CN102438633A - 用于治疗灼伤的组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗灼伤的组合物及方法，所述方法包含向需要治疗的患者的灼伤区域投药一种治疗有效剂量的组合物，其中所述组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

Description

用于治疗灼伤的组合物及方法

本发明要求了于2009年4月23日提交的美国专利申请12/429,169(律师档案号：TLH-003)的权益，可以引用其中的全部内容。

技术领域

本发明主要涉及一种通过投药用于治疗例如哺乳动物、尤其人类等温血动物的灼伤及皮肤创伤的药物组合物而获得的有益效果。具体地说，本发明涉及与炎症相关的组织损伤，尤其是针对于用于治疗与灼伤相关的局部和全身性炎症以及治疗与灼伤所引起的炎症相关的各种疾病的预防和治疗方法。

背景技术

灼伤

灼伤是已知的最古老且最复杂和最痛苦的创伤之一。古书记载，人类已与灼伤的破坏性影响做出不懈斗争。在美国，灼伤是意外死亡的第二大主要原因；对于患者而言，灼伤后护理是具伤害性的、疼痛的、漫长的且是消磨意志的。事实上，据估计，在美国每年的灼伤事故中牵涉到超过5百万人。这些患者中约有150,000人需住院治疗，而住院治疗的患者中每年死亡超过6000人。

热灼伤是最常见类型的灼伤。尽管皮肤通常为被灼伤的身体部分，但是皮肤下的组织也可能被灼伤，而且在皮肤没有被灼伤时，内脏却有可能被灼伤。例如，饮入极热液体或例如酸等腐蚀性物质可灼伤食道和胃。吸入来自着火建筑物内火焰的烟或热空气可使肺被灼伤。被灼伤的组织可能死亡。当组织因灼伤而给损伤时，将从血管渗漏(微血管渗透)出体液，导致肿胀或水肿。在大面积灼伤中，由血管异常渗漏所引起大量体液损失可导致休克。在休克时，血压急剧降低从而导致极少的血液流入脑和其它生命器官。

电灼伤可由电流从身体流过时产生的高于9,000下的温度所引起；此类灼伤，有时被称为电弧灼伤，通常完全破坏且烧焦电流流入身体处的皮肤。因为皮肤接触电流源的位置处的电阻(身体的停止或减缓电流流动的能力)较高，所以大部分的电能在此处转化为热，从而灼伤皮肤表面。大部分电灼伤还严重损伤皮肤下的组织。这些灼伤的尺寸和深度各不相同，并且影响的面积可能远大于受损伤的皮肤所指示的面积。高电流电击可麻痹呼吸且扰乱心律，导致危险的不规则心跳。

化学灼伤可由各种刺激物和毒物引起，这些物质包括强酸和强碱、苯酚和甲酚(有机溶剂)、芥子气和磷。化学灼伤可导致能够在灼伤后蔓延几小时的组织死亡。

放射灼伤可由核武器、核事故、实验室暴露、X射线放射化学疗法过程中的事故和过度曝露于阳光而引起。放射灼伤可导致炎症、水肿、溃烂、对下层内皮和其它细胞类型的损伤以及可引起癌症、尤其血液科恶性疾病的突变。

在受到灼伤之后，受感染的个体在灼伤区域通常可存在严重的蛋白质、肌肉和脂肪损耗(1)。事实上，在三度或深部组织灼伤后的最初两周内，可出现高达20％的体蛋白质损失。耗氧量、代谢率、尿氮分泌物、脂肪分解的增加和体重的持续减少均和灼伤尺寸直接相关。随灼伤的治愈返而回正常水平可逐渐恢复化学平衡、温度和pH。迄今，无人能提出能够防止灼伤受害者经受的危急生命的炎症反应的治疗方法。

一般水肿

术语“水肿”通常用于描述体液在细胞间(组织间隙)组织空间或体腔内的过度积聚。水肿可作为局部现象而发生，例如在静脉流出受阻时出现的腿的肿胀；或者，其可为全身性的，例如充血性心力衰竭或肾衰竭。当水肿严重且为全身性时，出现身体中组织和器官的弥漫性脓肿，且特定指出的区域具有其给定的单独名称。例如，腹膜腔内的水肿聚集被称为“腹水”；体液在胸膜腔内的聚积被称为“胸膜积液”；而心包囊中的水肿被称为“心包积液”或“心包积水”。例如在心力衰竭和肾病中累积的非炎性水肿液中缺乏蛋白质，且被称为“渗出液”。相比之下，与内皮渗透增加相关的炎性水肿富含蛋白质，且是由血浆蛋白质(主要为白蛋白)和多形核白细胞的逃逸形成渗出液而引起。

因此，不论是炎性或非炎性水肿，其均为包括循环系统小动脉、微血管和微血管后小静脉的微循环内体液平衡中的异常。正常体液平衡和交换关键性地依赖于无损伤和具代谢活性的内皮的存在。正常内皮为较薄的扁平上皮，其适合于允许水和小分子在血浆与间质组织之间的选择性、快速交换，但是其限制诸多血浆蛋白质的通过。

各种不同的干扰均可诱发水肿病症。这些干扰包括：由静脉血栓形成或任何其它静脉阻塞、心力衰竭所引起的静脉静压升高；低蛋白血症，伴有由白蛋白合成不足或白蛋白损失增加引起的血浆渗透压降低；因钠的肾排泄跟不上钠摄入而导致的体内钠的异常积聚所引起的间质液渗透压的增加；淋巴从胞间隙充分移除体液和蛋白质的失效；在组织损伤的炎症反应中所发生的体液和蛋白质的毛细作用的增强；以及胞间隙内粘多糖含量的增加。

水肿的当前可接受的治疗包括用于治疗全身性炎症的药剂，其中对于该全身性炎症，水肿仅为其一种临床症状。据说，这些药剂可抑制促炎分子的合成；并且其可包括下列药剂：阿斯匹林、布洛芬(水杨酸酯和丙酸酯衍生物)、类固醇和抗组胺。这些药剂具有各种效用，并且在对仅产生较轻、局部水肿的较轻炎性问题的治疗中最为有效。在严重局部和全身性水肿的治疗中具有治疗效用的药剂很少(如过存在的话)。此外，据我们所知，当前尚无可预防这些病症的有效药剂。而且，当使用适当时，白蛋白输注和充血性心力衰竭药物可有效用于水肿的治疗。

对热诱发型灼伤的当前治疗

对热诱发型灼伤的当前治疗包括局部药剂(topicl agent)和各种外科程序的使用。用于治疗灼伤的局部药剂是有限的。这些局部药剂的代表性实例包括但非局限于：杆菌肽、硫酸多粘菌素B、新霉素、Polysporin/Neosporin、聚烯吡酮、磺胺嘧啶银、Nitrofurasp、庆大霉素、Manfenide Acetate、制霉菌素、次氯酸钠溶液、硝酸银、TAB溶液和氯乙二炔溶液。但是，这些药物中没有一种能使水肿停止。

由于仅使用局部治疗(未切除灼伤组织)可能产生的不可接受的感染率和感染风险，因此引入被称为焦痂切开术和清创术的程序。焦痂切开术字面上表示在焦痂(灼伤组织的厚、硬障壁)中切割出一开孔。该方法为对真皮的任何完全皮层和几乎恒定环形灼伤的急症治疗。尤其是关于颈部、胸部和四肢。被灼伤的皮肤称为焦痂。清创术是对焦痂组织的切除。皮肤移植片为从患者适当的捐赠区取得并且移植到损伤皮肤接受区的皮层。单独使用清创术，感染率仍极高，但是通过使用皮肤移植片，可降低感染率。可使用猪皮及/或同种异体移植片来替代患者自身的皮肤。但是，当前形式的清创术和皮肤移植片不能完全恢复健康皮肤的功能。所移植的皮肤缺乏脂腺、汗腺、毛囊，并且在损伤部位无神经末梢。此外，移植的皮肤易于产生畸形，例如肥厚瘢疤。目前，完成这些极端痛苦的过程需要花费数个月甚至数年。

鉴于上文所描述这些情况，此项技术中需要研发一种用于治疗与各种形式的灼伤相关的伴有水肿的炎症的更佳组合物及方法。本发明的方法和组合物通过阻断发炎途径的一或多个组成部分，首次提供用于改善及/或处理与灼伤相关的负面效应的可再生方法。本发明人通过下文将描述的发明满足了这些及其它长期需要。

发明内容

本发明提供一种用于治疗灼伤的方法，其包含向需要治疗的患者的灼伤区域投药治疗有效剂量的组合物，该组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

本发明提供一种用于治疗灼伤的方法，其包含向需要治疗的患者的灼伤区域投药治疗有效剂量的组合物，该组合物包含：HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

一方面，本发明涉及一种通过减轻与灼伤相关的炎症和水肿的严重性而控制或缓解疼痛的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制发炎途径的一或多个组成部分。

一方面，本发明涉及一种通过减轻与灼伤相关的肺水肿的严重性而控制或缓解疼痛的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制发炎途径的一或多个组成部分。

本发明涉及一种通过减轻与灼伤相关的炎症和水肿的严重性而控制或缓解疼痛的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制发炎途径的一或多个组成部分。

本发明还涉及一种用于促进由灼伤引起的损伤组织的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可促进损伤组织的快速愈合及/或再生，同时保留组织的原始组成并且使与灼伤相关的并发症和瘢疤形成降到最低程度。

本发明还涉及一种用于促进由灼伤引起的损伤组织的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可促进损伤组织的快速愈合及/或再生，同时保留组织的原始组成并且使与灼伤相关的并发症和瘢疤形成降到最低程度。

另一方面，本发明还涉及一种用于预防或改善与受控热诱发型皮肤损相关的有害影响的方法，其中所述受控热诱发型皮肤损是用于疤痕和纹身移除、恶性肿瘤切除、息肉及糜烂物的烧切以及对褥疮、痤疮、皮肤真菌感染的治疗，该方法包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可促进损伤组织的快速再生，同时保留组织的原始组成并且使与一或多种所列举的病症中的热诱发型灼伤相关的并发症和瘢疤形成降到最低程度。

本发明涉及一种用于预防或改善与过度曝露于阳光相关的起泡或疼痛的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或改善与受控热疗诱发型皮肤损伤相关的有害炎症反应及/或不利后果的方法，其中所述受控热疗诱发型皮肤损伤用于激光在治疗医学病症中的使用和诱发型热损伤在各种美容过程中的使用，该方法包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可预防或改善与此受控热疗诱发型皮肤损伤相关的有害炎症反应及/或不利后果。

另一方面，本发明提供一种使用包含HR341g或其功能性衍生物的药物组合物来减轻疼痛或炎症的方法，其包含阻断发炎途径的一或多个组成部分。

另一方面，本发明提供一种使用包含抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物的合成药来减轻与灼伤相关的疼痛或炎症的方法，其包含阻断发炎途径的一或多个组成部分。

在特定实施例中，通过向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的一或多种酶或发炎途径的组成部分的一或多种拮抗剂或抑制剂可实现上文列举的各种方法，其中所述酶拮抗剂或抑制剂的投药足以阻断发炎途径的一或多个组成部分。尽管非打算局限于任何特定作用机理，但是使用前述本发明之各种方法可抑制的特定酶或发炎途径的组成部分尤其包括：二氢叶酸还原酶、烯醇酶、白介素-1β转化酶(ICE)、肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)、一氧化氮合成酶、凝血噁烷合成酶、环加氧酶、腺苷酸环化酶(denylate cyclase)、组蛋白脱乙酰基酶、弹性蛋白酶、蛋白酶3、凝血酶或其任意组合。

在一特定实施例中，通过向需要治疗的患者投药足以阻断发炎途径的一或多个组成部分的治疗有效剂量的二氢叶酸还原酶的一或多种拮抗剂可实现上文所列举的各种方法。在一实施例中，治疗有效剂量的二氢叶酸还原酶的一或多种拮抗剂足以阻断糖酵解途径的一或多个组成部分。

在另一特定实施例中，通过向需要治疗的患者投药足以阻断发炎途径的一或多个组成部分的治疗有效剂量的烯醇酶的一或多种拮抗剂，可实现上文所列举的各种方法。在一实施例中，治疗有效剂量的烯醇酶的一或多种拮抗剂足以阻断糖酵解途径的一或多个组成部分。

对于上文所列举的本发明的各种方法，可结合治疗有效剂量的一或多种消炎化合物、治疗有效剂量的一或多种免疫调节剂而向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的一或多种抗细胞活素剂或消炎剂、二氢叶酸还原酶的一或多种拮抗剂及/或烯醇酶的一或多种拮抗剂。

