CN102379907A - 灵芝二维甲硫氨酸制剂及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了灵芝二维甲硫氨酸制剂及其生产方法。用甲硫氨酸、破壁灵芝孢子粉、维生素B₁、维生素B₂为主要成分原料，其制作方法是先将甲硫氨酸、破壁灵芝孢子粉分别过筛，然后称量、混合，加入辅料淀粉、粘合剂，制成颗粒，再制成胶囊剂和片剂。用于病后虚弱，食欲不振，体重减轻，用脑过度，神经衰弱等症，并用于冠心病，慢性肝炎，支气管哮喘，贫血，风湿性关节炎，胃溃疡等慢性疾病的辅助治疗。

Description

灵芝二维甲硫氨酸制剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种治疗病后虚弱，食欲不振和用脑过度，神经衰弱药物的制作方法。

背景技术

现代社会，随着工作、生活节奏越来越快，人们所面临的心理压力也越来越大，其主要原因是工作很多很累，精神高度紧张、特别是一些年青人，用脑过度，经常感到精力不足、萎靡不振、不能用脑，或脑力迟钝、不能集中注意力、记忆力减退、工作效率减退，以后头昏目眩、食欲不振，肠胃不适，逐渐发展到神经衰弱、体重减轻，有的还有精神障碍、胃溃疡、慢性肝炎、冠心病、精神障碍等严重疾病，得了严重疾病者就有更大压力，以至于影响了工作，影响了生活。

得了疾病的患者，除了暂时减轻工作，调整身心健康以外，必须要进行治疗，目前西医主要针对每种疾病采用一些特定疗法，例如胃病用胃药，肝病用护肝药，患者给予一些辅助药物，这样只是暂时缓解某些疾病的痛苦，并没有根本上治疗好。而有的中医师从辩证的角度，从调整阴阳失调入手，给予疏肝解郁、健脾养心，补血益气等药物入手，分清虚实，镇惊安神，取得了较好疗效。例如以逍遥丸治疗肝气郁结主症情志不畅、闷闷不乐、头昏目眩、食少、舌苔白腻或白滑、脉弦滑；以杞菊地黄丸治疗肝肾不足主症头昏耳鸣、失眠多梦、腰膝酸软、精神不振；以归脾汤治疗心脾两虚主症失眠多梦、心悸怔忡、口淡无味、食少便溏、倦怠无力；以交泰丸治疗心肾不交主症头昏失眠，心悸怔忡、健忘耳鸣、烦热盗汗、心烦咽干；以柴胡加龙骨牡蛎汤肝郁阳亢主症胸胁苦满，烦躁失眠，惊恐不安等。

发明内容

本发明的目的是为了有效治疗神经衰弱、失眠多梦、心悸怔忡等病症，提供一种以灵芝一主要成分的药物及其的制作方法，用于病后虚弱，食欲不振，体重减轻，用脑过度，神经衰弱等症，并用于冠心病，慢性肝炎，支气管哮喘，贫血，风湿性关节炎，胃溃疡等慢性疾病的辅助治疗。

本发明的药物包括以下主要原料成分和重量含量：

将上述的主要原料制成胶囊剂和片剂，制作方法包括以下的工艺步骤：

1、原料的制备：

破壁灵芝：取灵芝孢子粉，用胶体磨研磨30分钟，加入体积浓度的70-80％乙醇，浸泡2-3天，然后加入溶壁酶(lywallzyme)，采用10-20mg/ml的酶浓度，温度28-40℃，在10-20％乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到80％以上，产率达105-106个/ml。

甲硫氨酸、维生素B1、维生素B2取含量大于90％的优质品。

(2)原料的处理，

甲硫氨酸、淀粉分别过100目筛，与破壁灵芝孢子粉混合；

(3)制粒

先用10％淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原辅料，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆混合40秒后制成颗粒，再将颗粒移入制粒包衣机整圆，再过筛整粒，湿圆颗粒经旋振筛(上层为16目网，下层为28目网)，除去大颗粒和细颗粒，筛出的不合格颗粒转回颗粒机中重新制粒、泛丸，干燥颗粒含水量不得过6％；干燥时，进风口温度调至80℃，出风口温度升至65～70℃干燥，干燥时间为50-60分钟。

