CN102423507A - 一种放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜及其制备方法和用途。首先通过静电纺丝制备出直径在10-6000nm的载药生物高分子纳米纤维膜，而后通过表面改性在其表面接枝放射性核素90Y，得到放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜。该纤维膜性质稳定，在治疗肿瘤的过程中可同时实现放疗和化疗的靶向性。两个过程均是在植入部位进行，均为靶向治疗过程，既能起到彻底灭杀癌细胞的效果，同时还降低了对正常组织的损害。该发明中的纤维膜可作为肿瘤治疗材料或手术切除肿瘤后的病灶组织部位的材料。
Description
技术领域
本发明属于高分子纳米纤维膜领域，具体涉及一种放射性核素标记的生物高分子纳米纤维膜、制备方法及其用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类致死的主要原因，严重危害人民健康。目前治疗肿瘤所采取的主要方法是放疗法和化疗法，即通过物理射线辐射和化学药物的方法杀死病变细胞的方法。此两种方法由于本身没有特异识别性因而在灭杀癌细胞的同时也会对正常组织也会起到灭杀的作用，从而在治疗过程中会带来极大的毒副作用。因此，靶向治疗成为了癌症治疗中一个很有前景的发展方向。
靶向治疗的实现往往通过相应载体材料的开发和使用来实现，其原理是将载有放射性或者化学类药物的材料稳定在癌细胞区域发挥其作用，从而实现选择性杀死癌细胞的目的。放射靶向疗法理想的载体材料要满足安全性和有效性，以保证材料在使用的过程中，既能起到灭杀癌细胞效果的同时又不会对正常组织造成不利的影响。安全性包括生物相容性和生物可降解性、材料稳定性和可控的放射剂量和辐射距离，有效性是指能够达到预定的辐射强度和辐射时间。
目前靶向放疗已经有很多实现途径见诸报道，所用的载体包括聚N-羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)、HPMA与其衍生物的共聚物、聚乙二醇(PEG)及其共聚物及聚乙烯亚胺等(Adv.Drug Delivery Rev.1995，16：335；US 4824659，1989；Journal of Controlled Release 2005，102：191；Journal of Controlled Release2006，114：175；J Korean Med Sci 2004，19：647-51)，WO 2006/012355A2，2006；WO99/55386，1999；US2004/0023299A1，2004)。即便如此，靶向放疗过程中依然有很多问题亟待解决，如难以控制的载药量、释药速率及释药浓度、释药靶向点的精确控制和释药后载体的体内代谢途径等。相对于靶向化疗而言，靶向放疗在(US 6248057B1，2001；US7008633B2，2006)由于其对载体的要求更高使其得到实现更加困难。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于一种提供高效、实用、安全的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的、具有良好生物物理力学性能及良好生物相容性的载药生物高分子纳米纤维膜。
本发明的目的之二是提供一种制备放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药高分子纳米纤维膜的医用(如用于肿瘤及手术部位)用途。
本发明涉及一种表面接枝有放射性核素90Y的载药静电纺丝膜，可同时实现靶向放疗和靶向化疗。该纤维膜具有以下结构特征：生物可降解和生物相容性良好的基体材料，内部可控释放的药物，外部具有可控接枝剂量的放射性核素。其中，在治疗前期，放射性核素通过放疗对植入部位的肿瘤细胞进行灭杀，治疗后期，由于材料本身的降解释放出内部的抗癌药物对该部位的肿瘤细胞进行进一步的灭杀。
一种放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜，所述纳米纤维膜内部载有脂溶性药物，表面接枝有放射性核素。其中，以高分子质量为基准，脂溶性药物含量为0wt％-60wt％(不包含0wt％)，放射性核素的含量为0.002wt％-1wt％。
优选地，所述脂溶性药物为脂溶性抗癌药物，所述放射性元素为90Y。以高分子质量为基准，脂溶性药物含量为0.0001wt％-55wt％，优选0.001wt％-50wt％，放射性核素的含量为0.003wt％-0.8wt％，优选0.005wt％-0.5wt％。
目前常用的放射性碘油标记法在治疗肿瘤的同时会发射γ射线，γ射线对肿瘤周围正常组织能够产生辐射损伤，因而限制了其临床应用。90Y发射纯β射线，不含γ射线，具有独特的优点。
所述载药生物高分子纳米纤维膜的厚度为5-300μm，优选10-200μm。
所述载药生物高分子纳米纤维膜的直径为20-6000nm，优选50-5000nm。
所述生物高分子为聚乙丙交酯，重均分子量为5-50万，优选5-30万。
聚乳酸-乙醇酸共聚物，又称聚乙丙交酯，(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)，因具有优异的生物相容性和生物可降解性，且含有亲水基团，在体内可生物降解为二氧化碳和水，无明显的崩解现象，因此其作为药物载体被广泛应用于药物控释体系。
乳酸比乙醇酸疏水性强，相对而言，乳酸含量较大的PLGA亲水性弱，吸水少，降解更加缓慢。PLGA的降解速度很大程度上取决于乳酸和乙醇酸的摩尔比。PLGA链段摩尔比为1∶1时，PLGA的水解速度最快。本发明PLGA中，乳酸和乙醇酸链段摩尔比L/G＝100/0～50/50，其中，L/G＝100/0表示生物高分子为聚乳酸PLA。
本发明通过将一种可生物降解及可生物吸收的生物高分子聚合物通过静电纺丝制备出载药静电纺丝膜，然后通过表面改性在其表面接枝双功能连接剂，然后将改性后的纤维膜浸入含有放射性核素化合物的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药高分子纳米纤维膜材料。
一种制备上述放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制溶解有脂溶性药物的生物高分子的溶液作为纺丝溶液；