在本发明的方法的特定实施例中，该消炎化合物或免疫调节药物包含呈单独或组合形态的：皮质醇、脱氢皮质醇、甲基-脱氢皮质醇；免疫抑制剂，包含环孢霉素A、methoxsalene、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制剂，包含zileutone、MK-886、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白细胞三烯拮抗剂；缩氨酸衍生物，包含ACTH及其类似物；可溶TNF-受体；抗-TNF-抗体；可溶白介素或其它细胞活素受体；白介素或其它细胞活素受体的抗体，T-细胞-蛋白质；以及钙泊三醇及其类似物。

在另一方面，本发明提供一种用于抑制或调节需要此免疫抑制的哺乳类患者的免疫系统的方法，其包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供一种用于抑制或调节需要此免疫抑制的哺乳类患者的免疫系统的方法，其包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供一种用于在需要此免疫抑制的哺乳类患者体内抑制潜在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潜在有害炎性分子包含细胞活素(例如，IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反应性氧中介物(ROI)，白细胞三烯(leukotrenes)及/或前列腺素，或炎性信号转换途径中所涉及的任意一或多种已知生物分子，等等，所述方法包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制细胞活素或炎性信号转换途径的激活中所涉及的任意一或多种已知生物分子的合成，导致炎症的封闭或免疫反应的减少或两者组合。

在另一方面，本发明提供一种用于在需要此免疫抑制的哺乳类患者体内抑制潜在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潜在有害炎性分子包含细胞活素(例如，IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反应性氧中介物(ROI)，前列腺素，或炎性信号转换途径中所涉及的任意一或多种已知生物分子等等，所述方法包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制细胞活素或炎性信号转换途径的激活中所涉及的任意一或多种已知生物分子的合成，导致炎症的封闭或免疫反应的减少或两者组合。

在另一方面，本发明提供一种用于改善与炎性介体相关的疾病和对灼伤的全身性反应的方法。初始灼伤或炎症和水肿涉及氧化剂和花生四烯酸代谢物，其触发嗜中性白细胞和巨噬细胞释放细胞活素，包括但非局限于，肿瘤坏死因子、IL-1、IL-2、IL-8以及一氧化氮。来自伤口及/或胃肠道中病原体的内毒素引起且增强炎症，并且可导致微生物通过消化道进行移位，且在未受到外伤感染的远距离部位产生病变。此激烈反应被称为“双重打击(twohit)”假说，但是“灼伤后”更具描述性。灼伤后脓毒性反应是由从宿主，尤其IL-1、TNF、IL-8、NO、反应性氧中介物(ROI)及其并发症产生的炎性介体所引起。这些并发症或“相关疾病反应”(ADR)是由水肿、炎症和微生物菌丛的移位所引起。由于例如但非局限于HR341g及其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂可抑制水肿和炎症反应，因此例如但非局限于HR341g及其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂能够治疗其过程由炎症引起的疾病。

典型ADR的清单包括但非局限于：作为灼伤后并发症的ADR，例如腹部隔室综合征、酸毒症、急性肾衰竭、急性肾小管坏死、蜂窝织炎、继发性发作、挛缩、末梢器官灌注下降、内毒素血症、外毒素血症(exotoxemia)、坏疸、院内感染型肺炎(吸入性损伤患者中的50％可发展成此类型疾病>、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、与呼吸器相关的肺炎、脓毒病、脓毒性休克、恶病质、腹泻、脑病、球蛋白尿(myglobulinuria)、烟尘吸入诱发的肺损伤、血栓并发症；以及其它与灼伤无关的含炎性成分的疾病，例如但非局限于，贫血症、癌症、充血性心力衰竭、凝结血管(血栓形成)、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白症肺炎、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)、慢性吸入类脂性肺炎、社区感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隐球菌肺炎(cryptoccalpneumonia)、衣原体肺炎、脱屑间质性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、嗜血杆菌流形性感冒肺炎、嗜血杆菌副流感肺炎、突发性肺炎、与流行性感冒相关的肺炎、突发性间质性肺炎、克氏杆菌肺炎(kliebsiella apneumonia)，支原体肺炎、非特定性间质性肺炎(与皮肌炎-DM相关的：)、多杀性巴氏杆菌肺炎、间质性浆细胞-(PCP)肺炎、绿脓杆菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌坏死肺炎、结核性肺炎、普通型间质性肺炎(UIP)、水痘带状疱疹病毒肺炎、中毒性休克综合征和中毒性表皮坏死(TEN)。下列疾病与由热伤引起的代谢紊乱(metabolic dissaray)相关：恶病质、腹泻、脑病、myglobulinuria和神经炎。

另一方面，本发明提供一种用于在需要此炎性抑制的哺乳类患者体内调节主要组织相容性复杂分子表达的方法，其包含向该患者投药炎性抑制有效剂量的治疗上有效的组合物，所述组合物包含：HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可调节主要组织相容性复杂分子的表达。

因此，在另一实施例中，本发明的药物组合物可有效用于治疗及/或预防与通常伴随灼伤的疾病或病症相关的疼痛，其中所述疾病或病症是选择由下列疾病或病症组成之群：心肌缺血、与组织和肌肉相关的局部缺血、与四肢相关的局部缺血、中风、脓毒病、脊侧索硬化(ALS)、发作、初始组织损伤后的中风延长、原发性和继发性脑瘤后继发的功能性脑损伤、脑膜炎或脑脓肿后继发的局部脑损伤、病毒性脑膜炎、病毒性脑炎及/或外伤后继发的局部脑损伤、器官或组织移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫综合症包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、青少年糖尿病或新近患发的糖尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、血管球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后血管球性肾炎)、炎性和超增生皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮肤炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱、荨麻疹、血管神经性水肿、脉管炎、红疹、皮肤嗜曙红细胞过多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与疾病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、营养不良上皮性角膜、眼天疱疮、Mooren氏溃疡、巩膜炎、Graves氏眼病变(Graves’opthalmopathy)、Vogt-Koyanagi-Harada综合症、肉状瘤病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠病变、Celrace疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血尿毒症、糖尿病肾病、肌炎、Guillain-Barre综合症、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血症、再生不良性贫血症、突发性紫癜、自身免疫溶血性贫血症、恶性贫血症、巨红细胞性贫血、骨质疏松症、肉状瘤病、肺纤维症、突发性间质性肺炎、皮肌炎、光变应性过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉粥样硬化症、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格内氏肉芽肿症、修格连氏综合症、嗜曙红筋膜炎、牙龈病变、男性型秃发或老年脱发(通过预防脱发或提供促进毛发生成和毛发生长的发芽)、Sezary氏综合症、Addison氏病、局部缺血-多次灌注器官损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或放射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、肺癌、肺气肿、皮炎多形性红斑、线性IgA球状皮炎、癌形成、癌转移、贝西氏病、自免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、中毒性坏死、病毒性肝炎，休克，或缺氧症、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、新近患发的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化学治疗影响增大、巨细胞病毒感染、癌症、外伤和慢性细菌感染。

在本发明的一方面，向需要治疗的患者投药的所述一或多种抗细胞活素剂或消炎剂的治疗有效剂量为尤其可足以降低或抑制与一或多种下列疾病相关的病变的量：心肌缺血、与组织和肌肉相关的局部缺血、与四肢相关的局部缺血、中风、脓毒病、肌肉萎缩性脊侧索硬化(ALS)、发作、初始组织损伤后的中风延长、原发性和继发性脑瘤后继发的功能性脑损伤、脑膜炎或脑脓肿后继发的局部脑损伤、病毒性脑膜炎、病毒性脑炎，及/或外伤后继发的局部脑损伤、器官或组织移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫综合症(包括类风湿性关节炎)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、青少年或新近患发的糖尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、血管球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热)和感染后血管球性肾炎、炎性和超增生皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱、荨麻疹、血管神经性水肿、脉管炎、红疹、皮肤红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与疾病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、营养不良上皮性角膜、眼天疱疮、Mooren氏溃疡、巩膜炎、Graves氏眼病变，综合症、肉状瘤病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠病变、Celrace疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征，综合症、糖尿病肾病、肌炎、Guillain-Barre综合症、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血症、再生不良性贫血症、突发性血小板减少性紫癫、自身免疫溶血性贫血症、恶性贫血症、巨红细胞性贫血、骨质疏松症、肉状瘤病、肺纤维症、突发性间质性肺炎、皮肌炎、光变应性过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉粥样硬化症、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、韦格内氏肉芽肿症、修格连氏综合症、嗜曙红筋膜炎、牙龈病变、男性型秃发或老年脱发(通过预防脱发或提供促进毛发生成和毛发生长的发芽)、Sezary氏综合症、爱迪生氏病、局部缺血-多次灌注器官损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或放射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、肺癌、肺气肿、皮炎多形性红斑、线性1gA球状皮炎、癌形成、癌转移、疾病、自免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、毒性坏死、病毒性肝炎，休克，或缺氧症、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、新近患发的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化学治疗影响增大、感染、癌症、外伤和慢性细菌感染。

在一实施例中，对与一或多种上文所列举的病症相关的病变症状的减少或抑制的量为约10-20％的减少或抑制。在另一实施例中，病变症状的减少或抑制的量为约30-40％。在另一实施例中，病变及/或症状的减少或抑制量为约50-60％。在又一实施例中，对与所列举的各种病症相关的病变及/或症状的减少或抑制的量为约75-100％。此处所列举的范围还包括处于所列举范围之内的特定百分比。例如，75至100％的范围还涵盖76至99％、77至98％等范围，而无需列举其中的各个特定范围。

另一方面，本发明是针对于一种用于在患有任意一或多种上述疾病或病症的哺乳动物体内减轻或改善与上述疾病或病症相关的病变或症状的方法，其包含向需要治疗的哺乳动物投药治疗有效的可减轻病变或症状的剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：单独或组合一或多种消炎化合物或免疫调节剂的一或多种抗细胞活素剂或消炎剂；以及一种药学上可接受的载剂或赋形剂，其中所述抗细胞活素剂或消炎剂足以抑制发炎途径的一或多种组成部分。

本发明还涉及结合一或多种抗菌或抗病毒组合物或其任意组合的药物组合物在任意前述疾病或其任意组合的治疗中的用途。

本发明提供一种用于治疗性或预防性处理患者水肿的方法。

用于治疗性处理水肿的方法包含以下步骤：在出现水肿后，向患者投药有效剂量的一种抗细胞活素剂或消炎剂或其衍生物。

用于预防性处理水肿的方法包含以下步骤：在出现水肿前，向患者投药有效剂量的一种抗细胞活素剂或消炎剂或其衍生物。

两种方法均抑制微脉管体液、大分子和血细胞的渗透，由此直接作用于临床水肿并且减轻对需要激活发炎途径的有害代谢级联和途径的激活。

在本发明的一方面，可经口、全身性、通过输注、静脉内、局部地、鞘内或鼻内投药本发明的药物组合物。

在本发明的一方面，在导致灼伤的事件之后的5、10、20、30、40、50和60分钟内向灼伤区域投药本发明的药物组合物。优选地，在导致灼伤的事件之后的10至20分钟内向灼伤区域投药本发明的药物组合物。最优选地，在导致灼伤的事件之后尽可能快地向灼伤区域投药本发明的药物组合物。本发明的药物组合物应尽可能快地投药至灼伤区域，但是也可在灼伤时间之后达12小时投药。

在本发明的一实施例中，所治疗的灼伤为热诱发型灼伤、热诱发型受控灼伤、化学灼伤、放射灼伤、电灼伤、冰灼伤或由曝露于闪电所引起的灼伤。

在前述各种方法中，所述灼伤为一度、二度、三度或四度灼伤或其任意组合。

在本发明方法的特定实施例中，所述患者或哺乳动物为人类。

在本发明方法的其它实施例中，所述患者或哺乳动物为兽医用及/或家养哺乳动物。

另一方面，本发明提供一种用于紧急灼伤或创伤事故的试剂盒，其用于在意外灼伤或烫伤之后尽可能快地将所述药物组合物应用到皮肤。

另一方面，本发明提供一种适用于灭火器的局部灼伤治疗配方，其可用于遮盖身体及/或衣物被火焰吞噬的个体，其中所述配方包含一种抗细胞活素、一种消炎剂或HR341g或其功能性衍生物。