胶囊剂的生产方法是将第(3)步制得的干燥颗粒加入食用色素，制成白色颗粒、黄色颗粒、红色颗粒和棕色颗粒，按白色颗粒∶黄色颗粒∶红色颗粒∶棕色颗粒＝1∶1∶1∶1比例总混，总混时间为5分钟，装囊，胶囊抛光，包装，即得产品。

片剂制作方法包括以下的工艺步骤：

(1)原料的制备：

破壁灵芝孢子粉：取灵芝孢子粉，用胶体磨研磨30分钟，加入体积浓度的70-80％乙醇，浸泡2-3天，然后加入溶壁酶(lywallzyme)，采用10-20mg/ml的酶浓度，温度28-40℃，在10-20％乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到80％以上，产率达105-106个/ml；

甲硫氨酸、维生素B1、维生素B2取含量大于90％的优质品；

(2)原料的处理，

甲硫氨酸、淀粉分别过100目筛，与破壁灵芝孢子粉混合；

(3)制粒先用10％淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原料、填充剂、崩解剂等，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆混合40秒后制成颗粒，干燥；

(4)将第(3)步制得的干燥颗粒用10％淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原辅料、填充剂、崩解剂等，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆混合40秒后制成颗粒，干燥；然后、整粒、总混、压片、包衣、包装，即得。

【适应症】

用于病后虚弱，食欲不振，体重减轻，用脑过度，神经衰弱等症，并用于冠心病，慢性肝炎，支气管哮喘，贫血，风湿性关节炎，胃溃疡等慢性疾病的辅助治疗。

【用法用量】

口服，一次1～2粒，一日1～2次。

药物功能

灵芝，拉丁学名：Ganoderma lucidum灵芝(Curtis:Fr)，灵芝又称灵芝草、神芝、芝草、仙草、瑞草，是多孔菌科植物赤芝或紫芝的全株。以紫灵芝药效为最好，灵芝原产于亚洲东部，中国分布最广的在江西，灵芝作为拥有数千年药用历史的中国传统珍惜药材，具备很高的药用价值，经过科研机构数十年的现代药理学研究证实，灵芝对于增强人体免疫力，调节血糖，控制血压，辅助肿瘤放化疗，保肝护肝，促进睡眠等方面均具有显著疗效。

灵芝可镇静安神，并调节、改善机体免疫功能；抗氧化、调节血脂、降低血液黏稠度，改善微循环，抑制血小板凝集，预防血栓的形成。

灵芝主要成分为灵芝多肽，透过血脑屏障，进入受损大脑细胞，有效保护大脑神经元免受6-羟基多巴胺和氧自由基等有害物质的侵害，通过改善和调节神经元的代谢，促进突触形成，诱导神经元的分化，起到修复大脑黑质中受损变性的多巴胺神经元，使其恢复原有的功能，释放足够量的多巴胺，保持大脑内多巴胺神经递质和乙酰胆碱的平衡。动物实验表明，本发明的胶囊可改善老年记忆与辨别功能，机理可能与改善神经元功能、降低脑组织谷氨酸含量，还与改善自由基代谢及微循环、降低血液黏稠度、改善脑细胞功能有关。

本发明采用破壁灵芝孢子粉能够比普通灵芝浸膏具有更好的效果，因为本发明采用了溶壁酶(lywallzyme)，在10-20％乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到80％以上，产率达105-106个/ml，破壁过程的时间短，设备简单，条件温和，而普通灵芝浸膏加入浓度较高的乙醇，回流时间需要计时小时，得到的中间产物明显比破壁灵芝孢子粉差。

甲硫氨酸，中文名称：甲硫氨酸，英文名称：methionine；Met学名：2-氨基-4-甲巯基丁酸。一种含硫的非极性α氨基酸。L-甲硫氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸和生酮氨基酸。

甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，参与蛋白质合成。因其不能在体内自身生成，所以必须由外部获得。如果甲硫氨酸缺乏就会导致体内蛋白质合成受阻，造成机体损害。体内氧自由基造成的膜脂质过度氧化是导致机体多种损害的原因。脂质过氧化物会损害初级和次级溶酶体膜，使溶酶体内含有的作为水解的酸性磷酸酶释放出来，对细胞和浅粒体膜等重要的细胞器造成损害，甲硫氨酸通过多种途径抗击这些损害。蛋氨酸还可利用其所带的甲基，对有毒物或药物进行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝脏疾病，也可用于缓解砷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、吡啶和喹啉等有害物质的毒性反应。

