CN102389433A - 一种药物组合物及其复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了由拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔组成的药物组合物，组合物中马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6-0.8，拉坦前列腺素的重量份为0.004-0.007。本发明还提供所述组合物的复方制剂，其中马来酸噻吗洛尔的质量含量为0.6-0.8％，拉坦前列腺素的质量含量为0.004-0.007％；辅料为苯扎氯铵或RH40氢化蓖麻油、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和纯化水，pH为5.0-6.5。本发明复方制剂可用于治疗青光眼，副作用小，患者依从性较高。

Description

一种药物组合物及其复方制剂

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔组成的药物组合物及其复方制剂。

背景技术

青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病，在我国眼科疾病中排位第二，约占眼科疾病的14％，而且呈逐年增长趋势。其特征是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，乃至失明，且在急性发作期24-48小时即可完全失明。

目前，市场上用于治疗青光眼的药物主要分为五类：前列腺素类药物，如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素等；β-受体阻滞剂，如噻吗洛尔，倍他洛尔等；肾上腺素激动剂类，如酒石酸溴莫尼定等；碳酸酐酶抑制剂类，如乙酰唑胺与醋甲唑胺等；缩瞳剂类，如毛果芸香碱等。在上述五类药物中，受体阻滞剂类药物具有支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部和全身副作用；碳酸酐酶抑制剂类也具有较强的毒副反应；而缩瞳剂及肾上腺素激动剂类的作用范围较窄，效果不是很明显。与此相比，拉坦前列腺素却是一类新型抗青光眼药物，其临床疗效较强，无全身副作用，且每天只需服用一次，病人的依从性较好，目前已成为欧美发达国家临床应用的一线药物。

拉坦前列素为异丙酯前体药，本身无活性，在角膜内经酯酶水解转化为拉坦前列素酸后具有生物学活性。前体药可通过角膜很好地吸收，进入房水的全部药物在透过角膜时已被水解。人体研究显示，拉坦前列素单独局部使用后大约2小时，其在房水药物浓度达到峰值，峰值浓度大约为15～30ng/ml。猴子局部使用拉坦前列素后，药物主要分布在前方结膜和眼睑。拉坦前列素酸的血浆清除率为0.40l/h/kg；帆布容积小，为0.16l/kg；所以血浆半衰期短，仅为17分钟。眼部用药后，拉坦前列素酸的全身生物利用度为45％。拉坦前列素酸的血浆蛋白结合率为87％。拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。主要代谢产物为1，2-二去甲基和1，2，3，4-四去甲基代谢物，在动物试验中未发现或仅发现微弱的生物活性，且主要通过尿液排泄。

发明内容

本发明要解决的技术问题为针对治疗青光眼的拉坦前列腺素单独使用疗效较低的缺点，提供一种马来酸噻吗洛尔与拉坦前列腺素的药物组合物，其中，马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6-0.8，拉坦前列腺素的重量份为0.004-0.007。

拉坦前列腺素，化学名称为：7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基戊基)-环戊烷]庚-5-烯酸异丙酯，是目前已知的刺激性最小的前列腺素，结构式如式I所示：

式I

马来酸噻吗洛尔，化学名称为：(+)-3-[3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑马来酸盐，是一种β肾上腺素能物质，结构式如式II所示：

式II

本发明所述药物组合物中拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔的重量份分别为0.005-0.006和0.65-0.75。

作为优选，在本发明的一个实施例中，拉坦前列腺素的重量份为0.005，马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6835。

马来酸噻吗洛尔可以减少房水的生成，前列腺素或酒石酸溴莫尼定可以增加房水的排泄，通过这种双重作用机制，达到降低眼压的效果；复方制剂疗效增强，副作用减小，患者的依从性较高。与使用单方制剂治疗青光眼相比，复方制剂的效果有明显提高。

在本发明的实施例中，发明人对比了按照优选主药比例制备的复方制剂、按照所述范围之外的主药比例制备的复方制剂以及分别单独使用两种主药的制剂对小鼠青光眼的治疗作用，实验结果表明，按照本发明主药比例制备的复方制剂的治疗效果要明显优于按照所述范围之外的主药比例制备的复方制剂以及分别单独使用两种主药的制剂的治疗效果。

在本发明的复方制剂中拉坦前列腺素的外观为油状物，化学性质不稳定，在水溶液中几乎不溶，处方中需要选择合适的助溶剂。本发明中所述的助溶剂包括苯扎氯铵和RH40氢化蓖麻油中的一种。本发明的复方制剂所使用的助溶剂苯扎氯铵的重量份为0.01％-0.03，RH40氢化蓖麻油的重量份为0.03-0.07。作为优选，在本发明的一个实施例中，苯扎氯铵的重量份为0.02，RH40氢化蓖麻油的重量份为0.05。