(2)将步骤(1)得到的纺丝溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到静电纺丝膜，将得到的纺丝膜洗涤、干燥，得到载药生物高分子纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药生物高分子纳米纤维膜至于等离子处理仪中，通入可产生氨基自由基的等离子气体，进行表面处理，得到表面接枝有功能性氨基的载药生物高分子纳米纤维膜；
(4)将步骤(3)得到的载药生物高分子纳米纤维膜浸入到含双功能团连接剂的溶液中进行反应，洗涤、干燥得到带有双功能团连接剂的载药生物高分子纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)得到的载药生物高分子纳米纤维膜浸入到含放射性核素化合物的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合反应，洗涤，得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜。
步骤(1)中，以高分子质量为基准，高分子溶液浓度为5wt％-70wt％，优选10wt％-60wt％，所述脂溶性药物的浓度为0wt％-60wt％，优选0.0001wt％-55wt％，进一步优选0.001wt％-50wt％。
在静电纺丝过程中，溶剂挥发固化，最后得到聚合物纳米纤维膜。因此，步骤(1)中溶液的溶剂为易挥发的有机溶剂，选自甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、六氟丙醇中的一种或两种以上。
步骤(2)中所述静电纺丝接收方式选自平板接收或辊筒接收中的一种，均可以得到无纺布排列结构的纳米纤维膜。
步骤(2)中将纺丝溶液进行静电纺丝，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为20-80℃，给料速率为5-300μl/min，给料装置和收集装置间距为5-25cm，环境温度为20-70℃，环境空气流速为0-8.5m3/h，纺丝电压为10-50kV。
PLGA不溶于水，步骤(2)和步骤(4)中纳米纤维膜需进行洗涤，所述洗涤采用去离子水洗涤，洗涤次数和去离子水体积可根据需要确定，确保纳米纤维洗涤干净即可。典型的但非限制性的洗涤次数为2-8次，优选3-6次，去离子水体积为3-8倍体积，优选4-7倍体积。
真空干燥在低压状态下，温度无需太高，溶剂即可挥发，避免物质高温下氧化或者分解，步骤(2)和步骤(4)中采用真空干燥方式，使用真空烘箱进行干燥，干燥温度为20-50℃，干燥时间为2-8h，真空度为-0.02MPa。
对静电纺丝制备得到的载药生物高分子纳米纤维膜进行等离子表面改性，通过选用可产生氨基自由基的等离子气体，在等离子处理仪中最终得到表面接枝有功能性氨基的载药生物高分子纳米纤维膜。步骤(3)中所述等离子气体选自氮气、氨气或者肼中的一种或两种以上。
步骤(3)中所述等离子处理放电功率为5-80W，放电真空度为1-100Pa，处理时间为30s-10min。
将步骤(3)中得到的表面接枝有功能性氨基的载药生物高分子纳米纤维膜与双功能团连接剂进行酰胺化反应，得到带有双功能团连接剂的载药生物高分子纳米纤维膜。步骤(4)中所述双功能团连接剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)中的一种，浓度为1mg/ml-10mg/ml。
步骤(4)中所述溶液为浓度为0.05M的NaHCO3的水溶液。
步骤(4)中所述反应的反应时间为10-120min，优选10-100min，反应温度为0-60℃，优选0-50℃。
常见的螯合剂有乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，螯合原子主要是N、O和S。螯合剂提供氮原子、和羧基中的氧原子与金属90Y配合，生成极为稳定的产物。
步骤(5)中所述含放射性核素化合物为90Y的氯化物。
步骤(5)中90Y的氯化物与载药生物高分子纳米纤维膜上的双功能团连接剂发生螯合反应，得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜材料。
步骤(5)中每2.25cm2的载药生物高分子纳米纤维膜所用缓冲溶液为20μl，本领域技术人员可根据载药生物高分子纳米纤维膜的面积计算得到所需缓冲溶液的体积。所述缓冲溶液的放射活性为0.005mCi～5mCi，螯合反应温度为0-50℃，反应时间为10min-3h。
步骤(5)中所述洗涤先利用pH＝5.4的乙酸-乙酸钠进行洗涤，然后利用去离子水进行洗涤，所用乙酸-乙酸钠、去离子水的体积以及洗涤次数可根据需要确定，确保纳米纤维膜洗涤干净即可。
典型的但非限制性的洗涤次数为2-8次，优选3-6次，乙酸-乙酸钠和去离子水体积为3-8倍体积，优选4-7倍体积。
一种放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药高分子纳米纤维膜材料能够用作肿瘤治疗材料或手术切除肿瘤后病灶组织部位的材料，在实现化疗放疗靶向性的同时还能起到防粘连的作用。
本发明的有益效果：(1)本发明提供了一种高效、实用、安全的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药高分子纳米纤维膜，同时提供了一种简单制备放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药高分子纳米纤维膜的方法。通过本发明制备得到的放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜可以调控内部载药量和表面核素的接枝量，从而控制整个过程中放疗和化疗的相对强度，以满足不同部位的具体需求。(2)本发明制备得到的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜材料可直接植入体内切除恶性肿瘤病灶的部位，作为体内肿瘤切除术中的防粘连材料，可同时发挥防粘连和杀死残留癌细胞的双重功能。该纳米纤维膜在病灶部位使用时，可起到靶向灭杀肿瘤细胞的作用。该发明的纤维材料在发挥完其功能后，基体材料可完全降解，材料表面所接枝的大环化合物及核素可通过本身的促排作用排出体外。