甲硫氨酸是含硫必需氨基酸，与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。当缺乏蛋氨酸时，会引起食欲减退、生长减缓或不增加体重、肾脏肿大和肝脏铁堆积等现象，最后导致肝坏死或纤维化。

H₃CSCH₂CH₂CH(NH₂)COOH，为含硫α-氨基酸之一。是蛋白质的一种成分，卵白蛋白和酪蛋白中很多，天然得到的是L-型。是必需氨基酸之一，L型D型都有效。在生物体内先从ATP接受腺苷基变成S-腺苷酰甲硫氨酸(活性甲硫氨酸)再进行甲基转移。失去甲基的同型半胱氨酸经胱硫醚变成半胱氨酸。或直接脱去甲硫醇和氨，而间接地经同型半胱氨酸分解成α-酮酸。甲硫氨酸的生物合成是从O-乙酰同型丝氨酸等硫化物，或由半胱氨酸的逆途径生成同型半胱氨酸(至此仅在链孢霉上出现)，再向同型半胱氨酸通过转移甲基而生成。

活性甲硫氨酸经过脱羧、脱硫甲基反应也变成多胺。另一条合成途径是通过硫甲基转移给α-酮丁酸而生成甲硫氨酸。甲硫氨酸含的硫对碱是稳定的。溴化氰在甲硫氨酸残基处可将肽切断，因此多用于氨基酸排列的研究甲硫氨酸为人体必需八种氨基酸之一。人体内不能合成，必须依靠外源补充。甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。

【适应症】用于病后虚弱，食欲不振，体重减轻，用脑过度，神经衰弱等症，并用于冠心病，慢性肝炎，支气管哮喘，贫血，风湿性关节炎，胃溃疡等慢性疾病的辅助治疗。

【用法用量】口服，一次1～2粒，一日1～2次。

甲硫氨酸的作用：

1、抗肝硬变、脂肪肝及各种急性、慢性、病毒性、黄疸性肝

甲硫氨酸可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，使膜流动性增强Na+、K+-ATP酶泵作用强，可以减少肝细胞内胆汁的淤积，转硫基作用加强，从而增强了肝细胞内半胱氨酸、谷胱苷肽及牛磺酸的合成，减少了胆汁酸在肝内聚积，加强了解毒作用，有利于肝细胞恢复正常生理功能，促使黄疸消退和肝功能恢复。

2、抗各种原因引起的肝内胆汁淤积病毒感染、妊娠和长期肠道外营养都有可能导致肝内胆汁淤积，甲硫氨酸通过生成牛磺酸与胆汁酸共价结合，增强酸溶解度，易于排除肝细胞外，同时通过肝细胞膜磷的甲基化，增强Na+、K+、-ATP酶活性促进胆汁外排。应用甲硫氨酸可以明显减少由胆汁淤积引起的皮肤瘙痒和肝功异常。

3、心肌保护作用甲硫氨酸通过增加体内半胱氨酸和谷胱苷肽合成，增加谷胱苷肽过氧化物酶和超氧歧化酶活性，其甲基作用使内源性磷脂合成增加，从而稳定了溶酶体膜，减少了酸性磷酸酶的释放，保护了心肌细胞线粒体免受损害，对克山病造成的心计损害尤为有用。

4、抗抑郁症作用抑郁症患者血液中甲硫氨酸浓度显著降低补充外源性甲硫氨酸对抑郁症有治疗作用。

5、降血压作用甲硫氨酸通过转硫作用生成牛磺酸有明显的降压作用。

6、预防和治疗有毒金属非金属对人体的伤害甲硫氨酸在体内转化成谷胱苷肽，是预防和治疗重金属铅镉汞对机体造成损害的重要物质。它与进入人体内的毒性金属结合，变成可溶性的物质随胆汁排除体外，发挥了防毒和驱毒作用。人体肺部沾染SiO₂粉尘后，组织释放氧自由基增加造成脂质过氧化增加，造成肺脏进一步损害，甲硫氨酸转化成的半胱氨酸和谷胱苷肽可以阴断这一过程，保护肺部免受进一步损害。

