CN102356068A - 2，3-二芳基-或杂芳基-取代的1，1，1-三氟-2-羟基丙基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1a至R1e，R2，R3和R5如说明书和权利要求书中所定义，并且R4表示双环杂芳基或氰基苯基。所述化合物是糖皮质激素受体拮抗剂，可用于治疗和/或预防疾病如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。

Description

2,3-二芳基-或杂芳基-取代的1,1,1-三氟-2-羟基丙基化合物
本发明涉及新型的2，3-二芳基-或杂芳基-取代的1，1，1-三氟-2-羟基丙基化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们用作药物的应用。本发明的活性化合物起着糖皮质激素受体的调节剂的作用，优选拮抗剂的作用，并且可以用于治疗糖尿病和其它病症如异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
Figure BDA0000092263280000011
其中
A是C-R1b或N；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由下列基团组成的组：
氢，C1-7-烷基，C2-7-烯基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基-氨基，羧基-C1-7-烷基氨基羰基，
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组；和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure BDA0000092263280000021
组成的组，并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代；
R2选自由下列基团组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被1、2或3个卤素基团取代；
R3是氢或C1-7-烷基；
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；
R4是杂芳基环，其选自由下列基团组成的组：
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000031
嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000032
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000033
嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000034
唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，
所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组，或
R4是苯基，其被氰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；并且
R5是氢或甲基；
或其药用盐。
式I化合物是糖皮质激素受体(GR)拮抗剂。
糖皮质激素负责几种生理机能，包括对应激的应答、免疫和炎性响应以及刺激肝糖异生和在外周的葡萄糖利用。糖皮质激素经由属于核甾族受体家族的细胞内糖皮质激素受体(GR)作用。非活化的GR位于细胞的细胞质中，并且与几种侣伴蛋白相关。当配体活化该受体时，配合物在细胞核中转移并且与位于几种基因启动子中的糖皮质激素应答元件相互作用。受体可以作为同型二聚体或杂型二聚体在细胞核中起作用。此外，几种相关的共活化剂或共抑制剂也可以与该配合物相互作用。此大范围的可能组合导致几种GR构象和几种可能的生理应答。
病理学如糖尿病，柯兴综合征或抑郁症已与中度到严重的皮质醇增多症相关(Chiodini等，Eur.J.Endocrinol.2005，卷153，第837-844页；Young，Stress 2004，卷7(4)，第205-208页)。已经证明GR拮抗剂给药在抑郁症中是有临床活性的(Flores等，Neuropsychopharmacology 2006，卷31，第628-636页)或在柯兴综合征中是有临床活性的(Chu等，J.Clin.Endocrinol.Mettab.2001，卷86，第3568-3573页)。这些临床证据说明强力和选择性的GR拮抗剂在许多适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病或抑郁症中的潜在临床价值(Von Geldern等，J.Med.Chem.2004，卷47(17)，第4213-4230页；Hu等，DrugDevelop.Res.2006，卷67，第871-883页；Andrews，Handbook of the stress and the brain 2005，卷15，第437-450页)。此途径也可能改善外周胰岛素敏感性(Zinker等，Meta.Clin.Exp.2007，卷57，第380-387页)并且保护胰腺β细胞(Delauney等，J.Clin.Invest.1997，卷100，第2094-2098页)。
糖尿病患者具有提高的空腹血糖水平，其已经在临床上与糖异生削弱的控制相关联(DeFronzo，Med.Clin.N.Am.2004，卷88，第787-835页)。肝糖异生过程处于糖皮质激素的控制之下。非特异性GR拮抗剂(RU486/米非司酮)的临床给药急性地导致在正常的志愿者中空腹血糖水平的降低(Garrel等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，卷80(2)，第379-385页)和慢性地导致在柯兴综合征患者中血浆HbA1c的降低(Nieman等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1985，卷61(3)，第536-540页)。此外，对瘦蛋白缺失的动物给予此药使空腹血糖正常化(ob/ob小鼠，Gettys等，Int.J.Obes.1997，卷21，第865-873页)以及糖异生酶的活性正常化(db/db小鼠，Friedman等，J.Biol.Chem.1997，卷272(50)，第31475-31481页)。已经生产出肝特异性敲除小鼠，并且这些动物在当它们禁食48h时显示中度的低血糖，排除了严重低血糖的危险(Opherk等，Mol.Endocrinol.2004，卷18(6)，第1346-1353页)。
还已知米非司酮经由反馈机理的活化而刺激下丘脑-垂体腺-肾上腺(HPA)轴，这导致在血液中循环的内源性皮质类固醇类的增加(Gaillard等，Pro.Natl.Acad.Sci.1984，卷81，第3879-3882页)。米非司酮在长期(高达1年，综述参见：Sitruk-Ware等，2003，Contraception，卷68，第409-420页)治疗之后还诱导一些肾上腺皮质功能不全症状。
对于将被用于适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压和心血管疾病中的GR调节剂，必须限制活化或抑制HPA轴的危险。可以采用几种策略以实现此目标，如获得具有中等至高的肝选择性的药物或得到不会渗入大脑的药物。肝选择性可以通过将肝靶向载体引入到分子中或通过限制该物质在身体中的分布的体积而得到。相反，对于将被用于适应证如肾上腺/HPA失调，失眠症或抑郁症中的GR调节剂，必须得到具有中度至高的大脑选择性的药物。
因此，本发明的一个目的在于提供具有不同的组织选择性的有力和高度选择性的糖皮质激素受体(GR)调节剂，优选GR拮抗剂。这些GR调节剂可以用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病。
在本发明的说明书中，术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构体的戊基，异构体的己基和异构体的庚基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示含有烯键和1至7，优选1至6，特别优选1至4个碳原子的直链或支链烃残基。烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。一个优选的实例是2-丙烯基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个优选的实例是环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选乙氧基。
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被另一个烷氧基代替。还包括其中第二个烷氧基被再一个烷氧基取代的基团。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是1-甲氧基甲氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙基氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基代替。其中，优选的低级羟基烷基是羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羟基代替。一个优选的低级羟基烷氧基是2-羟基乙氧基。
术语“低级氨基烷氧基”或“氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被氨基代替。一个优选的低级氨基烷氧基是2-氨基乙氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷氧基是叔丁氧基羰基甲氧基(-O-CH2-COO-C(CH3)3)。
术语“低级烷氧基羰基氨基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基氨基代替。一个优选的低级烷氧基羰基氨基烷氧基是-O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羧基代替。其中，优选的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，其中特别优选羧基甲基。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。
术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2.
术语“氨基羰基烷氧基”或“氨基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被氨基羰基代替。一个优选的氨基羰基烷氧基是基团-O-CH2-CO-NH2。
术语“低级羧基烷基氨基羰基”或“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”是指基团-C(O)-NH-Rx，其中Rx是如上定义的羧基-C1-7-烷基。
术语“二-C1-7-烷基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’和R”是如上定义的低级烷基。
术语“二-C1-7-烯基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’和R”是如上定义的低级烯基。一个优选的二烯基氨基是二烯丙基氨基。
术语“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“卤代-C1-7-烷基-磺酰氧基”是指基团-O-S(O)2-R”，其中R”是如上定义的低级卤代烷基。优选的卤代烷基磺酰氧基是三氟甲磺酰氧基。
术语“苯基氧基”是指基团-O-苯基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“低级苯基烷氧基”或“苯基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷氧基是苄氧基。
术语“杂芳基”通常是指包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子的芳香族或部分不饱和的5-或6-元环，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，唑基，
Figure BDA0000092263280000082
二唑基，异
Figure BDA0000092263280000083
唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，噻唑基和噻吩基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族或部分不饱和的基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫中的原子，如3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000085
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000086
嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基。优选的杂芳基是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I或II化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同的分子式但是性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间中的排列不同的化合物。它们的原子在空间中的排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，并且不可重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或有时称作光学异构体。
术语化合物的“治疗有效量”是指化合物的有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗对象存活的量。治疗有效量的确定属于本领域技术的范围。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内改变，并可以按照本领域已知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70kg的成年人的口服或非肠道给药而言，0.1mg至5g，优选约0.1mg至1g，更优选0.5mg至500mg并且最优选约1mg至300mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
术语″药用载体″意在包括与药物给药相容的任何和全部物质，包括溶剂，分散介质，包衣膜，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂和其它与药物给药相容的物质和化合物。除非到了任何常规的介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则其在本发明的组合物中的使用在考虑之列。还可以将辅助的活性化合物结合在组合物中。
本发明涉及通式I的化合物：
Figure BDA0000092263280000101
其中
A是C-R1b或N；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由下列基团组成的组：
氢，C1-7-烷基，C2-7-烯基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基-氨基，羧基-C1-7-烷基氨基羰基，
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组；和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure BDA0000092263280000111
组成的组，并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代；
R2选自由C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被1、2或3个卤素基团取代；
R3是氢或C1-7-烷基；
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；
R4是杂芳基环，其选自由下列基团组成的组：
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000112
嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000113
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，
所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组，或
R4是苯基，其被氰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；并且
R5是氢或甲基；
或其药用盐。
优选的本发明式I化合物是那些化合物，其中A是C-R1b，表示这些化合物是具有式I-A的化合物
Figure BDA0000092263280000121
其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上文定义。
另外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由下列基团组成的组：
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组；和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂组成的组并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代。
在本组中，更优选式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由下列基团组成的组：
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，和
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组。
特别优选例如式I化合物，其中R1c和R1d之一是苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组，更优选选自卤素或C1-7-烷氧基。
还特别优选式I化合物，其中R1c和R1d之一是苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基组成的组。
还特别优选式I化合物，其中R1c和R1d之一是苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-羰基组成的组。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由下列基团组成的组：
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure BDA0000092263280000151
组成的组并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代。
特别优选例如式I化合物，其中R1c和R1d之一是杂芳基，选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组。最优选地，R1c和R1d之一是杂芳基，选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或卤代-C1-7-烷基。
还特别优选式I化合物，其中R1c和R1d之一是杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和羧基组成的组。
还特别优选式I化合物，其中R1c和R1d之一是杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure BDA0000092263280000152
组成的组并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代。优选的杂环基是哌啶，其被羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基或C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基取代。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由羟基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和羧基-C1-7-烷基氨基羰基组成的组。
特别优选式I化合物，其中R1a是卤素或卤代-C1-7-烷基，更优选R1a为卤素，最优选氯。
还优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中的三个是氢。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R2是C1-7-烷基。最优选地，R2是甲基。
优选根据本发明的式I化合物，其中R3是氢。最优选式I化合物，其中R2是甲基并且R3是氢。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由下列基团组成的组：
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000161
嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000162
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000163
嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000164
唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，
所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
在本组中，优选根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000165
嗪基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000166
嗪基，所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
特别优选具有下式的根据本发明的式I化合物：
Figure BDA0000092263280000167
其中R1a至R1e，R2，R3和R5如上文定义，
R6选自由氢，C1-7-烷基和C2-7-烯基组成的组，并且
R7和R8彼此独立地选自氢或卤素，
或其药用盐。
还优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R4是杂芳基环，其选自2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基和2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000171
唑基，所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
特别优选具有下式的根据本发明的式I化合物：
Figure BDA0000092263280000172
其中R1a至R1e，R2，R3和R5如上文定义，并且Y是N(CH3)或O，
或其药用盐。
还优选式I化合物，其中R4是1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，表示化合物具有下式
其中R1a至R1e，R2，R3和R5如上文定义，
或其药用盐。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R4是苯基，其被氰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组。
更优选具有下式的根据本发明的式I化合物：
Figure BDA0000092263280000181
其中R1a至R1e，R2，R3和R5如上文定义，
R9c或R9d之一是氰基，并且其它的R9a，R9b，R9c，R9d和R9e选自由氢，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组，或其药用盐。
特别优选式I化合物，其中R4选自由4-氰基-3，5-二甲基苯基，4-氰基苯基和3-氰基苯基组成的组。
优选其它的根据本发明的式I化合物，其中R5是氢。
下列化合物是优选的本发明的式I化合物：
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000182
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000183
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸，
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000184
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯，
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000185
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸，
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000186
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯，
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000188
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000192
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000193
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000194
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000195
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000197
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000198
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸，
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000199
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001910
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001911
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸甲酯，
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001912
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001913
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-丁酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001914
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800001915
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000201
嗪-6-基)-丙基]-联苯-2-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000202
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000203
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000204
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3-{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000206
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000207
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000209
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002010
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002013
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，
3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002015
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000211
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000212
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000213
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸，
1-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000214
嗪-6-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯，
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000215
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸，
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000217
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000218
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000219
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯，
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002110
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA00000922632800002111
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA00000922632800002112
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002113
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000221
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000222
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000223
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000224
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000225
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000226
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000228
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000229
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002211
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002212
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002214
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800002215
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4′-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000231
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3′-氯-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸，
3，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸，
2，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基}-乙酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸，
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，
(3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苯甲酸，
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-三氟甲基-异烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-6-三氟甲基-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸，
2-氯-3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-异烟酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000261
唑-2-酮，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000262
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000263
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000264
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000266
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000267
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000269
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002610
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002611
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002612
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002613
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002614
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸乙酯，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002615
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000271
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000272
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000273
唑-2-酮，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000274
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000275
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000276
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000278
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000279
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000281
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000282
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000292
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000294
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000295
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000296
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000297
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000298
唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000299
唑-2-酮，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002911
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002912
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800002913
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000301
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000302
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000306
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000308
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000309
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003010
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003011
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003012
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003013
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003014
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003015
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸，
5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000311
唑-2-酮，
5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000312
唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-嘧啶-5-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000313
唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-哒嗪-4-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000314
唑-2-酮，
5-{2-[2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280000316
唑-2-酮，
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000317
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000318
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯，
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003110
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003111
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003112
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003113
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003114
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000321
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000322
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000323
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000324
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000325
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000326
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000327
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000328
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H！-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000329
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸乙酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003210
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003211
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1S，2S)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003212
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1R，2R)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003213
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1S，2S)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003214
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)对映异构体，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000332
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1S，2S)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000333
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1R，2R)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000334
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1S，2S)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000335
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1R，2R)对映异构体，
2-{3-氯-4-[，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000336
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000337
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000338
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000339
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800003311
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA00000922632800003312
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA00000922632800003313
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸，
及其药用盐。
特别优选的本发明式I化合物是下列化合物：
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800003314
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000341
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000342
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000343
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000344
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280000345
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000346
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)对映异构体，及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。作为旋光纯非对映异构体的式I化合物构成本发明的优选实施方案。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一个方面是制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
用三氟甲基三甲基硅烷和合适的氟化物处理式II化合物
Figure BDA0000092263280000351
其中A，R1a至R1e，R2，R3和R4如上文定义，
以获得式Ia化合物
Figure BDA0000092263280000352
其中R5是氢，并且，如果需要，在碱如NaH存在下，用甲基碘将式Ia化合物烷基化，以获得式Ib化合物，
Figure BDA0000092263280000353
其中R5是甲基，并且，如果需要，将得到的化合物转变成药用盐。
