CN102363616A - 一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法，属于农药技术领域。步骤如下：将溴溶解于乙醇中，得溶液A；将丙酮酸加入浓硫酸中，然后加入溶液A，得混合物I；将P₂S₅和甲酰胺加入2-甲基四氢呋喃中，得溶液II；将混合物I加入溶液II中，过滤取沉淀，经烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；向多聚磷酸中加入邻苯二胺和噻唑-4-羧酸乙酯，反应，与水混合后，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；将噻菌灵粗品溶于无水乙醇，加入活性炭，过滤，滤液冷却至室温，过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。本发明将溴素溶解于无水乙醇中进行反应，提高了溴素的可操作性，同时减缓了溴化氢气体的挥发，使得后续的吸收过程连续、可控，降低了生产中的不安全因素。

Description

一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法，属于农药技术领域。

背景技术

噻菌灵(TBZ)俗称特克多、涕必灵、硫苯唑、噻苯咪唑，化学名为2-(4-噻唑基)-苯并咪唑，简称TBZ，为白色结晶，对热、酸、碱极为稳定。它是于60年代初美国发明的一种驱寄生虫药，具有内吸向顶传导性能，但不能向基传导。噻菌灵持效期长，与苯并咪唑类杀菌剂有交互抗性，对子囊菌、担子菌和半知菌有抑制活性，用于防治多种作物真菌病害及用于果蔬防腐保鲜。是一种高效、广谱、国际上通用的杀菌剂。用于加工42％噻菌灵悬浮剂，60％噻菌灵可湿性粉剂、3％噻菌灵烟剂、水果保鲜纸等。防治农作物、经济作物由真菌引起的各种病害。工业防霉剂，可用于饲料防霉，涂料防霉，作为纺织品、纸张、皮革、电线电缆和日常商业制品的防霉、防腐。人、畜肠道的驱虫药剂。作保鲜剂，我国规定可用于水果保鲜，最大使用量为0.02g/kg。农业上可用于土豆、粮食和种子的防霉，也用于治疗某些癣病。

在60年代已经合成出了噻菌灵的原药，其合成工艺路线如下所示：

但该方法具有如下几个方面缺点：

(1)溴素，HBr的逸出，使生产的成本和危险性增加；

(2)丙酮酸原料较贵；

(3)反应中采用液氨为原料，容易产生安全隐患；

(4)反应步骤(2)和(3)要求绝对无水，所有反应的容器、试剂、原料都要预先干燥，否则，反应就会失败；

(5)SOCl₂遇水极不稳定，容易水解生成SO₂和HCl，从而产生安全隐患。

因此，此工艺在生产上没有任何优势可言，放大实验未见报道。随着科技水平的提高，作为一个经典、高效的农药，噻菌灵的新合成工艺被设计完善，但新技术的关键步骤仍然掌握在国外的农药生产公司手里，国内的企业在关键技术上未获突破，只有通过进口噻菌灵原药来满足国内的市场需求。因此，开发新的噻菌灵合成工艺，成为国内企业突破外国公司的技术垄断、降低生产成本的迫切需要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法。

一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法，步骤如下：

(1)将溴溶解于乙醇中，得溶液A；

(2)将丙酮酸加入浓硫酸中，加热至45～55℃，然后加入步骤(1)制得的溶液A，反应1.5～2h，得混合物I；

(3)将P₂S₅和甲酰胺加入2-甲基四氢呋喃中，在45～55℃条件下反应1～2h，得溶液II；

(4)将步骤(2)制得的混合物I加入到步骤(3)制得的溶液II中，升温到65～75℃，反应3～5h，冷却至室温，静置10～16h，过滤取沉淀，经50～65℃烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；

(5)向多聚磷酸中加入邻苯二胺和步骤(4)制得的噻唑-4-羧酸乙酯，混匀后在氮气的保护下加热至140～160℃，反应0.5～1.5h；再加热升温至200～240℃，反应3～5h，冷却至100℃以下，与水混合后，调pH大于8，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；

(6)将步骤(5)制得的噻菌灵粗品溶于无水乙醇，加入活性炭，加热回流15～30min，过滤，滤液冷却至室温，过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。

