同时解决上文提到的与常规装置和技术关联的缺点。
根据本发明的第一方面，从而提供有用于遗传毒理筛选的设备。该设备包括：处理器，其配置成提供用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块；用于根据一个或多个表型将鉴别的细胞分类的分类器模块；和用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块。
根据本发明的第二方面，提供有用于在图像中根据一个或多个表型将细胞分类的方法。该方法包括在图像中鉴别候选目标细胞、根据一个或多个表型将鉴别的目标细胞分类和对分类的细胞评分。
本发明的某些方面和实施例还提供用于将数据处理设备配置成实现根据前面提到的本发明的第一和第二方面提供设备和方法所需要的各种功能的各种计算机程序产品。
如在下文进一步详细论述的，本发明的各种方面和实施例能够通过相当大地降低在图像中检测的假阴性鉴别的数量而例如在HCS中提高自动特征鉴别的准确性。例如，当筛选图像以检测指示潜在的毒性药物化合物的微核时，这样的假阴性读数可意味着可能有用的化合物被错误地从进一步测试中排除。从而假阴性鉴别的数量的降低是高度可取的。
附图说明
现在将连同附图描述的本发明的各种方面和实施例，其中：
图1示出根据本发明的实施例的用于遗传毒理筛选的设备；以及
图2示出根据本发明的各种方面和实施例的用于在图像中根据一个多个表型将细胞分类的方法。
具体实施方式
图1示出根据本发明的实施例的用于遗传毒理筛选的设备100。遗传毒理筛选可例如通过鉴别可存在于处理细胞的图像中的一个或多个表型(例如微核等)的存在或缺乏而提供。该设备100还可用于例如自动高含量筛选(HCS)和/或高通量筛选(HTS)。微核是小核，其包含从细胞的主核中分离并且附加于细胞的主核的染色质，其在有丝分裂(或减数分裂)的末期期间通过延滞(在染色体分离期间减慢游动性)染色体片段或整个染色体而产生。
设备100，其为了清楚示意地图示，包括用于产生光120a的光源102。该光120a由聚光器104聚焦到测试板108上。该测试板108可包含要成像的井(well)或斑点109的阵列。该聚光器104可将光120b聚焦在在该测试板108的焦平面中。该测试板108可提供为消耗品，并且这些斑点109可包含各种材料，其能够与某些类型的细胞(例如哺乳动物细胞)反应。
在各种实施例中，测试板108可包括至少一个基准标记(未示出)，其被提供来帮助在设备100内对准测试板108。例如，可在斑点109内提供一个或多个有色染料。这样的有色染料可以由各种成像系统鉴别以便得到涉及测试板108在设备100内的相对位置的数据。例如，设备100可包括GE In-Cell Analyzer 1000TM，其在商业上可从GEHealthcare Life Sciences，Little Chalfont，Buckinghamshire，U.K.获得，并且其可以使用四个颜色通道来将测试板108成像。一个颜色通道从而可专用于将提供在各种斑点109中的有色基准标记成像以便获得涉及测试板108在设备100内的定位的数据。
设备100还包含检测器系统112和平移机构(未示出)。该平移机构配置成关于测试板108移动光120b的焦点(例如，通过在x-y平面中移动测试板108)。这使多个图像能够从个体斑点109的相应斑点中采集。另外，该平移机构还可操作成在图1中示出的z方向上移动测试板108，例如以便使斑点109处于焦点。
对于某些实施例，一次仅将一个斑点成像。采集的图像具有足够放大率来分辨细胞和亚细胞形态。利用当前的GE In-Cell Analyzer1000TM，这可需要使用20x物镜，其视场稍稍小于单个斑点。然而，本发明的各种方法也将对较低倍放大率成像起作用，例如在GEIn-Cell Analyzer 1000TM上使用4x物镜来将4-6个斑点/图像成像。