可以由下面给出的方法，由在实施例中给出的方法或由类似的方法制备式I化合物。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。用于合成通式I化合物的通用途径概述于下面的部分中。必须使用几条不同的合成途径以产生本专利申请中描述的不同亚类的式I化合物。方案1描述第一种可行的途径，作为合成关键步骤，使用Negishi型反应，以提供对于合成通式I化合物关键的式A9中间体。注意R1是一个或几个取自如以上定义的R1a-e的基团，其可以存在或不存在，FG是取自如以上定义的R1a-e的基团，可以将其修饰以进行进一步的官能化，并且R2，R3，R4和R5是如以上定义的基团。其它R-基团如R’，R”，R*和R**及R6-10在以下方案中定义或可以取自，例如，如以上定义的外围取代基基团。
方案1
Figure BDA0000092263280000361
适于此合成途径的原料为例如在适当位置具有合适的官能团如卤素(氯，溴，碘)的式A1的稠合杂环如苯并咪唑酮，苯并唑酮和苯并
Figure BDA0000092263280000363
嗪酮等。式A1的原料可商购或可以按照文献中描述的已知程序制备。合成的其它关键中间体分别是式A2或A3的相应的羧酸衍生物(游离羧酸或相应的羧酸酯)。同样，这些化合物中一些是可商购的；但获得也是容易实现的，例如从卤化物A1通过标准羰基化反应(步骤(a))获得。适合于步骤(a)的条件为例如：用一氧化碳在合适的钯催化剂存在下处理A1，所述钯催化剂自身通过适宜的钯衍生物如乙酸钯或氯化钯等与适宜的配体如例如1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP)的加成产生。许多其它配体是已知并可得的，并且可以潜在地用于本反应步骤中。溶剂和溶剂添加剂的选择将决定是形成式A2的酯还是形成式A3的游离酸。例如，使用DMSO作为基础溶剂用甲醇或乙醇作为添加剂将提供相应的式A2的羧酸酯(步骤(a))，而使用DMSO用水作为添加剂将直接导致式A3的游离羧酸(步骤(a*))。备选地，通过用碱如NaOH或KOH等皂化或通过用强水性无机酸如HCl，HBr或H2SO4或类似物在不同温度处理，式A3的羧酸可容易地获自式A2的酯。
Negishi型偶联步骤(步骤(d))的第一个先决条件是合适的式A4的酰氯的形成。酰氯可以以标准方式制备，例如通过将游离羧酸A3用草酰氯在催化量的DMF存在下处理或通过用SOCl2处理(步骤(b))。酰氯A4可以原位制备或可以分离。
Negishi偶联的另一个先决条件是合适的式A6的苄型卤例如苄型溴的可得性。式A6的苄型溴是可商购的或可以从合适的式A5的甲苯衍生物通过用例如作为最常见溴化试剂的N-溴琥珀酰亚胺处理而容易地制备(步骤(c))。用于合成A6的其它途径如用HBr处理合适的苄型醇也是可行的，但是未显示于方案1中。
对于Negishi偶联自身，将合适的酰氯A4用锌粉和适当的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)处理，接着用苄基溴组分A6处理，得到作为主要偶联产物的式A7的酮。同样，其它已知催化剂体系可以潜在地用于此反应中，并且条件如温度和溶剂可以广泛地改变。
酮A7向式I的GRA拮抗剂的合成的进一步处理包括在合适的碱如LDA，tert-BuOK，NaH，LiHMDS等的存在下，在-78至100℃范围内的温度，在适宜溶剂如DMF，THF，DCM等中，用适宜烷基卤R2-X(X＝Cl，Br，I)将A7烷基化，以提供式A8的烷基酮中间体(步骤(e))。然后通过用Ruppert试剂和合适的氟化物源如氟化四丁铵或氟化四甲铵等在适宜溶剂如DCM，THF，乙醚等中，在-50℃至50℃范围内的合适温度处理，将酮A8转化成关键的三氟甲基醇A9(步骤(f))。
式A9的关键中间体通常在GR测定中显示高活性，但是通常需要进一步修饰以引入一些重要的其它性质如肝组织选择性。可以使用几种途径来提供例如通式(I)的羧酸衍生物。
方案2
Figure BDA0000092263280000381
例如，如果中间体A9中的FG是卤素如氯或优选溴或碘，A9可以通过钯催化的偶联用合适的带有掩蔽的羧酸官能团的硼酸或硼酸酯A10(通常为相应的酯或腈，参见方案2)在合适催化剂的存在下进一步修饰，得到掩蔽的羧酸衍生物A11或A12(步骤(g))。同样，许多不同的催化剂体系可以潜在地用于此反应，但是已经证明使用二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物特别有益。然后可以通过用稀碱如LiOH，NaOH，KOH等在碱性条件下在合适的溶剂体系中溶剂(水，醇，上述溶剂和非质子溶剂如THF，二
Figure BDA0000092263280000382
烷，DMF等之间的混合物)中在-20℃至120℃范围内的温度皂化，将带有酯基的偶联产物(A11)转化成游离羧酸衍生物A13(步骤(h))。式A12的带有腈的偶联产物还可以如下转化成式A13的羧酸：通过在不同温度，优选0至100℃范围内的温度加入酸如HCl，HBr等的醇溶液转化成相应的亚氨醚，接着将亚氨醚水解成相应的酯，并如上所述水解酯。可以使用本领域中已知的用于腈水解的其它方法，例如在加入或不加入合适的有机溶剂或溶剂混合物如二烷，MeOH，THF等的情况下，在不同温度，优选-20℃至溶剂回流温度范围内的温度，用含水KOH，NaOH等处理。羧酸直接或经各种连接基如烷基或烷氧基链与芳环相连。式A10的原料或可商购，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。
如果中间体A9中的FG是甲氧基，则可以使用用于关键中间体A9修饰的另一途径，如方案3中所示。在此情况下，通过用强无机酸如HBr，HCl等在20至150℃范围内的高温或备选地在更温和的条件下使用例如BBr3在非质子溶剂如DCM，THF等中在-50℃至50℃范围内的温度的处理，可以将甲氧基容易地转化成游离酚A14(步骤(i))。
方案3
Figure BDA0000092263280000391
游离酚A14自身适用于各种偶联反应。一方面，其可以用于例如铜(II)介导的与适宜取代的硼酸A10(或相应的频哪醇酯)在吡啶，DMAP或三乙胺等的存在下在非质子溶剂如DCM，ACN等中偶联，以提供保护的带有酯(A15)或腈(A16)的二苯醚(Chan-Lam偶联，步骤(k))。同样，酯A15或腈A16分别可以在之前分别对于化合物A11和A12描述过的条件下转化成游离羧酸A17(参见方案2，步骤(h)中描述)。
另一方面，可以用两种其它方式制备各种杂芳基苯基醚A21(方案3，步骤(l))。首先，可以通过用DABCO和另一种胺碱如三乙胺，二异丙胺等在极性溶剂如DMF中处理，将酚A14与适当官能化的氯吡啶A18偶联，以分别提供杂芳基-苯基醚A19或A20。其次，如果A18是氯吡嗪或氯嘧啶衍生物等，则有利的是对于步骤(l)使用其它条件。在此情况下，将酚A14用碱如NaH，tert-BuOK等在适宜溶剂如DMF，THF或类似物中简单处理，接着加入A18以分别提供杂芳基-苯基醚A19和A20。
与上述类似，如果偶联产物含有羧酸酯官能团(A19)或腈官能团(A20)，则可以如之前在方案2，步骤(h)中所述，将其转化为游离羧酸A21。
方案4
Figure BDA0000092263280000401
当FG是溴或碘时对于中间体A9修饰的又另一种选择描述于方案4中。在此途径中，例如通过用双-(频哪醇根合)-二硼和合适的钯催化剂如二氯化双-(三苯基膦)-钯等和乙酸钾在二
Figure BDA0000092263280000402
烷或DMF等中在50℃至130℃范围内的高温处理，将A9转化为环戊硼烷A22(步骤(m))。环戊硼烷A22可以分离或可以原位制备。然后可以将环戊硼烷A22用于随后的钯催化交叉偶联反应中，类似于方案2中所述反应。但是，在此情况下可以将更多种的芳基和杂芳基-卤化物A23(其通常可商购)用于步骤(n)。因此，环戊硼烷A22用芳基-或杂芳基卤化物A23和合适的钯催化剂如二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物及碱如Na2CO3或K2CO3等在二
Figure BDA0000092263280000411
烷或其它合适溶剂中在25℃至100℃范围内温度的处理将提供带有酯A24或腈A25的偶联产物。同样，可以潜在地将许多不同的钯催化剂筛选并用于反应步骤(n)中。
与上述类似，如方案2，步骤(h)中所述，可以将含有羧酸酯官能团的A24或带有腈的A25转化为游离羧酸A26。
对于合成中间体A8和A9的另一种可行途径作为合成关键步骤包括格利雅型反应，接着是所得醇的氧化，如方案5中所示。
方案5
Figure BDA0000092263280000412
适用于此合成途径的原料为例如式A1的稠合杂环如苯并咪唑酮，苯并
Figure BDA0000092263280000413
唑酮和苯并嗪酮等，其在适当位置具有合适官能团如卤素(氯，溴，碘)。式A1的原料可商购或可以按照文献中描述的已知程序制备。使用试剂如正丁基锂，氯化异丙基镁或单质金属如镁或锂，优选在-78至100℃范围内的温度，在适宜溶剂如THF，MTBE，二乙醚，二
Figure BDA0000092263280000415
烷等中，使A1的卤原子X被金属原子如锂或镁交换，得到金属化中间体A27(步骤(o))，向其加入醛中间体A31，得到醇A28(步骤(p))。式A31的醛是可商购的，描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。制备醛A31的一种可能是将适宜的式A29的酮在维蒂希反应中转化，例如通过在适宜的溶剂如THF，MTBE，二乙醚，二
Figure BDA0000092263280000421
烷等中，在适宜的温度，优选-78℃至100℃范围内的温度，用氯化(甲氧基甲基)-三苯基
Figure BDA0000092263280000422
和合适的碱如叔丁醇钾，LDA，LHMDS等处理，得到烯醇醚A30(步骤(q))。然后通过在不同温度，优选0℃至100℃范围内的温度，用酸如HCl，HBr或H2SO4等的水溶液处理，将A30水解，得到醛A31(步骤(r))。式A29的原料是可商购的，描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。通过在合适的溶剂如DCM或乙腈等中，在不同温度，优选0℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用适宜的氧化剂如4-甲基-吗啉-4-氧化物和四丙铵过钌酸盐或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)等处理，将醇A28氧化成式A8的酮(步骤(s))。许多其它氧化方法被描述于文献中并且可以用于氧化醇A28。然后如方案1，步骤(f)中所述，将酮A8转化为式A9的关键中间体。
用于合成式A7和A9的中间体的另一种途径包括如方案6中所述的弗里德尔-克拉夫茨型反应。
方案6
Figure BDA0000092263280000423
将式A32的苯基乙酸转化为式A33的相应酰氯(步骤(t))。酰氯可以以标准方式例如通过将羧酸A32用草酰氯在催化量的DMF存在下处理或通过用SOCl2处理而制备。酰氯A33可以原位制备或可以分离。A33用合适的式A34稠合杂环如苯并咪唑酮，苯并
Figure BDA0000092263280000424
唑酮和苯并嗪酮等，在路易斯酸如AlCl3等存在下，在合适的溶剂如DCM，DCE，CS2等中，在不同温度，优选-20℃至溶剂回流温度范围内的温度处理，得到式A7的酮，然后如以上在方案1中所述，在步骤(e)和(f)中将其转化为式A9的中间体。式A32，A33和A34的原料是可商购的，描述于文献中或可以按照本领域中周知的方法制备。
用于合成式A15和/或A16的二芳基醚的另一种可能(参见方案7)是使用合适的碱如碳酸铯，氢化钠，碳酸钾等，在合适的溶剂如DMF，DMSO，DMA等中，在不同温度，优选室温至溶剂回流温度范围内的温度，使式A14的酚与合适的式A35的芳基卤优选芳基氟反应(方案7，步骤(v))。掩蔽的羧酸直接或经由各种连接基如烷基或烷氧基链与芳环相连。式A35的原料是可商购的，描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。然后可以将式A15或A16的中间体如上所示进一步处理(参见例如方案3，步骤(h))。
方案7
Figure BDA0000092263280000431
制备式A15/A16的二芳基醚的又另一种方法显示于方案8中。
方案8
Figure BDA0000092263280000441
如果中间体A29中的FG是合适位置上的卤素原子如氯或优选氟，可以使用合适的碱如碳酸铯，氢化钠，碳酸钾等，在合适的溶剂如DMF，DMSO，DMA等中，在不同温度，优选室温至溶剂回流温度范围内的温度，使A29与式A36的酚反应(步骤(w))。式A36和A29的原料是可商购的，描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。然后如方案5，步骤(o)-(s)和步骤(f)中所述，将式A37的中间体转化为式A15/A16的中间体。然后可以将式A15/A16的中间体如上所示进一步处理(参见方案3，步骤(h))。
修饰式A14的酚的另一种可能描述于方案9中：酚A14可以用碱如氢化钠，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸铯，碳酸银等处理，接着用烷基化试剂A38在合适的溶剂如THF，DMF等中，在不同温度处理，以提供式A39的烷基化化合物。然后可以使用标准条件将带有羧酸前体(例如腈或酯基)的醚A39转化为相应的羧酸。
方案9
Figure BDA0000092263280000451
修饰式A14的酚的又另一种可能描述于方案10中：可以将式A14的酚转化成三氟甲磺酸酯或类似物，接着是钯催化的羰基化反应(步骤(y))，以提供羧酸A40或式A40a的相应的酯。适用于此转化的催化剂和配体为例如在适宜溶剂如DMF或DMSO中的乙酸钯(II)和二齿1，3-双(二苯基膦基)丙烷；但是还可以将其它合适组分筛选并潜在地用于该反应中。羧酸酯A40a(R’＝Me，Et)可以使用标准条件水解以提供游离羧酸A40(R’＝H)。羧酸A40可以通过在合适偶联剂如HBTU，HATU，DCC，EDC等与合适的碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等存在下，在不同温度，优选室温至溶剂回流温度范围内的温度，在合适的溶剂如DCM，DCE，二
Figure BDA0000092263280000452
烷，THF，DMF，DMA等中与胺A41反应，转化成式A42的酰胺。可以使用许多其它的用于酰胺键形成的各种已知方法。然后可以使用如前所述的标准条件将带有羧酸前体(例如腈或酯基)的酰胺A42转化成相应的羧酸。
方案10
Figure BDA0000092263280000453
合成式A7的酮的备选方法描述于方案11中。此途径基于作为关键反应步骤的合适前体的克莱森型缩合。
方案11
Figure BDA0000092263280000461
羧酸A3(R”＝H)适当地活化，例如通过与1，1’-羰基二咪唑的反应，并与被合适的碱如NaH或叔丁醇钾等原位去质子化的苯基-乙酸酯A43(R’为例如Me，Et)反应，得到式A44的化合物(步骤(aa))。反应在-10℃至0℃的温度，在合适的溶剂如DMF或THF中进行。然后将化合物A44皂化并脱羧，例如通过将A44在DMSO，水和NaCl的混合物中加热至140℃的温度，得到酮A7(步骤(ab)。在一些情况下，还可以使用过量(＞2当量)的强碱如叔丁基氯化镁，LHMDS，LDA，NaH等，在合适的溶剂如THF，二乙醚，二
Figure BDA0000092263280000462
烷，DMF等中，优选在-20℃至100℃范围内的温度将式A43的羧酸(R’＝H)去质子化两次，并且用式A3的酯(R”＝Me，Et等)处理得到的混合物，在酸化和一般同时的脱羧之后得到式A7的酮。
备选地，酮A7可以如方案11中所述经由步骤(ac)和(ad)获得：将苯基-乙腈A45用合适的碱，如叔戊基钾，氢化钠，叔丁醇钾等，在合适的溶剂如THF或DMF中去质子化，并与酯A3(R”＝Me，Et等)反应，得到式A46的化合物(步骤(ac))。然后将式A46的腈水解，接着脱羧，例如通过将A46与浓氢溴酸的混合物加热至回流，接着加入碱如NaHCO3，以得到式A7的酮(步骤(ad))。
全部原料或者可商购，或者已经描述于文献中，或者可以由本领域中周知的方法制备。
式I化合物含有立体中心并且可以由本领域中周知的方法，例如由手性HPLC柱上的色谱法，任选分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病。
在上下文中，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指可以通过糖皮质激素受体(GR)调节，即优选通过用糖皮质激素受体拮抗剂治疗而治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于：糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，代谢综合征，高血压，肾上腺失调，心血管疾病，柯兴综合征，应激相关的免疫抑制和神经病症如抑郁症。
在一个优选的方面，表述‘与糖皮质激素受体调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，肾上腺失调，心血管疾病和抑郁症。更优选地，表述‘与糖皮质激素受体调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病。
特别地，还可以将本发明化合物在它们选择性活化糖皮质激素受体时用于治疗免疫、自体免疫和炎性疾病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物对人类或动物给药。优选用于治疗和/或预防糖尿病的方法。
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的应用。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。优选如上定义的式I化合物用于制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物的应用。
本发明化合物还可以与其它抗糖尿病药在组合治疗中使用。用于与本发明化合物组合使用的适宜的抗糖尿病药包括但不限于胰岛素和胰岛素类似物(例如赖脯(LysPro)胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂)；磺酰脲和类似物(例如氯磺丙脲，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide)，格列本脲(glyburide)，格列美脲)；双胍类(例如盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)；α-葡萄糖苷酶抑制剂类(阿卡波糖，依帕司他，米格列醇，伏格列波糖)，α2-拮抗剂类和咪唑啉类(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)；噻唑烷二酮和PPAR-γ激动剂类(例如环格列酮，吡格列酮盐酸盐，曲格列酮，马来酸罗格列酮，巴格列酮)；PPAR-α激动剂类(例如非诺贝特，吉非贝齐)；PPARα/γ二元激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如沙格列汀，西格列汀，维格列汀，阿乐格列汀(alogliptin)和地格列汀)；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(倍它(Byetta)TM)，NN2211(利拉糖肽)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁泰(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/Human Genome Sciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(艾塞那肽(Exendin-4)：PC-DACTM)；胰岛素促分泌素(insulin secretagogue)(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙，美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如达帕格列净(dapagliflozin)(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis))；血管紧张素AT1拮抗药类(例如厄贝沙坦，缬沙坦)；胰岛淀粉样多肽(amylin)激动剂(例如普兰林肽，AC-137)和葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物。
如上所述，式I化合物及它们的药用盐具有有价值的药理性质。具体地，已经发现本发明化合物是优异的糖皮质激素受体拮抗剂。
进行下列试验以测定式I化合物的活性。
糖皮质激素受体结合分析
在由Panvera/Invitrogen提供的商业Glucocorticoid Receptor CompetitorAssay远红试剂盒(far red kit)(PV4302)的帮助下，测定物质结合到糖皮质激素受体上的能力。此试剂盒如由供应商所提供的使用。它含有一些部分纯化的全长人类重组糖皮质激素受体，共活化剂相关的GR稳定化肽，作为标记示踪物的紧密结合的荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red和筛选缓冲剂。根据试剂盒制造商的推荐，准备所有试剂和进行分析。
简言之，将GR稳定化肽和人类重组糖皮质激素受体都用筛选缓冲剂(pH 7.4)稀释，并且刚好在分析前温和地混合(不涡旋)并且保持在冰上，直到使用。将荧光标记的配体也刚好在分析前用筛选缓冲剂稀释并且保持在冰上，直到使用。将试验的物质预先稀释在纯DMSO中，然后加入一些水，以得到中间的4.2％DMSO贮备溶液。在384-孔板(低容积，超透明，得自Greiner的玻璃板，ref788896)，将10微升的中间贮备溶液与5μl稀释的荧光标记的配体和5μl稀释的人类重组糖皮质激素受体温和地混合。将该板离心、密封并且在22℃，在黑暗中温育3小时。极化的荧光用Zeiss-HTS读数器或任何等价的设备测量(610-660nm)。
在一系列稀释实验中试验全部化合物以测定IC50。在用浓度对数相对于不同浓度下测量的抑制百分比绘图的S形剂量-响应模型拟合后，测定得到荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red的50％抑制时的浓度(IC50)。Ki由IC50基于Cheng-Prusoff方程计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)：Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是荧光配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中使用的条件下荧光配体结合到受体的结合常数。
本发明化合物显示出在约1nM至约5000nM，优选约1nM至约1000nM，并且更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约10nM的范围内的Ki值。下表显示了本发明的一些选择化合物的测量值。
  实施例   Ki(μM)
  1   0.0097
  2   0.002
  3   0.0092
  4   0.4262
  实施例   Ki(μM)
  5   0.0075
  6   0.0048
  7   0.0111
  8   0.0108
  9   0.0089
  10   0.0037
  11   0.0024
  12   0.008
  13   0.0054
  14   0.0039
  15   0.0037
  16   0.0025
  17   0.0556
  18   0.6094
  19   0.2143
  22   0.0029
  23   0.0013
  24   0.0196
  25   0.0028
  26   0.0035
  27   0.0406
  28   0.0013
  29   0.0075
  30   0.002
  31   0.0031
  32   0.0013
  33   0.0173
  34   0.0078
  实施例   Ki(μM)
  35   0.0026
  36   0.0065
  37   0.0066
  38   0.0018
  39   0.0007
  40   0.0015
  41   0.0015
  42   0.004
  43   0.261
  44   0.0032
  45   0.0021
  46   0.0109
  47   0.002
  48   0.0013
  49   0.016
  50   0.0487
  51   0.0208
  52   0.1218
  53   0.0661
  54   0.2811
  56   0.0003
  57   0.0013
  58   0.0003
  59   0.001
  60   0.0023
  61   0.001
  62   0.0021
  63   0.0008
  实施例   Ki(μM)
  64   0.0979
  65   0.1275
  66   0.1914
  67   0.0402
  68   0.0598
  69   0.0359
  70   0.2782
  71   0.0281
  72   0.2223
  73   0.0073
  74   0.0017
  75   0.0019
  76   0.001
  77   0.0024
  78   0.0013
  79   0.001
  80   0.0136
  81   0.0014
  82   0.007
  83   0.0022
  84   0.0119
  85   0.0008
  86   0.0027
  87   0.0037
  88   0.0007
  89   0.0011
  90   0.0004
  91   0.0003
  实施例   Ki(μM)
  92   0.0006
  93   0.0003
  94   0.0003
  95   0.0053
  96   0.0024
  97   0.005
  98   0.0016
  99   0.0012
  100   0.0019
  101   0.0011
  102   0.0005
  103   0.0231
  104   0.0016
  105   0.0148
  106   0.0052
  107   0.0004
  108   0.0104
  109   0.0011
  110   0.0021
  111   0.036
  112   0.0264
  113   0.0062
  114   0.354
  115   0.0011
  116   0.001
  117   0.0022
  118   0.001
  119   0.0003
  实施例   Ki(μM)
  120   0.046
  121   0.0016
  122   0.0005
  123   0.0011
  124   0.0003
  125   0.001
  126   0.0005
  127   0.0007
  128   0.0017
  129   0.0011
  130   0.0005
  131   0.0012
  132   0.003
  133   0.0016
  134   0.109
  135   0.154
  136   0.0013
  137   0.02
  138   0.0006
  139   0.0027
  140   0.022
  141   0.0018
  142   0.0021
  143   0.0017
  144   0.0025
  145   0.0031
  146   0.0014
  147   0.0028
  实施例   Ki(μM)
  148   0.0016
  149   0.0017
  150   0.0013
  151   0.0185
  152   0.0462
  153   0.0232
  154   0.0337
  155   0.0089
  156   0.1921
  157   0.0198
  158   0.0022
  159   0.0021
  160   0.0013
  161   0.0036
  162   0.0108
  163   0.0351
  164   0.0075
  165   0.0009
  166   0.0027
  167   0.0031
  168   0.6095
  169   0.0282
  170   0.2104
  171   0.0004
  172   0.0006
  173   0.0011
  174   0.002
  175   0.0018
  实施例   Ki(μM)
  176   0.0017
  177   0.0013
  178   0.1142
  179   0.0133
  180   0.001
  181   0.0005
  182   0.0033
  183   0.003
  184   0.0008
  185   0.0007
  186   0.0014
  187   0.0021
  188   0.0022
  189   0.0066
  190   0.003
  191   0.0014
  192   0.0008
  193   0.0009
  194   0.0007
  195   0.0008
  196   0.0016
  197   0.0058
  198   0.0017
  199   0.0021
  200   0.0045
  201   0.0039
  202   0.0018
  203   0.0018
  实施例   Ki(μM)
  204   0.0035
  205   0.0025
  206   0.0062
  207   0.37
  209   0.0008
  210   0.0015
  211   0.0012
  212   0.001
  213   0.0017
  214   0.0041
  215   0.0014
  216   0.0602
  217   0.001
  218   0.1185
  219   0.0008
  220   0.0011
  222   0.0016
  223   0.5521
  224   0.0008
  225   0.0078
  226   0.0059
  227   0.003
  228   0.0106
  229   0.0039
  230   0.0353
  231   0.0069
  232   0.0924
酪氨酸-氨基-转移酶分析
为了评估功能激动剂或拮抗剂活性，在初生大鼠肝细胞中试验物质调节酪氨酸氨基-转移酶(TAT)活性的能力。TAT是在糖皮质激素受体控制下的酶。激动剂到糖皮质激素受体上的结合导致在初生大鼠肝细胞中TAT活性的增加。
为了得到初生细胞悬液，麻醉Sprague Dawley大鼠，将其肝导管插入并且用EDTA洗涤，然后用胶原酶灌注。将细胞通过机械作用解离，然后用珀可梯度洗涤并且纯化。将细胞在涂布有I型胶原的96-孔板上铺展(50000个细胞/孔)。为了评估潜在的激动剂活性，将物质提供给未处理的细胞24h。然后，如在Granner等，Method in Enyzmology，卷80，第633-637页中所述，测量TAT活性。
为了评估潜在的拮抗剂活性，将细胞首先用潜在的拮抗剂预处理。30分钟后，进行用地塞米松的挑战(20nM)。24h后同样测量TAT的活性。
式I化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用盐与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆剂的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约0.5mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：DCM＝二氯甲烷，DMAP＝N，N-二甲基-4-氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子碰撞(离子化)，HPLC＝高效液相色谱，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMR＝核磁共振，MS＝质谱，LCMS＝液相色谱质谱，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱。
一般说明：适宜时，反应在氮气或氩气的气氛下进行。
实施例1
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000601
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯
步骤1：6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000603
嗪-3-酮
向(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸(1g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(1.03g)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂；加入甲苯并再次蒸发。将残余物在高真空下干燥，得到粗制酰氯。向4-甲基-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000092263280000604
嗪-3(4H)-酮(830mg)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的冷却溶液(冰浴)中加入AlCl3(1.99g)。将混合物搅拌10min，并滴加酰氯在1，2-二氯乙烷(5ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌4.5h。将混合物倾倒入冰水和盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化产物，得到标题化合物(1.6g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝346.1[M+H+]。
步骤2：6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000605
嗪-3-酮
向6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000606
嗪-3-酮(1.57g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入氢化钠(55％分散体，在矿物油中，208mg)。将混合物在室温搅拌3.5h然后放在冰浴中。滴加甲基碘(0.677g)在四氢呋喃(1ml)中的溶液。移走冰浴并将混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂并将残余物溶解在EtOAc中。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶1)纯化产物，得到标题化合物(1.09g)，为无色胶。MS(m/e)＝360.0[M+H+]。
步骤3：6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280000611
嗪-3-酮
向6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000612
嗪-3-酮(1.17g)在四氢呋喃(60ml)中的溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(703mg)在四氢呋喃(10ml)中的0℃溶液。加入氟化四甲铵(30mg)，将混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌15min。加入氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液(3.26ml)并将混合物搅拌20min。蒸发溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞7∶3)纯化产物，得到标题化合物(1.1g)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝428.4[M-H+]。
步骤4：6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000613
嗪-3-酮
将6-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000614
嗪-3-酮(553mg)在二氯甲烷(13ml)中的溶液冷却至-70℃。加入三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(5.14ml)，将混合物在-70℃搅拌1.5h并在0℃搅拌1h。加入冰水和饱和NaHCO3水溶液的混合物并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 9∶1＝＞2∶3)纯化产物，得到标题化合物(542mg)，为灰白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝414.0[M-H+]。
步骤5：4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000615
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯
向6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000616
嗪-3-酮(83mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.6ml)中的溶液加入4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(56mg)和碳酸铯(72mg)。将混合物在室温搅拌4h。加入冰水并将混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞3∶2)纯化产物，得到标题化合物(96mg)为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝578.3[M-H+]。
实施例2
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000621
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000622
向4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例1，83mg)在四氢呋喃(0.3ml)和甲醇(0.3ml)中的溶液中加入0℃的1M LiOH水溶液(0.29ml)。将混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌5.5h。将混合物在冰浴中冷却并使用1M HCl水溶液酸化。将混合物浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞85∶15)纯化产物，得到标题化合物(49mg)，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]。
实施例3
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000624
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯
类似于实施例1，步骤5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000626
嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与溴乙酸乙酯和碳酸铯反应得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝500.2[M-H+]。
实施例4
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000631
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA0000092263280000632
类似于实施例2，将{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000633
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例3)水解，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝472.1[M-H+]。
实施例5
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯
Figure BDA0000092263280000635
向6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000636
嗪-3-酮(实施例1，步骤4，150mg)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入3-乙氧基羰基苯基硼酸(210mg)，乙酸铜-(II)(197mg)，分子筛和吡啶(143mg)。将混合物在室温在空气气氛下排除水分搅拌18小时。将混合物过滤，用CH2Cl2稀释并用1M HCl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶1)纯化产物，得到标题化合物(195mg)，为无色泡沫。MS(m/e)＝564.2[M+H+]。
实施例6
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000642
类似于实施例2，水解3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000643
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯(实施例5)得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝534.1[M-H+]。
实施例7
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000644
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000645
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝550.2[M+H+]。
实施例8
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000651
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000652
类似于实施例2，水解4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000653
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例7)得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝534.1[M-H+]。
实施例9
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000655
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000656
嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝585.9[M+H+]。
实施例10
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000661
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000662
类似于实施例2，水解2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000663
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例9)得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝568.4[M-H+]。
实施例11
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000665
步骤1：5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000666
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苄腈
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与3-氰基-4-氟苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝535.2[M+H+]。
步骤2：5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000668
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
向5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苄腈(132mg)在2M KOH水溶液(7.4ml)中的悬浮液中加入二
Figure BDA0000092263280000672
烷(0.9ml)。将混合物在95℃搅拌9小时并在室温搅拌2天。将混合物过滤并将滤液用二乙醚洗涤。水相用2M HCl水溶液(7.6ml)酸化并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，二氯甲烷/MeOH 1∶0＝＞4∶1)纯化产物，得到标题化合物(41mg)，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例12
(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000673
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
步骤1：(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000675
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙腈
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000676
嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与3-氰基甲基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝531.1[M+H+]。
步骤2：(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000677
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例11，步骤2，将(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000678
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]。
实施例13
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000681
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000682
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000683
嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝568.3[M+H+]。
实施例14
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000684
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例2，水解4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000686
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例13)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例15
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000691
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000692
步骤1：2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000693
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000694
嗪-3-酮(实施例1，步骤4)与4-氯-3-氰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝551.1[M+H+]。
步骤2：2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000695
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例11，步骤2，将2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000696
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝568.2[M-H+]。
实施例16
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000698
步骤1和2：4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
向6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000702
嗪-3-酮(实施例1，步骤4，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.8ml)中的溶液加入3，4-二氟苄腈(41mg)和碳酸铯(235mg)。将混合物在微波条件下加热30min至120℃。冷却至室温后，加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶1)纯化产物，得到4-{4-氯-3-[1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000703