如此，已对本发明的重要特征进行了广泛的概述以便更佳地理解下文对本发明的详细描述并且使本发明得到更佳的认可。下文还将描述本发明的其它特征。

就此点而言，在向下解释本发明的至少一实施例之前应理解，本发明的应用非局限于下列描述和附图中所提出的具体细节。本发明可具有其它实施例且可以各种方式进行实施。此外，应理解，本文所采用的术语和用语是用于描述目的而不应理解为具有限制性。

因而，熟悉此项技术的将理解本揭示内容的基本概念可被用作设计用于执行本发明的若干特点和优点的其它方法的基础。因此，权利要求书应被理解为包括不背离本发明的精神和范畴的这些等效构造。

附图说明

图1A-I说明了灼伤之后的水肿形成以及HR341g的投药对例如细胞活素肿瘤坏死因子、α(TNFα)IL-1、IL-6和IL-8等炎性细胞活素以及例如NO和ROI等其它炎性分子的效用。

具体实施方式

本发明以其最简单的形式提供一种用于治疗灼伤、水肿和伴随各类灼伤的相关疾病反应的组合物和方法。下文是对可以本发明的组合物及方法进行治疗的灼伤和相关水肿以及其它疾病的类型的描述。

灼伤类型

浅层或一度灼伤。在灼伤之后，身体通常会产生水肿，因为仅损失少量血浆，因此日灼和一度灼伤无明显水泡。临床征象包括疼痛性红疹。在组织学上，表皮被部分损坏而基底膜保持完好。若诊断为一度灼伤，则通常会在几天内治愈。

部分皮层或二度灼伤。这些灼伤通常会同三度灼伤一样产生水泡。临床征象包括红疹、水泡、按下后下层组织变白。在组织学上，基底膜部分受损。若诊断为部分皮层或二度灼伤，则通常需10到15天才能治愈。

深二度灼伤。临床征象包括水泡，但是按下后下层组织不会变白。在组织学上，基底膜完全受损；真皮部分受损，毛囊仍存在上皮细胞。若诊断为深二度灼伤，则通常需3到4周才能治愈，或者不能治愈因而需要移植。

全皮层或三度灼伤。这些灼伤可能不会起泡，因为皮肤通常被破坏。临床征象包括：皮肤变为褐色、黑色或白色；无水泡，无感受性。在组织学上，表皮和真皮完全受损；皮下组织不同程度地受伤。若诊断为全皮层或三度灼伤，则除边缘外不能治愈，因此需要移植。

四度灼伤。这些灼伤可能涉及下层肌肉和腱的破坏。临床征象包括外观变黑、干燥、剧痛。在组织学上，皮肤、下层组织、肌肉、腱和骨头受损。若诊断为四度灼伤，则通常无法治愈且因此需要清创术和移植。

水肿

在各种灼伤类型中均出现水肿，包括例如由热、剧冷、放射、化学药品和电引起的灼伤。其涉及疼痛、感染、清创术、皮肤移植、截除、瘢疤形成、休克和死亡。若希望实现灼伤治疗的真正成功，则水肿前这段时间是个关键时机。通常在灼伤发生后30分钟至两(2)小时开始水肿，48小时后到达峰值水肿。30分钟至2小时的时机可提供以本发明的组合物及方法来治疗患者的足够时间。

因此，通过预防及/或治疗所有灼伤类型中的炎症，可减少水肿形成。本发明的组合物及方法可触发各种形式的灼伤所需的正确治疗程序，因此可预防通常由灼伤引起的破坏性生化反应。

此外，通过预防及/或治疗水肿，还可调节“灼伤后”事件顺序，因此可防止灼伤变深和变宽。通过阻断炎症的出现，本发明的组合物及方法可有效减少灼伤后事件。在将本发明的组合物应用于灼伤之后，其可预防在其它方面可能出现的组织损伤。本发明的组合物可附着于上皮层壁和毛囊层壁，由此在灼伤后的期间对其进行保护。本发明的组合物还可防止微生物侵袭灼伤部位。因为患者可免于通常与典型灼伤相关的各种感染，因此将遭受更少的痛苦。因而，该组合物可防止灼伤恶化。

通过预防及/或治疗炎症，可抑制通常将称为患者结果的决定性因素的复杂化学变化。本发明的组合物可缩减这些化学变化，使得身体以例如中度伤口或切口等较轻外伤而非灼伤的方式做出反应。在出现中度切口或伤口之后，身体开始以血小板阻塞伤口，从而进入治愈阶段。此为可促进受伤区域恢复的正常反应。

通过本发明的组合物及方法，还可预防及/或治疗由细菌引起的感染，并且可预防及/或治疗各种相关疾病反应(ADR)。本发明的组合物及方法的使用可预防在大多数灼伤中成为微生物滋生地的组织损伤。此可减小感染率，从而减少疾病、病症和畸形。干扰感染循环的能力可中断疾病过程。在水肿后，通常出现革兰氏阳性和格兰氏阴性生物感染。这些病理生理阶段的破坏性后果与早期的MOD(多器官功能障碍)相关。若阻断血浆渗漏区域，则可防止微生物移位。通过限制炎症，本发明的组合物可防止嗜中性白细胞的积聚及其对氧自由基和各种蛋白酶的释放，由此抑制进一步的组织损伤。

典型ADR的清单包括但非局限于：与灼伤相关的ADR，例如腹部隔室综合征、酸毒症、急性肾衰竭、急性肾小管坏死、蜂窝织炎、继发性发作、挛缩、末梢器官灌注下降、内毒素血症、外毒素血症、坏疽、院内感染型肺炎(灼伤/烟尘吸入性损伤患者中的50％将发展为此类型)、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、与呼吸器相关的肺炎、脓毒病、脓毒性休克、血栓并发症：以及其它与灼伤无关的含炎性成分的疾病，例如但非局限于贫血症、癌症、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白症肺炎、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)、慢性吸入类脂性肺炎、社区感染性肺炎冠形病毒肺炎、隐球菌肺炎、衣原体肺炎、脱屑间质性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、嗜血杆菌流形性感冒肺炎、嗜血杆菌流形性感冒肺炎、嗜血杆菌副流感肺炎、突发性肺炎、与流行性感冒相关的肺炎、突发性间质性肺炎、克氏杆菌肺炎、支原体肺炎、非特定性间质性肺炎(肌炎与皮肌炎相关的)、多杀性巴氏杆菌肺炎、间质性浆细胞-(PCP)肺炎、绿脓杆菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌坏死肺炎、结核性肺炎、普通型间质性肺炎水痘带状疱疹病毒肺炎、中毒性休克综合征和中毒性表皮坏死(TEN)。下列疾病与由热伤引起的代谢紊乱(metabolic dissaray)相关：恶病质、腹泻、脑病、myglobulinuria和神经炎。

还可防止三度或更高度灼伤通常所要求的清创术和对皮肤移植的需要。通过使用本发明的组合物，患者将遭受更少的与灼伤相关的疼痛和外伤。患者将出现更少的水肿且灼伤可自然治愈，从而减少清创术和皮肤移植等更具侵袭性治疗的必要性。感染可使皮肤移植更为复杂，而且皮肤移植可能留下难看的和毁容性的疤痕。在要求清创术的严重灼伤中，个体可能丧失生长自身皮肤的机会，从而需要漫长和痛苦的皮肤移植过程。在一些情况下，截除为唯一途径。现在，使用本发明的组合物可治愈许多全皮层灼伤，从而减少对清创术皮肤移植的需要。

通过预防炎症，还可防止在较为严重的灼伤中通常出现的肥厚瘢疤。若能够减少炎症和组织损伤，则可治愈部分皮层至全皮层灼伤而不会出现感染或肥厚瘢疤。对于全皮层或三度灼伤，不存在真皮，因此胶原纤维在垂直和水平方向上均不能对准，而是杂乱排列。增殖期开始，但是难以进展。在重塑期间，假定胶原纤维紧密对其，但是由于感染、清创术、皮肤移植片和其它病症，此过程杂乱。此官能障碍可导致肥厚瘢疤。炎症/感染出现得越少，越不需要移除患者的残留皮肤，从而机体可自行恢复，并且出现很少并发症且出现很少甚至无瘢疤形成。本发明的组合物及方法允许机体启动正确的恢复程序。

HR341g组合物及其衍生物

可用于与灼伤相关的局部和全身性炎症的预防和治疗方法中的天然存在和非天然产生的抗细胞活素剂或消炎剂或其衍生物的代表性实例包括，例如但非局限于含HR341g、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、吡甲胺(pyramethamine)和甲氧苄氨嘧啶或其任意组合。

氨基蝶呤(AMT；4-氨基-4-脱氧-蝶酰谷氨酸)是一种二氢叶酸还原酶抑制剂。二氢叶酸还原酶(DHFR)可7，8-二氢叶酸与NADPH的反应以形成5，6，7，8-四氢叶酸和NADP+。四氢叶酸对生物合成和若干氨基酸具有关键性(Rajagopalan等人，PNAS，第99卷(21)，13481-13486页(2002)，其以引用的方式併入本文)。氨基蝶呤通过干扰涉及细胞叶酸辅酶的一或多种生物合成步骤而充当抗肿瘤药。氨基蝶呤的结构式如下：

氨基蝶呤的结构

氨甲蝶呤(MTX；4-氨基-4-脱氧-N.sup.10-甲基-蝶酰谷氨酸)和氨基蝶呤(AMT；4-氨基-4-脱氧-蝶酰谷氨酸)为二氢叶酸还原酶抑制剂，并且可通过干扰涉及细胞叶酸辅酶的一或多种生物合成步骤而充当抗肿瘤药。MTX的结构与AMT结构的不同之处在于：前者在N.sup.10位含一甲基，而后者不含甲基，而是具有一氢。MTX的结构式如下：

MTX的结构

参考下列描述：氨甲蝶呤的制备[参看Seeger等人的J.Am.Chem.Soc.，1949，71：1753]；氨甲蝶呤的代谢[参看Freeman的J.Pharmacol.Exp.Ther.1958，122：154和Henderson等人的Cancer Res.1965，25：1008，1018]；氨甲蝶呤的毒性[Condit等人，Cancer 1960，13：222-249]；氨甲蝶呤的药物动力学模型[Bischoff等人的J.Pharm.Sci1970，59：149]；氨甲蝶呤的代谢和药物动力学[Evans，Appl.1980，518-548]；氨甲蝶呤的临床药理学[Bertino，Cancer Chemother，1981，3：359-375；Jolivet等人N.Engl.J.Med.1983，309：1094-1104，各个参考文献的正文以引用方式明确并入本文]。

已发现MTX和AMT对特定恶性肿瘤具有临床效用：例如，在患有急性白血病、淋巴瘤、乳房癌、蕈状肉芽肿、头颈区域的表皮样癌和骨原性肉瘤的患者体内已发现良好至优秀的肿瘤反应。此外，MTX为绒膜癌治疗中的药物选择，并且还用于例如全身性牛皮癣等特定非肿瘤病症以及例如类风湿性关节炎和红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。

但是，应注意，以MTX或AMT进行的化学疗法可伴有与形成多聚谷氨酸能力部分相关的各种毒性，此限制了所述化合物的效用及其长期使用。

应该可以理解：本文使用的式I和II是以Albert L.Lehninger的文章Biochemistry，The Molecular Basis Of Cell Structure And Function，第二版，Worth Publishers，Inc.，1977(其正文以引用方式并入本文)中的氨基酸和缩氨酸结构的常规化学结构、格式和符号来表示。此外，式I和II在定义上意味着本发明涵盖天然存在和非天然产生的物质的已知和未知实施例，其在化学配方和结构成分上形成二氢叶酸还原酶抑制剂或其二氢叶酸还原酶抑制剂功能性衍生物(包括所有取代和衍生形式)的化合物种类。但是，代表性、非限制性实施例为如美国专利5,965,106、5,140,104和4,956,461中配制和合成的化合物，其中这些专利的内容以引用方式并入本文。这些已颁布的专利不仅提供天然存在和非天然产生的二氢叶酸还原酶抑制剂或其二氢叶酸还原酶抑制剂功能性衍生物的代表性实施例，而且提供了用于合成和提纯本发明的方法中所使用的这些二氢叶酸还原酶抑制剂功能类似物的程序和技术的完整、详细描述。

此外，吡甲胺和甲氧苄氨嘧啶在化学配方和结构上为形成二氢叶酸还原酶抑制剂或其二氢叶酸还原酶抑制剂功能性衍生物的化合物的成分之部分。因此，吡甲胺和甲氧苄氨嘧啶以及吡甲胺和甲氧苄氨嘧啶的所有经取代和衍生形式均包含于本发明方法的范畴内。