孔径光阑106可选地提供在光源102和检测器系统112之间，其的大小可是可变的。例如，各种不同大小的可移动光阑可旋转进入适当位置或可提供连续可变的虹彩型光圈。图像衬度可以通过改变该孔径光阑106的光阑设置来控制。
通过孔径光阑106的聚焦光120b采用透射成像模式通过样品测试板108。用涉及邻近个体斑点109的材料的图像信息调制的出射光120c由物镜透镜110收集并且聚焦120d到检测器系统112上，并且用于形成该斑点109的原始图像。
本发明的方法的各种实施例独立于使用的成像形态，例如它们可以用透射或反射几何结构操作。对于GE In-Cell Analyzer 1000TM成像，可使用落射荧光模式，其中基准标记斑点和来自细胞的检验信号两者都以不同的激发和发射波长成像。然而原则上没有任何事物阻碍利用的成像模式的混合，只要它们不干扰即可。例如，对于基准标记使用非荧光染料并且通过反射或透射几何结构中的吸收来检测基准标记，同时通过落射荧光检测检验信号，这将是可能的。
检测器系统112可操作成从测试板108采集多个图像。例如，可获得这些图像，每个代表在不同时间点的不同斑点109或相同斑点109。从而可分析相邻斑点109之间的差异或相同斑点109内发生的时间变化。
检测器系统112还可操作地耦合于处理器114，其进而可操作成处理图像。图像分析可用于为遗传毒理筛选做准备。当然，这样的图像可由设备100自身产生或可从存储装置提供并且/或传送到来自远程位点(未示出)的处理器114。
处理器114配置成提供用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块115、用于根据一个或多个表型将鉴别的细胞分类的分类器模块116和用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块117。
鉴别器模块115从完整图像分割个体细胞图像，这些完整图像可包含许多这样的细胞的图像，以提供已经在图像中鉴别的一组目标细胞。例如，可使用模式识别(pattern recognition)或阈值技术[1，8，9]。可分割出细胞并且提供多参数细胞数据。
分类器模块116分析个体鉴别细胞的含量。测试细胞图像的含量以确定一个或多个表型的存在或缺乏。在该实施例中，分类器模块116根据初始预定的分类方案检查细胞图像中微核的存在或缺乏。该初始预定方案可例如遵循训练算法(其作为新的GE In-Cell Analyzer1000TM设备[10]的一部分来提供并装载)的应用而确定。
可使用分类判据的预定集提供初始分类，并且细胞可用例如图形聚类或多细胞方法注释。
另外，分类器模块116能动态地修改。例如，分类器模块116可操作成修改各种判据(例如可在运行期间分析的阈值和/或表型)。这样的能动态调整的分类器模块116可由此随时间而演变以将细胞图像重新分类以便降低假阴性(其是极不期望的)的发生率。此外，分类器模块116可进一步响应于某一用户输入(例如，在用户确定已经做出细胞图像的假阳性分类的情况下)而自动调整其行为。
评分模块117生成指示特定成像的细胞具有目标表型的置信度的分数。在该实施例中，评分模块117可操作成应用典型变量分析(CVA)来确定对于相应的分类细胞[11]的相应置信测度。然而，一般而言，置信评定可不用CVA而定义。例如，当对未知模式分类时可使用K-NN方法，其从训练集寻找最接近模式并且设置得票。例如，如果K＝5并且存在3个类别(A、B、C)，则对于模式在5个邻元素之间评分A＝1、B＝2、C＝2，分类是有问题的(例如B或C？)。在该情况下，可以应用距离测量。一般情况下，问题模式在参数空间中位于对应聚类的外围，并且CVA的使用是有利的，因为它帮助优化聚类间分离的几何结构。
在该实施例中，可从而采用CVA以优化参数选择并且基于初始训练和/或图像数据的任何注释来最大化类别分离。CVA分析结果可采用置信评定的形式报告，该置信评定指示每个个体细胞属于已经通过初始过程将其归类到特定类别中的该特定类别的可靠性。