嗪-6-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈(92mg)。类似于实施例1，步骤3，将此化合物与三氟甲基三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物(89mg)，为无色固体。MS(m/e)＝535.1[M+H+]。
步骤3：4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例11，步骤2，将4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例17
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000706
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000707
步骤1：三氟甲磺酸4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000708
嗪-6-基)-丙基]-苯酯
向6-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000709
嗪-3-酮(实施例1，步骤4，394mg)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液加入三乙胺(221mg)。将混合物冷却至-20℃并加入三氟甲磺酸酐(327mg)。将混合物在-20℃搅拌20min并在室温搅拌1h。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶1)纯化产物，得到标题化合物(484mg)，为无色泡沫。MS(m/e)＝548.1[M+H+]。
步骤2：4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000711
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
在氩气下向三氟甲磺酸4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000712
嗪-6-基)-丙基]-苯酯(100mg)，4-羧基苯基硼酸(48mg)和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯甲烷加合物(7.5mg)在二烷(0.54ml)中的悬浮液加入水(0.4ml)和2M碳酸钠水溶液(0.27ml)。将混合物在80℃搅拌7h，在50℃搅拌2天并再次在80℃搅拌5h。将混合物过滤并向滤液加入KHSO4水溶液。混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞85∶15)纯化产物，得到标题化合物(38mg)，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.2[M-H+]。
实施例18
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000714
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280000715
类似于实施例17，步骤2，将三氟甲磺酸4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000716
嗪-6-基)-丙基]-苯酯(实施例17，步骤1)与3-羧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.2[M-H+]。
实施例19
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸甲酯
步骤1：4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸
向三氟甲磺酸4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000724
嗪-6-基)-丙基]-苯酯(实施例17，步骤1，100mg)在水(0.55ml)中的悬浮液加入乙酸钯(II)(4.1mg)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(10mg)和吡啶(0.069ml)。加入六羰基钼并将混合物在微波条件下在150℃加热20min。冷却至室温后，加入25％HCl水溶液(0.4ml)并将混合物过滤。滤液用二乙醚萃取。有机相用2M NaOH水溶液萃取。水相用25％HCl水溶液酸化并用二乙醚萃取。将有机相浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，二氯甲烷/MeOH 1∶0＝＞85∶15)纯化产物，得到标题化合物(25mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝442.1[M-H+]。
步骤2：(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000725
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸甲酯
向4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000726
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸(74mg)在四氢呋喃(0.63ml)中的溶液加入4-哌啶乙酸甲酯(32mg)，N-乙基二异丙胺(65mg)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
Figure BDA0000092263280000727
六氟磷酸盐(BOP，113mg)。将混合物在室温搅拌18h然后浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞9∶1)纯化产物，得到标题化合物(82mg)，为无色泡沫。MS(m/e)＝583.2[M+H+]。
实施例20
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000731
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸
Figure BDA0000092263280000732
类似于实施例2，水解(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000733
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸甲酯(实施例19)得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝567.3[M-H+]。
实施例21
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-丁酸
类似于实施例19，步骤2，将4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000736
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸(实施例19，步骤1)与4-氨基丁酸甲酯盐酸盐偶联。类似于实施例2将此反应的产物水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝527.2[M-H+]。
实施例22
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000741
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000742
步骤1：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000743
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤1，将(4-溴-2-氯-苯基)-乙酸转变成酰氯，随后与4-甲基-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000092263280000744
嗪-3(4H)-酮在AlCl3的存在下反应，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝392.1[M-H+]。
步骤2：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝406.1[M-H+]。
步骤3：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000747
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤3，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000748
嗪-3-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝475.9[M-H+]。
步骤4：3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000749
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800007410
嗪-3-酮与4-羧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.2[M-H+]。
实施例23
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000751
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280000752
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000753
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-羧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.2[M-H+]。
实施例24
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000754
嗪-6-基)-丙基]-联苯-2-甲酸
Figure BDA0000092263280000755
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000756
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与2-羧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.2[M-H+]。
实施例25
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000757
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000758
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000761
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝552.2[M+H+]。
实施例26
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000762
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000763
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000764
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例25)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例27和28
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000765
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
和
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000766
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000767
通过手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用在庚烷中15％(乙醇+0.5％HCOOH)作为流动相，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000771
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例26)分离成对映异构体，得到标题化合物，为无色非晶固体。
实施例29
3-{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酸
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000774
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与4-(2-羧基乙基)苯硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝548.2[M+H+]。
实施例30
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000775
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000776
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000777
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝568.3[M+H+]。
实施例31
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例2，将3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例30)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例32
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000784
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
步骤1：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000786
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲腈
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000787
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-氰基-4-氟苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝519.2[M+H+]。
步骤2：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000788
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例11，步骤2，将3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例33
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000791
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000792
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000793
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与2-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝552.2[M+H+]。
实施例34
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000794
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000795
类似于实施例2，将3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000796
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例33)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例35
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000801
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝562.2[M-H+]。
实施例36
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000804
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例2，将3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000806
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例35)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]。
实施例37
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000811
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
Figure BDA0000092263280000812
步骤1：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000813
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000814
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与4-氰基甲基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝515.4[M+H+]。
步骤2：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000815
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
类似于实施例11，步骤2，将{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000816
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝534.2[M+H+]。
实施例38
3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000817
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280000818
步骤1：3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000819
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲腈
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800008110
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与5-氰基-2-氟苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝519.2[M+H+]。
步骤2：3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000821
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例11，步骤2，将3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000822
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例39
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000823
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000825
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝582.3[M+H+]。
实施例40
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000826
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280000827
类似于实施例2，将4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000828
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯(实施例39)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例41
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000831
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸
Figure BDA0000092263280000832
步骤1：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000833
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙腈
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与3-氰基甲基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝515.4[M+H+]。
步骤2：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000835
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸
类似于实施例11，步骤2，将{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000836
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝532.1[M-H+]。
实施例42
1-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000837
嗪-6-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092263280000838
向2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’联萘(3.1mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.5mg)和叔丁醇钠(19mg)在甲苯(15ml)中的悬浮液加入6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000841
嗪-3-酮(实施例22，步骤3，80mg)和哌啶-4-甲酸乙酯(29mg)。混合物在室温搅拌过夜。加入2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’联萘(3.1mg)，哌啶-4-甲酸乙酯(29mg)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.5mg)，并将混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温后，将混合物用EtOA c稀释。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞4∶1)纯化产物，得到标题化合物(3mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝555.3[M+H+]。
实施例43
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000842
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000843
类似于实施例19，步骤1，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000844
嗪-3-酮(实施例22，步骤3)与六羰基钼在乙酸钯(II)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁和吡啶的存在下反应，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝442.1[M-H+]。
实施例44
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
Figure BDA0000092263280000846
步骤1：(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000847
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸甲酯
将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000848
嗪-3-酮(实施例22，步骤3，50mg)，4-羟基苯基乙酸甲酯(26mg)，碳酸铯(68mg)，碘化铜(I)(2mg)和N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(4.5mg)在二
Figure BDA0000092263280000849
烷(0.5ml)中的悬浮液在微波条件下加热至120℃10min。反应没有完成。将反应混合物放在加热浴中，在70℃搅拌16h并在90℃搅拌4h。冷却至室温后，加入水并将混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化产物，得到标题化合物(23mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝564[M+H+]。
步骤2：(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000851
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例2，将(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000852
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸甲酯水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]。
实施例45
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000853
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000854
步骤1：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000855
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤1，将(4-溴-2-氯-苯基)-乙酸转变成酰氯并与8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000856
嗪-3-酮在AlCl3的存在下反应，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝411.9[M-H+]。
步骤2：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000857
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000858
嗪-3-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝423.9[M-H+]。
步骤3：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟-4-甲基-4H-苯 并[1，4] 嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤3，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800008510
嗪-3-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝496.0[M+H+]。
步骤4：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000861
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000862
嗪-3-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝570.3[M+H+]。
实施例46
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000864
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例45)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝554.2[M-H+]。
实施例47
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000866
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯
Figure BDA0000092263280000867
步骤1：6-[2-(3-氯-4′-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8- 氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000868
嗪-3-酮
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000869
嗪-3-酮(实施例45，步骤3)与4-氟-3-甲氧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝540.3[M-H+]。
步骤2：6-[2-(3-氯-4′-氟-3′-羟基-联苯-4-基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟 -4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000871
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤4，将6-[2-(3-氯-4′-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝526.2[M-H+]。
步骤3：{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000873
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯
类似于实施例1，步骤5，将6-[2-(3-氯-4′-氟-3′-羟基-联苯-4-基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000874
嗪-3-酮与溴乙酸乙酯和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝614.2[M+H+]。
实施例48
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸
Figure BDA0000092263280000876
类似于实施例2，将{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000877
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯(实施例47)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝584.2[M-H+]。
实施例49
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
步骤1和2：1-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-喹嗪-4-酮
向4-氧代-4H-喹嗪-1-甲酸(1g)在CH2Cl2(6.9ml)中的悬浮液加入两滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.095g)。将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷并再次蒸发溶剂，得到粗制酰氯。向锌粉(691mg)在1，2-二甲氧基乙烷(7ml)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(61mg)。加入酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(7ml)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却，并经45min缓慢加入4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(1.50g)在1，2-二甲氧基乙烷(7ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，并在室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩滤液。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞9∶1)纯化产物，得到无色固体(263mg)。类似于实施例1，步骤2，将此反应的产物用碘甲烷烷基化，得到标题化合物，为黄色非晶固体。MS(m/e)＝391.9[M+H+]。
步骤3：1-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹嗪-4-酮
类似于实施例1，步骤3，将1-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-喹嗪-4-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)＝460.2[M+H+]。
步骤4：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)- 丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将1-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹嗪-4-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)＝534.2[M+H+]。
实施例50
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000891
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例49)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝518.1[M-H+]。
实施例51
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000892
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
步骤1：6-甲氧基羰基甲氧基-5-硝基-烟酸乙酯
向6-氯-5-硝基-烟酸乙酯(10.5g，从6-羟基-烟酸用a)发烟硝酸，b)PCl5，POCl3，c)EtOH制备，参见WO2005012288)在二烷(100ml)中的溶液加入乙醇酸甲酯(4.92g)。在0℃分份加入氢化钠(55％分散体，在矿物油中，2.19g)。将混合物在室温搅拌24h。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞7∶3)纯化产物，得到标题化合物(3.026g)，为黄色油状物。MS(m/e)＝285.2[M+H+]。
步骤2：2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000895
嗪-7-甲酸乙酯
向6-甲氧基羰基甲氧基-5-硝基-烟酸乙酯(3.271g)在乙酸(25ml)中的溶液加入铁粉(9.64g)。将混合物在60℃搅拌2h。将混合物过滤，将滤饼用乙酸，EtOAc，EtOH，二氯甲烷洗涤，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩。将残余物悬浮在CH2Cl2/MeOH 9∶1中并用更多的相同溶剂混合物在硅胶上经过，得到标题化合物(1.52g)，为浅褐色固体。MS(m/e)＝223.1[M+H+]。
步骤3：1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000901
嗪-7-甲酸乙酯
向2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000902
嗪-7-甲酸乙酯(1.518g)在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液加入KOtBu(0.843g)和甲基碘(1.067g)。将混合物在室温搅拌2h。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞9∶1)纯化产物，得到标题化合物(0.936g)，为褐色固体。
步骤4：1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000903
嗪-7-甲酸
类似于实施例2，将1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000904
嗪-7-甲酸乙酯水解，得到标题化合物，为褐色固体。
步骤5：7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000905
嗪 -2-酮
类似于实施例49，步骤1，将1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000906
嗪-7-甲酸转变成酰氯，随后与4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯在锌和四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝392.9[M-H+]。
步骤6：7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000907
嗪 -2-酮
类似于实施例1，步骤2，将7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-2-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝407.2[M-H+]。
步骤7：7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4] 嗪-2-酮
类似于实施例1，步骤3，将7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA00000922632800009010
嗪-2-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝477.0[M-H+]。
步骤8：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将7-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000912
嗪-2-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝553.4[M+H+]。
实施例52
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000913
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure BDA0000092263280000915
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例51)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝537.2[M-H+]。
实施例53
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000916
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280000917
步骤1：8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000918
嗪-3-酮
类似于实施例49，步骤1，将4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000919
嗪-8-甲酸(CAS Reg.No.1017273-27-6)转变成酰氯，随后与4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯在锌和四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝392.1[M-H+]。
步骤2：8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000921
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤2，将8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000922
嗪-3-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(m/e)＝408.3[M+H+]。
步骤3：8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000923
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤3，将8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝476[M-H+]。
步骤4：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000925
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将8-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000926
嗪-3-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝552.3[M+H+]。
实施例54
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000927
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000929
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例53)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例56
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000931
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
步骤1：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000933
嗪-3-酮
向(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸(CAS Reg.No.91367-09-8)(20g，100mmol)在四氢呋喃(400ml)中的溶液滴加N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和草酰氯(20.2g，160mmol)(15min)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂；加入甲苯并再次蒸发。将残余物在高真空下干燥，得到粗制酰氯。向4-甲基-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000092263280000934
嗪-3(4H)-酮(16.6g，100mmol)在1，2-二氯乙烷(110ml)中的冷却溶液(冰浴)加入AlCl3(39.9g，300mmol)。将混合物搅拌30min并在2℃在1.2h内滴加酰氯在1，2-二氯乙烷(110ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌4.5h。将混合物倾倒入冰水和盐酸中并用二氯甲烷萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在高真空下干燥17h。将固体产物与乙醇(180ml)在室温搅拌1.5h，滤出并在高真空下干燥，得到标题化合物(26.1g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝346.1[M+H+]。
步骤2：(RS)-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000935
嗪 -3-酮
向6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000936
嗪-3-酮(5.9g，17mmol)在四氢呋喃(380ml)中的溶液加入氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.72g，17.9mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后放在冰浴中。滴加甲基碘(2.54g，17.9mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液(5min)。移走冰浴并将混合物在35℃搅拌3.5h。将反应混合物倾倒在冰-水上并用AcOEt萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc 2∶1)纯化产物，得到标题化合物(3.3g)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝360.2[M+H+]。
步骤3：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280000937
嗪-3-酮
在0℃向(RS)-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000938
嗪-3-酮(5.56g，15.45mmol)在四氢呋喃(280ml)中的溶液滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.36g，23.2mmol)在四氢呋喃(55ml)中的溶液(15min)。加入氟化四甲铵(0.148g，1.55mmol)并将混合物在0℃搅拌30min。滴加氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液(13.9ml)并将混合物在室温搅拌45min。将反应混合物倾倒在冰-水上并用AcOEt萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc4∶1)纯化产物，得到标题化合物(4.9g)，为白色半固体。MS(m/e)＝430.2[M+H+]。
步骤4：6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280000941
嗪-3-酮
将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000942