通过4-氨基-4-脱氧蝶酸或4-氨基-4-脱氧-N.sup.10-甲基蝶酸与半胱氨酸或高半胱胺氨酸的反应来制备本发明的方法中所使用的二氢叶酸还原酶抑制剂化合物或其衍生物。因此，用于本发明的方法的化合物的代表性实例包含，但非局限于下列MTX衍生化合物，例如：4-氨基-4-sup.10-甲基蝶酰基-D，L-高半胱胺氨酸(mAPA-D，L-HcysA)；4-氨基-4-sup.10-甲基蝶酰基-L-半胱氨酸(mAPA-L-CysA)；4-氨基-4-sup.10-甲基蝶酰基-L-高半胱胺氨酸(mAPA-L-HCysA)；4-氨基-4-脱氧蝶酰基-高半胱胺氨酸(APA-D，L-HCysA)；4-氨基-4-脱氧蝶酰基半胱胺氨酸(APA-L-CysA)以及4-氨基-4-脱氧蝶酰基-L-高半胱胺氨酸(APA-L-HCysA)。

例如，但非局限于，本发明的方法中所使用的包含MTX和AMT类似物，其中以半胱氨酸或高半胱胺氨酸置换MTX或AMT的谷氨酸部分。

可用于本发明的方法中的氨基蝶呤衍生物的其它非限制性实例如下：α-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，例如，在氨基蝶呤衍生物的一个实施例中，可使用α-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，包括α-羧基酯衍生物、α-羧基酰胺衍生物、α-羧基缩氨酸衍生物和α-羧基酰胼衍生物；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α-羧基酯衍生物，包括氨基蝶呤的α-甲酯、α-乙酯、α-丙酯、α-丁酯、α-戊酯、α-庚酯和α-辛酯，其中酯可由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括：其它酯衍生物，例如氨基蝶呤的α-苄基酯；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α-酰胺、α-丁基酰胺、α-苄基酰胺和α-酰胺基乙烷磺酸衍生物；α-羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α-甘氨酰基衍生物、α-天冬氨酰基衍生物、α-谷酰基衍生物和α-聚谷酰基[1-5]衍生物；α-羧基酰胼衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α-羧基酰胼衍生物；γ-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，在氨基蝶呤衍生物的一个实施例中，可使用γ-羧基取代的氨基蝶呤衍生物，包括γ-羧基酯衍生物、γ-羧基酰胺衍生物、γ-羧基缩氨酸衍生物和γ-羧基酰肼衍生物；γ-羧基酯衍生物，其非限制性实例包括γ-羧基酯衍生物，包括氨基蝶呤的γ-乙酯甲酯、γ-乙酯、γ-丙酯、γ-丁酯、γ-戊酯、γ-己酯、γ-庚酯和γ-辛酯，其中这些酯可由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括其它酯衍生物，例如：氨基蝶呤的γ-苄基酯衍生物；γ-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的γ-酰胺、γ-丁基酰胺、γ-苄基酰胺和磺酸衍生物；γ-羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的γ-甘氨酰基衍生物、γ-天冬氨酰基衍生物、γ-谷酰基衍生物和γ-聚谷酰基[1-5]衍生物；γ-羧基酰胼衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的γ-羧基酰胼衍生物；α，γ-共生取代(homobisubstituted)的氨基蝶呤衍生物，氨基蝶呤衍生物的一个实施例包含：α-氨基蝶呤衍生物，包括α，γ-联羧基酯衍生物、α，γ-联羧基缩氨酸衍生物，且可使用α，γ-联羧基酰胼衍生物；α，γ--联羧基酯衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α，γ-二甲酯、α，γ-二乙酯、α，γ-二丙酯、α，γ-二丁酯、α，γ-二戊酯、α，γ-二己酯、α，γ-二庚酯和α，γ-二辛酯，这些酯可由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括其它二酯衍生物，例如：氨基蝶呤的α，γ-二苄基酯；α，γ-联羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α，γ-二酰胺、α，γ-二苄基酰胺和α，γ-二酰胺基甲烷磺酸衍生物；α，γ-联羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α，γ-二甘氨酰基、α，γ-二天冬氨酰基、α，γ-二谷酰基和α，γ-二谷酰基[1-5]衍生物；α，γ-联羧基酰胼衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α，γ-二羧基联氨衍生物；α，γ-异生取代的氨基蝶呤衍生物，氨基蝶呤衍生物的一个实施例包含α，γ-异生取代的氨基蝶呤衍生物，包括α，γ-二羧基酯衍生物，α-酯γ-酰胺衍生物及α-酯γ-酰肼衍生物；α，γ-联羧基酯衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α-乙酯甲酯、γ-丁酯，以及氨基蝶呤的α-乙酯甲酯、γ-苄基酯：α-酯γ-酰胺衍生物，其非限制性实例包括α-苄基酯γ-丁基酰胺衍生物；α-苄基酯γ-苄基酰胺衍生物；α-苄基酯γ-丁基酰胺-p-甲苯磺酸衍生物；以及氨基蝶呤的α-苄基酯、γ-磺酸衍生物；α-酯γ-酰胼衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α第三丁酯γ-酰胼衍生物；其它α，γ-异生取代的衍生物，其非限制性实例包括氨基蝶呤的α，γ-二酰胺衍生物；α，γ-二缩氨酸衍生物、α，γ-二酰肼衍生物、α-酯γ-酰胺衍生物、α-酯γ-缩氨酸衍生物、α-酰胺γ-酯衍生物、α-酰胺γ-缩氨酸衍生物、α-酰胺γ-酰胼衍生物、α-缩氨酸γ-酯衍生物、α-缩氨酸γ-酯衍生物、α-缩氨酸γ-酰胺衍生物、α-缩氨酸γ-酰胼衍生物、α-酰胼γ-酯衍生物、α-酰胼γ-酰胺衍生物和α-酰胼γ-缩氨酸衍生物。

可用于本发明的方法中的MTX衍生物的其它非限制性实例如下：α-羧基取代的MTX衍生物，例如，在MTX衍生物的一个实施例中可使用α-羧基取代MTX衍生物，包括α-羧基酯衍生物、α-羧基酰胺衍生物、α-羧基缩氨酸衍生物和α-羧基酰肼衍生物；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括MTX的衍生物，包括MTX的α-乙酯甲酯、α-乙酯、α-丙酯、α-丁酯、α-戊酯、α-己酯、α-庚酯和α-辛酯，其中这些酯是由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括其它酯衍生物，例如：MTX的α-苄基酯；α-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括MTX的α-酰胺、α-丁基酰胺、α-苄基酰胺和α-酰胺基乙烷磺酸衍生物；α-羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括MTX的α-甘氨酰基衍生物、α-天冬氨酰基衍生物、α-谷酰基衍生物和α-谷酰基衍生物；α-羧基酰胼衍生物，其非限制性实例包括肌MTX的α-羧基酰胼衍生物；γ-羧基取代的MTX衍生物，在MTX衍生物的一个实施例中，可使用γ-羧基取代的MTX衍生物，包括γ-羧基酯衍生物、γ-羧基酰胺衍生物、γ-羧基缩氨酸衍生物和γ-羧基酰肼衍生物；γ-羧基酯衍生物，其非限制性实例包括γ-羧基酯衍生物，包括MTX的γ-乙酯甲酯、γ-乙酯、γ-丁酯、γ-庚酯以及γ-辛酯，其中这些酯可由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括：其它酯衍生物，例如MTX的γ-苄基酯衍生物；γ-羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括MTX的γ-酰胺、γ-苄基酰胺和γ-酰胺基乙烷磺酸衍生物；γ-羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括MTX的γ-甘氨酰基衍生物、γ-天冬氨酰基衍生物、γ-谷酰基衍生物和γ-聚谷酰基[1-5]衍生物；γ-羧基联氨衍生物，其非限制性实例包括MTX的γ-羧基酰肼衍生物；α，γ-共生取代的MTX衍生物，MTX衍生物的一个实施例包含α，γ-共生取代的MTX衍生物，包括α，γ-联羧基酯衍生物、α，γ-联羧基酰胺衍生物、α，衍生物和α，γ-联羧基酰胼衍生物；α，γ-联羧基酯衍生物，其非限制性实例包括MTX的α，γ-二甲酯、α，γ-二乙酯、α，γ-二丙酯、α、α，γ-二戊酯，α，γ-二己酯、α，γ-二庚酯和α，γ-二辛酯，其中这些酯是由相应醇的正-或异-形合成。另外的实例包括其它二酯衍生物，例如：MTX的α，γ-二苄基酯衍生物；α，γ-联羧基酰胺衍生物，其非限制性实例包括MTX的α，γ-二酰胺、α，γ-二苄基酰胺和α，γ-二酰胺基甲烷磺酸衍生物；α，γ-联羧基缩氨酸衍生物，其非限制性实例包括MTX的α，γ-二甘氨酰基、α，γ-二天冬氨酰基，α，γ-二谷酰基和α，γ-二聚谷酰基衍生物；α，γ-联羧基酰胼衍生物，其非限制性实例包括MTX的α，γ-联羧基酰胼衍生物；α，γ--异生取代的MTX衍生物，MTX衍生物的一个实施例包含α，γ异生取代的MTX衍生物，包括α，γ-联羧基酯衍生物、α-酯γ-酰胺衍生物和α-酯γ-酰肼衍生物；α，γ-联羧基酯衍生物，其非限制性实例包括MTX的α-乙酯甲酯γ-丁酯和MTX的α-乙酯甲酯γ-苄基酯；α-酯γ-酰胺衍生物，其非限制性实例包括MTX的α-苄基酯γ-丁基酰胺衍生物、α-苄基酯γ-苄基酰胺衍生物、α-苄基酯γ-丁基酰胺甲苯磺酸衍生物以及α-苄基酯γ-苄基酰胺-p-甲苯磺酸衍生物；α-酯γ-酰胼衍生物，其非限制性实例包括MTX的α第三丁酯γ-酰胼衍生物；其它α，γ-异生取代的衍生物，其非限制性实例包括MTX的α，γ-二酰胺衍生物；α，γ-二缩氨酸衍生物；α，γ-二酰胼衍生物；α-酯，γ-酰胺衍生物；α-酯γ-缩氨酸衍生物；α-酰胺γ-酯衍生物；α-酰胺γ-缩氨酸衍生物；α-酰胺γ-酰胼衍生物；α-缩氨酸γ-酯衍生物；α-缩氨酸γ-酯衍生物；α-缩氨酸γ-酰胺衍生物；α-缩氨酸γ-酰胼衍生物；α-酰肼γ-酯衍生物；α-酰肼γ-酰胺衍生物；和α-酰肼γ-缩氨酸衍生物。

可用于本发明的方法中的叶酸类似物的其它可能的实例包括：3’，5’二氯氨甲蝶呤；3’，5’二氯氨基蝶呤；5，8二脱氮氨甲蝶呤；5，8二脱氮5，6，7，8-四氢氨甲蝶呤；5，8二脱氮5，6，7，8-四氢氨基蝶呤；5，8，10-三脱氮氨基蝶呤；5，10-二脱氮四氢叶酸；8，10-二脱氮氨基蝶呤。

可以用于本发明的方法中的化合物还包括：前述胺衍生物和其它叶酸类似物。此类胺衍生物包括含有或经改质以含有反应性胺部分的叶酸类似物。术语“反应性胺”包括可通过单一化学缩合反应或通过化学缩合反应接着还原以便稳定所形成的共价键从而共价连接或通过氮原子键结至醛官能团的含氮官能团。因此，符合本发明的有效叶酸类似物的胺衍生物包括但非局限于：氨甲蝶呤-γ-酰肼、氨甲蝶呤-α-酰肼、3’5-二氯氨甲蝶呤-γ-酰胼、3’、5-二氯氨甲蝶呤-α-酰肼、氨甲蝶呤-α-α-赖氨酰基甘氨酰基-甘氨酰基-酪氨酰基酰肼、酰肼、氨甲蝶呤-α-α-赖氨酰基酰肼、氨甲蝶呤-α-α-赖氨酸、氨甲蝶呤-α-α-赖氨酰基-ε-精氨酸-甘氨酸-甘氨酸-酪氨酸、氨基蝶呤-γ-酰肼、氨基蝶呤-α-酰胼、3’5-二氯氨基蝶呤-α-酰肼、氨基蝶呤-γ-酪氨酰基酰肼、氨基蝶呤-α-α-赖氨酰基-甘氨酰基-酪氨酰基酰肼、氨基蝶呤-α-α-赖氨酰基酰胼、氨基蝶呤-α-α-赖氨酸。根据本发明，也可使用叶酸类似物的含反应性胺衍生物，例如5，8-二脱氮氨甲蝶呤、5，8-二脱氮5，6、7，8-四氢氨甲蝶呤、5、5，6、7，8-四氢氨基蝶呤、5，8、10-三脱氮四氢叶酸和8，10-二脱氮氨基蝶呤。