本发明将静电纺丝工艺学、材料表面改性、放射生物学、细胞生物学、肿瘤学等相结合，提供了一种肿瘤治疗植入材料，同时也是纳米生物技术的具体体现。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步的描述。
图1是静电纺丝纳米纤维膜表面水解后标记放射性核素实验方案示意图。
图2是实施例1中步骤(2)得到的未改性的载药PLGA纳米纤维膜SEM图。
图3是实施例1中步骤(3)得到的表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜SEM图
图4A是实施例5制备得到的PLGA纳米纤维膜未进行等离子表面改性前的表面浸湿性变化图。
图4B是实施例5制备得到的PLGA纳米纤维膜进行等离子表面改性后的膜表面浸湿性变化图。
图5是实施例5制备得到的放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜的力学性能示意图。
图6是实施例5制备得到的放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜的降解曲线、同位素90Y的保持率及放射性核素活性衰减率的变化图
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例一
(1)溶液的配制：将含有10wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为20wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为500nm-1μm之间，如图2所示为PLGA纳米纤维膜SEM图。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的静电纺丝纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氮气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面接枝有功能性氨基的PLGA纳米纤维膜。图3是表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜SEM图。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，得到表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜。
(5)将步骤(4)中得到的载药PLGA纳米纤维膜投入到20μl含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇10wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例二
(1)溶液的配制：将含有15wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为20wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为500nm-2μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氮气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，得到表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜。
(5)将步骤(4)中得到的载药PLGA纳米纤维膜投入到20μl含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇15wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例三
(1)溶液的配制：将含有30wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为20wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为500nm-2μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氮气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜。
(5)将步骤(4)中得到的含载药PLGA纳米纤维膜投入到20μl含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇30wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例四
(1)溶液的配制：将含有15wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为30wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为1μm-3μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氮气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜。
(5)将步骤(4)中得到的含载药PLGA纳米纤维膜投入到20微升含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇15wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例五
(1)溶液的配制：将含有25wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为30wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为1μm-3μm之间。图4A为PLGA膜的表面浸湿性变化图。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氨气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。图4B为PLGA膜的表面浸湿性变化图。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)中得到的含载药PLGA纳米纤维膜投入到20微升含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇25wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。图5为放射性核素标记的PLGA膜的力学性能示意图，图6为螯合同位素的降解曲线、同位素Y的保持率以及放射性核素的活性衰减变化图。