嗪-3-酮(4.9g，11.4mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液冷却至-70℃。滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(45.6ml)(25min)并将混合物在-70℃搅拌1.5h。移走冰浴并将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倾倒在冰水和饱和NaHCO3水溶液的混合物上，用二氯甲烷萃取三次。将有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)和浓缩。将产物在高真空下干燥，得到标题化合物(4.9g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝416.1[M+H+]。
步骤5：5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000943
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯
类似于实施例5，将6-[(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000944
嗪-3-酮(63mg)与3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物(25mg)，为白色固体。MS(m/e)＝582.0[M+H+]。
步骤6：5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
向5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯(23mg，0.04mmol)在四氢呋喃(0.085ml)和甲醇(0.085ml)中的溶液加入0℃的1M LiOH水溶液(0.08ml，0.08mmol)。将混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌2.5h。将混合物在冰浴中冷却并使用1M HCl水溶液酸化。将混合物浓缩。向残余物，加入水，用AcOEt萃取两次，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(18mg)，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝552.2[M-H+]。
实施例57
4-{3-氯-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000952
步骤1：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000954
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝566.2[M-H+]
步骤2：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例56，步骤6，将4-{3-氯-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000956
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯水解，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝554.3[M+H+]。
实施例58
2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000957
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步骤1：2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与4-氯-3-(乙氧基羰基)苯硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝596.3[M-H+]
步骤2：2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000961
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000962
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝570.2[M+H+]。
实施例59
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000963
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000964
步骤1：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000966
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝582.2[M-H+]
步骤2：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000967
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝568.3[M-H+]。
实施例60
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000971
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000972
步骤1：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4] 嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000974
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与4-甲氧基羰基-苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]
步骤2：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000975
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例56，步骤6，将4-{3-氯-4-[-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000976
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解(21h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝534.1[M-H+]。
实施例61
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000977
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280000978
步骤1：3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000979
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800009710
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与3-甲氧基羰基-苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.2[M-H+]
步骤2：3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000981
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例56，步骤6，将3-{3-氯-4-[-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000982
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解(5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝534.1[M-H+]。
实施例62
6-{3-氯-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000983
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280000984
步骤1：6-{3-氯-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000985
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯
向6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(24mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液加入6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000986
嗪-3-酮(实施例56，步骤4，42mg，0.1mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)。将溶液在室温搅拌10min。向溶液中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2mg，0.02mmol)并将混合物在室温搅拌另外4h。将反应混合物倾倒入水中并用AcOEt萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩。粗产物通过急骤色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 4∶1)纯化，得到标题化合物(58mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝619.2[M+H+]。
步骤2：6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000987
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
类似于实施例56，步骤6，将6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000988
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯水解(6h，室温)并通过柱色谱(硅胶，AcOEt)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝605.2[M-H+]。
实施例63
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000991
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280000992
步骤1：2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000993
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000994
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与2，6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯和DABCO反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.2[M+H+]
步骤2：2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000995
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000996
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯水解(2.5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝571.2[M+H+]。
实施例64
3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280000997
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280000998
步骤1：4-乙基-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮
在0℃至5℃之间向2H-1，4-苯并
Figure BDA00000922632800009910
嗪-3(4H)-酮(11.93g，80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中的冷却溶液分份加入氢化钠(60％分散体，在矿物油中，3.2g，80mmol)(1h)。将混合物在0℃搅拌1h。向冷却混合物滴加乙基碘(13.7g，88mmol)。移走冰浴并将混合物在室温搅拌17h。将混合物倾倒在水上并用AcOEt萃取两次。有机层用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 9∶1)纯化，得到标题化合物(13.3g)，为无色油状物。
步骤2：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001001
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤1，将4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001002
嗪-3-酮(10.2g)与(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰氯和AlCl3在1，2-二氯乙烷中在0℃反应3h。粗产物通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 2∶1)纯化，得到标题化合物(12.3g)，为白色固体。MS(m/e)＝360.1[M+H+]
步骤3：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001003
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤2，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001004
嗪-3-酮(7.7g)与甲基碘在室温反应5.5h。通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 2∶1)纯化产物，得到标题化合物(5.1g)，为白色固体。MS(m/e)＝374.1[M+H+]
步骤4：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280001005
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤3，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.58g)与(三氟甲基)-三甲基硅烷反应。通过急骤色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 2∶1)纯化产物，得到标题化合物(1.58g)，为白色固体。MS(m/e)＝444.3[M+H+]
步骤5：6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280001007
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤4，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001008
嗪-3-酮(1.58g)与三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液反应，得到标题化合物(1.57g)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝430.2[M+H+]。
步骤6：三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001009
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯
将二氯甲烷(75ml)中的6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.97g，4.59mmol)用三乙胺(1.07g，10.5mmol)处理，冷却至-20℃并在10分钟内用三氟甲磺酸酐(1.55g，5.5mmol)处理。反应混合物在-20℃搅拌15min.并在室温搅拌3h，接着用二氯甲烷(75ml)稀释。有机相用1M HCl水溶液，水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将固体残余物在高真空下干燥，得到标题化合物(2.45g)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝562.1(M+H+)
步骤7：3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001011
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
将二
Figure BDA0000092263280001012
烷(0.8ml)中的三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001013
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(150mg，0.27mmol)，3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(86mg，0.4mmol)和1，1，双(二苯基膦基)-二茂铁钯(II)二氯甲烷(11mg，0.05％mol)用水(0.6ml)和1M-Na2CO3(0.4ml，0.4mmol)处理，并且在70℃在氩气下搅拌6.5h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱(10g硅胶，庚烷/AcOEt 4∶1)纯化，得到标题化合物(112mg)，为白色固体。MS(m/e)＝582.3[M+H+]
步骤8：3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001014
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例56，步骤6，将3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(110mg，0.19mmol)水解(3h，65℃)。产物用庚烷处理17h，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝566.2[M-H+]。
实施例65
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001016
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001017
步骤1：3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001018
嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例64，步骤7，将三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例64，步骤6)与3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸反应(70℃，5.5h)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝566.3[M+H+]。
步骤2：3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001022
嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例56，步骤6，将3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001023
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯水解(3h，65℃)。产物用庚烷处理17h，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝550.2[M-H+]。
实施例66
4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001024
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001025
步骤1：4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001026
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸甲酯
类似于实施例64，步骤7，将三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例64，步骤6)与4-氯-3-(乙氧基羰基)苯基硼酸反应(70℃，5.5h)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝596.3[M+H+]。
步骤2：4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001028
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例56，步骤6，将4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001029
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸甲酯水解(3h，65℃)。产物用庚烷处理17h，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝566.2[M-H+]。
实施例67
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001031
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001032
步骤1：3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001033
嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例64，步骤7，将三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001034
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例64，步骤6)与4-氟-3-(乙氧基羰基)苯基硼酸反应(70℃，5h)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝580.3[M+H+]。
步骤2：3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001035
嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
类似于实施例56，步骤6，将3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001036
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯水解(3h，65℃)，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝550.2[M-H+]。
实施例68
6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001037
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280001038
步骤1：6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001039
嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800010310
嗪-3-酮(实施例64，步骤5)与6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯和DABCO反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝633.4[M+H+]。
步骤2：6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
类似于实施例56，步骤6，将6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001042
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯水解(2.5h，0℃和1h室温)。粗产物通过色谱(硅胶，庚烷/AcOEt1∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝619.3[M+H+]。
实施例69
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001043
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001044
步骤1：2-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001045
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
类似于实施例62步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001046
嗪-3-酮(实施例64，步骤5)与2，6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯和DABCO反应(21h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝599.3[M+H+]。
步骤2：2-氯-6-{3-氯-4-[-2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001047
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001048
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯水解(2.5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.2[M+H+]。
实施例70
4′-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001051
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3′-氯-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001052
步骤1：4-烯丙基-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮
类似于实施例64，步骤1，将2H-1，4-苯并
Figure BDA0000092263280001054
嗪-3(4H)-酮(15g)与3-溴-丙烯反应，得到标题化合物(17.4g)，为无色油状物。MS(m/e)＝190.3[M+H+]。
步骤2：4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001055
嗪-3- 酮
类似于实施例56，步骤1，将4-烯丙基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001056
嗪-3-酮(18.8g)与(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰氯和AlCl3在1，2-二氯乙烷中在0℃反应3h。粗产物通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 6∶1)纯化，得到标题化合物(10.6g)，为白色固体。MS(m/e)＝372.2[M+H+]。
步骤3：4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001057
嗪-3- 酮
类似于实施例56，步骤2，将4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001058
嗪-3-酮(8.9g)与甲基碘在室温反应2h。粗产物用乙醇(25ml)处理，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.2g)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝386.2[M+H+]。
步骤4：4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001059
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤3，将4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800010510
嗪-3-酮(7.2g)与(三氟甲基)-三甲基硅烷反应。通过用庚烷/AcOEt(4∶1)结晶纯化产物，得到标题化合物(4.45g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝456.3[M+H+]。
步骤5：4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280001061
嗪-3-酮
类似于实施例56，步骤4，将4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001062
嗪-3-酮(2.5g)与三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液反应，得到标题化合物(2.3g)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝442.3[M+H+]。
步骤6：三氟甲磺酸4-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001063
嗪-6- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氯-苯酯
类似于实施例64，步骤6，将4-烯丙基-6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001064
嗪-3-酮(2.53g)与三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中反应。产物用庚烷处理，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(2.65g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝574.2[M+H+]。
步骤7：4′-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001065
嗪-6-基)-3，3，3-三 氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3′-氯-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例64，步骤7，将三氟甲磺酸4-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001066
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氯-苯酯(58mg)与(3-氟-4-甲氧基羰基)硼酸反应(80℃，17h)，得到标题化合物(19mg)，为无色非晶固体。MS(m/e)＝578.1[M+H+]。
实施例71
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001067
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001068
向3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001069
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(255mg，0.44mmol，实施例70，步骤7)在正丙醇(5ml)中的悬浮液加入氯化铑(III)(10mg，0.04mmol)。将混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物浓缩。粗产物通过急骤色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 8∶2＝＞7∶3)纯化，得到标题化合物(68mg)，为白色固体。MS(m/e)＝538.3[M+H+]。
实施例72
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001071
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001072
类似于实施例56，步骤6，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001073
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯水解(2h，55℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝522.4[M+H+]。
实施例73
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
步骤1：2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙醛
在室温将叔丁醇钾(7.53g)加入2-氯-4-溴苯乙酮(CAS Reg.No.252561-81-2，10.45g)和氯化(甲氧基甲基)-三苯基
Figure BDA0000092263280001075
(21.48g)在THF(100ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。加入25％HCl水溶液(90ml)。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后小心地倾倒到饱和NaHCO3水溶液。中和后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4)纯化，得到标题化合物(8.1g)，为黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝247.2[M-H+]。
步骤2：5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将NMP(5ml)中的1，1’-羰基二咪唑(2.1g)加入4-溴-邻苯二胺(CASReg.No.1575-37-7，2g)在NMP(5ml)中的溶液。将混合物加热至100℃2h，然后使其冷却至60℃。加入MeOH(3ml)，并使混合物冷却至室温。加入水(50ml)。将混合物过滤。残余物用异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(1.65g)，为深褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝213.1[M-H+]。
步骤3：5-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将碘代甲烷(2.41g)加入5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1.65g)和叔丁醇钾(1.91g)在DMA(20ml)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾倒至2.5N HCl水溶液(80ml)，并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。向残余物加入庚烷(50ml)并将混合物过滤。残余物用二乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.1g)，为浅褐色固体。MS(m/e)＝241.1[M+H+]。
步骤4：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑 -2-酮
在-78℃将n-BuLi在己烷中的1.6M溶液(0.62ml)加入5-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(241mg)在THF(10ml)中的溶液。将灰色悬浮液搅拌10min，然后加入2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙醛(248mg)在THF(2ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌10min，然后温热至室温。加入水(25ml)并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(194mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝409.1[M+H+]。
步骤5：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将4-甲基-吗啉-4-氧化物(280mg)和过钌酸四丙铵(36mg)加入含3A分子筛的5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(424mg)在DCM(5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，经SiO2(10g)过滤并浓缩，得到标题化合物(410mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝409.1[M+H+]。
步骤6：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮
在室温将氟化四丁铵三水合物(31mg)加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1ml的2M THF溶液)和5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(410mg)在THF(20ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌30min。加入MeOH(1ml)和THF中的1M氟化四丁铵(1ml)并将混合物在室温搅拌1h。加入水(50ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(400mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝479.0[M+H+]。
步骤7：3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(40mg)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(7mg)，Cs2CO3(82mg)和3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.505083-04-5，33mg)在二
Figure BDA0000092263280001091
烷(2ml)中的混合物在密封管中在80℃加热20min。加入1N LiOH水溶液(1ml)并在室温搅拌20min。混合物用HCOOH酸化，然后通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的30-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(32mg)，为黄色固体。MS(m/e)＝537.2[M+H+]。
实施例74
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001092
类似于实施例73步骤7从3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸(CAS Reg.No.874219-36-0)制备标题化合物。MS(m/e)＝537.2[M+H+]。
实施例75
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸
Figure BDA0000092263280001093
类似于实施例73步骤7从苯氧基乙酸乙酯-4-硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.269410-28-8)制备标题化合物。MS(m/e)＝549.2[M+H+]。
实施例76
3，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001101
类似于实施例73步骤7从(3-氯-4-甲氧基羰基)苯硼酸(CAS Reg.No.603122-82-3)制备标题化合物。MS(m/e)＝553.1[M+H+]。
实施例77
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001102
类似于实施例73步骤7从(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(CAS Reg.No.99768-12-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝519.2[M+H+]。
实施例78
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001103
类似于实施例73步骤7从3-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.99769-19-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝519.2[M+H+]。
实施例79
4，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001111
类似于实施例73步骤7从4-氯-3-(乙氧基羰基)苯硼酸(CAS Reg.No.874219-46-2)制备标题化合物。MS(m/e)＝553.2[M+H+]。
实施例80
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001112
类似于实施例73步骤7从3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.603122-41-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝549.2[M+H+]。
实施例81
2，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001113
类似于实施例73步骤7从2-氯-4-(甲氧基羰基)苯硼酸(CAS Reg.No.603122-80-1)制备标题化合物。MS(m/e)＝553.1[M+H+]。
实施例82
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{3′-氯-4′[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例73步骤6，40mg)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(10mg)，Cs2CO3(84mg)和(4-氰基甲基苯基)硼酸(CAS Reg.No.91983-26-5，27mg)在二
Figure BDA0000092263280001122
烷(1ml)和水(0.1ml)中的混合物在密封管中在80℃加热20min。混合物用HCOOH酸化，然后通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％)纯化，得到标题化合物(27mg)。MS(m/e)＝514.2[M+H+]。
步骤2：{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
将{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙腈(27mg)在饱和HCl乙醇溶液(10ml)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。加入乙醇(1ml)，THF(2ml)和水(1ml)。将混合物在室温搅拌1h。加入1N LiOH水溶液(1ml)并将混合物在室温搅拌1h。将有机溶剂蒸发。剩余的水相用水(10ml)稀释，用二乙醚(10ml)洗涤，然后用浓HCl水溶液酸化。混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(26mg)。MS(m/e)＝533.2[M+H+]。
实施例83
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基}-乙酸
类似于实施例82从3-氰基甲基苯基-硼酸(CAS Reg.No.220616-39-7)制备标题化合物。MS(m/e)＝533.3[M+H+]。
实施例84
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000092263280001132
类似于实施例82从2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.741709-63-7)制备标题化合物。MS(m/e)＝520.2[M+H+]。
实施例85
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001133
步骤1：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑 -2-酮
将1滴DMF加入(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸(CAS 91367-09-8)(800mg)和草酰氯(0.55ml)在THF(15ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌30min，然后浓缩至干燥，得到相应的酰氯。将氯化铝(1.6g)加入1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(CAS Reg.No.3097-21-0，647mg)在DCE(9ml)中的0℃溶液。在搅拌5min后，加入以上获得的酰氯在DCE(4ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌1h。将混合物倾倒在冰水上并用DCM和EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至100％EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(1g)，为白色固体。MS(m/e)＝345.0[M+H+]。
步骤2：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑 -2-酮
将氢化钠(55％，在矿物油中，139mg)加入5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1g)在DMF(16ml)中的0℃溶液。将混合物搅拌30min，然后在0℃加入甲基碘(0.2ml)。将水加入混合物中并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至60％EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(830mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝359.0[M+H+]。
步骤3：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基 -1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
类似于实施例73步骤6从5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮获得标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝429.2[M+H+]。
步骤4：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
在-65℃将三溴化硼在DCM(3.7ml)中的1M溶液加入5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(300mg)在DCM(10ml)中的溶液。使混合物温热至室温，然后搅拌4h。加入MeOH(1.4ml)和饱和NaHCO3水溶液并且搅拌30min。混合物用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，30至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(259mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝415.3[M+H+]。