本发明的范畴还涵盖前述叶酸类似物或其衍生物的胺衍生物，其尤其适用于治疗抗体共轭物的制备，该治疗抗体共轭物可用于本发明的方法中以预防与所有类型的灼伤相关的水肿。因此，这些衍生物表示治疗抗体-叶酸类似物共轭物的制备中的中间体。叶酸类似物通过反应性胺与抗体或抗体片段的经氧化碳水化合物部分的选择性附着产生可保持抗体特异性和免疫反应性的共轭物。

本发明的范畴还包括可将包含HR341g、氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂药物组合物“同时”投药至患者。同时投药表示将抗细胞活素剂或消炎剂，(a)在时间上同时(最佳通过将所述两者调配于共同载剂中)或(b)在共同治疗程序中的不同时刻，投药至患者。在后一种情况下，在时间上彼此接近地投药抗细胞活素剂或消炎剂化合物，从而足以达成预期效用。可在单一药物组合物中一起投药所述活性剂，或者可独立投药。HR341g的活性剂(即，含单氟磷酸钠及/或氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂，以及HR341g的其它成分)应以能够实现治疗效用的足够的组合含量存在于患者体内。含HR341g、单氟磷酸钠及/或氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂的投药途径可相同或不同。对于任何投药途径，可使用单剂量或分剂量。

在本发明范围内，还特别考虑的是一种具有抗-细胞因子或抗-炎性细胞因子功效的药物组合物，其中该药物组合物中的活性药物包括一种或多种药学上可接受的含氟化合物。例如，药物组合物的活性成分包括：一种或多种以下的氟化盐：诸如NaF、KF、LiF、NH₄F、MgF₂、CaF₂、BaF₂、SnF₂以及AlF₃(特别是碱金属盐，诸如NaF、KF和LiF，CaF2以及氟化铵盐，诸如NH4F)；氟磷酸盐：诸如Na₂PO₃F和/或NaHPO₃F(例如一氟磷酸钠)和NH₄PF₆(六氟磷酸铵)；及氟硅酸盐：诸如H₂SiF₆(六氟合硅酸)和Na₂SiF₆(六氟硅酸钠)。尽管CaF₂是典型的不溶于血液的化合物，但本文所述的烧伤组织(诸如，一级、二级、三级和/或四级烧伤)或其它外伤通常会产生水肿，增加的流体体积可极大地降低受伤组织中的Ca²⁺离子浓度。因此，受伤组织中增加的流体体积可加速CaF₂的溶解，降低CaF₂的结晶化，使得应用于受伤组织中的CaF₂释放出F⁺。药物组合物中的非活性成分可包括一种或多种增稠剂、粘合剂、磷酸盐及色素等等。一旦将该药物组合物投药给烧伤或患有其它上述可导致水肿和/或发炎作用的疾病的患者，含氟化合物离解并释放出氟离子或含氟的离子。氟离子或含氟的离子对患有水肿和/或其它炎性作用的组织具有抗-细胞因子和/或抗炎性细胞因子的功效。包括含氟化合物的药物组合物的给药方法基本上与HR341g所述的方法相一致。本发明的药物组合物中含氟化合物的剂量应为患者提供治疗上的有效的浓度和/或水平的活性药物。

在一实施例中，用于本发明的方法中药物组合物包含一种由下列成分以所列举的百分比组成的组合物：磷酸二钙二水合物(DCP)21.4％(w/v)；不溶性偏磷酸钠13％(w/v)；山梨糖醇浆(70％溶液)23.3％(w/v)瓜耳豆胶4.2％(w/v)；黄原胶1.7％(w/v)；磷酸二氢钠0.28％；单氟磷酸钠8.9％(w/v)；氨基蝶呤0.0015％(w/v)；二氧化钛0.56％(w/v)；十二烷基苯硫酸钠0.46％；水22.4％(w/v)；磷酸三镁0.74％(w/v)；和羟乙基纤维素酯2.9％(w/v)。实例1概述了制备本发明的药物组合物的程序。

在另一个实施例中，本发明的方法中所用的药物组合物可包括以下所列举的百分数的成分：磷酸氢钙二水物(DCP)20-25％w/v(例如，23.3％w/v)，不溶性偏磷酸钠11.5-15％w/v(诸如，14％w/v)；山梨糖醇浆(70％溶液)20-30％的(诸如，25.3％w/v)；瓜耳豆胶3-5.5％w/v(例如，4.6％w/v)；黄原胶1.5-2％w/v诸如，1.8％w/v)；磷酸二氢钠0.25-0.35％w/v(诸如，0.3％w/v)；氟化钠0.1-2.0％w/v(诸如，0.89％w/v)；二氧化钛0.5-0.65％(诸如，0.61％w/v)；十二烷基苯磺酸钠0.4-0.6％w/v(例如，0.5％w/v)；水15-30％w/v(诸如，24.4％w/v)；磷酸三镁0.65-0.85％w/v(诸如，0.81％w/v)；及羟乙基纤维素酯2.5-3.5％w/v(诸如，3.2％w/v)。其它药学上可接受的含氟化合物(诸如，氟盐)可用于替换氟化钠，添加的浓度范围为0.01-0.1M。

在另一实施例中，用于本发明的方法的药物组合物包含一种基于HR341g的组合物，其由下列成分以所列举的百分比组成：磷酸二钙二水合物(DCP)21.4％(w/v)；不溶性偏磷酸钠13％(w/v)；山梨糖醇浆(70％溶液)23.3％(w/v)瓜耳豆胶4.2％(w/v)；黄原胶1.7％(w/v)；磷酸二氢钠化0.28％(w/v)；单氟磷酸钠8.9％(w/v)；二氧化钛0.56％(w/v)；十二烷基苯硫酸钠0.46％(w/v)；水22.4％(w/v)；磷酸三镁0.74％(w/v)；和羟乙基纤维素酯2.9％。

尽管不希望局限于任何特定作用机理，但是下文所提供的简要描述将提供一种用于本发明的组合物的作用机理。因此，图1A-1I仅说明性地而非限制性地以图形描述了灼伤后的水肿的形成以及HR341g的投药对例如肿瘤坏死因子α(TNFα)、IL-6等炎性细胞活素和例如NO和ROI等其它炎性分子的影响。

具体地说，关于图1，图1A说明了无损伤皮肤和下层血管。白血细胞以约4百万个细胞/毫升血液的浓度在血液中循环。图1B说明急性灼伤导致皮肤细胞即刻机械破坏，产生溃疡。图1C说明急性灼伤产生即刻炎症，其导致炎性细胞活素肿瘤坏死因子α(TNFα)、IL-1、IL-6和IL-8的产生。这些细胞活素起源于皮肤细胞和深部组织细胞。图1D说明在IL-8(-种白血细胞引诱剂)的影响下，血管中的白血细胞进入组织。白血细胞溶解小部分的血管壁，从而离开血液循环并且渗入组织以到达灼伤部位。白细胞试图恢复损伤组织并且阻止感染。图1E说明在了TNFα和IL-1的影响下，排列组成血管的细胞失去其完整性从而导致沿血管形成细孔。此导致血浆自血管渗漏，从而在周围组织中形成水肿液。图1F说明TNFα、IL-1和IL-8通过例如一氧化氮(NO)和自由基(也称为反应性氧中介物或ROI)等炎性物质而联合。这些物质的一个重要影响是使血管膨胀从而导致低血压，而且此导致血压降低甚至休克。图1G说明TNFα、IL-1、IL-6和IL-8以及例如NO或ROI等其它炎性物质进入血流并且导致全身性炎症。图1H说明：一旦TNFα、IL-1、IL-6和IL-8以及例如NO或ROI等其它炎性物质进入血流，则导致全身性炎症。此可损伤机体中的任何器官系统，包括例如心脏、肾、肺和脑等器官。全身性炎症还引起发烧。图1I说明HR341g可阻断引起炎性过程的IL-1、IL-6和IL-8的产生。此不仅可减少这些分子所引起的局部和全身性损伤，而且HR341g的投药还将阻断例如一氧化氮或反应性氧中间体等继发性炎性分子的形成。

HR341g的消炎效用具有下列一或多种功能，包括单独功能或其任意组合：防止由于清创术和皮肤移植所引起的对表皮和真皮的破坏；防止肥厚瘢疤和其它畸形，包括毛发生长功能丧失；停止各种代谢体液的损耗；充当分子抗生素；充当蛋白酶抑制剂；充当信号转换抑制剂-阻断细胞上被激活的受体与细胞内组成部分之间的细胞信号信道；预防感染并且使真皮和表皮恢复初始形状、结构、弹性和强度；促进治疗区域的毛发生长和毛发恢复；抑制烯醇酶在大量生物化学识别过程中的过度表达。通过以氟化物试剂(例如但非局限于含氟的盐[诸如，NaF，KF等等]以及其它氟来源[诸如，一氟磷酸钠等等])作为基质，易于开拓这些途径。(Harper’s Biochemistry，第25版，Eds.Murray等人，第19章(2000)，其以引用方式并入本文)。

尤其在因灼伤而触发炎症反应之后，发现灼伤患者更易于受到随后炎性刺激物和感染的影响。例如，若检查源自淋巴细胞和巨噬细胞的细胞活素的含量，则有证据表明在灼伤患者体内可诱发血管通透性和炎性细胞活素(白细胞间介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α)激活的增强。还发现，在灼伤后，患者发生免疫抑制的风险增加，而此增加了受感染的风险。

本发明的组合物及方法可通过阻断在血液中发现的和皮肤成纤维细胞所产生的人类外周单核细胞的细胞活素制造而预防(部分)水肿。事实上，灼伤可诱发肿瘤坏死因子和白细胞间介素-1，而将引起干扰素-γ(INF-γ)的增加和白介素-12(IL-12)表达程度的降低。这些促炎细胞活素引起微血管渗漏(通透性增加)，导致水肿形成。通过本发明的组合物，可抵消此这些现象。例如，包含氨基蝶呤、氨甲蝶呤或其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂，包括HR341g或其功能性衍生物，将充当细胞活素抑制剂。例如，HR341g及其衍生物可通过抑制细胞活素和一氧化氮而减少微血管膜通透性。因此，可防止血管内系统脱水并且在细胞间空间或在表皮与真皮接合之间无血浆溢出。因为血浆保留在血管内系统中，因此不会产生水肿。

应该方法

因此，本发明以其最简单的方式提供一种用于治疗各种形式的灼伤的方法，其包含向需要治疗的患者的灼伤区域投药治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或两者，或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明涉及一种通过减轻与灼伤相关的水肿的严重性而控制或缓解疼痛的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或两者，或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制发炎途径的一或多种组成部分。

另一方面，本发明还涉及一种用于促进由灼伤引起的损伤组织的快速再生的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或两者，或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可促进损伤组织的快速再生，同时保留组织的原始组成并且使与灼伤相关的并发症和瘢疤形成降到最低程度。

在本发明的特定实施例中，所治疗的灼伤为由化学、放射、电、日灼、热、剧冷或热诱发的灼伤，或其任意组合。

因此，在另一方面，本发明还涉及一种用于预防或改善与疤痕和纹身移除、恶性肿瘤切除、息肉及糜烂物的烧切、褥疮及/或痤疮的治疗中所采用的受控热诱发型皮肤损伤相关的有害影响的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或两者，或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可促进损伤组织的快速再生，同时保留组织的原始组成并且使与一或多种所列举的病症中的热诱发型灼伤相关的并发症和瘢疤形成降到最低程度。

另一方面，本发明提供一种用于抑制或调节需要此免疫抑制的哺乳类患者的免疫系统的方法，其包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或两者，或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明提供一种用于在需要此消炎治疗的哺乳类患者体内抑制潜在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潜在有害炎性分子包含细胞活素、白介素(例如，IL-8、IL-12、IL-18、TNF)、一氧化氮、反应性氧中介物(ROI)、前列腺素或炎性信号转换途径中所涉及的任意一或多种已知生物分子，该方法包含向该患者投药消炎有效剂量的治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可抑制白介素(例如，IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)、一氧化氮、反应性氧中介物(ROI)、前列腺素或炎性信号转换途径中所涉及的任意一或多种已知生物分子的合成。