可选地，可给予用户选项以突出“可疑”细胞，例如：根据用户定义的描述符的集不能容易地归类的那些细胞；具有低于某一用户定义阈值的置信评定的那些细胞；或在对特定类别中的所有细胞进行微核评分的情况下，例如潜在地包含微核的那些细胞。
系统100可标出任何可疑细胞并且请求来自用户或其他处理器的证实(例如重新注释)。例如，这样的细胞的图像可在显示器上“弹跳出来”用于类别的可视化用户澄清。例如在生物规程存在变化或通量需要低的情况下，系统100还可操作成允许对鉴别的细胞图像的完全重新注释。另外，证实可导致细胞的重新分类和/或备选类别的定义。
随后供应的训练信息可并入分类例程中以促进具有提高的置信的更好的明智决策。这样的例程可包含在算法中，其提供具有增加的明确性和灵敏性两者的不断改进的决策。这样的算法从而可不需要超过一次地标出相同的细胞并且整体处理速度因此还随时间增加。
在各种方面中，用“未知”数据覆盖的训练集数据的可视化可以帮助评估处理的效率以及帮助从对应于预定义类别的训练数据中的数据集周围的“低评定”模式的分布的分析来对各种药效的证实。在例如采用可用的手动评分来对未知数据进行呈现的情况下，匹配矩阵可动态并且/或作为定义手动和监督学习分类之间的相关性的后注释步骤来计算。
在该实施例的某些变化形式中，处理器114可进一步操作成与其他相似的处理器交换数据并且评分模块117可操作成从由相应的处理器的多个评分模块提供的对应的置信分数评定中得到对于相应的分类细胞的相应共识置信测度。
通过例如使用联网处理器，许多不同的自适应学习系统的组合经验可以自动组合以进一步提高鉴别各种表型的准确性。这样的经验可例如根据特定贡献的机器已经运行多久、专门的机器已经进行多少独立图像分析、自从初始训练以来多少修改或重新归类已经应用于特定机器等在确定的每个贡献者的个体分数相加的总分数中加权。
因此在某些实施例中，处理器114可充当服务器装置并且传送请求和图像数据到远程装置，其不必用相同的训练数据训练。处理器114然后可操作成确定共识分数以用于当将感兴趣的各种表型分类时将它的本地化图像数据分类由此提供提高的置信评分和准确性。这样的分析可自动进行而不需要具体用户输入或指令。
总分可产生作为由不同的处理器分析相同图像的加权平均。可例如匿名地在虚拟专用网(VPN)上或经由因特网(使用安全套接层(SSL)通道)在处理器之间传送数据来防止具体详细信息由系统的远程用户或其他网络用户访问。
在某些变化形式中，由分布式处理器作为相对低优先级背景任务远程进行另外的处理。这使分布式处理系统的所有用户能够从所有联网的处理器的处理能力和集体经验中获益以提供提高的分类评分而没有过度给本地操作的个别处理器增加负担。例如，特定的企业、研究所、大学等的不同的机器可在机构内或外部互相链接以形成全局网络。
另外，处理器114可以配置成控制平移机构(没有示出)来移动光源102关于斑点板108的焦点位置。处理器114可例如提供作为常规计算机系统的一部分(其被适当程序化来实现鉴别器模块115、分类器模块116和评分模块117中的一个或多个)，或可由数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、适当配置的固件等提供。
本发明的各种实施例从而可用于筛选细胞以检测指示药物毒性的微核成核事件。提高的分类改进了对潜在毒性药物化合物的筛选和鉴别。进而，这样的改进的筛选可以通过消除在自动初始筛选过程中检测的假阴性的数量而减少测试各种化合物、例如需要在人类或动物模型上测试的药用化合物的需要。
在某些实施例中，如上文描述的设备100可用于实现在下文连同图2描述的下列方法。
图2示出根据本发明的各种方面和实施例用于在图像中根据一个或多个表型将细胞分类的方法200。该方法200可例如应用于在该图像中描绘的细胞表型的自动分类和评分。
类别最初可定义并且训练和/或注释用于细化类别定义。例如，可使用聚类和/或可视化多细胞注释。分类器从而可例如使用CVA和标绘图建造以优化参数选择和类别分化。