7、甲基化在体内生物合成与代谢中发挥着重要的作用。甲硫氨酸是体内最重要的甲基供体，很多含氮物质在生物合成时甲硫氨酸提供甲基如肌酸、松果素、肾上腺素、肉碱、肌碱、胆碱、甲基组胺、甲菸胺等。同样甲基化在蛋白质和核酸的修饰加工方面也极为重要。

8、甲硫氨酸是体内胆碱生物合成的甲基供体，能放出活性甲基，促进磷酯酰胆碱合成，磷酯酰胆碱与积存在肝内的脂肪作用，变为易于吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄积；具有保肝、解毒的作用。

维生素B₁和维生素B₂的作用

维生素B₁在体内形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶，可维持心脏、神经及消化系统的正常功能。维生素B₁能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。

维生素B₂为组织呼吸的重要辅酶，并可激活维生素B₆，将色氨酸转化为烟酸，并可能与维持红细胞完整性有关。

灵芝二维甲硫氨酸胶囊的鉴别：

(1)取本品5粒内容物，研细后加水20ml，研磨，滤过，取滤液2ml，滴加氢氧化钠试液

1ml、1％甘氨酸溶液1ml，与新制的亚硝基铁氰化钠试液0.6ml，随加随摇匀，在约40℃水浴中放置10分钟，再置冰浴中冷却2分钟，加稀盐酸2ml，摇匀，溶液显红紫色。(2)取(1)项滤液2ml，加水20ml，摇匀，溶液显淡黄绿色并有荧光，加矿酸或碱，荧光即消失。(3)取(1)项滤液2ml，加氢氧化钠试液2ml，摇匀，加铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强烈振摇2分钟，放置使分层，上面的醇层显强烈的蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出。(4)取(1)项滤液2ml，加氢氧化钠试液2滴，加碱性酒石酸铜试液10滴，置水浴中加热数分钟，生成砖红色的沉淀。(5)取本品5粒内容物，研细，加0.5％盐酸乙醇溶液3ml，研磨，离心，分取上清液，加碘化钾碘试液2滴，生成黄棕色沉淀。

【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I E)。

【含量测定】取装量差异项下的内容物，研细，精密称出适量(约相当甲硫氨酸0.6g)，置具塞锥形瓶中，精密加水100ml，放置30分钟，并时时振摇使甲硫氨酸溶解后，加活性炭脱色，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加水50ml，再加磷酸二氢钾2g，磷酸氢二钾5g与碘化钾2g，振摇至完全溶解，精密加入碘滴定液(0.1mol/L)50ml，密塞，摇匀。在暗处静置30分钟后，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点时加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于7.461mg的C₅H₁₁NO₂S。【类别】氨基酸维生素类营养药。

灵芝二维甲硫氨酸片剂的鉴别：

(1)取本品5片，研细后加水20ml，研磨，滤过，取滤液2ml，滴加氢氧化钠试液1ml、1％甘氨酸溶液1ml，与新制的亚硝基铁氰化钠试液0.6ml，随加随摇匀，在约40℃水浴中放置10分钟，再置冰浴中冷却2分钟，加稀盐酸2ml，摇匀，溶液显红紫色。

(2)取(1)项滤液2ml，加水20ml，摇匀，溶液显淡黄绿色并有荧光，加矿酸或碱，荧光即消失。

(3)取(1)项滤液2ml，加氢氧化钠试液2ml，摇匀，加铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强烈振摇2分钟，放置使分层，上面的醇层显强烈的蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出。(4)取(1)项滤液2ml，加氢氧化钠试液2滴，加碱性酒石酸铜试液10滴，置水浴中加热数分钟，生成砖红色的沉淀。(5)取本品5片，研细，加0.5％盐酸乙醇溶液3ml，研磨，离心，分取上清液，加碘化钾碘试液2滴，生成黄棕色沉淀。

【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I E)。

【含量测定】取装量差异项下的内容物，研细，精密称出适量(约相当甲硫氨酸0.6g)，置具塞锥形瓶中，精密加水100ml，放置30分钟，并时时振摇使甲硫氨酸溶解后，加活性炭脱色，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加水50ml，再加磷酸二氢钾2g，磷酸氢二钾5g与碘化钾2g，振摇至完全溶解，精密加入碘滴定液(0.1mol/L)50ml，密塞，摇匀。在暗处静置30分钟后，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点时加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于7.461mg的C₅H₁₁NO₂S。【类别】氨基酸维生素类营养药。