在本发明的实施例中，复方制剂所使用的渗透压调节剂为氯化钠，其重量份为0.3-0.6。在本发明的一个实施例中，所用氯化钠的重量份为0.44。

本发明的复方制剂在形成用于局部给药的组合物时，该混合物优选地被制备成在pH为5.0至6.5的范围内，更优选的pH为5.8-6.2。在本发明中调节pH的调节剂缓冲对可为磷酸盐缓冲对、硼酸盐缓冲对或枸橼酸盐缓冲，其中优选地为磷酸盐缓冲对，更优选地为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲体系。

称取0.005g拉坦前列腺素和0.683g马来酸噻吗洛尔，置于烧杯中，加入pH6.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液100ml，80℃水浴下搅拌约30min使充分溶解，每支3ml玻璃安剖熔封，60℃保存28天检查拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔的含量几乎不变。同样条件下，加入pH7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，60℃保存28天检查拉坦前列腺素的含量下降。

本发明复方制剂中所含磷酸氢二钠的质量百分含量为0.1％-0.2％，磷酸二氢钠的质量百分含量为1％-1.5％。作为优选，在本发明的一个实施例中，磷酸氢二钠的质量百分含量为0.175％；磷酸二氢钠的质量百分含量为1.21％。

本发明的复方制剂一般以多剂量和单剂量的形式进行包装。多剂量包装需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染，本发明中所选择的防腐剂是苯扎氯铵，同时起到助溶剂的作用。本制剂中选择的重量份为0.02。单剂量包装形式不采用助溶剂。

本发明的复方制剂可用于治疗具有升高的眼内压(IOP)的青光眼患者，包括具有眼性高血压、慢性开角型青光眼、伴有开放型虹膜切开术的慢性闭角型青光眼、假表脱落性青光眼或色素性青光眼并需要双侧治疗的患者，以及患有一种以上上述青光眼疾病的患者。

本发明的主要优点如下：

1)本发明复方制剂将马来酸噻吗洛尔和拉坦前列腺素组合，马来酸噻吗洛尔可以减少房水的生成，前列腺素可以增加房水的排泄，通过这种双重作用机制，达到降低眼压的效果；

2)本发明复方制剂价格适中，疗效较单方制剂增强，副作用减小，患者的依从性较高。

具体实施方式

本发明公开了一种拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方药物组合物及其复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：制备拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方制剂

复方制剂的药物成分组合如表1所示，该制剂的pH为6.0，均为每升溶剂中含量：

表1复方制剂处方

实施例2：制备拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方制剂

复方制剂的药物成分组合如表2所示，该制剂的pH为5.8，均为每升溶剂中含量：

表2复方制剂处方

实施例3：制备拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方制剂

复方制剂的药物成分组合如表3所示，该制剂的pH为6.2，均为每升溶剂中含量：

表3复方制剂处方

实施例4：制备拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方制剂

复方制剂的药物成分组合如表4所示，该制剂的pH为6.5，均为每升溶剂中含量：

表4复方制剂处方

实施例5：制备拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔复方制剂

复方制剂的药物成分组合如表5所示，该制剂的pH为5.0，均为每升溶剂中含量：

表5复方制剂处方

以下实施例中的药效实验均使用实施例1制备的复方制剂。

实施例6：利用小鼠青光眼模型评价本发明所述复方制剂药效

本实施例利用激光光凝兔小梁网制成慢性高血压模型，每天给药一次实施例1制备的的复方制剂，评价治疗效果。

(一)方法：

实验动物：健康兔25只，雌性15只，雄性10只，初始体重1.5-2.0kg。

受试药物：

治疗1组：实施例1中拉坦前列腺素马来酸噻吗洛尔复方制剂。

治疗2组：含主药马来酸噻吗洛尔重量份为0.5，拉坦前列腺素重量份为0.005的复方制剂。

治疗3组：只含主药马来酸噻吗洛尔重量份为0.6835的制剂。

治疗4组：只含主药拉坦前列腺素重量份为0.005的制剂。

模型的建立：氯胺酮10-15mg/kg肌注射兔全身麻醉，0.4％盐酸奥布卡因眼局部麻醉。使用半导体泵浦固体倍频532激光(光斑直径50μm，功率1200-1500mW，时间0.2s，全房角光凝96-128点，平均124点)、氩激光(光斑直径50μm，功率600-800mW，时间0.2s，全房角光凝150-239点，平均181点)在激光专用房角镜下对兔眼功能小梁网区行360°激光光凝，相邻光斑相连续，以小梁网变灰白或伴有小气泡为标准。再次光凝间隔2周，每周测定眼压，观察临床表现。成功的模型眼房角开放，偶见虹膜周边点片状前粘连于后部小梁网，并有弥散的色素沉着。

给药剂量和给药方式：在早晨和晚上每只动物的一只眼睛中滴注一滴(约35μl)拉坦前列腺素马来酸噻吗洛尔复方制剂；同时另一只眼睛中滴注不含主药的对照基质。

治疗的持续时间：3个月。

观察指标：眼压；眼视盘形态参数；A超眼球形态参数；视盘筛板微循环参数。

(二)实验结果：

眼压：治疗3个月后眼的眼压明显降低。治疗眼和对照眼的眼压平均值分别为：17.3±2.9mmHg；23.2±5.9mmHg；30.2±6.7mmHg；31.2±3.0mmHg；48.4±10.3mmHg。