方法200包括鉴别图像中的候选目标细胞的第一步骤202。然后在第二步骤204，方法200应用根据一个或多个表型(例如微核)的对鉴别的目标细胞的分类，之后，在下一步骤206中对分类细胞评分。
在某些实施例中，第一步骤202需要使用模式识别鉴别以及分割出目标细胞。例如，细胞可分割出并且分析以产生多参数细胞数据[8，10，12，13]。
可在步骤204使用多种模式识别技术[9，14]进行分类。例如可使用例如线性和二次判别分析、神经网络、K最近邻、支持向量分类器、基于树的方法等监管技术；和/或如K均值、自组织映射等无监督方法。
在某些实施例中，步骤204包括从由多个处理器提供的对应的置信分数评定中得到对于相应的分类细胞的相应共识置信测度。从而可应用协作式分类和/或评分以便进一步提高表型确定的总体准确性。
还可使用许多技术在步骤206提供评分。例如，分类细胞的评分可以通过使用典型变量分析(CVA)进行来定义对于每个相应分类细胞的置信评定。CVA一般由Tofallis[11]描述。
在特定特征空间中给出数据的具体分组(聚类)，CVA方法应用聚类相关的坐标转换[15]。由此产生的有效坐标具有与原始特征空间相同的维数，但提供最大聚类间分离(即在聚类内最小化并且最大化各种模式的聚类间距离)。
CVA还可以用于优化描述符的选择并且基于初始训练/注释数据集最大化类别的分离。然后对于在图像中的每个细胞确定置信评定以指示它属于通过初始过程归类到的特定类别的可靠性。
例如，对于归类的模式P的一个简单置信评定是“获胜者”类别与来自其他类别中的最接近其的下一个类别的决策函数g(P)之间的差，使得：
Figure BPA00001479878000091
方程(1)
其中k是类别的运行指数并且获胜者是“获胜者”类别的指数。
在图示的实施例中，方法200可选地包括例如定期和/或在事件驱动的时间将评分的分类细胞重新分类的另外的步骤208。当显著变化发生在初始训练集时可提供重新分类，使得方法200使细胞表型分类准确性能够随时间改进，其作为例如动态演变的自适应学习系统的一部分。这样的系统可例如响应于事件驱动用户和/或自动输入而自动演变。
评分的分类细胞的重新分类可包括通过响应于由方法200最初用于分类目标图像区的评分的用户权重而修改学习算法训练数据来将细胞重新分类。例如，可通过对于每个细胞提供置信值、通过应用预定阈值判据选择要求重新分类的那些以及可选地可视化地证实这些细胞的鉴别性而选择具体细胞并且将其重新分类。任何证实的细胞然后可并入学习算法分类器以提高它的速度和准确性。
方法200可用于确定变化是否在各种图像之间发生。例如，方法200可以用于检测药物随时间的诱导效应。这些效应可能定性/定量，并且可包括例如尺寸参数变化、坏死、有丝分裂(细胞分裂)等现象和过程。
方法200可以例如在高通量筛选(HTS)中用于药物检验或类似物的自动图像分析。使用的这些图像可包括例如显微镜图像等细胞数据。
方法200可应用于先前已经存储、传送等的图像或可“动态”采集并且处理。方法200可使用包括硬件、固件和软件中的一个或多个的处理器来实现。例如，该处理器可使用常规个人电脑(PC)、ASIC、DSP等，并且/或设备可包括使用更新以实现方法200的GE In-CellMinerTM软件包的GE In-Cell Analyzer 1000TM。如本文描述的另外的功能性还可由实现方法200的各种实施例提供。
在本发明的各种实施例中，方法200可以使用各种软件部件由设备实现。这样的软件部件可采用更新的形式提供给设备，例如经由因特网传送给该设备。
可提供本发明的某些实施例，其使多个用户能够连接到设备以便多个用户(例如人和/或远程机器)可以例如通过对分类细胞评分来提供训练数据。这样的实施例使个体设备能够快速训练，且在结果的准确度中具有同行评审的置信度。此外，这样的实施例不必共享分析结果而仅仅共享训练数据，例如采用分类评分的形式等，前者在商业上通常是高度敏感的而后者可不是。如此，可以提供更准确和更快的自动筛选而不泄漏机密的具体检验的研究数据。此外，该技术可能更普遍地产生可特别有益的整合的分类，例如在其中尽管监管测试准则、主观解释、评分员间的差异和时间效应导致群体之间的以及随着长期的结果的系统差异的FDA监管环境中[16，17]。