灵芝二维甲硫氨酸胶囊剂及片剂治疗神经衰弱的机理：

神经衰弱病人的临床表现是复杂的，通常认为最主要的表现是易兴奋、易激惹；脑力易疲乏，如看书学习稍久，则感头胀、头昏；注意力不集中；头痛、部位不固定；睡眠障碍，多为入睡困难，早醒，或醒后不易再入睡，多恶梦；植物神经功能紊乱，可心动过速、出汗、厌食、便秘、腹泻、月经失调、早泄；继发性疑病观念，归纳起来可分为以下几类：

(1)脑力不足、精神倦怠：患者经常感到精力不足、萎靡不振、不能用脑，或脑力迟钝、不能集中注意力、记忆力减退、工作效率减退。

(2)对内外刺激的敏感：①没有器质性病变存在；②病人对某个部位、某个症状越注意，痛苦就越明显，倘若转移其注意力，则明显减轻甚至消除③病痛部位的分布不一定符合解剖部位，而且位置也不固定，或会变动；④病人叙述的症状多而杂，使人不得要领，讲了大半天，最后还搞不懂他哪里不舒服。

(3)情绪波动、易烦易怒、缺乏忍耐性：①易烦多忧；②易喜善怒。

4)紧张性疼痛：通常由紧张情绪引起，以紧张性头痛最常见。患者感到头重、头胀、头部紧压感，或颈项僵硬，有的还表现为腰背、四肢肌肉痛。这种疼痛的程度与劳累无明显关系，即使休息也无法缓解。疼痛的表现也往往很复杂，可以表现为持续性疼痛，或间歇性疼痛，有的病人还表现为钝痛或刺痛。总的来说，神经衰弱病人紧张性疼痛表现繁多，但与情绪紧张密切相关。

(5)失眠、多梦：神经衰弱的病人常诉“睡不着”，典型经过是：上床以前似乎头昏欲睡，上床以后脑子静不下来，思维活跃，浮想联翩，因此心里很焦急，愈急就愈睡不着，病人可能会试用各种方法使自己静下来，或做其它放松试验，但往往无效。此时，病人对周围的各类声、光刺激特别敏感，时钟的嘀嗒声、汽车的喇叭声、脚步声、别人的鼾声、室外的灯光、音乐声等，都会成为其失眠的理由，病人恨不得周围不得有任何光线和声音。但即使在十分安静的环境里，病人也会有“理由”失眠，如自己的心跳也会烦得无法入睡，这样折腾数小时才能入睡，不久，鸡鸣天亮又该起床了。

(6)心理生理障碍：有些神经衰弱的病人，求治的主诉(病人最痛苦，最主要的症状)可能不是上述的五种，而是一组心理障碍的症状，如头昏、眼花、心慌、胸闷、气短、尿频、多汗、阳萎、早泄、月经不调等，很容易把本病的基本症状掩盖起来。焦虑是许多病人的基本症状之一。焦虑可能是易于疲劳、记忆障碍、失眠的继发症状。病人经常对现实生活中的某些问题过分担心或烦恼，也会对未来可能发生的、难以预料的某些危险而担心烦恼。

对于神经衰弱来说，可采用优梦韵欧吉进行调解，能够改善植物神经功能失调，稳定情绪、减轻焦虑及紧张状态，调节睡眠，还能改善整个身体的机能状态，提高机体免疫力。

由于灵芝二维甲硫氨酸胶囊剂及片剂含有灵芝、甲硫氨酸和维生素B，灵芝可镇静安神，并调节、改善机体免疫功能；抗氧化、调节血脂、降低血液黏稠度，改善微循环，抑制血小板凝集，预防血栓的形成，甲硫氨酸是含硫必需氨基酸，与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。可以抑制食欲减退、生长减缓或不增加体重、肾脏肿大和肝脏铁堆积等现象，避免肝坏死或纤维化，保护消化系统。