实施例86
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001151
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，25mg)，3，4-二氟苄腈(CAS Reg.No.64248-62-0，10mg)和Cs2CO3(59mg)在DMF(1ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热30min。混合物用HCOOH酸化，然后通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％)纯化，得到标题化合物(19mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝534.1[M+H+]。
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
将2N KOH水溶液(4ml)加入4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈(19mg)在二
Figure BDA0000092263280001152
烷(2ml)中的溶液。将混合物加热至100℃20h。混合物用1N KOH水溶液(15ml)稀释，用二乙醚洗涤，用25％HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％)纯化，得到标题化合物(11mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝553.0[M+H+]。
实施例87
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例86从3-氯-4-氟苄腈(CAS Reg.No.117482-84-5)获得标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)＝569.1[M+H+]。
实施例88
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001162
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
将乙酸铜(II)(657mg)，3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.505083-04-5，716mg)和吡啶(0.3ml)加入5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，500mg)在DCM(20ml)中的溶液。将混合物与分子筛在空气气氛下搅拌4天，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，2∶1 EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(400mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝567.1[M+H+]。
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3- 三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
向4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(400mg)加入1NLiOH水溶液(1.5ml)，MeOH(5ml)和THF(10ml)。得到的溶液在室温搅拌1h。真空中除去挥发性溶剂。残余的水溶液用水(10ml)稀释，然后用1N HCl水溶液酸化至pH 6并用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝551.2[M+H+]。
实施例89
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
Figure BDA0000092263280001171
步骤1：(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙腈
类似于实施例88步骤1从(4-氰基甲基苯基)硼酸(CAS Reg.No.91983-26-5，70mg)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝530.1[M+H+]。
步骤2：(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例86，步骤2，从(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙腈制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝549.2[M+H+]。
实施例90
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001181
类似于实施例88从3-氯-4-甲氧基羰基)苯硼酸(CAS Reg.No.603122-82-3)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝569.1[M+H+]。
实施例91
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例88从3-3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸(CAS Reg.No.874219-36-0)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝553.1[M+H+]。
实施例92
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001191
步骤1：2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
向2，6-二氯烟酸甲酯(CAS Reg.No.65515-28-8，20mg)在DMF(0.5ml)中的溶液加入5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，40mg)，接着加入三乙胺(0.02ml)。将混合物搅拌10min，然后加入DABCO(2mg)。混合物在室温搅拌过夜。将水加入混合物中并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，1∶2EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(55mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝585.9[M+H+]。
步骤2：2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例88步骤2从2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝570.1[M+H+]。
实施例93
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸
步骤1：(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙腈
将乙酸铜(II)(26mg)，4-氰基甲氧基-苯基硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.475272-13-0，38mg)和DMAP(30mg)加入5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，20mg)在乙腈(3ml)中的溶液。将混合物与分子筛在空气气氛下在80℃搅拌4h，然后经硅藻土(Celite)过滤，浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(24mg)，为白色固体。MS(m/e)＝546.1[M+H+]。
步骤2：(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸
类似于实施例82步骤2从(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙腈制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝565.2[M+H+]。
实施例94
(3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸
Figure BDA0000092263280001201
将乙酸铜(II)(39mg)，3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(CAS Reg.No.850411-07-3，66mg)和DMAP(44mg)加入5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，30mg)在乙腈(3ml)中的溶液。将混合物与分子筛在空气气氛下在80℃搅拌5h。加入1N LiOH水溶液，并将混合物搅拌1h。混合物用HCOOH酸化并通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(32mg)，为白色固体。MS(m/e)＝565.2[M+H+]。
实施例95
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000092263280001211
类似于实施例93从2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.741709-63-7)制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝536.3[M+H+]。
实施例96
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001212
类似于实施例94从(2-甲氧基羰基-苯基)硼酸(CAS Reg.No.374538-03-1)制备标题化合物。MS(m/e)＝535.2[M+H+]。
实施例97
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001213
类似于实施例94从3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(CASReg.No.603122-40-3)制备标题化合物。MS(m/e)＝565.2[M+H+]。
实施例98
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001221
类似于实施例94从(4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(CAS Reg.No.99768-12-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝535.2[M+H+]。
实施例99
3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例94从3-甲氧基羰基-苯基硼酸(CAS Reg.No.99769-19-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝535.2[M+H+]。
实施例100
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步骤1：5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例93步骤1从(4-氯-2-乙氧基羰基苯基)硼酸(CAS Reg.No.850568-61-5)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝597.3[M+H+]。
步骤2：5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例88步骤2从5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝569.3[M+H+]。
实施例101
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001231
类似于实施例92从6-氯烟酸乙酯(CAS Reg.No.49608-01-7)制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝536.3[M+H+]。
实施例102
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280001241
类似于实施例92从6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(CAS Reg.No.261635-79-4)制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝604.4[M+H+]。
实施例103
4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001242
步骤1：4-(4-乙酰基-3-氯-苯氧基)-2-氯-苄腈
向2-氯-4-羟基苄腈(CAS Reg.No.3336-16-1，1g)，2-氯-4-氟苯乙酮(CAS Reg.No.700-35-6，1.12g)在DMA(10ml)中的溶液加入K2CO3(1.08g)。将混合物加热至110℃2h并在130℃加热1h。加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(780mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝306.0[M+H+]。
步骤2：2-氯-4-[3-氯-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈
类似于实施例73步骤1从4-(4-乙酰基-3-氯-苯氧基)-2-氯-苄腈制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝318.1[M-H+]。
步骤3：4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙 基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苄腈
类似于实施例73步骤4-6从2-氯-4-[3-氯-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈和4-溴-1，2-亚甲基二氧基-苯(CAS Reg.No.2635-13-4)制备标题化合物。无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(2H，dd)，6.7-7.0(6H，m)，5.9(1H，s)，4.3(1H，q)，3.0(1H，br.s)，1.5(3H，d)。
步骤4：4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙 基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苯甲酸
类似于实施例86步骤2从4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苄腈制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝527.0[M-H+]。
实施例104
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001251
步骤1：5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
将叔丁醇钾(6mg)加入5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例85，20mg)在DMF(3.6ml)中的溶液。将该溶液加入2，5-二氯烟酸甲酯(CAS Reg.No.67754-03-4，20mg)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。混合物用HCOOH酸化并通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(10mg)。MS(m/e)＝584.3[M+H+]。
步骤2：5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例88步骤2从5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯制备标题化合物。MS(m/e)＝570.3[M+H+]。
实施例105
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001261
类似于实施例104从2-氯烟酸乙酯(CAS Reg.No.1452-94-4)制备标题化合物。MS(m/e)＝536.3[M+H+]。
实施例106
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸
类似于实施例104从5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(CAS Reg.No.33332-25-1)制备标题化合物。MS(m/e)＝537.3[M+H+]。
实施例107
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001263
类似于实施例92从5，6-二氯烟酸甲酯(CAS Reg.No.56055-54-0)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝570.1[M+H+]。
实施例108和实施例109
6-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸(实施例108)
4-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸(实施例109)
Figure BDA0000092263280001271
标题化合物类似于实施例104从2，6-二氯烟酸甲酯(CAS Reg.No.65515-28-8)作为混合物形成并通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)分离。实施例108：MS(m/e)＝570.4[M+H+]。实施例109：MS(m/e)＝570.4[M+H+]。
实施例110
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-三氟甲基-异烟酸
Figure BDA0000092263280001272
步骤1：2-氯-5-(三氟甲基)异烟酸甲酯
将草酰氯(0.5ml)加入2-氯-5-(三氟甲基)异烟酸(CAS Reg.No.505084-58-2，68mg)在DCM(5ml)中的溶液。加入DMF(1滴)并将得到的混合物在室温搅拌过夜。加入甲醇(5ml)并将混合物浓缩至干燥。粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2：2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-三氟甲基-异烟酸
类似于实施例104从2-氯-5-(三氟甲基)异烟酸甲酯制备标题化合物。MS(m/e)＝604.5[M+H+]。
实施例111
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-6-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280001281
类似于实施例110从2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(CAS Reg.No.280566-45-2)制备标题化合物。MS(m/e)＝604.5[M+H+]。
实施例112
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000092263280001282
类似于实施例110从6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS Reg.No.796090-24-9)制备标题化合物。MS(m/e)＝604.5[M+H+]。
实施例113
2-氯-3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-异烟酸
Figure BDA0000092263280001291
类似于实施例110从2-氯-3-氟异烟酸(CAS Reg.No.628691-93-0)制备标题化合物。MS(m/e)＝570.4[M+H+]。
实施例114
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001292
步骤1：1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙醇
将正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(4ml)加入4-溴-3-氯茴香醚(CASReg.No.50638-46-5，1.3g)在THF(20ml)中的-78℃溶液。将混合物在-78℃搅拌30min。将乙醛(0.7ml)加入混合物中。使混合物温热至室温。加入水(50ml)并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩成油状物，得到标题化合物(983mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝186[M+]。
步骤2：2-氯-1-(1-氯-乙基)-4-甲氧基-苯
将亚硫酰氯(0.9ml)加入1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙醇(2g)在DCM(5ml)中的0℃溶液。使混合物温热至室温，然后搅拌1h。将混合物浓缩成油状物并经SiO2(1g)过滤，得到标题化合物(2g)为浅褐色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.5(1H，d)，6.8-6.9(2H，m)，5.5(1H，q)，3.8(3H，s)，1.8(3H，d)。
步聚3：2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(5g)在THF(20ml)中的溶液加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.36692-49-6，5g)在THF(50ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。加入水(150ml)。将混合物过滤并将残余物干燥，得到标题化合物(5.6g)，为浅黄色粉末。MS(m/e，ISP负离子)＝191.2[M-H+]。
步骤4：1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将叔丁醇钾(2.57g)加入2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2g)在DMA(30ml)中的溶液。加入烯丙基溴(2ml)，并将混合物在室温搅拌2h。混合物用2N HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶2)纯化，得到标题化合物(2.2g)，为黄色油状物。MS(m/e)＝273.2[M+H+]。
步骤5：13-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸
类似于实施例88步骤2从1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝259.1[M+H+]。
步骤6：1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺
将草酰氯(0.9ml)和DMF(2滴)加入1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.5g)在DCM(100ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩成油状物。将残余物溶解于DCM(100ml)中。加入N，O-二甲基羟基胺HCl(0.8g)和N，N-二异丙基乙胺(2.9ml)。将混合物在室温搅拌30min，然后用3N HCl水溶液洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷2∶1)纯化，得到标题化合物(1.6g)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝302.2[M+H+]。
步骤7：1，3-二烯丙基-5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮
将Rieke镁在THF中的1M悬浮液(1.3ml)加入THF(2ml)。将混合物冷却至-10℃，并加入2-氯-1-(1-氯-乙基)-4-甲氧基-苯(136mg)在THF(2ml)中的溶液。将混合物搅拌15min。在-10℃加入1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(100mg)在THF(2ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。加入水并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(72mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝411.2[M+H+]。
步骤8：1，3-二烯丙基-5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙 基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
类似于实施例85，步骤3和4从1，3-二烯丙基-5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。浅褐色固体。MS(m/e)＝467.2[M+H+]。
步骤9：3′-氯-4′[2-(1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5- 基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
将三氟甲磺酸酐(0.052ml)和三乙胺(0.11ml)加入1，3-二烯丙基-5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(74mg)在DCM(10ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，然后用10％柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。类似于实施例82步骤1用3-氟-4-甲氧基羰基-苯基硼酸(CAS Reg.No.505083-04-5，46mg)将残余物转化成标题化合物(57mg)。浅黄色油状物。MS(m/e)＝603.4[M+H+]
步骤10：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯 并咪唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
RhCl3三水合物(2.5mg)和3′-氯-4′-[2-(1，3-二烯丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(57mg)在n-PrOH(2ml)中的混合物在密封管中加热至100℃2h。加入25％HCl水溶液(1ml)并在100℃继续加热2h。通过加入LiOH将混合物碱化并且在室温搅拌30min。蒸发挥发性溶剂并将残余物溶解于1N NaOH水溶液(10ml)中。水相用乙醚洗涤，用25％HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(12mg)，为白色固体。MS(m/e)＝509.3[M+H+]。
实施例115
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280001321
类似于实施例110从2-氯-3-氟异烟酸6-氯-2-三氟甲基烟酸乙酯(CASReg.No.261635-82-9，根据WO2000015615制备)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝604.4[M+H+]。
实施例116
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001323
步骤1：5-硝基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001324
唑-2-酮
将2-氨基-4-硝基苯酚(30.0g)和1，1’-羰基二咪唑(47.34g)溶解于THF(300mL)中。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用1M HCl水溶液酸化至pH 2。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将甲醇(150mL)加入得到的沉淀物中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将得到的固体滤出并真空干燥。获得标题化合物，为黄色固体(32.32g，88％)。MS(负离子，m/e)＝179.0[(M-H)-]。
步骤2：3-甲基-5-硝基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001325
唑-2-酮
经1小时时间将5-硝基-3H-苯并唑-2-酮(26g)在DMF(100mL)中的溶液加入NaH(60％，在矿物油中，10.71g)在DMF(100mL)中的悬浮液。在室温继续搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃并在30分钟时间内滴加溶解于DMF(20mL)中的甲基碘。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将CH2Cl2∶甲醇＝4∶1(150mL)加入得到的沉淀物并将悬浮液在室温搅拌1小时。将固体滤出并真空干燥。获得标题化合物，为橙色固体(18.33g，62％)。MS(EI)＝194.0[M+]。
步骤3：5-氨基-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001331
唑-2-酮
将3-甲基-5-硝基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001332
唑-2-酮(22.87g)溶解于乙酸(350mL)中。加入活性炭载钯10％(6.27g)并在室温引入氢气氛。将混合物搅拌过夜。反应混合物经硅藻土填料(dicalite speed plus)(Acros)过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解于2M HCl水溶液(500mL)中并且搅拌10分钟。将得到的溶液用浓NaOH水溶液(200mL)碱化至pH 11并且在室温搅拌20分钟。将得到的沉淀物滤出并用冷水洗涤。通过与甲苯共蒸发移除残余的水。将得到的固体真空干燥。获得标题化合物，为褐色固体(18.72g，92％)。MS(m/e)＝165.2[M+H+]。
步骤4：5-碘-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001333
唑-2-酮
在0℃，在15分钟时间内，将亚硝酸钠(4.62g)在水(40mL)中的溶液滴加至5-氨基-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001334
唑-2-酮(10g)在乙酸(400mL)中的溶液。在0℃继续搅拌10分钟。在15分钟时间内滴加碘化钾(11.12g)在水(40mL)中的溶液。在0℃继续搅拌1小时。将焦亚硫酸钠(1.0g)加入反应混合物。继续搅拌10分钟。然后将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于CH2Cl2中，将溶液倾倒入饱和Na2CO3(pH 9)和0.2M焦亚硫酸钠溶液中并用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色固体(9.35g，55％)。MS(m/e)＝275.9[M+H+]。
步骤5：3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001335
唑-5-甲酸
将在DMSO(100mL)和水(20mL)中的5-碘-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001336
唑-2-酮(3.03g)用乙酸钯(II)(124mg)和1，3-双(二苯基-膦基)-丙烷(DPPP)(227mg)和三乙胺(4.58mL)处理。在搅拌下将一氧化碳引入反应混合物中，历时30分钟，并且继续在70℃(浴温)在CO气氛下搅拌过夜。将深色反应混合物冷却，倾倒入冰/水和1M HCl水溶液中至pH 1并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1(20mL)加入所得沉淀物。继续在室温搅拌30分钟。将得到的固体滤出并真空干燥。获得标题化合物，为褐色固体(2.2g，93％)。MS(负离子，m/e)＝192.2[(M-H)-]。
步骤6：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001341
唑-2-酮
向3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-甲酸(2.20g)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液加入五滴DMF和草酰氯(1.57mL)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷(150mL)并再次蒸发溶剂，得到粗制酰氯(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001343
唑-5-羰基氯)。向锌粉(1.49g)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(132mg)。加入酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却并在30分钟时间内缓慢加入4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(3.25g，[CASReg.No.89720-77-4])在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将乙酸乙酯(50mL)加入得到的沉淀物并将悬浮液在室温搅拌30分钟。将固体滤出并真空干燥。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.95g，40％)。MS(负离子，m/e)＝378.0[(M-H)-]。
步骤7：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001344
唑-2-酮
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001345
唑-2-酮(304mg)溶解于DMF(8mL)中。将混合物冷却至0℃。向此溶液加入氢化钠(60％，在矿物油中，37mg)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并在10分钟时间内滴加甲基碘(119mg)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(238mg，76％)。MS(负离子，m/e)＝394.2[(M-H)-]。
步骤8：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，1.13mL)加入5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001351
唑-2-酮(404mg)在THF(8mL)中的溶液，接着加入氟化四丁铵三水合物(65mg)。在0℃继续搅拌2小时。将更多氟化四丁铵(1M，在THF中，0.82mL)加入反应混合物并在0℃继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0至96∶4)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(320mg，67％)。MS(m/e)＝466.1[M+H+]。
实施例117
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001353
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001354
唑-2-酮(500mg，在实施例116，步骤8中获得)，3-氟-4-甲氧基羰基-苯基硼酸(320mg，[CAS Reg.No.505083-04-5])和二氯(1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(39mg)溶解于二烷(9mL)和水(5mL)中。向反应混合物加入2.0M Na2CO3水溶液(0.81mL)。将混合物加热至80℃2小时。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(440mg，76％)。MS(m/e)＝555.2[(M+NH4 +)+]，MS(m/e)＝506.1[(M-CH3O-)+]。
实施例118
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001361
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001363
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(435mg，在实施例117中获得)溶解于THF(15mL)中，接着加入LiOH水溶液(1.0M，1.21mL)。将混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用1M HCl水溶液酸化至pH 1。水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶CH3COOH＝100∶0∶0至97∶3∶0.5)纯化，得到标题化合物，为白色固体。残余的乙酸通过与甲苯共蒸发而除去(250mg，59％)。MS(负离子，m/e)＝522.4[(M-H)-]。
实施例119
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001364
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体
Figure BDA0000092263280001365
将外消旋混合物3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001366
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸(205mg，在实施例118中获得)通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物，为无色固体(79mg，39％)。MS(负离子，m/e)＝522.2[(M-H)-]。
实施例120
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001371
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体
将外消旋混合物3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001373
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸(205mg，在实施例118中获得)通过手性制备型HPLC分离，获得标题化合物，为无色固体(75mg，37％)。MS(负离子，m/e)＝522.3[(M-H)-]。
实施例121
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001374
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例117从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001376
唑-2-酮(在实施例116，步骤8中获得)通过与3-乙氧基羰基-4-氟-苯基硼酸[CAS Reg.No.874219-36-0]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝552.3[M+H+]，MS(m/e)＝506.1[(M-CH3CH2O-)+]。
实施例122
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001378
类似于实施例118从3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001381
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯(在实施例121中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝524.2[M+H+]。
实施例123
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001382
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001383
类似于实施例117从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(在实施例116，步骤8中获得)通过与(3-氯-4-甲氧基羰基)-苯硼酸[CAS Reg.No.603122-82-3]Suzuki偶联，制备标题化合物。MS(m/e)＝571.1[(M+NH4 +)+]，MS(m/e)＝522.2[(M-CH3O-)+]。
实施例124
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001385
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001386
类似于实施例118从3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(在实施例123中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝538.5[(M-H)-]。
实施例125
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001391
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001392
类似于实施例117从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(在实施例116，步骤8中获得)通过与2-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸[CAS Reg.No.603122-84-5]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝538.3[M+H+]。
实施例126
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001394
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001395
类似于实施例118从3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(在实施例125中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝522.4[(M-H)-]。
实施例127
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001397
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001398
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001401
唑-2-酮(130mg，在实施例116，步骤8中获得)，双-(频哪醇根合)-二硼(78mg)，乙酸钾(82mg)和双-(三苯基膦)-钯(II)-二氯化物(6mg)溶解于二
Figure BDA0000092263280001402
烷(6mL)中。将反应混合物加热至100℃2.5小时。反应混合物冷却至室温并加入水(1mL)，6-氯烟酸甲酯(96mg，[CAS Reg.No.73781-91-6])，二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(20mg)和2.0MNa2CO3水溶液(0.21mL)，并将混合物加热至65℃过夜。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(35mg，24％)。MS(m/e)＝521.3[M+H+]。
实施例128
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001403
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001404
类似于实施例118从6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯(在实施例127中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝505.1[(M-H)-]。
实施例129
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001406
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸乙酯
Figure BDA0000092263280001407
类似于实施例117从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001411
唑-2-酮(在实施例116，步骤8中获得)通过与苯氧基乙酸乙酯-4-硼酸频哪醇酯[CAS Reg.No.269410-28-8]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝564.2[M+H+]。
实施例130
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸
Figure BDA0000092263280001413
类似于实施例118从{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001414
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸乙酯(在实施例129中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝534.4[(M-H)-]。
实施例131
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001415
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001416
类似于实施例117从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001417
唑-2-酮(在实施例116，步骤8中获得)通过与3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸[CAS Reg.No.603122-41-4]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝550.3[M+H+]。
实施例132
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001421
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001422
类似于实施例118从3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001423
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(在实施例131中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝534.3[(M-H)-]。
实施例133
6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001424
唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001425
步骤1：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001426
唑-2-酮
向3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001427
唑-6-甲酸(1.0g，[CAS Reg.No.140934-94-7])在CH2Cl2(14mL)中的悬浮液加入两滴DMF和草酰氯(0.71mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷(20mL)并再次蒸发溶剂，得到粗制酰氯(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001428