如本文中所使用，术语“细胞活素”为由一个细胞群体所释放的蛋白质的通用术语，其充当另一细胞的细胞间介体。这些细胞活素的实例为：肿瘤坏死因子-α及-β；菌落刺激因子(CSF)，例如巨噬细胞-CSF；粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)；以及粒细胞-CSF(G-CSF)；白介素(IL)，例如IL-1、IL-2、IL-8、IL-12或IL-18；以及其它多肽因子，包括白血病抑制因子(LIF)和Kit配体(KL)。如本文中所使用，术语细胞活素包括来自天然源或来自重组体细胞培养和先天序列细胞活素的生物活性等效物的蛋白质。

另一方面，本发明提供一种用于在在需要此免疫抑制的哺乳类患者体内调节主要组织相容性复杂分子表达的方法，其包含向该患者投药免疫抑制有效剂量的治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：HR341g或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可调节主要组织相容性复杂分子的表达。

另一方面，本发明提供一种用于限制发生在影响分子内和分子间基团的反应性的大多数途径中的亲核反应的方法，其包含向需要治疗的患者投药治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含：一种抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物；以及一种药学上可接受的赋形剂。大量氧族元素或ROI不能用于灼伤治疗中，并且以例如HR341g等抗细胞活素剂或消炎剂进行的治疗将抑制这些氧自由基或氧化剂。

因此，在另一实施例中，本发明的药物组合物可用于治疗与通常伴随灼伤的疾病或病症相关的疼痛和组织官能障碍及/或预防伴随灼伤的疾病或病症。由于可减少炎症，因此其可用于治疗其中炎症可导致病变或组织损伤的疾病。典型ADR的清单包括但非局限于：与灼伤相关的ADR，例如腹部隔室综合征、酸毒症、急性肾衰竭、急性肾小管坏死、蜂窝织炎、继发性发作、挛缩、末梢器官灌注下降、内毒素血症、外毒素血症、坏疽、院内感染型肺炎(灼伤/烟尘吸入性损伤患者中的50％将发展成此类型)、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、与呼吸器相关的肺炎、脓毒病、脓毒性休克、血栓并发症；以及其它与灼伤无关的具有炎性成分的疾病，例如但非局限于贫血症、癌症、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白症肺炎、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎肺炎(BOOP)、慢性吸入类脂性肺炎、社区感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隐球菌肺炎肺炎、衣原体肺炎、脱屑间质性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、嗜血杆菌流形性感冒肺炎、嗜血杆菌流形性感冒肺炎、嗜血杆菌副流感肺炎、突发性肺炎、与流行性感冒相关的肺炎、突发性间质性肺炎、克氏杆菌肺炎、支原体肺炎、非特定性间质性肺炎(与皮肌炎-DM相关)、多杀性巴氏杆菌肺炎、间质性浆细胞-(PCP)肺炎、绿脓杆菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌坏死肺炎、结核性肺炎、普通型间质性肺炎(UIP)、水痘带状疱疹病毒肺炎、中毒性休克综合征和中毒性表皮坏死(TEN)。下列疾病与由热伤引起的代谢紊乱相关：恶病质、腹泻、脑病、myglobulinuria和神经炎。

常规用于治疗灼伤的药物及/或局部药剂受到其用途和范围的限制。表1指出这些药物，连同其优点和缺点。但是，这些药物均不能预防或停止与灼伤相关的水肿，因为其不能展现对炎症反应的阻断。本发明特定包括一或多种结合HR341g的常规药物。

表1

本发明的各个前述方面和实施例中，还涵盖表1中未列出的组合疗法。具体地说，本发明的组合物可与下列药剂中的一或多种组合投药：大环内酯或非大环内酯抗生素、抗-细菌1剂、抗-真菌剂、抗-病毒剂、抗-寄生剂，及丨或消炎或免疫调节药物或药剂。

可与本发明的组合物组合使用的大环内酯抗生素的实例尤其包括下列合成、半合成或天然存在的microlidic抗菌化合物(microlidic antibioticcompound)：酒毒素、新酒霍素、YC-17、雨滨蛙肽、红霉素A至F、竹桃霉素、聚酰胺纤维、地红霉素、氟红霉素、达发新、阿奇霉素、北里霉素、螺旋霉素、麦迪霉素以及这些化合物的衍生物。因此，红霉素和由红霉素衍生的化合物术语优选红霉素抗生素的一般种类，且类红霉素化合物包括：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和醋竹桃霉素。

除上述macrolidic抗生素之外，适用于本发明的方法的其它抗生素包括，例如倾向于阻止、抑制或破坏生命的任何分子，因此且如本文中所使用，包括抗-细菌1剂、抗-真菌剂、抗-病毒剂和抗-寄生剂。可从产生这些药剂的有机物分离这些药剂，或者可从商业来源(例如，医药公司，如Elililly，Indianapois，Ind.；Sigma，St.Louis，Mo.)。

抗-细菌1抗生物质制剂包括但非局限于：青霉素、头孢菌素、碳头孢烯类、头霉素、氨基甲酰类、单杆菌、氨基糖苷类、糖肽、喹诺酮、四环素、大环内酯、oxazalidiinones、链阳性菌素和氟化喹诺酮。抗生物质制剂的实例包括但非局限于：利奈唑胺(Zyvax)；dalfopristine；quinupristine；青霄素G(CAS Registry No.：61-33-6)；二甲氧苯青霉素(CAS Registry No.：61-32-5)；乙氧萘青霉素(CAS登记号：147-52-4)；苯甲异恶唑青霉素(CAS登记号：66-79-5)；邻氯苯甲异恶唑菌霉素(CAS登记号：61-72-3)；二氯苯甲异恶唑青霉素(CAS登记号：3116-76-5)；氨苄青霉素(CAS登记号：69-53-4)；羟氨苄青霉素(CAS登记号：26787-78-0)；羧噻吩青霉素(CAS登记号：34787-01-4)；羧苄青霉素(CAS登记号：4697-36-3)；美洛西林(CAS登记号：51481-65-3)；阿洛西林(CAS登记号：37091-66-0)；氧哌嗪青霉素(CAS登记号：61477-96-1)；Imipenem(CAS登记号：74431-23-5)；噻肟单酰胺菌素(CAS登记号：78110-38-0)；头孢金素(CAS登记号：153-61-7)；头孢唑林(CAS登记号：25953-19-9)；氯氨苄青霉素(CAS登记号：70356-03-5)；头孢羟唑甲酸钠(CAS登记号：42540-40-9)；头孢西丁(CAS登记号：35607-66-0>；头孢呋辛(CAS登记号：55268-75-2)；头孢尼西(CAS登记号：61270-58-4)；先锋美他醇(CAS登记号：56796-20-4)；头孢替坦(CAS登记号：69712-56-7)；Cefprozil(CAS登记号：92665-29-7)；Loracarbef(CAS登记号：121961-22-6)；Cefetamet(CAS登记号：65052-63-3)；头孢哌酮(CAS登记号：62893-19-0)；头孢噻肟(CAS登记号：63527-52-6)；头孢唑肟(CAS登记号：68401-81-0)；(CAS登记号：73384-59-5)；头孢噻甲羧肟(CAS登记号：72558-82-8)；Cefepime(CAS登记号：88040-23-7)；头孢克肟(CAS登记号：79350-37-1)；Cefpodoxime(CAS登记号：80210-62-4)；头孢磺吡下(CAS登记号：62587-73-9)；氟罗沙星(CAS登记号：79660-72-3)；萘啶酮酸(CAS登记号：389-08-2)；诺氟沙星(CAS登记号：70458-96-7)；卷须霉素(CAS登记号：85721-33-1)；氧氟沙星(CAS登记号：82419-36-1)；依诺沙星(CAS登记号：74011-58-8)；Lomefloxacin(CAS登记号：98079-51-7)；西诺沙星(CAS登记号：28657-80-9)；强力霉素(CAS登记号：564-25-0)；二甲胺四环素(CAS登记号：10118-90-9)；四环素(CAS登记号：60-54-8)；丁胺卡那霉素(CAS登记号：37517-28-5)；庆大霉素(CAS登记号：1403-66-3)；卡那霉素(CAS登记号：8063-07-8)；乙基西梭霉素(CAS登记号：56391-56-1)；托普霉素(CAS登记号：32986-56-4)；链霉素(CAS登记号：57-92-1)；阿奇霉素(CAS登记号：83905-01-5)；克拉霉素(CAS登记号：81103-11-9)；红霉素(CAS登记号：114-07-8)；无味红霉素(CAS登记号：3521-62-8)；红霉素丁二酸乙酯(CAS登记号：41342-53-4)、葡萄糖酸红霉素(CAS登记号：23067-13-2)；乳糖酸红霉素(CAS登记号：3847-29-8)；红霉素硬脂酸酯(CAS登记号：643-22-1)；万古霉素(CAS登记号：1404-90-6)；Teicoplanin(CAS登记号：61036-64-4)；氯霉素(CAS登记号：56-75-7)；氯林肯霉素(CAS登记号：18323-44-9)；甲氧苄氨嘧啶(CAS登记号：738-70-5)；磺胺甲基异恶唑(CAS登记号：723-46-6)；呋喃妥因(CAS登记号：67-20-9)；Rifampin(CAS登记号：13292-46-1)；Mupirocin(CAS登记号：12650-69-0)；甲硝哒唑(CAS登记号：443-48-1)；头孢氨苄(CAS登记号：15686-71-2)；聚酰胺纤维(CAS登记号：80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；氧哌嗪青霉素和tazobactam的组合；及其各种盐、酸、碱和其它衍生物。

抗-真菌剂包括但非局限于：盐酸特比奈酚、制霉菌素、两性霉素B、酮康唑、双氯苯咪唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、克霉唑、安息香酸、水杨酸、伏立康唑、卡泊芬净和硫化硒。

抗-病毒剂包括但非局限于：盐酸金刚烷胺、rimantadin、无环鸟苷、泛昔洛韦、更昔洛韦钠、疮疹净、病毒唑、索立夫定、怯疹易锭、vangacyclovir、pencylovir、阿糖腺苷、去轻肌苷、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、干扰素α和依度尿苷。

抗-寄生剂包括但非局限于：pirethrins/胡椒基丁醚、碘化喹宁、甲硝哒唑、海群生、哌嗪、噻吩嘧啶、甲苯咪唑、噻苯咪唑、吡喹酮、丙硫咪唑、百乐君、葡糖酸奎尼定注射液、硫酸奎宁、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、磷酸伯氨喹啉、阿托伐醌、扑菌特锭(新诺明/甲氧苄氨嘧啶>和喷他脒。

另一方面，在本发明的方法的方法中，可通过投药治疗有效剂量的一或多种消炎或免疫调节药物或药剂来对所述组合物进行补充。“免疫调节药物或药剂”表示例如可直接或间接作用于免疫系统的药剂，例如通过刺激或抑制免疫系统中细胞的细胞活性，例如，T-细胞、B-细胞、巨噬细胞或其它存在抗原的细胞(APC)，或者通过作用于免疫系统之外的成分，而其又刺激、抑制或调节免疫系统，例如激素、受体拮抗剂或拮抗剂和神经递质；免疫调节剂可为，例如，免疫抑制剂或免疫刺激剂。“消炎药物”表示例如可治疗炎症反应(即，对损伤的组织反应)的药剂，例如，治疗免疫系统、血管系统或淋巴系统的药剂。