尽管本发明已经连同各种实施例描述，本领域内技术人员将意识到许多不同的实施例和变化是可能的。所有这样的变化和实施例意在也落入如由附上的权利要求限定的本发明的范围内。
参考文献
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在允许的情况下，上文提到的参考文献的内容特此还通过引用全文结合在该申请中。

Claims (16)

1.一种用于自动遗传毒理筛选的设备(100)，所述设备(100)包括处理器(114)，其配置成提供：
用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块(115)；
用于根据一个或多个表型将鉴别的细胞分类的能动态修改的分类器模块(116)；和
用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块(117)。
2.如权利要求1所述的设备(100)，其中所述一个或多个表型包括可在相应的鉴别细胞中存在的微核。
3.如权利要求1至2中任一项所述的设备(100)，其中评分模块(117)能操作成应用典型变量分析(CVA)来确定对于相应的分类细胞的相应置信测度。
4.如权利要求1至3中任一项所述的设备(100)，其中所述处理器(114)能进一步操作成与其他相似处理器交换数据并且所述评分模块(117)能操作成从由相应处理器的多个评分模块提供的对应的置信分数评定中得到对于相应的分类细胞的相应共识置信测度。
5.如权利要求1至4中任一项所述的设备(100)，其中所述分类器模块(116)能进一步操作成动态地将评分的分类细胞重新分类。
6.如权利要求5所述的设备(100)，其中所述分类器模块(116)能进一步操作成通过响应于用于分类目标细胞的所述评分的重新加权来修改学习算法训练数据集从而将所述评分的分类细胞重新分类。
7.如权利要求1至6中任一项所述的设备(100)，其中所述分类器模块(116)响应于来自多个用户的输入而能动态地修改以将细胞分类和/或重新分类。
8.一种用于在图像中根据一个或多个表型将细胞自动分类的方法(200)，所述方法(200)包括：
在图像中鉴别(202)候选目标细胞；
根据一个或多个表型动态地将鉴别的目标细胞分类(204)；以及
对分类的细胞评分(206)。
9.如权利要求8所述的方法(200)，其中所述一个或多个表型包括微核。
10.如权利要求8或9所述的方法(200)，其中在图像中鉴别(202)候选目标细胞包括通过模式识别来鉴别目标细胞。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法(200)，其中所述分类细胞的评分(206)包括使用典型变量分析(CVA)来对每个相应的分类细胞定义置信评定。
12.如权利要求8至10中任一项所述的方法(200)，其中将鉴别的目标细胞分类(204)包括从由多个处理器提供的对应的置信分数评定中得到对于相应的分类细胞的相应共识置信测度。
13.如权利要求8至12中任一项所述的方法(200)，其进一步包括随后将所述评分的分类细胞重新分类(208)的另外的步骤。
14.如权利要求13所述的方法(200)，其中将所述评分的分类细胞重新分类(208)包括通过响应于用于所述分类目标细胞的所述评分的重新加权来修改学习算法训练数据集从而将所述细胞重新分类。
15.如权利要求8至14中任一项所述的方法(200)，其包括响应于来自多个用户的输入来修改细胞的分类和/或重新分类判据。
16.一种用于将数据处理设备配置成实现如权利要求8至15中任一项所述的方法(200)的计算机程序产品。
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