眼视盘形态参数：治疗1组和2组眼的视杯面积、视杯形态测量指数，杯/盘面积比，盘沿面积、盘沿容积、视网膜纤维层的平均厚度，与对照眼相比均有极显著性(p＜0.01)(表6)。

表6治疗眼与对照眼的眼视盘形态参数

A超眼球形态参数：治疗1组和2组眼的眼轴长度和前方深度，与对照眼相比，差异有显著性(p＜0.05)。各组治疗眼的晶状体厚度与对照眼相比，差异无显著性(p＞0.05)(表7)。

表7治疗眼与对照眼的A超眼球形态参数

视盘筛板微循环参数：治疗1组和2组眼的筛板血流量、血流速、红细胞移动速率与对照眼相比，差异无显著性(p＞0.05)(表8)。

表8治疗眼与对照眼的视盘筛板微循环参数

按照上述方法，实施例2-5制备的复方制剂所得结果与实施例1制备的复方制剂将近。

实施例7：利用小鼠青光眼模型评价复方制剂药效

利用激光光凝兔小梁网制成慢性高血压模型，每天给药一次实施例1制备的复方制剂，评价治疗效果。

(一)方法：

实验动物：采用雄性健康纯种Wistar成年大鼠35只，随机分为5组，每组7只，左眼为实验眼，右眼为对照眼。

受试药物：

治疗1组：实施例1中拉坦前列腺素马来酸噻吗洛尔复方制剂。

治疗2组：含主药马来酸噻吗洛尔重量份为0.5，拉坦前列腺素重量份为0.005的复方制剂。

治疗3组：只含主药马来酸噻吗洛尔重量份为0.6835的制剂。

治疗4组：只含主药拉坦前列腺素重量份为0.005的制剂。

模型的建立：腹腔内注人水合氯醛对大鼠进行麻醉，于3、6、9点击12点角巩膜缘处，平行于角巩膜缘方向切开球结膜及Tennon囊。切口的两端放射状切开，分离球结膜，分离、固定4条直肌。在直肌附近找到4条表层巩膜静脉，烧灼其中3条致血管立即收缩，其远端血流中断。另一眼作为对照。定期测量眼压。术后2、4、6个月麻醉下用裂隙灯观察鼠眼前节的组织形态，用卡尺(精确度为0.1mm)测量角膜水平直径的大小。常规HE染色，光镜观察视网膜和视盘的形态学变化。400倍光镜下每只眼球测量10张视盘切片后极部(视盘旁2个视野)和周边部(视网膜锯齿缘2个视野)视网膜厚度，并记录后极部和周边部一个高倍镜视野下视网膜神经节细胞数目。

给药剂量和给药方式：在早晨和晚上每只动物的一只眼睛中滴注一滴(约35μl)拉坦前列腺素马来酸噻吗洛尔复方制剂；同时另一只眼睛中滴注不含主药的对照基质。

治疗的持续时间：6个月。

观察指标：眼压；裂隙灯显微镜检查；双眼角膜水平直径测量；视网膜观察；视盘测定。

(二)实验结果

眼压：治疗6个月后眼的眼压明显降低。对照眼和各组治疗眼的眼压平均值分别为：51.5±10.6mmHg；20±2.6mmHg；25±1.7mmHg；36±2.1mmHg；37±3.2mmHg。

裂隙灯显微镜检查：治疗1组和2组裂隙灯显微镜观察实验鼠眼球结膜无充血，角膜透明，前房深度无明显变化，房水清，虹膜血管网清晰，瞳孔大小正常，晶状体透明；3组和4组角膜透明度稍增加。

双眼角膜水平直径测量情况：如表9。

表9治疗眼和对照眼角膜水平直径测量

视网膜观察：给药后2个月时各治疗眼后极部、4个月时周边部视网膜厚度即有明显变化，随着时间的延长，视网膜各层组织均变厚，神经节细胞数目增加，周边部改变明显。其中治疗1组效果尤其显著。

视盘变化：制剂1和2组治疗眼视盘凹陷明显减低，青光眼眼底病变改变，且1组更明显；治疗3组和4组治疗眼视盘凹陷也有一定减低。

参照上述方法，实施例2-5制备的复方制剂所得结果与实施例1制备的复方制剂将近。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6-0.8，拉坦前列腺素的重量份为0.004-0.007。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔的重量份为0.65-0.75，拉坦前列腺素的重量份为0.005-0.006。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6835，拉坦前列腺素的重量份为0.005。

4.一种复方制剂，其特征在于，包含以下成分：

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，包含以下成分：

6.根据权利要求4或5所述的复方制剂，其特征在于，pH为5.0-6.5。

7.根据权利要求4或5所述的复方制剂，其特征在于，pH为5.8-6.2。