附图说明

图1是灵芝二维甲硫氨酸胶囊剂的制备工艺流程图。

图中：粉碎是先将甲硫氨酸、淀粉及灵芝浸膏分别过100目筛，然后称量、混合，加入粘合剂10％淀粉浆，制成颗粒，再将颗粒移入制粒包衣机泛大整圆，过筛整粒，筛出的不合格颗粒转回颗粒机中重新制粒、泛丸，干燥，再整粒、总混，装囊，胶囊抛光，包装，即得灵芝二维甲硫氨酸胶囊。

具体实施方式

实施例1

生产工艺：

1、原料的制备

破壁灵芝：取灵芝孢子粉，用胶体磨研磨30分钟，加入体积浓度的70-80％乙醇，浸泡2-3天，然后加入溶壁酶(lywallzyme)，(西安沃尔森生物技术有限公司生产)，采用10-20mg/ml的酶浓度，温度28-40℃，在10-20％乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到80％以上，产率达105-106个/ml。

甲硫氨酸、维生素B₁、维生素B₂取含量大于90％的优质品。

2、原料的处理，

甲硫氨酸、淀粉分别过100目筛，与破壁灵芝孢子粉混合。

甲硫氨酸、维生素B₁、维生素B₂取含量大于90％的优质品。

3、制粒

(1)用10％淀粉浆为粘合剂。

(2)白色颗粒、黄色颗粒和棕色颗粒的配制：按投料量称取各原辅料，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆混合40秒后制成颗粒，再将颗粒移入制粒包衣机泛大整圆。

(3)红色颗粒的配制：按投料量称取各原辅料，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆与胭脂红溶液的均匀混合物混合40秒后制成颗粒，再将颗粒移入制粒包衣机泛大整圆。

(4)过筛整粒

湿圆颗粒经旋振筛(上层为16目网，下层为28目网)除去大颗粒和细颗粒，筛出的不合格颗粒转回颗粒机中重新制粒、泛丸。

4、干燥

干燥时，进风口温度调至80℃，出风口温度升至65～70℃干燥，干燥时间为50-60分钟，颗粒含水量不得过6％。

5、整粒、总混

干燥颗粒经药用旋振筛(上层为16目网，下层为28目网)除去大颗粒和细粉，取中间部分颗粒按白色颗粒∶黄色颗粒∶红色颗粒∶棕色颗粒＝1∶1∶1∶1比例总混，总混时间为5分钟。筛出的大颗粒和细粉粉碎后重新用于配料。

6、装囊，胶囊抛光，包装，即得。

实施例2

【处方】

(1)原料的制备：

破壁灵芝孢子粉：取灵芝孢子粉，用胶体磨研磨30分钟，加入体积浓度的70-80％乙醇，浸泡2-3天，然后加入溶壁酶(lywallzyme)，采用10-20mg/ml的酶浓度，温度28-40℃，在10-20％乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到80％以上，产率达105-106个/ml；

甲硫氨酸、维生素B1、维生素B2取含量大于90％的优质品；

(2)原料的处理，

甲硫氨酸、淀粉分别过100目筛，与破壁灵芝孢子粉混合；

(3)制粒先用10％淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原料、填充剂、崩解剂等，置造粒机中干混5分钟，然后加入10％淀粉浆混合40秒后制成颗粒，干燥；

(4)、整粒、总混：

(5)、压片：

(6)、包衣：

(7)、包装，即得。

本发明的药理和临床试验

【药理毒理】

甲硫氨酸是体内胆碱生物合成的甲基供体，能放出活性甲基，促进磷酯酰胆碱合成，磷酯酰胆碱与积存在肝内的脂肪作用，变为易于吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄积；具有保肝、解毒的作用。

灵芝可镇静安神，并调节、改善机体免疫功能；抗氧化、调节血脂、降低血液黏稠度，改善微循环，抑制血小板凝集，预防血栓的形成。

维生素B₁在体内形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶，可维持心脏、神经及消化系统的正常功能。维生素B₁能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。