唑-6-羰基氯)。向锌粉(677mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg)。将酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)中的悬浮液加入。将混合物在冰浴中冷却并在15分钟时间内缓慢加入4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(1.47g，[CAS Reg.No.89720-77-4])在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将乙酸乙酯(20mL)加入得到的沉淀物并将悬浮液在室温搅拌1小时。将固体滤出并真空干燥。获得标题化合物，为灰白色固体(747mg，38％)。MS(负离子，m/e)＝380.2[(M-H)-]。
步骤2：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001431
唑-2-酮
将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001432
唑-2-酮(747mg)溶解于DMF(20mL)中。将混合物冷却至0℃。向此溶液加入氢化钠(55％，在矿物油中，90mg)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并在10分钟时间内滴加甲基碘(292mg)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为褐色泡沫(531mg，69％)。MS(负离子，m/e)＝394.2[(M-H)-]。
步骤3：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，1.48mL)加入6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001434
唑-2-酮(531mg)在THF(15mL)中的溶液，接着加入氟化四丁铵三水合物(424mg)。在室温继续搅拌48小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到标题化合物，为橙色非晶泡沫(440mg，70％)。MS(负离子，m/e)＝464.0[(M-H)-]。
实施例134
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001435
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001436
步骤1：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -苯并 唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例117从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001441
唑-2-酮(在实施例133，步骤3中获得)通过与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸[CAS Reg.No.505083-04-5]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝536.3[(M-H)-]。
步骤2：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -苯并 唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(60mg，在实施例134，步骤1中获得)溶解于THF(4mL)中，接着加入LiOH水溶液(1.0M，0.145mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。水相用2M HCl水溶液酸化至pH 1并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝7∶3至1∶1)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(13mg，22％)。MS(负离子，m/e)＝522.2[(M-H)-]。
实施例135
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001444
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001445
步骤1：3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 苯并
Figure BDA0000092263280001446
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例117从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001447
唑-2-酮(在实施例133，步骤3中获得)通过与(3-氯-4-甲氧基羰基)-苯硼酸[CAS Reg.No.603122-82-3]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝571.2[(M+NH4 +)+]。
步骤2：3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 苯并
Figure BDA0000092263280001448
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例134，步骤2从3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001451
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(在实施例135，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝538.2[(M-H)-]。
实施例136
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001452
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001453
步骤1：7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001454
嗪-6-甲腈
向7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001455
嗪-6-甲腈(CAS Reg.No.[151982-49-9]，4.71g)在N，N-二甲基乙酰胺(108ml)中的搅拌溶液加入KOtBu(3.08g)和甲基碘(3.83g)。将混合物在室温搅拌3.5h。加入冰水。将悬浮液过滤并将固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.07g)，为灰白色固体。
步骤2：7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001456
嗪-6-甲酸
类似于实施例11，步骤2，将7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-甲腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝223.9[M-H+]。
步骤3：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001458
嗪-3-酮
类似于实施例49，步骤1，将7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001459
嗪-6-甲酸转变成酰氯，随后与4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯在锌和四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝412.2[M+H+]。
步骤4：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800014510
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00000922632800014511
嗪-3-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为浅褐色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝426.0[M+H+]。
步骤5：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基-4H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280001461
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤3，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.0[M-H+]。
步骤6：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280001463
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例17，步骤2，将6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001464
嗪-3-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝570.3[M+H+]。
实施例137
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001465
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001466
类似于实施例2，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001467
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例136)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝554.2[M-H+]。
实施例138
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001471
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
步骤1和2：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280001473
嗪-3-酮
向7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001474
嗪-6-甲酸(实施例136，步骤2，1.98g)在N，N-二甲基甲酰胺(66ml)中的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(1.43g)。将混合物在50℃搅拌90min。将混合物冷却至-10℃并加入(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.8g)。在30min内分份加入氢化钠(60％分散体，在矿物油中，1.12g)。将混合物缓慢温热至室温并且搅拌4h。将混合物倾倒入冰水(135ml)和饱和氯化铵水溶液(42ml)中并用乙酸乙酯萃取(5x)。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。残余物溶解于二甲亚砜(18ml)中。加入NaCl(0.54g)和水(0.23ml)并将混合物加热至140℃40h。冷却至室温后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到浅褐色固体。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0＝＞95∶5)纯化产物，得到标题化合物，为浅黄色固体(318mg)。MS(m/e)＝364.1[M+H+]。
步骤3：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001475
嗪 -3-酮
类似于实施例1，步骤2，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001476
嗪-3-酮与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为灰白色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝376.2[M-H+]。
步骤4：6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基 -4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤3，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001482
嗪-3-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝448.1[M+H+]。
步骤5：6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基-4H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001483
嗪-3-酮
类似于实施例1，步骤4，将6-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001484
嗪-3-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝432.1[M-H+]。
步骤6：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]
Figure BDA0000092263280001485
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-7-氟-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001486
嗪-3-酮与3-氯-4-甲氧基羰基)苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝602.1[M+H+]。
实施例139
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001487
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001488
类似于实施例2，将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001489
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例138)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝586.0[M-H+]。
实施例140
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001491
步骤1：2-氯-4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苄腈
向3-氯-4-甲基苯酚(7.5g)和2-氯-4-氟苄腈(8.14g)在N，N-二甲基乙酰胺(23ml)中的溶液加入碳酸钾(8.55g)。将混合物在120℃搅拌5小时。将混合物倾倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(14.42g)，为无色固体。
步骤2：4-(4-溴甲基-3-氯-苯氧基)-2-氯-苄腈
在氩气下向2-氯-4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苄腈(14.41g)在CCl4(100ml)中的搅拌溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(9.5g)和过氧化二苯甲酰(1.38g)。将混合物加热至回流2.5h。冷却至室温后，将混合物过滤。滤饼用环己烷洗涤。合并的滤液浓缩至干燥，得到粗产物(19.75g)，为浅橙色固体。部分产物通过重复色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0＝＞4∶1)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(3.27g)。
步骤3：2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-甲酸
标题化合物通过6-溴-2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉(CAS[328955-63-1])在乙酸乙酯/水中使用50巴CO，PdCl2dppf CH2Cl2，80℃羰基化20h合成。浅灰色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝298.3[M-H+]。
步骤4：2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-基)-2-氧代-乙 基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例49，步骤1，将2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-甲酸转变成酰氯，随后与4-(4-溴甲基-3-氯-苯氧基)-2-氯-苄腈在锌和四(三苯基-膦)钯(0)的存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝557.0[M-H+]。
步骤5：2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-基)-1-甲基-2-氧 代-乙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例1，步骤2，将2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-苄腈与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝571.1[M-H+]。
步骤6：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉 -6-基)-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例1，步骤3，将2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯氧基}-苄腈与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为灰白色胶。MS(m/e，ISP负离子)＝641.1[M-H+]。
步骤7：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基 -1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈
向2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-喹啉-6-基)-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈(53mg)中加入乙酸(270mg)和HCl水溶液(37％，92mg)。将混合物在60℃搅拌24h。将混合物用NaOH水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(46mg)为橙色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝599.1[M-H+]。
步骤8：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基 -1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例11，步骤2，将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈用KOH水溶液水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝618.1[M-H+]。
实施例141
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001511
步骤1和2：4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2，6-二甲基-苄腈
类似于实施例138，步骤1和2，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和4-氰基-3，5-二甲基-苯甲酸(CAS[90924-01-0])制备标题化合物。橙色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝312.1[M-H+]。
步骤3：4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-2，6-二甲基-苄腈
类似于实施例1，步骤2，将4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2，6-二甲基-苄腈与氢化钠和甲基碘反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(m/e)＝328.3[M+H+]。
步骤4：4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄 腈
类似于实施例1，步骤3，将4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-2，6-二甲基-苄腈与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝395.9[M-H+]。
步骤5：4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈
类似于实施例1，步骤4，将4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈与BBr3反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝382.1[M-H+]。
步骤6：4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基- 丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝534.1[M+H+]。
实施例142
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001521
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例141)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝520.1[M-H+]。
实施例143
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，将4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈(实施例141，步骤5)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜-(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝550.1[M-H+]。
实施例144
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001531
类似于实施例2，将2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例143)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.0[M-H+]。
实施例145
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001532
向4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈(实施例141，步骤5，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液加入6-氯-4-(三氟甲基)-烟酸甲酯(75mg)，三乙胺(34mg)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4mg)。将混合物在室温搅拌6h，然后用EtOAc稀释。加入水。混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞2∶3)纯化产物，得到标题化合物(132mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝585.1[M-H+]。
实施例146
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000092263280001533
类似于实施例2，将6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯(实施例145)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝573.1[M+H+]。
实施例147
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001541
向4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈(实施例141，步骤5，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液加入6-氯-烟酸甲酯(68mg)和碳酸铯(256mg)。将混合物在室温搅拌3h。加入6-氯-烟酸甲酯(23mg)并将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。加入水。混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞2∶3)纯化产物，得到标题化合物(103mg)，为无色固体。MS(m/e)＝519.2[M+H+]。
实施例148
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001542
类似于实施例2，将6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例147)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝503.0[M-H+]。
实施例149
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001551
类似于实施例147，将4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，6-二甲基-苄腈(实施例141，步骤5)与5，6-二氯-烟酸甲酯在碳酸铯的存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝553.3[M+H+]。
实施例150
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001552
类似于实施例2，将5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例149)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝537.1[M-H+]。
实施例151
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001561
类似于实施例73，步骤4-7，从4-碘苄腈(CAS Reg.No.3058-39-7)制备标题化合物，在步骤4中使用异丙基氯化镁代替丁基锂作为金属化试剂，并在步骤7中使用3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸(CAS Reg.No.874219-36-0)。浅褐色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝476.1[M-H+]。
实施例152
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例151从氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.505083-04-5)制备标题化合物。浅褐色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝476.1[M-H+]。
实施例153
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001563
类似于实施例152从3-碘苄腈(CAS Reg.No.69113-59-3)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝476.1[M-H+]。
实施例154
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001571
类似于实施例151从3-碘苄腈(CAS Reg.No.69113-59-3)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝476.1[M-H+]。
实施例155
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001572
步骤1：4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-苄腈
类似于实施例73，步骤1-6，从步骤1中的2′-氯-4′-甲氧基苯乙酮(CAS Reg.No.41068-36-4)和4-碘苄腈(CAS Reg.No.3058-39-7)制备标题化合物，在步骤4中使用异丙基氯化镁代替丁基锂作为金属化试剂。类似于实施例85步骤4，使用三溴化硼将粗制甲基醚脱保护。褐色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝354.2[M-H+]。
步骤2：5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]- 苯氧基}-烟酸
类似于实施例107从4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-苄腈制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝513.2[M+H+]。
实施例156
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例90从4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-苄腈(实施例155步骤1)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝508.1[M-H+]。
实施例157
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001582
类似于实施例101从4-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-苄腈(实施例155步骤1)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝475.2[M-H+]。
实施例158
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001583
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001584
步骤1：7-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮
将叔丁基氯化镁(CAS Reg.No.677-22-5)在二乙醚(2.1ml)中的1M溶液加入到在THF(5ml)中的2-氯-4-甲氧基苯基乙酸(CAS 91367-09-8)(200mg)。将混合物在室温搅拌30min。加入4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001586
嗪-7-甲酸甲酯(200mg，CAS Reg.No.201294-27-1)在THF(3ml)中的溶液并将得到的混合物搅拌过夜。加入HCl水溶液(25％，0.5ml)和水(10ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，10至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(100mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝346.1[M+H+]。
步骤2：7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并 [1，4]
Figure BDA0000092263280001591
嗪-3-酮
类似于实施例85，步骤2至4，从7-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001592
嗪-3-酮制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e)＝416.3[M+H+]。
步骤3：2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001593
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例92从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001594
嗪-3-酮制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝571.3[M+H+]。
实施例159
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
步骤1：3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻 二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚
类似于实施例85从1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(CAS Reg.No.31378-12-8)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝449.1[M-H+]。
步骤2：2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-23-二氢-1H-2λ6-苯并 [1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例92从3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚制备标题化合物。无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝604.5[M-H+]。
实施例160
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001601
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例90从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001603
嗪-3-酮(实施例158步骤2)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝570.2[M+H+]。
实施例161
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001604
类似于实施例90从3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例159步骤1)制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝603.3[M-H+]。
实施例162
3’-氯-4’-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001611
步骤1：3-(4-溴-2-氯-苯基)-2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯 并[1，2，5]噻二唑-5-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例85从1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(CAS Reg.No.31378-12-8)和4-溴-2-氯苯基乙酸(CAS Reg.No.916516-89-7)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝429.2[M-H+]。
步骤2：3’-氯-4’[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻 二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸
类似于实施例74从3-(4-溴-2-氯-苯基)-2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝571.4[M-H+]。
实施例163
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例73步骤7从3-(4-溴-2-氯-苯基)-2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例162步骤1)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝571.2[M-H+]。
实施例164
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001621
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001622
步骤1：三氟甲磺酸3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-7-基)-丙基]-苯酯
将三氟甲磺酸酐(0.12ml)加入到DCM(5ml)中的7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001624
嗪-3-酮(150mg，实施例158步骤2)和三乙胺(0.2ml)。将混合物在室温搅拌2h。加入10％柠檬酸水溶液并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(140mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝546.2[M-H+]。
步骤2：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001625
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例73步骤7从三氟甲磺酸3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001626
嗪-7-基)-丙基]-苯酯制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝536.2[M-H+]。
实施例165
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例107从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例158步骤2)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝569.0[M-H+]。
实施例166
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001634
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001635
类似于实施例88从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(实施例158步骤2)制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝552.1[M-H+]。
实施例167
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001637
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001638
类似于实施例91从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001639
嗪-3-酮(实施例158步骤2)制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝552.1[M-H+]。
实施例168
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001641
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
步骤1：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-2，2，4-三甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001643
嗪-3- 酮
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001644
唑-2-酮(20mg，实施例116步骤7)在1N NaOH水溶液(1ml)和二
Figure BDA0000092263280001645
烷(1ml)中的混合物在微波炉中在100℃加热20min。加入1N HCl水溶液(1.2ml)，接着加入NaHCO3(100mg)和EtOAc(10ml)。加入溴异丁酰溴(20mg)并将混合物搅拌1h。加入水(10ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物溶解于DMF(3ml)中，并加入K2CO3(100mg)。混合物加热至100℃2h。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度：在0.1％HCOOH[aq]中的20-98％CH3CN)纯化，得到标题化合物(11mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝438.0[M+H+]。
步骤2：6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，2，4-三甲基-4H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001646
嗪-3-酮
类似于实施例73步骤6从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-2，2，4-三甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001647
嗪-3-酮制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝504.1[M-H+]。
步骤3：3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001648
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例73步骤7从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2，2，4-三甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝564.3[M-H+]。
实施例169
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001651
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例101从7-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001653
嗪-3-酮(实施例158步骤2)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝535-2[M-H+]。
实施例170
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001655
类似于实施例168，在步骤1中使用1，2二溴乙烷代替溴异丁酰溴用于关环，制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝522.2[M-H+]。
实施例171
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001656
唑-2-酮
步骤1：3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001658
唑-5-羰基氯
向3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-甲酸(2.50g，在实施例116，步骤5中获得)在CH2Cl2(40mL)中的悬浮液加入九滴DMF和草酰氯(1.78mL)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将得到的固体在高真空干燥过夜。获得标题化合物，为无色固体(2.85g，99％)。MS(EI)＝211.0[M+]。
步骤2：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001661
唑-2-酮
向锌粉(1.67g)在1，2-二甲氧基乙烷(60mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(295mg)。在20分钟时间内将3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001662
唑-5-羰基氯(2.71g)在1，2-二甲氧基乙烷(60mL)中的悬浮液缓慢加入。将混合物在冰浴中冷却并在30分钟时间内缓慢加入1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯(3.01g，[CAS Reg.No.54788-17-9])在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.45g，55％)。MS(负离子，m/e)＝330.3[(M-H)-]。
步骤3：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001663
唑-2-酮
将5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001664
唑-2-酮(2.45g)溶解于DMF(60mL)中。将混合物冷却至0℃。在10分钟时间内向此溶液加入氢化钠(55％，在矿物油中，403mg)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并在10分钟时间内滴加甲基碘(0.49mL)。在室温继续搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(1.99g，76％)。MS(m/e)＝346.1[M+H+]。
步骤4：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯 并
Figure BDA0000092263280001665
唑-2-酮
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，6.33mL)加入到5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(1.99g)在THF(30mL)中的溶液，接着加入氟化四丁铵三水合物(363mg)。在0℃继续搅拌2.5小时。将更多氟化四丁铵(1M，在THF中，4.60mL)加入到反应混合物并在室温继续搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0至99∶1)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(2.0g，80％)。MS(m/e)＝416.3[M+H+]。
实施例172
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001672
将5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001673