实施例六
(1)溶液的配制：将含有60wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，分子量10万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为20wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为35℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水洗涤，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为200μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为500nm-1μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的静电纺丝纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氨气，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)得到的表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，将PLGA纳米纤维膜去离子水洗涤5次，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，得到表面接枝有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)中得到的带有双功能团连接剂DTPA的载药PLGA纳米纤维膜投入到20μl含放射活性为2.5mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗，即得到表面带有放射性核素的载药PLGA纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇60wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.008wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例七
(1)溶液的配制：将含有40wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝80/20(摩尔比)，重均分子量5万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为70wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为15cm，环境温度为60℃，环境空气流速为8.0-8.5m3/h，纺丝电压10kV，溶液的给料速度为5μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水洗涤，在50℃真空干燥箱中真空干燥2小时，即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为300μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为500nm-4μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将步骤(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入氨气，调节反应室的真空度为50Pa，放电功率为40W，放电时间为5分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于10ml含有5mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为60℃下反应60min，将PLGA纳米纤维膜用去离子水洗涤，在50℃真空干燥箱中真空干燥2小时，得到表面接枝有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)中得到的载药PLGA纳米纤维膜投入到30μl含放射活性为5mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇40wt％，DTPA0.01wt％，90Y 0.015wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例八
(1)溶液的配制：将含有30wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝60/40(摩尔比)，分子量50万)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5/5)的混合溶剂中，得到浓度为5wt％(以PLGA纯聚合物的质量为基准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为80℃，环境空气流速为4.5-4.8m3/h，纺丝电压50kV，溶液的给料速度为300μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水洗涤后，在40℃真空干燥箱中真空干燥8小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为5μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为1μm-6μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将(2)中所得的静电纺丝纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入肼，调节反应室的真空度为1Pa，放电功率为5W，放电时间为30s对材料表面进行处理，得到表面接枝有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于15ml含有1mg/ml DTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，用去离子水洗涤后，在40℃真空干燥箱中真空干燥8小时得到表面接枝有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜。