所述步骤(1)的溶液A中的溴与丙酮酸的重量比为：2.5～3.5∶1。

所述步骤(2)中，浓硫酸是指质量百分数大于等于70％的硫酸溶液。

所述步骤(3)中，P₂S₅与甲酰胺的重量比为：0.8～1.2∶1；甲酰胺与2-甲基四氢呋喃的重量比为1∶40～45。

所述步骤(4)中混合物I与溶液II的添加量按由1重量份丙酮酸原料制得的混合物I与由1～1.2重量份甲酰胺原料制得的溶液II的比例添加。

所述步骤(5)中，噻唑-4-羧酸乙酯、邻苯二胺和多聚磷酸的重量比为：1∶(0.3～0.6)∶(9～11)。

所述步骤(5)中，利用35～40wt％NaOH水溶液调pH8～9。

上述原料及试剂如无特别说明均为市售产品，纯度为工业纯。

上述方法的合成路线如下：

上述合成路线中：

PPA为多聚磷酸；REFLUX为回流。

有益效果

1、本发明将溴素溶解于无水乙醇中进行反应，提高了溴素的可操作性，同时减缓了溴化氢气体的挥发，使得后续的吸收过程连续、可控，降低了生产中的不安全因素；

2、本发明中的无水乙醇在浓硫酸的加入的条件下，可与丙酮酸反应生成丙酮酸乙酯，降低了反应体系的极性，增加了溴和反应体系的相容性，溴化反应产率提高到90％以上；

3、本发明采用高沸点、低毒、低成本的2-甲基四氢呋喃，代替剧毒的苯及低沸点、不易操作的四氢呋喃，进一步提高了该合成工艺的可操作性和安全系数；

4、本发明采用溴化、环化一锅煮的方法，简化了生产工艺，降低了生产成本，进一步减小了生产噻菌灵工艺的固定资产投入。

5、本发明通过对传统噻菌灵生产工艺进行改进，使该工艺更具操作性和安全性，并且降低了生产成本，提高了转化率和产率。

6、本发明在环化反应中通入氮气，使多聚磷酸不易被氧化，提高了转化率。

附图说明

图1是实施例1制得的噻菌灵样品液相色谱结果；

其中，纵坐标是电压(mv)，横坐标是时间(min)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。

实施例1

一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法，步骤如下：

(1)将27.2g溴溶解于40ml乙醇中，同时用水浴冷却，得溶液A；

(2)将8.8g丙酮酸加入1ml浓硫酸中，加热至50℃，然后加入步骤(1)制得的溶液A，反应2.0h，得混合物I；

(3)将5g P₂S₅和5g甲酰胺加入213.5g 2-甲基四氢呋喃中，在50℃条件下反应1.5h，得溶液II；

(4)将步骤(2)制得的混合物I加入到溶液II中，升温到70℃，反应4h，冷却至室温，静置10h，过滤取沉淀，经60℃烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；

(5)向50g多聚磷酸中加入2.1g邻苯二胺和步骤(4)制得的5g噻唑-4-羧酸乙酯，混匀后在氮气的保护下加热至150℃，反应1.0h；再加热升温至220℃，反应4h，反应物呈油绿色粘稠状，冷却至100℃以下，与水混合后，用40％NaOH水溶液调pH大于8，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；

(6)将步骤(5)制得的噻菌灵粗品溶于其重量15倍的无水乙醇，加入噻菌灵粗品重量0.1倍的活性炭，加热回流20min，过滤，滤液冷却至室温，此时有固体析出，再次过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。

测定方法

仪器与试剂：

高效液相色谱仪：具可变波长紫外检测器；色谱数据处理机；色谱柱：250mm×4mm(i.d.)不锈钢柱；内装Bondapark填料，5μm；进样器：10μL；超声波振荡仪。

甲醇：色谱纯；水：二次蒸馏水，经0.45μm微孔滤膜过滤；噻菌灵标样：已知准确质量分数，质量百分数≥98.0％；氨水：25％-28％。

色谱条件：流动相：ψ(甲醇∶水)(用0.6％氨水调pH＝10.0)＝70∶30；流量：1mL/min；柱温：室温；检测波长：280nm；进样体积：10μL；保留时间：噻菌灵约为3.2min。

标准溶液的配制：准确称取噻菌灵标样0.02g(精确至0.0002g)于100mL容量瓶中，加入90mL甲醇，在超声波振荡仪中振荡10min，使其溶解，放置室温后，用甲醇定容，摇匀，过滤，备用。

样品溶液的配制：准确称取实施例1制得的噻菌灵0.02g(精确至0.0002g)于100mL容量瓶中，加入90mL甲醇，在超声波振荡仪中振荡10min，使其溶解，放置室温后，用甲醇定容，摇匀，过滤，备用。

测定：在上述操作条件下，待仪器基线稳定后，连续注入数针标样溶液，计算各针相对响应值，待相邻两针的相对响应值变化小于1.5％，按照标样溶液、试样溶液、试样溶液、标样溶液的顺序注入仪器中进行测定。

实验结果

图1显示了样品噻菌灵的高效液相色谱结果。图中在3.226min有明显的噻菌灵色谱峰的存在。将测得的两针试样溶液以及试样前后两针标样溶液中噻菌灵的峰面积分别取平均值。噻菌灵的质量分数X₁(％)，按式(1)计算；噻菌灵的质量浓度X₂(20℃，g/L)，按式(2)计算：：