维生素B₂为组织呼吸的重要辅酶，并可激活维生素B6，将色氨酸转化为烟酸，并可能与维持红细胞完整性有关。

灵芝防治疾病临床疗效的作用机制可考虑：(1)现代药理研究表明，灵芝具有实验性抗肿瘤、免疫调节、降低放化疗副作用、镇静、强心、抗心肌缺血、调节血脂、降血糖、平喘、保肝、抗缺氧和抗衰老等广泛的药理作用，对临床治疗消化道癌、慢性支气管炎、肝炎、心脑血管疾病等是相适应的，即功效与主治相符；(2)灵芝的化学研究表明，灵芝约含200种化合物，所含多糖类(目前约分出34种化学结构)，具有抗肿瘤、免疫调节、降血糖、抗氧化及抗衰老作用等。三萜类目前从赤芝子实体和孢子粉中分到了112种，其中如灵芝酸(ganoderic acid)A、B、C和D能够抑制小鼠肌细胞组胺的释放；灵芝酸F有很强的抑制血管紧张素酶的活性，可能与降血压有关；赤芝孢子酸A对实验性小鼠转氨酶升高有降低作用；赤芝孢子内酯A具有降低胆固醇作用；Ganodriol F等有抗HIV病毒的作用等。总之，灵芝多糖和三萜类可为灵芝的主要有效成分，其他尚有核苷类、甾醇类、生物碱类、呋喃衍生物、氨基酸多肽类、无机元素(Mn、Mg、Ca、Ce、Sr、Ba、Zn、Fe、P、B、Cr、Ni、V、Ti、Ge等)、脂肪酸、长链烷烃等，灵芝的成分可达几百种，值得进一步研究，说明灵芝的功效与主治有较明确的物质基础。(3)灵芝(多糖)“扶正固本”可视为灵芝的最根本作用。结合现代医学即增强机体器官系统功能(强心、保肝、促造血、增免疫等)，对神经-内分泌-免疫系统网络具有调节作用。以适应内外环境的改变，抗应激，增强机体抗病能力。灵芝促进蛋白质、RNA、DNA合成，增强DNA多聚酶活性，促进细胞基因mRNA表达，这些可为生命活动基础分子水平表现，最终加强机体稳态(Homeostasis)，防治疾病，故灵芝可视为人体整体平衡的调节剂。

临床试验

单用灵芝二维甲硫氨酸胶囊组52例，其中男性36例，，女性16。灵芝二维甲硫氨酸胶囊合用安眠剂组50例，其中男性26例，女性24例。

单用脾舒宁颗粒(宁心安神，用于心烦失眠)组48例，其中男性34例，女性14例。脾舒宁颗粒合用安眠剂组50例，其中男性30例，女性20例。

治疗方法

单用灵芝二维甲硫氨酸胶囊组和合用安眠剂的灵芝二维甲硫氨酸胶囊组用灵芝二维甲硫氨酸胶囊每次1～2粒，1日1～2次，4周为一疗程。单用脾舒宁颗粒组和合用安眠剂的脾舒宁颗粒组用脾舒宁颗粒每次1袋，1日3次，4周为一疗程。合用的安眠剂皆为安定片，5mg/日为最大剂量。

治疗结果

1、临床症状单一用药组以失眠症状在14天内消失为显效，28天内消失或好转为有效，28天以上未改善者为无效。结果见表1。

2、对安眠剂的依赖变化以14天内安眠剂减完为显效，以28天内安眠剂减量为有效，28天后安眠剂无法减量为无效。结果见表2。

表1两组病人治疗后临床改善情况

	n	显效	有效	无效	总有效率％
						灵芝二维甲硫氨酸胶囊组	52	20	27	5	90.4
脾舒宁颗粒组	48	12	21	15	68.7

对安眠剂的依赖变化，结果见表2

表2对安眠剂的依赖变化

	n	显效	有效	无效	总有效率％
						灵芝二维甲硫氨酸胶囊组	50	15	30	5	90
脾舒宁颗粒组	50	10	22	18	64

经科学分析证明+灵芝含有大量对人体十分有益的纯天然有机锗。高分子多糖体、三菇化合物种特异氨基酸及多种微盆元素其中有机锗含量最为丰富，是人参的□至倍！有机锗进人人体后迅速能与休内的自由基相结合成锗化合物，经大小便排出体外。灵芝高分子多搪体经医学实践证明能显著提高人体自身的免疫力，氨基酸和微量元素是维持人体健康平衡的保证。长期服用能双向调节人体生理平衡！纠正内分泌失调，增强机体免疫功能。并能增进红细胞带氧功能！有镇静、安神、增强记忆的作用。对失眠症状的总有效率高于养血安神糖浆组，并使病人对安眠剂的依赖性减低的有效率高于养血安神搪浆组。因此，复方灵芝胶囊不仅对失眠本身有很好的疗效，而且可以解除或减轻病人对安眠剂的依赖性。