(5)将步骤(4)中得到的表面接枝有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜浸入到50微升含放射活性为0.005mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇30wt％，DTPA0.01wt％，90Y0.5wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例九
(1)溶液的配制：将含有15wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到四氢呋喃溶剂中，得到浓度为40wt％(以PLGA纯聚合物的质量为准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压30kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为1μm-3μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将(2)中所得的静电纺丝纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入肼，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面接枝有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于20ml含有10mg/ml EDTA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为40℃下反应40min，去离子水洗涤，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时，得到表面接枝有双功能团连接剂EDTA的载药纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)中得到的含载药PLGA纳米纤维膜投入到60μl含放射活性为5mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇15wt％，EDTA 0.02wt％，90Y 1wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
实施例十
(1)溶液的配制：将含有25wt％紫杉醇的聚乳酸PLA(重均分子量10万)溶解到N，N-二甲基乙酰胺中，得到浓度为30wt％(以PLA纯聚合物的质量为基准)的PLA溶液，将得到的PLA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5～0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLA纳米纤维膜。将收集到的PLA纳米纤维膜冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLA纳米纤维膜材料，膜厚度为50μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为10nm-500nm之间。
(3)载药PLA纳米纤维表面的等离子处理：将(2)中所得的电纺纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入肼，调节反应室的真空度为100Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面带有功能性氨基的载药PLA纳米纤维膜。
(4)将(3)中表面改性后的载药PLA纳米纤维膜置于5ml含有10mg/mlDTPA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为0℃下反应2小时，彻底清洗后于真空干燥箱中真空干燥，表面带有双功能团连接剂DTPA的载药纳米纤维膜；
(5)将(4)中得到的含载药PLA纳米纤维膜投入到20微升含放射活性为3mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜膜，其组成为：紫杉醇25wt％，DTPA0.02wt％，90Y 0.005wt％，均以PLA的重量为基准(PLA100％)。
实施例十一
(1)溶液的配制：将含有0.0001wt％紫杉醇的PLGA(L/G＝50/50(摩尔比)，重均分子量10万)溶解到四氢呋喃溶剂中，得到浓度为70wt％(以PLGA纯聚合物的质量为准)的PLGA溶液，将得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为12cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压30kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到载药PLGA纳米纤维膜。将收集到的PLGA纳米纤维膜用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到可生物降解及吸收的载药PLGA纳米纤维膜材料，膜厚度为85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为1μm-2μm之间。
(3)载药PLGA纳米纤维表面的等离子处理：将(2)中所得的静电纺丝纳米纤维膜置于等离子处理仪的下电极中央，保持上下电极距离为3cm，通入肼，调节反应室的真空度为80Pa，放电功率为80W，放电时间为10分钟对材料表面进行处理，得到表面接枝有功能性氨基的载药PLGA纳米纤维膜。