$X_1=\frac{A_2\·m_1\·P}{A_1\·m_2}...\left(1\right)$

$X_2=\frac{A_2\·m_1\·P}{A_1\·m_2}\·\mathrm{\ρ}\×10...\left(2\right)$

式中：

A₁——标样溶液中噻菌灵峰面积的平均值；

A₂——试样溶液中噻菌灵峰面积的平均值；

m₁——噻菌灵标样的质量，g；

m₂——试样的质量，g；

P——标样中噻菌灵的质量分数；

ρ——试样的密度(20℃)，g/mL。

通过计算得知噻菌灵的含量为98％。

实施例2

一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法，步骤如下：

(1)将22g溴溶解于40ml乙醇中，同时用水浴冷却，得溶液A；

(2)将8.8g丙酮酸加入1ml浓硫酸中，加热至50℃，然后加入步骤(1)制得的溶液A，反应2.0h，得混合物I；

(3)将4g P₂S₅和5g甲酰胺加入213.5g 2-甲基四氢呋喃中，在50℃条件下反应1.5h，得溶液II；

(4)将步骤(2)制得的混合物I加入到溶液II中，升温到70℃，反应4h，冷却至室温，静置10h，过滤取沉淀，经60℃烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；

(5)向45g多聚磷酸中加入1.5g邻苯二胺和步骤(4)制得的5g噻唑-4-羧酸乙酯，混匀后在氮气的保护下加热至150℃，反应1.0h；再加热升温至220℃，反应4h，反应物呈油绿色粘稠状，冷却至100℃以下，与水混合后，用40％NaOH水溶液调pH大于8，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；

(6)将步骤(5)制得的噻菌灵粗品溶于其重量15倍的无水乙醇，加入噻菌灵粗品重量0.1倍的活性炭，加热回流20min，过滤，滤液冷却至室温，此时有固体析出，再次过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。

用液相色谱法对其含量进行测定，噻菌灵色谱峰的保留时间为3.226min，含量98.2％。

实施例3

一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法，步骤如下：

(1)将30.8g溴溶解于40ml乙醇中，同时用水浴冷却，得溶液A；

(2)将8.8g丙酮酸加入1ml浓硫酸中，加热至50℃，然后加入步骤(1)制得的溶液A，反应2.0h，得混合物I；

(3)将6g P₂S₅和5ml甲酰胺加入213.5g 2-甲基四氢呋喃中，在50℃条件下反应1.5h，得溶液II；

(4)将步骤(2)制得的混合物I加入到溶液II中，升温到70℃，反应4h，冷却至室温，静置10h，过滤取沉淀，经60℃烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；

(5)向55g多聚磷酸中加入3.0g邻苯二胺和步骤(4)制得的5g噻唑-4-羧酸乙酯，混匀后在氮气的保护下加热至150℃，反应1.0h；再加热升温至220℃，反应4h，反应物呈油绿色粘稠状，冷却至100℃以下，与水混合后，用40％NaOH水溶液调pH大于8，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；

(6)将步骤(5)制得的噻菌灵粗品溶于其重量15倍的无水乙醇，加入噻菌灵粗品重量0.1倍的活性炭，加热回流20min，过滤，滤液冷却至室温，此时有固体析出，再次过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。

用液相色谱法对其含量进行测定，噻菌灵色谱峰的保留时间为3.226min，含量98.0％。

Claims (7)

1.一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)将溴溶解于乙醇中，得溶液A；

(2)将丙酮酸加入浓硫酸中，加热至45～55℃，然后加入步骤(1)制得的溶液A，反应1.5～2h，得混合物I；

(3)将P₂S₅和甲酰胺加入2-甲基四氢呋喃中，在45～55℃条件下反应1～2h，得溶液II；

(4)将步骤(2)制得的混合物I加入到步骤(3)制得的溶液II中，升温到65～75℃，反应3～5h，冷却至室温，静置10～16h，过滤取沉淀，经50～65℃烘干，得噻唑-4-羧酸乙酯；

(5)向多聚磷酸中加入邻苯二胺和步骤(4)制得的噻唑-4-羧酸乙酯，混匀后在氮气的保护下加热至140～160℃，反应0.5～1.5h；再加热升温至200～240℃，反应3～5h，冷却至100℃以下，与水混合后，调pH大于8，过滤、烘干，得噻菌灵粗品；

(6)将步骤(5)制得的噻菌灵粗品溶于无水乙醇，加入活性炭，加热回流15～30min，过滤，滤液冷却至室温，过滤，干燥沉淀，即得噻菌灵。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的溶液A中的溴与丙酮酸的重量比为：2.5～3.5∶1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，浓硫酸是指质量百分数大于等于70％的硫酸溶液。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，P₂S₅与甲酰胺的重量比为：0.8～1.2∶1；甲酰胺与2-甲基四氢呋喃的重量比为1∶40～45。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中混合物I与溶液II的添加量按由1重量份丙酮酸原料制得的混合物I与由1～1.2重量份甲酰胺原料制得的溶液II的比例添加。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，噻唑-4-羧酸乙酯、邻苯二胺和多聚磷酸的重量比为：1∶(0.3～0.6)∶(9～11)。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述步骤(5)中，利用35～40wt％ NaOH水溶液调pH8～9。