适用于本发明的消炎或免疫调节药物或药剂包括但非局限于：干扰素衍生物，例如Bseron(β-1b干扰素)、前列素衍生物，例如，PCT/DE93/0013中所揭示的化合物，例如iloprost(万他维)、cicaprost(西卡前列素)；糖皮质激素，例如，皮质醇、脱氢皮质醇、甲基脱氢皮质醇；免疫抑制剂，例如环孢霉素A、FK-506、methoxsalene、thalidomide、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制剂，例如，zileutone、WY-50295、SC-45662、SC-41661A、BI-L-357；白细胞三烯拮抗剂，例如，DE40091171、德国专利申请案P4242390.2、WO9201675、SC-41930、SC-50605、SC-51146、LY255283(D.K.Herron等人，FASEB J.2：Abstr.4729，1988)；LY 223982(D.M.Gapinski等人J.Med.Chem.33：2798-2813，1990)中所揭示的化合物；U-75302和类似物，例如J.Morris等人Tetranhedron Lett.29：143-146，1988，C.E.Burgos等人Tetranhedron Lett.30：5081-5084，1989，B.M.Taylor等人前列腺素42：211-224所揭示；美国专利第5,019,573号中所揭示的化合物；ONO-LB-457和类似物，例如K.Kishikawa等人在Adv.Prostagl.ThomboxLeukotriene Res.21：407-410，1990，M.Konno等人在Adv.Prostagl.Thombox Leukotriene Res.21：411-414，1990中揭示；及类似物，例如美国专利第4,963,583号中所揭示；WO9118601和WO9118879中所揭示的化合物；WO9118880，WO9118883；消炎物质，例如，L.Noronha-Blab等人在Gastroenterology 102(Suppl.)：A672，1992中所描述的NPC 16570，NPC17923；NPC 15669和类似物，R.M.Burch等人在Proc.Nat.Acad.Sci.USA88；355-359，1991中所描述；S.Pou等人Biochem Pharmacol.45：2123-2127，1993；缩氨酸衍生物，例如，ACTH和类似物；IL-1受体拮抗剂，IL-18结合蛋白，活化蛋白质C(Xigris)，可溶TNF-受体；TNF-抗体；白介素、其它细胞活素和T-细胞蛋白质的可溶受体；白介素、其它细胞活素和T-细胞-蛋白质受体的抗体(前述参考的正文以引用方式并入本文)。

其它用途

本发明还可应用于急救试剂盒，其经装备以含有含包括HR341g或其功能性衍生物的抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物的药物组合物，从而包含抗细胞活素剂或消炎剂或其功能性衍生物的该医药配方可用于各种急救试剂盒。这些局部配方可在发生事故或损伤后立即或不久应用于皮肤。例如，这些急救试剂盒在用于紧急家庭事故的家庭中、在包括房车、商用车和大多数紧急救援车辆和警车的汽车中是非常宝贵的。

本发明还可应用于各种类型的日灼，且将被用于日光曝露后的护理中以防止皮肤癌、防止起泡、润滑、冷却和减少/消除日灼疼痛。本发明还可应用于人为晒黑沙龙。

本发明还可应用于各个专业使用领域，包括例如，医院、急救和灼伤治疗、医务室、全科医师办公室、救护车和应急车辆、高风险行业、消防、陆军、海军、执法、机械车间、自动复修、焊接等等，以及餐厅。

本发明还可应用于一般灭火及滞火材料领域，并且可用于经修改以含HR341g的强制性安全设备。

此外，本发明还可应用于化妆品领域，包括，例如，日灼护理、灼伤治疗、某些癌症治疗、疤痕切除、包括例如用于除毛及其它美容过程以及除皱的激光治疗后护理。

投药模式及药物组合物

如前述，本发明的组合物通常将局部地且直接地应用于灼伤或伤口。当伤口较深或灼伤严重时，所述组合物较佳呈软膏、油膏或膏状物的形式，其可直接蔓延至伤口且随后以标准无菌纱布垫或其它适合的绷扎材料进行包覆。或者，可将本组合物的软膏、膏状物或油膏直接应用于纱布垫或其它适合的绷扎材料。随后将纱布垫或绷扎材料药物侧向下而置于伤口或灼伤之上。当应用于严重灼伤和浅伤口时，此后一种方法更佳。此外，对于一度灼伤和轻微擦伤，所述组合物可以烟雾状进行投药。

因此，将本发明的药物组合物涂覆于伤口以便完全遮盖损伤表面，例如但非局限于，涂覆1/4英寸厚的所述药物组合物。此应用的局限性为应在灼伤或损伤后的最初20分钟内投药该药物组合物，但是可尽可能快地投药，且优选地是在12小时之前投药。由伤口的情况确定换药程序。在高度污染(伤口呈现大量脓液)或渗液伤口或严重灼伤的情况下，可每4至6小时进行换药；在其它伤口或灼伤的情况下，换药频率可稍低，有时每天仅更换1或2次。

一天换药3至4次是有利的。重复每日换药直到伤口或灼伤治愈。取决于伤口的类型和深度或灼伤的严重性，治愈时间各不相同。

本药物组合物可有效治疗需要治疗的哺乳动物、受检者或患者的各种伤口和灼伤，其中若不进行治疗则通常会出现细菌和真菌污染。本药物组合物还可用于治疗其它哺乳动物的灼伤和伤口，例如兽医用动物，包括但非局限于：狗、猫和其它家庭宠物、马、家畜及类似动物。

本发明的化合物包括熟悉本领域的技术人员可制备的药学上可接受的盐。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐。药学上可接受的盐在此项技术中是众所周知的。例如，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和提纯期间现场制备，或者通过使游离碱功能与适当的有机酸反应而独立制备。代表性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、heptonate、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐及其类似物。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁和及其类似金属、以及无毒铵、季铵和矿物阳离子、包括但非局限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其类似物。

本发明还提供一种药物组合物，其包含与一或多种无毒药学上可接受的载剂一起调配的一或多种前述抗细胞活素剂或消炎剂化合物。该药物组合物可特定调配用于口服的固体或液体形态，用于肠道外注射或用于直肠投药。

本发明的药物组合物可经口、直肠、肠道外、阴道内、腹膜内、局部地(例如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔或作为口或鼻喷雾来投药。如本文中所使用，术语“肠道外”投药表示包括下列投药途径的投药模式：静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌输。

用于肠道外注射的本发明的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于重组入上文所用的无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性或非水性Carder、稀释液、溶剂或媒剂的实例包括水、酒精、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙烯甘醇及其类似物)及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。通过使用例如卵磷脂等敷层材料、在分散液的情况下通过保持所要的颗粒尺寸、或使用表面活性剂可获得适当的流动性。

这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保对微生物作用的抑制，例如对羟基本甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸及其类似物。还可包括等渗剂，例如糖、氯化钠及其类似物。通过加入可延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可实现可注射医药形态的长效吸收。

在一些情况下，为了延长药效，需要减缓皮下或肌肉内折射的药物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的晶形或非晶形物质的液体悬浮来实现。于是，药物吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度可取决于晶体尺寸和晶形。或者，可通过将药物溶解或分散于油媒剂中实现肠道外投药的药物形式的延迟吸收。

通过在例如聚交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成药物的微胶囊基体，可制造可注射式药物载体形式。取决于药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的特性，可控制药物释放速度。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物截留于与机体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备药物载体可注射配方。

可通过经细菌-保留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体化合物形态的杀菌剂来对可注射配方进行杀菌，在使用前可将其溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒质。

用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉末和细粒。在这些固体剂型中，将活性化合物与下列至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂混合，例如：柠檬酸盐钠或磷酸二钙及/或(a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠。(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)滑润剂，例如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。

使用例如乳糖或奶糖(milk Sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物作为赋形剂，还可将类似的固体化合物用作软或硬式填充明胶胶囊中的填料。

可以涂料和外壳，例如肠溶衣和医药配制领域中熟知的其它溶衣，制备片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和细粒等固体剂型。其视情况可包括遮光剂且还可仅释放活性成分的组合物，或优选地，在肠道特定部位视情况以延迟方式释放活性成分。可使用的灌封组合物(embedding composition)的实例包括聚合物和蜡。

还可通过微胶囊形式使用活性化合物，若适合，可连同一或多种前述赋形剂。

用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含此领域中常用的惰性稀释液，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。

除了惰性稀释液之外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、增香剂和加香剂。

除了活性化合物之外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八酰基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、间氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载剂混合来制备，其中所述非刺激性赋形剂或载剂为例如在室温下为固态但是在体温下为液态因此熔融于直肠或阴道腔内并且释放活性化合物的可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡。

还可以脂质体形态投药本发明的药物组合物。如本技术领域中所已知，脂质体通常是从磷脂或其它脂质物质衍生而得。通过分散于水性媒剂中的单或多层水合液体晶体而形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受且可代谢脂质。除本发明的药物组合物之外，呈脂质体形态的本化合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂及其类似物。优选的脂质为天然及合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

在本领域中已知用于形成脂质体的方法。参看，例如Prescott编著的Methods inCell Biology，XIV卷，Academic press，New York，N.Y.(1976)，第33页及之后。

用于局部投药本发明的药物组合物的剂型包括粉末、喷雾、软膏和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载剂以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。本发明的范畴还包括眼药配方、眼用软膏、粉末及溶液。

本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量等级可发生变化以便获得可有效实现特定患者、组合物及投药模式的预期治疗反应的活性化合物的量。所选剂量等级将取决于本发明的特定医药化合物或其类似物的活性、投药途径、所治疗的病症的严重性以及所治疗的患者的状况及先前病史。但是，本技术领域包括以低于实现预期治疗效果所需的剂量等级起用所述药物组合物，以便逐渐增加剂量直到实现预期疗效。

本发明的药物组合物可用于兽医药物和人类疗法。本发明的药物组合物在对与前述疾病或病症相关的病变和疼痛的控制中的预防或治疗剂量量级将随所治疗的病症的严重性和投药途径而发生变化。剂量和可能的剂量频率还可根据单个患者的年龄、体重和反应发生变化。通常，向哺乳类患者局部投药的本发明的药物组合物的活性化合物的总剂量范围为每千克体重约0.001至约100mg，优选为约0.01至约20mg之间，且更优选约16mg。若需要，可将该有效剂量分为多个剂量以用于投药目的，例如2-4个独立的剂量。

或者，本发明的活性成分的总剂量范围可大体上介于约1至500mg/70kg体重/天，或约10至500mg/70kg体重/天、约50至250mg/70kg体重/天，且更优选地是约100至150mg/70kg体重/天。

此处应理解，通过引用这些特定范围，这些特定范围还包括介于所列举的范围之间的所有剂量范围。例如，约1至500的范围还包括2至499、3-498等等，而无需实际引用各个特定范围。根据哺乳动物种类、所治疗的特定病症的性质和严重性以及投药方法，活性成分的优选量将随各种情况发生变化。

还应理解，所陈述的范围涵盖处于这些范围内但未明确陈述的剂量，例如30mg、50mg、75mg等，以及稍微超出所述范围极限的量。

或者，本发明的药物组合物的总剂量范围大体上介于约10-8至10-3摩尔/70kg体重，或约10-7至10-4摩尔/70kg体重，优选为10-6至10-2摩尔/70kg体重，且更优选为10-4摩尔/70kg体重(在膏状剂型时，氨基蝶呤的浓度可高达100微摩尔)。此处应理解，通过引用这些特定范围，这些特定范围还包括介于所列举的范围之间的所有剂量范围。例如，10-8至10-3摩尔范围涵盖1.1×10-8至9.9×10-4、1.2×10-8至9.8×10-4等，而无需实际引用各个特定范围。根据哺乳动物种类、所治疗的特定病症的性质和严重性以及投药方法，活性成分的优选量将随各种情况发生变化。在任何情况下，局部膏状物配方中的活性成分的浓度应包括浓度为1-100μM的氨基蝶呤或其功能性衍生物及/或浓度为0.01-1.0M的含氟的盐。具体来说特别地，如果氟化盐包含在局部乳膏制剂中，则氟化盐(诸如，NaF，KF，NH4F等等)的浓度应大约为0.01-1.0M。如果氟磷酸盐(诸如一氟磷酸钠)包含在局部乳膏中，则浓度应为0.01-1.0M。所选活性成分的优选浓度特别为：氨基蝶呤或其功能性衍生物的浓度为33.13μM(0.0015％)，氟化钠的浓度大约为0.05M和/或一氟磷酸钠的浓度为0.663M(8.9％)。

通常以改善所治疗的特定疾病的症状所需的频率将本发明的药物组合物周期性投药至个体患者。根据所治疗的特定病症的性质和严重性以及接受此治疗的受检者或患者的身体状况，投药组合物的时间长度和总剂量在各种情况下可能发生变化。

此外还推荐，儿童、年龄超过65岁的患者以及肾功能或肝功能受损的患者起始时应接受低剂量，且随后根据个体反应或血液含量对其进行滴定。在一些情况下，熟悉本领域的技术人员将易于了解需要使用这些范围之外的剂量。此外，应注意，临床或治疗医师通过常规试验且结合个体患者的回应将了解应在何时且如何中断、调整或终止该疗法。

术语“单位剂量”用于表述单剂量，但是在需要时，可对单位剂量进行划分。尽管根据本发明的方法可采用适当的投药途径向患者提供有效剂量的组合物，但是优选为局部投药。适当对途径包括，例如，局部、皮下、肌肉内、吸入投药，而且可采用类似的投药途径。

可通过将活体外活性与在动物模型中的活体内活性进行比较而确定本发明的化合物的有效剂量。在本技术领域中已知从小鼠和其它动物的有效剂量推断出人类有效剂量的方法；例如，参看美国专利第4,938,949号。