唑-2-酮(766mg)溶解于CH2Cl2(25mL)中并冷却至-78℃。在20分钟时间内加入三溴化硼(1M，在CH2Cl2中，7.37mL)。在-78℃继续搅拌1.5小时。移走冷却浴并使混合物温热至0℃。在0℃继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。获得标题化合物，为无色泡沫(740mg，99％)，并不经进一步纯化地使用。MS(m/e)＝402.2[M+H+]。
实施例173
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001674
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001675
步骤1：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二 氢-苯并
Figure BDA0000092263280001676
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001677
唑-2-酮(90mg，在实施例172中获得)，3-氯-4-甲氧基羰基苯基-硼酸(144mg，[CAS Reg.No.603122-82-3])，乙酸铜(II)(122mg)和吡啶(0.090mL)溶解于CH2Cl2(3mL)中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中并用1M HCl水溶液酸化。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(35mg，27％)。MS(m/e)＝570.1[M+H+]。
步骤2：2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二 氢-苯并
Figure BDA0000092263280001681
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(33mg，在实施例173，步骤1中获得)溶解于THF(2mL)中，接着加入LiOH水溶液(1.0M，0.14mL)。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用1MHCl水溶液酸化至pH 1。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶CH3COOH＝100∶0∶0至98∶2∶0.5)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。残余的乙酸通过与甲苯共蒸发而除去(10mg，31％)。MS(负离子，m/e)＝554.3[(M-H)-]。
实施例174
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001683
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001685
唑-2-酮(150mg，在实施例172中获得)加入到6-氯-烟酸甲酯(64mg，[CAS Reg.No.73781-91-6])在DMF(1.9mL)中的溶液，接着加入三乙胺(0.067mL)。在室温继续搅拌10分钟。然后加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(6mg)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌4小时。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到所需化合物，为无色泡沫(33mg，16％)。MS(m/e)＝537.2[M+H+]。
实施例175
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001691
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001692
类似于实施例174从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001693
唑-2-酮(在实施例172中获得)与5，6-二氯烟酸甲酯[CAS Reg.No.56055-54-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝571.2[M+H+]。
实施例176
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001694
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例173，步骤1，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001696
唑-2-酮(在实施例172中获得)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸[CAS Reg.No.505083-04-5]制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝552.5[(M-H)-]。
实施例177
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001697
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001698
类似于实施例173，步骤2，从4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001699
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(在实施例176中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝538.2[(M-H)-]。
实施例178
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001701
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
步骤1：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 苯并
Figure BDA0000092263280001703
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例117从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001704
唑-2-酮(在实施例133，步骤3中获得)通过与4-氟-3--乙氧基羰基苯基硼酸[CAS Reg.No.874219-36-0]Suzuki偶联制备标题化合物。标题化合物在不经进一步分析的情况下使用。
步骤2：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -苯并 唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例134，步骤2，从3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯(在实施例178，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝522.0[(M-H)-]。
实施例179
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
步骤1：3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001709
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸甲酯
类似于实施例117从6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001711
唑-2-酮(在实施例133，步骤3中获得)通过与3-甲氧基羰基苯基-硼酸[CAS Reg.No.99769-19-4]Suzuki偶联制备标题化合物。1H-NMR(δ，CDCl3)：8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.63(m，1H)，7.60(d，1H)，7.48(t，1H)，7.41(d，1H)，7.36(s(br)，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.77(d，1H)，4.42(q，1H)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，3.08(s，1H)，1.52(d，3H)。
步骤2：3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001712
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例134，步骤2，从3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001713
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸甲酯(在实施例179，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝504.0[(M-H)-]。
实施例180
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001714
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001715
类似于实施例173，步骤2，从5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001716
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(在实施例175中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝555.0[(M-H)-]。
实施例181
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001718
类似于实施例173，步骤2，从6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001721
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(在实施例174中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝521.1[(M-H)-]。
实施例182
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001722
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001723
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001724
唑-2-酮(157mg，在实施例172中获得)加入到2，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(81mg，[CAS Reg.No.65515-28-8])在DMF(3mL)中的溶液，接着加入三乙胺(0.071mL)。在室温继续搅拌10分钟。然后加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(7mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到所需化合物，为无色泡沫(195mg，87％)。MS(负离子，m/e)＝569.2[(M-H)-]。
实施例183
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001725
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
类似于实施例182从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001727
唑-2-酮(在实施例172中获得)与4，6-二氯烟酸甲酯[CAS Reg.No.65973-52-6]制备标题化合物。MS(m/e)＝571.0[M+H+]。
实施例184
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001728
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001729
类似于实施例173，步骤2，从2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001731
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(在实施例182中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝555.1[(M-H)-]。
实施例185
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001732
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001733
类似于实施例173，步骤2，从4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001734
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(在实施例183中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝555.3[(M-H)-]。
实施例186
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001735
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001736
步骤1：5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮
将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001738
唑-2-酮(2.0g，在实施例116，步骤8中获得)，双-(频哪醇根合)-二硼(2.73g)，乙酸钾(1.27g)和二氯化双-(三苯基膦)-钯(II)(211mg)溶解于DMF(40mL)中。将混合物加热至90℃过夜。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0至95∶5)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(2.45g，89％)。MS(负离子，m/e)＝510.2[(M-H)-]。
步骤2：5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯 并
Figure BDA0000092263280001741
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯
将5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(200mg，在实施例186，步骤1中获得)，5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(169mg，[CAS Reg.No.29681-44-5])和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(29mg)溶解于二
Figure BDA0000092263280001743
烷(5mL)和水(1.7mL)中。向反应混合物加入2.0MNa2CO3水溶液(0.29mL)。将混合物加热至65℃过夜。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(110mg，52％)。MS(m/e)＝521.1[M+H+]。
实施例187
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001745
类似于实施例186，步骤2，从5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001746
唑-2-酮(在实施例186，步骤1中获得)与5-溴吡啶-2-甲酸甲酯[CAS Reg.No.29682-15-3]制备标题化合物。MS(m/e)＝521.2[M+H+]。
实施例188
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001751
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000092263280001752
类似于实施例186，步骤2，从5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001753
唑-2-酮(在实施例186，步骤1中获得)与6-溴吡啶-2-甲酸乙酯[CAS Reg.No.21190-88-5]制备标题化合物。MS(m/e)＝535.2[M+H+]。
实施例189
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000092263280001755
类似于实施例173，步骤2，从5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001756
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯(在实施例187中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝507.2[M+H+]。
实施例190
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001761
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000092263280001762
类似于实施例173，步骤2，从6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001763
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙酯(在实施例188中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝507.1[M+H+]。
实施例191
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001764
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸
类似于实施例173，步骤2，从5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯(在实施例186，步骤2中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝505.3[(M-H)-]。
实施例192
5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001767
唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001768
步骤1：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001769
唑-2-酮
向3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00000922632800017610
唑-5-甲酸(820mg，在实施例116，步骤5中获得)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液加入两滴DMF和草酰氯(0.58mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷(20mL)并再次蒸发溶剂，得到粗制酰氯(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001771
唑-5-羰基氯)。向锌粉(555mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(49mg)。加入酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却并在15分钟时间内缓慢加入2-溴甲基-1-氯-4-甲氧基-苯(1.0g，[CAS Reg.No.3771-13-9])在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4)纯化，得到标题化合物，为无色固体(510mg，36％)。MS(负离子，m/e)＝330.3[(M-H)-]。
步骤2：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001772
唑-2-酮
将5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001773
唑-2-酮(500mg，在实施例192，步骤1中获得)溶解于DMF(15mL)中。将混合物冷却至0℃。向此溶液加入氢化钠(55％，在矿物油中，72mg)。将混合物在0℃搅拌50分钟。在10分钟时间内滴加甲基碘(0.104mL)。在0℃继续搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到标题化合物，为无色胶(312mg，60％)。MS(m/e)＝346.1[M+H+]。
步骤3：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯 并
Figure BDA0000092263280001774
唑-2-酮
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，0.80mL)加入5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001775
唑-2-酮(312mg，在实施例192，步骤2中获得)在THF(20mL)中的溶液，接着加入氟化四丁铵三水合物(253mg)。在室温继续搅拌72小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3至6∶4)纯化，得到标题化合物，为橙色非晶泡沫(43mg，14％)。MS(负离子，m/e)＝414.3[(M-H)-]。
实施例193
5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001781
唑-2-酮
步骤1：5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001783
唑-2-酮
向3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001784
唑-5-甲酸(935mg，在实施例116，步骤5中获得)在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液加入两滴DMF和草酰氯(0.66mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷(20mL)并再次蒸发溶剂。将得到的固体在高真空干燥过夜，得到粗制酰氯(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001785
唑-5-羰基氯)。向锌粉(633mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的悬浮液加入四(三苯基-膦)钯(0)(56mg)。加入酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却并在15分钟时间内缓慢加入4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基-苯(1.54g，[CAS Reg.No.335013-18-8])在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒入冰中并用饱和NaHCO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(944mg，47％)。MS(负离子，m/e)＝414.1[(M-H)-]。
步骤2：5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001786
唑-2-酮
类似于实施例171，步骤3，从5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001787
唑-2-酮(在实施例193，步骤1中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝426.2[(M-H)-]。
步骤3：5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H- 苯并
Figure BDA0000092263280001788
唑-2-酮
类似于实施例192，步骤3，从5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001789
唑-2-酮(在实施例193，步骤2中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝496.1[(M-H)-]。
实施例194
5-[2-(2-氯-4-嘧啶-5-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001791
唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001792
类似于实施例186，步骤2，从5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001793
唑-2-酮(在实施例186，步骤1中获得)与5-溴嘧啶[CAS Reg.No.4595-59-9]制备标题化合物。MS(m/e)＝464.1[M+H+]。
实施例195
5-[2-(2-氯-4-哒嗪-4-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001794
唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001795
类似于实施例186，步骤2，从5-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001796
唑-2-酮(在实施例186，步骤1中获得)与4-溴哒嗪[CAS Reg.No.115514-66-4]制备标题化合物。MS(m/e)＝464.1[M+H+]。
实施例196
5-{2-[2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001797
唑-2-酮
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(100mg，在实施例172中获得)加入到NaH(60％，在矿物油中，20mg)在DMF(4mL)中的悬浮液。在室温继续搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入2-溴嘧啶(59mg，[CAS Reg.No.4595-60-2])。在室温继续搅拌4小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(35mg，30％)。MS(m/e)＝480.1[M+H+]。
实施例197
5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001802
唑-2-酮
Figure BDA0000092263280001803
将5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001804
唑-2-酮(34mg，在实施例192，步骤3中获得)溶解于CH2Cl2(5mL)中并冷却至0℃。在10分钟时间内加入三溴化硼(1M，在CH2Cl2中，0.33mL)。在0℃继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰中，用饱和NaHCO3碱化，并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4)纯化，得到标题化合物，为无色非晶泡沫(22mg，67％)。MS(负离子，m/e)＝400.1[(M-H)-]。
实施例198
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001805
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例117，从5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001811
唑-2-酮(在实施例193，步骤3中获得)通过与3-氟-4-甲氧基羰基-苯硼酸[CAS Reg.No.505083-04-5]Suzuki偶联制备标题化合物。MS(m/e)＝572.1[M+H+]。
实施例199
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001812
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001813
类似于实施例196，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001814
唑-2-酮(在实施例172中获得)通过用6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯[CAS Reg.No.65202-50-8]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝538.2[M+H+]。
实施例200
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001815
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
Figure BDA0000092263280001816
类似于实施例134，步骤2，从3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001817
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯(在实施例198中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝556.2[(M-H)-]。
实施例201
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001818
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸
Figure BDA0000092263280001819
类似于实施例173，步骤2，从6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001821
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯(在实施例199中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝522.2[(M-H)-]。
实施例202
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001822
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001823
类似于实施例196，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001824
唑-2-酮(在实施例172中获得)通过用2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯[CAS Reg.No.287714-35-6]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝538.2[M+H+]。
实施例203
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001825
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0000092263280001826
类似于实施例173，步骤2，从2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯(在实施例202中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝522.4[(M-H)-]。
实施例204
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001828
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001829
向6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(200mg，0.48mmol，实施例56，步骤4)在N`N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液加入6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(93mg，0.53mmol)和碳酸钾(199mg，1.44mmol)。将混合物在110℃搅拌4h。在冷却至室温后，加入水并将混合物用AcOEt萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 4∶1)纯化产物，得到标题化合物(24mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝551.2[M+H+]
实施例205
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001832
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例228，将6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001834
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例229)用1M LiOH水溶液水解(4h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝535.1[M-H+]。
实施例206
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001835
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
Figure BDA0000092263280001836
将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001837
嗪-3-酮(208mg，0.5mmol，实施例56，步骤4)，2-溴-2-甲基丙酸(117mg，0.6mmol)和碳酸银(138mg，0.5mmol)的悬浮液在145℃搅拌18h。在冷却至室温后，将悬浮液过滤(Dicalit)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷/丙酮4∶1)纯化，得到标题化合物(115mg)，为白色固体。MS(m/e)＝530.2[M+H+]
实施例207
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001841
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure BDA0000092263280001842
类似于实施例56，步骤6，将2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001843
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例231)水解(6h，50℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝500.1[M-H+]。
实施例208
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001845
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001846
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与2，6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯和DABCO反应(21h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.2[M+H+]
实施例209
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001847
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001848
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001849
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例208)水解(2.5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝571.2[M+H+]。
实施例210
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001851
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001853
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与4，6-二氯烟酸甲酯和DABCO反应(5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.1[M+H+]
实施例211
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001854
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001855
类似于实施例56，步骤6，将4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001856
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例210)水解(2h，50℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝569.1[M-H+]。
实施例212
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001857
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000092263280001858
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001859
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与5，6-二氯烟酸甲酯和DABCO反应(17h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.0[M+H+]
实施例213
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001861
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸
Figure BDA0000092263280001862
类似于实施例56，步骤6，将5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001863
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例212)水解(2h，50℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝569.1[M-H+]。
实施例214
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001864
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸乙酯
Figure BDA0000092263280001865
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001866
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与6-氯-2-三氟甲基-烟酸乙酯和DABCO反应(17h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝633.2[M+H+]
实施例215
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001867
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸
类似于实施例56，步骤6，将6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001869
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸乙酯(实施例214)水解(2h，50℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，)＝605.0[M+H+]。
实施例216和217
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001871
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1S，2S)对映异构体
和
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001872
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1R，2R)对映异构体
通过手性HPLC Chiralpak AD柱，使用在庚烷中的10％2-丙醇作为流动相，将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001874
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例59，步骤1)分离成对映异构体，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝582.1[M-H+]
实施例218
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001875
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1S，2S)对映异构体
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001877
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1S，2S)对映异构体(实施例216)水解(3h，40℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝568.3[M-H+]。
实施例219
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001881
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)对映异构体
Figure BDA0000092263280001882
类似于实施例56，步骤6，将2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001883
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1R，RS)对映异构体(实施例217)水解(2.5h，40℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝568.3[M-H+]。
实施例220
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001884
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000092263280001885
步骤1：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001886
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛
向6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001887
嗪-3-酮(100mg，0.24mmol，实施例56，步骤4)在N`N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的溶液加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(69mg，0.36mmol)和碳酸铯(234mg，0.72mmol)。将混合物在室温搅拌17h。加入冰水并将混合物用AcOEt萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 3∶1)纯化产物，得到标题化合物(91mg)，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝586.2[M-H+]。
步骤2：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001888
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸
向4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001891
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛(87mg，0.15mmol)在叔丁醇(0.8ml)中的悬浮液加入2-甲基-2-丁烯(52mg，0.74mmol)，和亚氯酸钠(17mg，0.19mmol)及磷酸二氢钠脱水物(27mg，0.19mmol)在水(0.6ml)中的2℃溶液。将混合物在2℃搅拌5min.，在室温搅拌17h并在40℃搅拌1.5h。加入冰水并使用1M HCl水溶液将混合物酸化。混合物用AcOEt萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化产物，得到标题化合物(67mg)，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝602.3[M-H+]。
实施例221和222
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001892
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1S，2S)对映异构体
和
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001893
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1R，2R)对映异构体
通过手性HPLC Chiralpak AD柱，使用在庚烷中的8％乙醇作为流动相，将5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001895
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例212)分离成对映异构体，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝585.1[M+H+]
实施例223
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1S，2S)对映异构体
Figure BDA0000092263280001902
类似于实施例56，步骤6，将5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001903
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1S，2S)对映异构体(实施例221)水解(2h，40℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝569.2[M-H+]。
实施例224
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001904
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1R，2R)对映异构体
Figure BDA0000092263280001905
类似于实施例56，步骤6，将5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001906
