CN102399169B

CN102399169B - 一种用于手性羧酸对映体分析和拆分的化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102399169B
Application number: CN201110228475.2A
Authority: CN
Inventors: 郑炎松
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2011-08-10
Filing date: 2011-08-10
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2031-08-10
Also published as: CN102399169A

Abstract

本发明提供了一种用作手性羧酸对映体分析和拆分的手性芳香烃取代的丙烯腈环己二胺类试剂。这种试剂由具有聚集诱导发光效应的二芳香烃取代丙烯腈以及具有光学活性的环己二胺组成。它能在溶剂中与各种手性羧酸的一个对映体生成聚集体，发射强荧光；与手性羧酸的另外一个对映体不能生成聚集体，不发射荧光或者发射微弱的荧光，从而用于对手性羧酸的两个对映体进行分析和拆分。

Description

一种用于手性羧酸对映体分析和拆分的化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学领域，涉及手性羧酸对映体分析和拆分试剂。

背景技术

手性药物的两个对映体通常具有不同的生理性能，有些甚至是一个对映体有治病效果，另一个对映体有毒副作用，因此必须对手性药物的两个对映体进行分离，并对对映体的纯度进行分析。但手性化合物的两个对映体物理和化学性能相同，对其进行分离分析具有很大的挑战性(Chem.Rev.2004，104，1687-1716)。现在用于分析两个对映体含量的方法已有很多，如色谱法、质谱法、核磁共振法、紫外可见法、荧光光谱法、电极电位法、扫描隧道显微法等等，其中荧光光谱法用作对映体传感器时具有高效、灵敏、准确、简便的优点，是常用的方法之一，但要设计合成出具有优异对映体选择性的手性荧光分析试剂往往非常困难。已经报道不少手性荧光分析试剂可用于分析手性羧酸化合物的两个对映体纯度，但这些荧光分析试剂要么选择性不高，要么只能适用少数几个手性羧酸化合物的对映体分析，既具有高选择性又具有广泛适用性的手性荧光分析试剂有待开发(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，602-606)。最近我们开发出了一种手性荧光分析试剂的新方法，即在在具有聚集诱导发光(AIE)特性的分子上连接光学活性的酸碱基团，制备出手性AIE酸或者手性AIE碱，它们能够与其它的手性碱或者手性酸通过酸碱作用生成复合物，使一个对映体产生聚集体，发射强荧光；另一个对映体不产生聚集体，不发射荧光或者发射微弱荧光，可以达到用荧光光谱进行对映体定性定量分析的目的。同时，一个对映体聚集，另一个对映体不聚集的现象也可用于对映体的拆分。我们合成出的手性AIE羧酸化合物能够对手性有机胺具有高选择性和广泛适用性(J.Org.Chem.2009，74，5660-5663)，但合成出的手性AIE有机胺化合物虽然选择性高，但只能适用于两种手性羧酸(Talanta 2010，80，1470-1474)。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的手性羧酸对映体分析和拆分试剂，使其既具有极高的对映体选择性，又能广泛地适用于各种手性羧酸，不仅具有对手性羧酸对映体纯度进行分析的能力，也可用于手性羧酸对映体的分离。这种新型的手性羧酸对映体分析和拆分试剂可用于α-羟基羧酸，如扁桃体酸；非α-羟基羧酸，如α-芳香烃丙酸；二元酸，如苹果酸；氮保护的氨基酸，如N-Boc-丙氨酸；甚至手性中心远离羧基的羧酸，如硫辛酸、紫苏酸等，对这些羧酸的两个对映体的选择性高达10倍以上。

本发明的另一个目的是提供这种手性羧酸对映体分析和拆分试剂的制备方法。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的手性羧酸对映体分析和拆分试剂具有以下式Ⅰ所示结构：