(4)将步骤(3)中表面改性后的载药PLGA纳米纤维膜置于20ml含有10mg/ml EDTA的浓度为0.05M的NaHCO3水溶液中，在温度为40℃下反应40min，去离子水洗涤，在40℃真空干燥箱中真空干燥5小时，得到表面接枝有双功能团连接剂EDTA的载药纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)中得到的含载药PLGA纳米纤维膜投入到60μl含放射活性为5mCi的放射性核素化合物90YCl3的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，室温下反应30分钟后，用大量pH＝5.4的乙酸-乙酸钠冲洗再用去离子水冲洗。即得到的表面带有放射性核素的载药纳米纤维膜，其组成为：紫杉醇0.0001wt％，EDTA 0.02wt％，90Y 0.002wt％，均以PLGA的重量为基准(PLGA100％)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜，其特征在于，所述纳米纤维膜内部载有脂溶性药物，表面接枝有放射性核素；
其中，以高分子质量为基准，脂溶性药物含量为0wt％-60wt％，放射性核素的含量为0.002wt％-1wt％。
2.如权利要求1所述的载药生物高分子纳米纤维膜，其特征在于，所述脂溶性药物为脂溶性抗癌药物；所述放射性核素为90Y；
其中，以高分子质量为基准，脂溶性药物含量为0.0001wt％-55wt％，优选0.001wt％-50wt％，放射性核素的含量为0.003wt％-0.8wt％，优选0.005wt％-0.5wt％。
3.如权利要求1或2所述的载药生物高分子纳米纤维膜，其特征在于，所述载药生物高分子纳米纤维膜的厚度为5-300μm，优选10-200μm。
4.如权利要求1-3任一项所述的载药生物高分子纳米纤维膜，其特征在于，所述载药生物高分子纳米纤维膜的直径为20-6000nm，优选50-5000nm。
5.如权利要求1-4任一项所述的载药生物高分子纳米纤维膜，其特征在于，所述生物高分子为聚乙丙交酯，重均分子量为5-50万，优选5-30万；
优选地，所述聚乙丙交酯中，链段摩尔比L/G＝100/0～50/50。
6.一种制备如权利要求1-5任一项所述的放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)配制溶解有脂溶性药物的生物高分子的溶液作为纺丝溶液；
(2)将步骤(1)得到的纺丝溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到静电纺丝膜，将得到的纺丝膜洗涤、干燥，得到载药生物高分子纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药生物高分子纳米纤维膜至于等离子处理仪中，通入可产生氨基自由基的等离子气体，进行表面处理，得到表面接枝有功能性氨基的纳米纤维膜；
(4)将步骤(3)得到的载药生物高分子纳米纤维膜浸入到含双功能团连接剂的溶液中进行反应，洗涤、干燥，得到带有双功能团连接剂的载药生物高分子纳米纤维膜；
(5)将步骤(4)得到的载药生物高分子纳米纤维膜浸入到含放射性核素化合物的pH＝5.4的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中进行鳌合，洗涤，得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的载药生物高分子纳米纤维膜。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，以高分子质量为基准，所述脂溶性药物的浓度为0wt％-60wt％，优选0.0001wt％-55wt％，进一步优选0.001wt％-50wt％，高分子溶液浓度为5wt％-70wt％，优选10wt％-60wt％；
优选地，步骤(1)中所述溶液的溶剂为易挥发的有机溶剂，选自甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、六氟丙醇中的一种或两种以上；
优选地，步骤(2)中所述静电纺丝接收方式选自平板接收或辊筒接收中的一种；
优选地，步骤(2)中所述静电纺丝设备的工艺参数为：给料装置温度为20-80℃，给料速率为5-300μl/min，给料装置和收集装置间距为5-25cm，环境温度为20-70℃，环境空气流速为0-8.5m3/h，纺丝电压为10-50kV；
优选地，步骤(2)和步骤(4)中所述洗涤采用去离子水洗涤；
优选地，步骤(2)和步骤(4)中所述干燥为真空干燥，采用真空烘箱进行干燥，干燥温度为20-50℃，干燥时间为2-8h，真空度为20Pa。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述等离子气体选自氮气、氨气或者肼中的一种或两种以上；
优选地，步骤(3)中所述等离子处理放电功率为5-80W，放电真空度为1-100Pa，处理时间为30s-10min；
优选地，步骤(4)中所述双功能团连接剂为乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸中的一种，浓度为1mg/ml-10mg/ml；
优选地，步骤(4)中所述溶液为浓度为0.05M的NaHCO3的水溶液；
优选地，步骤(4)中所述反应的反应时间为10-120min，优选10-100min，反应温度为0-60℃，优选0-50℃。
9.如权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述含放射性核素化合物为90Y的氯化物；
优选地，步骤(5)中每2.25cm2的载药生物高分子纳米纤维膜所用缓冲溶液为20μl；
优选地，步骤(5)中所述缓冲溶液的放射活性为0.005mCi-5mCi，螯合反应温度为0-50℃，反应时间为10min-3h；
优选地，步骤(5)中所述洗涤采用pH＝5.4的乙酸-乙酸钠和去离子水洗涤。
10.一种放射性核素标记的载药生物高分子纳米纤维膜的用途，其特征在于，所述载药生物高分子纳米纤维膜能够作为肿瘤治疗材料或手术切除肿瘤后的病灶组织部位的材料。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120425 |