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1R，2R)对映异构体(实施例222)水解(2h，40℃)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝569.2[M-H+]。
实施例225
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001907
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001908
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001909
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯和DABCO反应(17h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝620.2[M+H+]。
实施例226
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001911
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001912
类似于实施例62，步骤1，将6-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001913
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯和DABCO反应(1.5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝552.2[M+H+]。
实施例227
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001914
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000092263280001915
类似于实施例62，步骤1，将6-[(2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001916
嗪-3-酮(实施例56，步骤4)与5-氯-2-吡嗪甲酸甲酯和DABCO反应(1.5h，室温)，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝552.2[M+H+]。
实施例228
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001917
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸
向5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000092263280001919
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(实施例227，70mg，0.13mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液加入1M NaOH水溶液(0.25ml)。将混合物在室温搅拌2h，加入水，并使用1M HCl水溶液将混合物酸化。水相用AcOEt萃取两次，干燥(MgSO4)和浓缩。将固体残余物在高真空下干燥，得到标题化合物(76mg)，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝536.1[M-H+]。
实施例229
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
Figure BDA0000092263280001922
将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001923
唑-2-酮(80mg，在实施例172中获得)和2-溴异丁酸乙酯(0.2mL)溶解于二甲基乙酰胺(2mL)中。将粉末氢氧化钠(54mg)加入到此溶液并将混合物在室温搅拌12小时。将混合物倾倒入水和冰中，并用2N HCl酸化至pH 3。水相用乙酸乙酯萃取两次，有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)纯化，提供标题化合物2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001924
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，为无色泡沫(113mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝514.1[M-H+]。
实施例230
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001925
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
在氩气下将2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001927
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(99mg，在实施例229中获得)溶解于THF(2.3mL)中。加入LiOH溶液(1M，0.31mL)并将混合物搅拌3小时。加入另外0.19mL的LiOH溶液，并在室温继续搅拌48小时。将反应混合物倾倒入含冰的水中，并用1M HCl将水溶液酸化至pH 1。水性混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯，然后是含0.25％乙酸的乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为浅褐色泡沫(15mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝486.5[M-H+]。
实施例231
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000092263280001932
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯
Figure BDA0000092263280001933
步骤1：三氟-甲磺酸3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代 -2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001934
唑-5-基)-丙基]-苯酯
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure BDA0000092263280001935
唑-2-酮(1.10g，在实施例172中获得)在无水二氯甲烷(35mL)中的溶液加入三乙胺(0.88mL)。将混合物冷却至-15℃并在10分钟内逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.55mL)。将溶液搅拌15分钟，然后使其温热至室温，在该温度继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒入含冰的水中，水相用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，提供标题化合物三氟-甲磺酸3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001936
唑-5-基)-丙基]-苯酯，为无色泡沫(1.42g)。MS(m/e，ISP负离子)＝431.9[M-H+]。
步骤2：3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001937
唑-5-基)-丙基]-苯甲酸甲酯
将三氟-甲磺酸3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯酯(1.41g)溶解于中无水DMSO(15mL)中，随后加入无水甲醇(5.36mL)，三乙胺(1.10mL)，乙酸钯(II)(30mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(54mg)。将烧瓶抽空并引入氩气氛。通过气球引入一氧化碳，首先在室温10分钟，然后在70℃另外2小时。将反应混合物冷却并倾倒入水，冰和1M HCl(19mL)的混合物中。水相用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，提供标题化合物3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001941
唑-5-基)-丙基]-苯甲酸甲酯，为无色泡沫(1.06g)。MS(m/e)＝444.2[MH+]。
步骤3：3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001942
唑-5-基)-丙基]-苯甲酸
类似于实施例230，将3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(1.05g)用LiOH溶液(1M，6.12mL)在THF(15mL)中皂化，得到标题化合物3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001944
唑-5-基)-丙基]-苯甲酸，为灰白色泡沫(0.47g)。MS(m/e，ISP负离子)＝428.3[M-H+]。
步骤4：{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000092263280001945
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯
将3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000092263280001946
唑-5-基)-丙基]-苯甲酸(80mg)和1，1-羰基二咪唑(45mg)溶解于无水DMF(2.0mL)中，并且在50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并逐滴加入甘氨酸叔丁酯(391mg)在DMF(0.7mL)中的溶液。然后继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水和冰的混合物中，水相用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，提供标题化合物{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000092263280001947
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯，为无色固体(101mg)。MS(m/e)＝560.3[M+NH4 +]。
实施例232
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000092263280001948
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸
Figure BDA0000092263280001949
将{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA00000922632800019410
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(20mg，在实施例231中获得)溶解于无水二氯甲烷(1.0mL)中并加入三氟乙酸(0.41mL)。然后将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过从乙醚(2次)，甲醇(2次)还有二氯甲烷(2次)重复蒸发而进一步纯化，得到标题化合物{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000092263280001951
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸，为无色固体(18mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝485.1[M-H+]。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
Figure BDA0000092263280001961
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
Figure BDA0000092263280001962
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
Figure BDA0000092263280001981
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (28)

1.通式I的化合物
Figure FDA0000092263270000011
其中
A是C-R1b或N；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由以下基团组成的组：
氢，C1-7-烷基，C2-7-烯基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基-氨基，羧基-C1-7-烷基氨基羰基，
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组；和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure FDA0000092263270000021
组成的组，并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代；
R2选自由C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被1、2或3个卤素基团取代；
R3是氢或C1-7-烷基；
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；
R4是杂芳基环，其选自由以下基团组成的组：
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000022
嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000023
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure FDA0000092263270000024
嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000025
唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，
所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组，或
R4是被氰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；并且
R5是氢或甲基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是C-R1b。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由以下基团组成的组：
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组；和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure FDA0000092263270000041
组成的组，并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由以下基团组成的组：
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组；
苯基氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，和
苯基-C1-7-烷氧基，其中的苯基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基组成的组。
5.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由以下基团组成的组：
杂芳基，其选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组；
杂芳基氧基，其中杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基组成的组，并且是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基；羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和氨基羰基组成的组，和
杂环基或杂环基羰基，其中杂环基选自由吡咯烷，哌啶和氮杂
Figure FDA0000092263270000051
组成的组，并且被羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基取代。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1c和R1d之一选自由羟基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和羧基-C1-7-烷基氨基羰基组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项的式I化合物，其中R1a是卤素或卤代-C1-7-烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中的三个是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R2是C1-7-烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项的式I化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由以下基团组成的组：
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000061
嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000062
嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure FDA0000092263270000063
嗪基，4-氧代-4H-喹嗪基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000064
唑基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2-氧代-1，2-二氢-喹啉基和1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑基，
所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
12.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000065
嗪基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000066
嗪基，所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
13.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基和2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000067
唑基，所述杂芳基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由C1-7-烷基，C2-7-烯基和卤素组成的组。
14.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R4是被氰基取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组。
15.根据权利要求1至14中任一项的式I化合物，其中R5是氢。
16.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下化合物组成的组：
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000068
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000069
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸，
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000610
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯，
{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000611
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸，
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000071
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯，
3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000072
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000073
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000074
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000075
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000076
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000077
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(3-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000078
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000079
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000711
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000712
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸，
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000713
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-氯-3′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000714
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000715
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸甲酯，
(1-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙酸，
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000082
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-丁酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000083
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000084
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000085
嗪-6-基)-丙基]-联苯-2-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000086
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000087
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000089
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3-{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000810
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000811
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000812
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000813
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000814
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000815
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000091
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000093
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，
3′-氯-6-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000095
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000096
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000097
嗪-6-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸，
1-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000098
嗪-6-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯，
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000099
嗪-6-基)-丙基]-苯甲酸，
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000910
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000911
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000912
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700000913
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯，
{3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基氧基}-乙酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-氧代-4H-喹嗪-1-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure FDA0000092263270000101
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
Figure FDA0000092263270000102
嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000103
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000104
嗪-8-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000105
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000106
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000107
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000108
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000109
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001010
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001011
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001012
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001013
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001014
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000111
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000112
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000113
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000114
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4′-[2-(4-烯丙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000115
嗪-6-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3′-氯-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000116
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000117
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸，
3，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
4，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸，
2，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，
{3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-基}-乙酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸，
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
(4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，
(3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
4-[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-3-氯-苯氧基]-2-氯-苯甲酸，
5-氯-2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-三氟甲基-异烟酸，
2-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-6-三氟甲基-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸，
2-氯-3-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-异烟酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA0000092263270000141
唑-2-酮，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000142
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000143
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000144
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000145
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000146
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000147
唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000148
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000149
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001410
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-2-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000151
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000152
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000153
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸乙酯，
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000154
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-基氧基}-乙酸，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA0000092263270000157
唑-2-酮，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000158
唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700001510
嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(3-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000171
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000172
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000174
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000175
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000176
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000177
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000178
嗪-7-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000179
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA00000922632700001710
唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA00000922632700001711
唑-2-酮，
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000181
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000182
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000183
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000184
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000185
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000187
唑-6-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000188
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000189
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001811
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001812
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001814
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001815
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000191
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000192
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000193
唑-5-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000194
唑-5-基)-丙基]-苯基}-烟酸，
5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA0000092263270000195
唑-2-酮，
5-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-嘧啶-5-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并
Figure FDA0000092263270000197
唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-哒嗪-4-基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮，
5-{2-[2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮，
5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮，
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001911
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001912
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯，
3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700001913
唑-5-基)-丙基]-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000201
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000202
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000203
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000204
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000205
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000206
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000208
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000209
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯，
5-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H！-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸乙酯，
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700002013
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1S，2S)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000211
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或(1R，2R)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000212
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1S，2S)对映异构体，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000213
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)对映异构体，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000214
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000215
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1S，2S)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000216
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯或(1R，2R)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000217
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1S，2S)对映异构体，
5-氯-6-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000218
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸或(1R，2R)对映异构体，
2-{3-氯-4-[，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000219
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700002110
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700002111
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯，
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA00000922632700002112
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700002113
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00000922632700002114
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure FDA00000922632700002115
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure FDA0000092263270000221
唑-5-基)-丙基]-苯甲酰基氨基}-乙酸，
及其药用盐。
17.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下化合物组成的组：
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000222
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000223
嗪-6-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1S，2S)对映异构体，
3，3′-二氯-4′-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-氯-3-氟-4′-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000224
唑-5-基)-丙基]-联苯-4-甲酸或(1R，2R)对映异构体，
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-联苯-3-甲酸，
4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(4-氰基-3，5-二甲基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000092263270000226
唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
4-氯-6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-烟酸，
2-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FDA0000092263270000228
嗪-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸或(1R，2R)对映异构体，
及其药用盐。
18.一种用于制备根据权利要求1至17中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括：
用三氟甲基三甲基硅烷和合适的氟化物处理式II化合物
Figure FDA0000092263270000231
其中A，R1a至R1e，R2，R3和R4如权利要求1中定义，
以获得式Ia化合物
Figure FDA0000092263270000232
其中R5是氢，并且，如果需要，在碱如NaH存在下，用甲基碘将式Ia化合物烷基化，以获得式Ib化合物，
Figure FDA0000092263270000233
其中R5是甲基，并且，如果需要，将获得的化合物转变成药用盐。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。
21.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的治疗活性物质。
23.根据权利要求22的化合物，其用作用于治疗和/或预防糖尿病的治疗活性物质。
24.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其与另一种抗糖尿病药组合用作治疗活性物质。
25.一种用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗活性量的根据权利要求1至17中任一项的化合物对需要它的人类或动物给药的步骤。
26.根据权利要求1至17中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。
27.根据权利要求26的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病。
28.基本上如上所述的新型化合物，工艺和方法以及这些化合物的应用。
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