Ⅰ

其中：

环己二胺基上两个氨基分别所连接的两个碳原子，其构型可以是R，R构型和S，S构型；

R取代基可以是NO₂、CN、CF₃、羟基、巯基、氨基、偶氮基、卤素、硼酸基、磷酸基、烷氧基、烷硫基、酰胺基、酰基、芳香烃基、烷基、烯基、炔基。

由如下路线合成手性羧酸对映体分析和拆分试剂I。

把0.5-2g II，0.3-1.4g III，0.1-0.5g无水碳酸钾和0.001-0.1g碘化钾加入到圆底烧瓶中，加入10-100mL无水乙腈，加热，回流反应。1-3h后，冷却至室温，有黄色沉淀析出，过滤。用二氯乙烷溶解，用水洗涤至pH＝6，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸，得化合物IV 1-2g，产率大于96％。

在圆底烧瓶中加入1-2g(2.88mmol)化合物IV和5-20mL二氯甲烷，在冰浴下，把2-15mL三氟乙酸加入反应液中。搅拌10-50min，反应完毕，停止反应。用碳酸钠调节pH值为7-8之间，然后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸，得化合物I 0.5-2g，产率大于85％。

其中：

环己二胺基上两个氨基分别所连接的两个碳原子，其构型可以是R，R构型或者S，S构型；

结构确定：通过NMR，HRMS，IR，Mp，UV-Vis，荧光光谱，旋光度，元素分析等测试手段确定结构。

附图说明

图1：手性羧酸对映体分析和拆分试剂Ia的¹H-NMR谱；

图2：手性羧酸对映体分析和拆分试剂Ia的¹³C-NMR谱；

图3：手性羧酸对映体分析和拆分试剂Ia的质谱；

图4.(R，R)-Ia和(R)-扁桃体酸的混合物以及(R，R)-Ia和(S)-扁桃体酸的混合物在1，2-二氯乙烷中(2×10^-3M)的荧光光谱；

图5.(R，R)-Ia和(R)-布洛芬的混合物以及(R，R)-Ia和(S)-布洛芬的混合物在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比2∶2.5，2×10^-3M)的荧光光谱；

图6.(R，R)-Ia和(R)-硫辛酸的混合物以及(R，R)-Ia和(S)-硫辛酸的混合物在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比1.2∶0.8，5×10^-3M)的荧光光谱；

图7.(1R，2R)-Ia或者(1S，2S)-Ia的荧光强度随扁桃体酸对映体含量的变化。溶剂：1，2-二氯乙烷；浓度：[(1R，2R)-Ia]＝[(1S，2S)-Ia]＝[(R)-4]+[(S)-4]＝2.0×10^-3M。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明，本专利申请的保护的范围包含下列实施例，但不限于下列实施例。

实施例1

手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia(在一般式I中，R＝NO₂，环己二胺部分的构型为R，R)的合成：

把0.5-2g(R，R)-II，0.3-1.4g III，0.1-0.5g无水碳酸钾和0.001-0.1g碘化钾加入到圆底烧瓶中，加入10-100mL无水乙腈，加热，回流反应。1-3h后，冷却至室温，有黄色沉淀析出，过滤。用二氯乙烷溶解，用水洗涤至pH＝6，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸，得化合物(R，R)-IV 1-2g，产率大于96％。

在圆底烧瓶中加入1-2g(2.88mmol)化合物(R，R)-IV和5-20mL二氯甲烷，在冰浴下，把2-15mL三氟乙酸加入反应液中。搅拌10-50min，反应完毕，停止反应。用碳酸钠调节pH值为7-8之间，然后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸，得化合物(R，R)-Ia 0.5-2g，产率大于85％。

手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia的¹H-NMR谱图，¹³C-NMR谱图以及质谱图分别见图1，图2和图3。NMR谱图和质谱测定，可以确定(R，R)-Ia的结构是正确的。

实施例2

将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(R)-扁桃体酸加热溶解在1，2-二氯乙烷中，配成2×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，仍然为溶液；同时将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(S)-扁桃体酸加热溶解在1，2-二氯乙烷中，配成2×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，得到悬浊液。在荧光分光光谱仪上测定两种液体的荧光光谱，发现在最大吸收峰470nm处，(R，R)-Ia和(S)-扁桃体酸悬浊液荧光强度与(R，R)-Ia和(R)-扁桃体酸溶液的荧光强度之比I_S/I_R＝16865倍。见图4。