通过下列实例对本发明进行说明，但是应理解，本发明非局限于这些实例的特定细节。

实例1

引言

本实例概述了制备本发明的药物组合物的程序。

材料和方法

HR341g的制备

根据下列程序制备用于局部配方的HR341g。简而言之，将下列物质以表2中所示的量(w/v)加入高剪切混合器并且以0.007英寸的滤网进行过滤：磷酸二钙二水合物(DCP)、不溶性偏磷酸钠、山梨糖醇浆(70％溶液)、瓜耳豆胶、黄原胶或Pluronic-F87、磷酸二氢钠、单氟磷酸钠、氨基蝶呤、二氧化钛、十二烷基苯硫酸钠、水、磷酸三镁和羟乙基纤维素酯。

表2

成分	重量(w/v)
		磷酸二钙二水合物(DCP)	1150克
不溶性偏磷酸钠	700克
		山梨糖醇浆(70％溶液)	1250克
瓜耳豆胶	225克
		黄原胶	90克
磷酸二氢钠	15克

单氟磷酸钠	477克
		氨基蝶呤	80毫克
二氧化钛	30克
		十二烷基苯硫酸钠	25克
水	1200克
		磷酸三镁	40克
羟乙基纤维素酯	157.5克

在下列阶段，可在Molteni TM5混合器或熟悉本领域的技术人员已知的任何其它高剪切混合器中可制造质量约5千克的此配方。应在真空下执行混合。

在阶段1中，以下列顺序和量添加各种成分：将90℃的水(1105g)和山梨糖醇浆(417g)置入混合器。随后添加磷酸二氢钠(15g)、单氟磷酸钠(477g)以及氨基蝶呤(80毫克)并且以6,000rpm的转速搅拌12分钟。在阶段2中，将瓜耳豆胶(225g)、黄原胶(90g)、二氧化钛(30g)、磷酸二钙二水合物(DCP)、不溶性钠(700g)以及羟乙基纤维素酯(157g)在容器内干混，随后将干混组合物缓慢添加入阶段1中的混合器。以7,000rpm的转速混合10分钟。在阶段3中，将山梨糖醇浆(417g)添加入混合器并且在7,000rpm的转速下混合5分钟。在阶段4中，将十二烷基苯硫酸钠(25g)和山梨糖醇浆(417g)添加入剩余物中并且在室温下以7，00rpm的转速混合5分钟。分别混合十二烷基苯硫酸钠(25g)和山梨糖醇浆(416g)以及95g的处于室温下的水。随后将此潮湿混合物添加入高剪切混合器并且以7,000rpm的转速混合15分钟。泵吸该混合物使其通过0.007英寸的滤网，此可增强膏状物的光滑度。混合物应光滑且无粒状结构。整个粘度应保持一致。在结束后，将混合物填入管内。

结论

成品中各成分的比例应如表3中所示。

表3

成分	重量(w/v)	百分比(w/v)
			磷酸二钙二水合物(DCP)	1150克	21.4
不溶性偏磷酸钠	700克	13.0

山梨糖醇浆(70％溶液)	1250克	23.3
			瓜耳豆胶	225克	4.2
黄原胶	90克	1.7
			磷酸二氢钠	15克	0.28
单氟磷酸钠	477克	8.9
			氨基蝶呤	80毫克	0.0015
二氧化钛	30克	0.56
			十二烷基苯硫酸钠	25克	0.46
水	1200克	22.4
			磷酸三镁	40克	0.74
羟乙基纤维素酯	157.5克	2.9

实例2

引言

此实例概述了对本发明的方法中的药物组合物的测试。展示了对三种假定灼伤患者的研究。这些研究设计用于表示典型患者。患者A、B和C同时入院，总体灼伤表面积(TBSA)为30％。患者灼伤部位为上胸部和上背部，患者C在脸侧还具有轻微灼伤。

在灼伤后，这些患者产生与水肿相关的炎症，并且这些炎症在灼伤后的几天达到峰值。而且，在未进行外科手术的情况下，在灼伤后48小时，细菌微生物可侵袭灼伤伤口。在一些患者中，产生对灼伤的极端全身性炎症反应。在被描述为“灼伤后”的情况下，全身性炎症反应进一步发展直到出现明显“相关疾病反应”。

材料和方法

患者A

患者A在灼伤后15分钟到达医院。该患者患有二度和三度灼伤，并且将基于派克兰公式(Parkland formula)的复苏体液投药至该患者。在2小时内，出现炎症和水肿。灼伤导致局部介体的释放。这些介体可引起更多的炎症和水肿，并且触发了补体激活，其可引起进一步的全身性介体制造。

在这些介体中，产生花生四烯酸、细胞活素制造(包括IL-1及TNF)、NO、反应性氧中介物(ROI)。此导致嗜中性白细胞隔离且局部或全身性起动嗜中性白细胞及巨噬细胞。

灼伤炎症级数增加，包括产生循环免疫抑制化合物。释放出IL-6，其引起肝脏急性相蛋白质制造。发展为代谢亢进，引起肌肉分解代谢。若炎症持续，则患者体重减轻。因为起动嗜中性白细胞和巨噬细胞，所以可产生大量氧化剂、花生四烯酸代谢物、细胞活素和蛋白酶。此作用引起可诱发组织损伤的进一步的局部和全身性炎症。介体(尤其细胞活素)的较高含量将增加损伤，导致更严重的炎症。

患者B

患者B在受伤后15分钟到达医院；该患者二度和三度灼伤，并且将基于派克兰公式(Parkland formula)的复苏体液投药至该患者。将HR341g应用到灼伤区域。可大体上减少灼伤部位的水肿。存在一些需要适当治疗的炎症，但是未出现类似于患者A的过度反应。即使释放出例如细胞活素、氧化剂和花生四烯酸等介体，但是绝对量小于患者A体内所出现的量，且水肿保持在可控等级。细胞活素制造和生长因子通过在目标细胞上发现的受体而对“目标细胞”产生影响。大多数单个受体具有高度特异性，并且仅能识别一种细胞。因此，在灼伤的情况下，多种细胞可对单一生长因子做出反应，但是各个细胞的反应方式不同。各个生长因子的特定受体确保细胞反应还将是唯一的。由巨噬细胞、单核细胞、皮肤细胞产生白细胞间介素(IL-1)，且其释放可导致发烧。IL-2进一步刺激T-淋巴细胞并且激活自然杀伤(NK)细胞。其它白介素广泛地或极具选择性地刺激骨髓细胞的增生。在患者B中，补充入伤口的细胞增加，增加了胶原质的形成且增加了结构和伤口强度。此外，患者B出现最少量的相关疾病反应(ADR)，因为微生物需要灼伤环境以进行增生，已通过HR341g改变了该环境。

患者C

患者C由于面部灼伤立即插管。风险加倍，因为若患者具有肺部受损，则超过50％将发展为院内感染型肺炎。如果患者使用呼吸器，其发展为肺炎的几率仍为35％。若在患者使用呼吸器之前发展为肺水肿，则患者死亡的几率为100％。患者C未明显肺部损伤，但是为安全起见，使患者C使用呼吸器。

在入院2小时后，患者C出现热水肿。由于例如TNF、IL-2和IL-6等细胞活素的释放引起的炎性结果发生变化。这些增加导致开始从骨髓释放出嗜中性白细胞。IL-1作用通过诱发更多的IL-2受体而引起T-细胞增生。患者C立即开始出现灼伤后血液动力不稳定性的影响。患者血压发生变化，心搏排血量下降，且出现低血容量迹象。但是，在接下来的24小时内，血容量恢复且心搏排血量恢复正常。在未灼伤区域出现全身性微血管渗漏。但是，仅在未灼伤区域发生此微血管渗透的瞬态变化。血管活性胺的释放是微血管通透性增加的起因。由灼伤引起的低蛋白血症可是水肿恶化。

在接下来的48小时内，患者受到革兰氏阳性微生物的感染，且此后72小时，受到格兰氏阴性patogen的感染。由于永远不能解决在灼伤之后立即出现的微血管渗漏，因此不能完全解决患者C的灼伤。患者C的循环免疫抑制化合物，例如肾上腺皮质类固醇、消炎细胞活素(例如，IL-10)、血管扩张前列腺素PGE，急剧增加。增加到高于特定含量的IL-1和TNF可增加代谢亢进和器官官能障碍。即使无临床显著脓毒性病灶，患者C仍出现循环内毒素。内毒素血症的机理是从细菌群集灼伤处的吸收或从由于消化道通透性增加引起的肠道胃肠道渗漏处的吸收。内毒素引起多种介体的释放，包括花生四烯酸、代谢物、氧自由基和细胞活素。通透性的增加可扩大炎症且诱发局部缺血-多次灌注损伤的形成。患者C还出现血流分布不均且骨骼肌分解代谢增强。出现贫血症及肝脏急性相蛋白质制造增加。

结论

患者A的病状恶化，因此医务人员决定进行手术。假设需要若干此手术以便恢复该患者先前的生活质量。

因为水肿得到控制，患者B康复。该患者无需手术并且在3个月内出院，并且获得高生活质量。

患者C未能康复。该患者经受多次清创术、焦痂切开术和皮肤移植。患者还出现多种畸形，包括挛缩、肥厚瘢疤形成和若干手术。患者C出院前后将花费超过5年的时间，并且在余生均需医生护理。

没有灼伤患者会出现相同的炎性反应。超过特定界限的炎症将干扰治疗程序。这些变化可诱发改变化学平衡的微血管渗漏。平衡的关键部分是消除炎症及相关水肿以及不可逆局部缺血。一旦炎性水肿被减轻，则患者需要皮肤移植、清创术、焦痂切开或任何其它类型手术的可能性降低。如今，在医院，炎症和水肿控制称为主要焦点。结合例如营养支持和氧疗法等其它治疗对HR341g的投药可有助于患者更快且更全面地恢复。

在本申请案中引用了多个公开案。这些公开案的揭示内容以引用方式并入本申请案，以便更为详细地描述本发明所属地技术领域。

均等物

上述实例仅用于说明性目的，而非用于限制本发明的范畴或实施例。熟悉本领域的技术人员将易于了解其它未具体描述的实施例。这些其它实施例仍属于本发明的范畴和精神之内。因此，仅通过权利要求书对本发明做出限制。

Claims (17)

1.一种用于通过减轻与灼伤相关的炎症和相关水肿的严重性来控制和缓解组织破坏或官能障碍和疼痛的方法，所述的方法包括投药一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的药学上可接受的氟化盐，所述药物组合物在药学上可接受的载剂中，用于需要治疗的哺乳动物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物为人类。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的氟化盐包括氟化钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的氟化盐包括在每单位体积重量为0.1％-1.5％的所述药物组合物中的氟化钠。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学有效量是所述哺乳动物的每70KG的体重中的所述氟化盐的从0.01mg到50mg的剂量。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其包括将所述药物组合物投药给局部烧伤的患者。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将所述药物组合物投药给在哺乳动物局部烧伤后的60分钟内的哺乳动物。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将所述药物组合物投药给局部烧伤后的10-20分钟内的哺乳动物。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将所述药物组合物立即投药给局部烧伤的哺乳动物。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括非经肠胃给药的组合物的投药。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括药学上可接受的溶液、胶体溶液、悬浮液或乳剂。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的投药包括口服、内吸、植入、静脉、局部、鞘内或鼻腔投药。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的载剂包括磷酸氢钙、偏磷酸钠、增稠剂、粘合剂、磷酸二氢钠、色素、表面活性剂和水。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包括含有大约20-24％(重量)的磷酸氢钙二水物(DCP)、大约11.5-15％(重量)的不溶性偏磷酸钠、大约20-30％(重量)的山梨糖醇溶液、大约3.5-5％(重量)的瓜胶、大约1.5-2％(重量)的黄原胶、大约0.25-0.35％(重量)的磷酸二氢钠、大约0.5-0.65％(重量)的二氧化钛、大约0.4-0.5％(重量)的十二烷基苯磺酸钠、大约15-30％(重量)的水、大约0.65-0.85％(重量)的磷酸三镁以及大约2.5-3.5％(重量)的羟乙基纤维素酯。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物含有大约0.01-1.0M的药学上可接受的氟化盐。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烧伤为二级烧伤，三级烧伤，四级烧伤或其任意组合。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的氟化盐包括NaF、，KF、，LiF、，NH₄F、，MgF₂、，CaF₂、，BaF₂、，SnF₂和AlF₃中的一种或多种。

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