典型病例

例1、李某，男性，50岁，柳州市。自诉失眠，睡眠不佳3年余。症见精神抑郁，闷闷不乐，夜晚入睡困难，夜寐易醒，醒后难以再睡。脘腹隐痛，食欲不佳，舌红，苔白腻，脉弦。用灵芝二维甲硫氨酸胶囊治疗后，睡眠大有好转，心情愉悦，满脸笑容，痊愈。

例2、刘某，女，56岁，广西桂林市。失眠、夜寐不安2年，曾自服单味中药，初服有效，不能根治。自诉每夜仅睡4-5h，醒后无法入睡，直至天明。头晕眼花，精神不济，纳便尚可，舌红，苔薄，脉细。用灵芝二维甲硫氨酸胶囊治疗后，睡眠大有好转，痊愈。

例3、张某，女性，65岁，南宁市。失眠多梦，睡眠较浅，易惊易醒，头晕乏力，形体消瘦，舌淡胖，苔薄腻，脉沉细。用灵芝二维甲硫氨酸胶囊治疗后，睡眠明显改善，夜寐酣香，精神转佳，体力增强。

例4、李某，男性，46岁，广西柳州钢铁公司职工。心情不舒，失眠多梦，烦躁易怒，头晕目眩，腰膝酸软，胃纳正常，舌红，苔薄，脉弦细数。用灵芝二维甲硫氨酸胶囊治疗后，失眠大为改善，诸症悉平。

Claims (3)

1.灵芝二维甲硫氨酸制剂的生产方法，其特征在于：包括以下主要原料成分和重量份数：

甲硫氨酸          50-70份

破壁灵芝孢子粉    20-40份

维生素B1           3-8份

维生素B2           1-5份

将上述的主要原料，首先制得颗粒，然后制成胶囊剂和片剂，具体包括以下的工艺步骤：

（1）原料的制备：

破壁灵芝孢子粉：取灵芝孢子粉，用胶体磨研磨30分钟，加入体积浓度的70-80%乙醇，浸泡2-3天，然后加入溶壁酶（lywallzyme），采用10-20mg/ml的酶浓度，温度28-40℃，在10-20%乙醇的水溶液下水解1-5小时，即可分离出原生质体，干燥，得到破壁灵芝孢子粉，该灵芝孢子粉破壁率可达到8 0 ％以上，产率达105－106个/ml；

甲硫氨酸、维生素B1、维生素B2取含量大于90%的优质品；

（2）原料的处理，

甲硫氨酸、淀粉分别过100目筛，与破壁灵芝孢子粉混合；

（3）制粒

先用10%淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原辅料，置造粒机中干混5分钟，然后加入10%淀粉浆混合40秒后制成颗粒，再将颗粒移入制粒包衣机整圆，再过筛整粒，湿圆颗粒经旋振筛，除去大颗粒和细颗粒，筛出的不合格颗粒转回颗粒机中重新制粒、泛丸，干燥颗粒含水量不得过6%。

2.根据权利要求1所述的灵芝二维甲硫氨酸制剂的生产方法，其特征在于：胶囊剂的生产方法是将第（3）步制得的干燥颗粒加入食用色素，制成白色颗粒、黄色颗粒、红色颗粒和棕色颗粒，按白色颗粒：黄色颗粒：红色颗粒：棕色颗粒=1：1：1：1比例总混，总混时间为5分钟，装囊，胶囊抛光，包装，即得产品。

3.根据权利要求1所述的灵芝二维甲硫氨酸制剂的生产方法，其特征在于：片剂的生产方法是将第（3）步制得的干燥颗粒用10%淀粉浆为粘合剂，再按投料量称取各原辅料、填充剂、崩解剂等，置造粒机中干混5分钟，然后加入10%淀粉浆混合40秒后制成颗粒，干燥；然后、整粒、总混、压片、包衣、包装，即得。

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