实施例3

将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(R)-布洛芬加热溶解在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比2∶2.5)，配成2×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，得到粘稠溶液；同时将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(S)-布洛芬加热溶解在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比2∶2.5)，配成2×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，得到不粘溶液。在荧光分光光谱仪上测定两种液体的荧光光谱，发现在最大吸收峰540nm处，(R，R)-Ia和(R)-布洛芬粘稠溶液荧光强度与(R，R)-Ia和(S)-布洛芬不粘溶液的荧光强度之比I_R/I_S＝26倍。见图5。

实施例4

将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(R)-硫辛酸加热溶解在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比1.2∶0.8)，配成5×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，得到凝胶；同时将手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia和(S)-硫辛酸加热溶解在1，2-二氯乙烷和正己烷的混合溶剂中(体积比1.2∶0.8)，配成5×10^-3M的热溶液，室温下放置2小时，得到溶液。在荧光分光光谱仪上测定两种液体的荧光光谱，发现在最大吸收峰495nm处，(R，R)-Ia和(R)-硫辛酸凝胶荧光强度与(R，R)-Ia和(S)-硫辛酸溶液的荧光强度之比I_R/I_S＝281倍。如图6所示。

实施例5

手性羧酸对映体分析和拆分试剂(R，R)-Ia用于对扁桃体酸对映体定量分析的试验。

将扁桃体酸的(R)和(S)两个对映体按不同比例、总量相同混合，分别加到11个小瓶中，使混合物中(S)-扁桃体酸的含量从0％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％直到100％变化，然后在每个小瓶中加入等量的(R，R)-Ia，加入等体积的1，2-二氯乙烷，加热溶解，控制(R，R)-Ia的浓度以及扁桃体酸两个对映体的总浓度在2.0×10^-3M。在室温静置2小时后，测定荧光光谱。如图7所示，当(S)-扁桃体酸的含量大于30％以后，其荧光强度随(S)-扁桃体酸的含量增加而增强。因此，可以用(R，R)-Ia测定(S)-扁桃体酸大于30％的含量。如果在上述实验中以(S，S)-Ia代替(R，R)-Ia，则得到另外一条曲线，荧光强度随(S)-扁桃体酸的含量增加而减小，到70％减小到最低，因此可以用来测定(S)-扁桃体酸小于70％的含量。这样用两条工作曲线，即可测定(S)-扁桃体酸的所有纯度，见图7。

Claims

1.具有以下式Ⅰ所示结构的化合物：

其中：

环己二胺基上分别与两个氨基相连的两个碳原子的构型是R,R构型。

2.权利要求1所述的化合物用于拆分手性羧酸对映体。

3.权利要求1所述的化合物在分析手性羧酸对映体中的应用。

4.权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：把式（II）化合物、式（III）化合物、无水碳酸钾和碘化钾加入到反应容器中，加入无水乙腈，式（II）化合物、式（III）化合物、无水碳酸钾、碘化钾和无水乙腈的用量比依次为：0.5-2g：0.3-1.4g：0.1-0.5g：0.001-0.1g：10-100mL；加热，回流反应1-3h后，冷却至室温，有黄色沉淀析出，过滤，收集到的沉淀用二氯甲烷溶解，用水洗涤至pH=6，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得式（IV）化合物，反应式如下：

式（II）中：构型为R,R；

式（IV）中：构型为R,R；

步骤二：在反应容器中加入式（IV）化合物和二氯甲烷，在冰浴下，把三氟乙酸加入反应液中，式（IV）化合物、二氯甲烷与三氟乙酸的用量比依次为1-2g：5-20mL：2-15mL，搅拌10-50min，反应完毕，停止反应，用碳酸钠调节pH值为7-8之间，然后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得式（I）化合物；

式I构型为R,R，即环己二胺基上分别与两个氨基相连的两个碳原子的构型是R,R构型。

5.一种手性羧酸对映体分析和拆分试剂，其特征在于含有权利要求1所述的化合物。