CN102351946A - 一组多聚促愈合肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一组多聚促愈合肽。该多聚促愈合肽是一种皮肤创伤如割伤、擦伤、外科手术切口、批复溃疡和烧伤的愈合促进剂。该多聚促愈合肽对正常创伤愈合或难愈创伤愈合具有促进活性。本发明合成抗菌肽的制备方法可以是固相化学法。本发明合成抗菌肽可以用于制备治疗正常创伤愈合或难愈创伤愈合的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一组多聚促愈合肽及其在制备促进伤口治疗的药物中的应用，该促愈合肽对伤口的愈合有显著的促愈合活性。
背景技术
皮肤创伤是表面组织的损伤，如割裂、擦伤、外科手术切口、皮肤溃疡或烧伤。这些皮肤创伤的一般性治疗是紧急处理创伤部位，然后等待由于机体恢复力的自动愈合。
但是，这类自身恢复需要较长时间才能达到康复，并且疼痛也会继续。因此，需要对创伤部位施用创伤治疗剂，积极促进创伤愈合。
创伤愈合(wound healing)是指机体遭受外力作用后，皮肤等组织出现断裂和缺损后的愈复过程。此过程是各种组织的再生和肉芽组织的增生、瘢痕形成的复杂组合。从创伤愈合现代概念的描述可以看到它是一个错综复杂的病理过程。其基础是炎症细胞和修复细胞的一系列活动。在软组织损伤中，主要的炎症细胞包括：单核-巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等；主要的修复细胞包括：成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等。这些细胞的活动受到局部和全身因素的影响。根据创伤愈合的现代理论，多种体液介质和细胞介质均能影响炎症细胞和修复细胞的行为，从而参与调控创伤愈合过程。
目前，临床处理创伤的方法似乎仍停留在缝合术、清创术、皮肤移植及抗感染等治疗措施，尚缺乏加速伤口愈合的有效办法。现代创伤修复的概念认为，当机体受到损伤时，损伤部位周围的组织或细胞分泌多种促创伤愈合的因子，这些因子虽然含量甚微，但在创伤修复中起着极其重要的作用。
由于新的表皮和结缔组织在创伤愈合过程中通过细胞的迁移和增殖形成，因此促进或刺激参与创伤愈合之细胞的迁移、分化和增殖的药物可以作为创伤治疗剂。已知溶菌酶氯化物、血活素(solcoseryl)等是这类创伤治疗剂。
但现有的创伤治疗剂存在着治疗剂对创伤愈合没有足够的促进作用并且不能在短时间内使创伤完全恢复的问题。据认为，这些问题是由于这些治疗剂对于作为创伤愈合过程中的重要因素的表皮的康复、胶原的合成、外周循环的改善、颗粒形成、血管生成等的贡献较小。
研究发现，参与创伤修复的粘连蛋白肽：Ac-PHSRN-NH2可加速肥胖糖尿病小鼠皮肤伤口的愈合。(JClin Invest 2000；105：1507-1509，1537-1545)，该肽显示出对活体伤口愈合的促进作用。
其次，树枝状大分子(dendrimer)是一种具有规则的高度分支结构的单分散性(mono disperse)大分子(Bosman A W，Janssen H M，Meijer E W.Chem.Rev.，1999，99：1665-1688)。最早被广泛研究和关注的树枝状大分子是1985年Tomalia合成的聚酞胺-胺(PAMAM)系列分子和Newkome的“树状系统”(″arbonrol″systems)(a：Tomalia D A，Baker H，Dewald J R，et al.Polym.J.(Tokyo)，1985，17：117-132；b：Tomalia DA，Baker H，Dewald J R，et al.Macromolecules，b1986，19：2466-2468；c：Newkome G R，Yao Z Q，Baker GR，et al.J.Org.Chem.，1985，50：2003-2004)。树枝状大分子以其独特的树状结构，在生物分子模拟、催化剂、免疫诊断试剂、药物及基因载体、表而活性剂等方而有很多潜在用途。近年来国内外关于树枝状大分子的研究越来越受到重视，相关论文数量也呈指数式增长。树状多肽(peptide dendrimer)广义的定义指所有包含多肽的树枝状大分子，树状多肽具有一般树枝状大分子的普遍特性，如规则的多分支类球型结构、密集的表面基团、分子中较大的空腔等；它相对于线性多肽具有更好的水溶性、更强的耐水解酶能力和对细胞更小的毒性，其上众多的结合位点可以结合更多有用的基团，因此树状多肽在生物化学、分子生物学及化学生物学中具有很广阔的应用前景。树状多肽通常合成开始于以di-Boc或di-Fmoc保护的赖氨酸合成二级或三级的分支结构，然后其它多肽序列被一步一步合成到该赖氨酸骨架上。合成结束后，将所得的树状多肽从树脂上切割下来，进行进一步的提纯和表征。
因此，基于这些事实，我们将促愈合肽Ac-PHSRN-NH2进行树状多肽设计和合成，并进行促进伤口愈合的药理实验，从而获得具有促愈合活性的新型化合物。
发明内容
本发明涉及一种由式I，式II或式III所示的结构组成的多聚促愈合肽：
其中：
X：是Gly，Gly-Gly，Acp或不存在。
所述多聚促愈合肽的进一步特征在于，具有如下结构：
A1：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys-NH2
A2：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys-NH2
A3：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys-NH2
A4：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys-NH2
A5：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)4Lys2Lys-NH2
A6：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)4Lys2Lys-NH2
A7：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)4Lys2Lys-NH2
A8：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)4Lys2Lys-NH2
A9：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2
A10：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2
A11：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2
A12：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2。
所述多聚促愈合肽的进一步特征在于，具有如下结构：
A1：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys-NH2；
A2：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys-NH2；
A3：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys-NH2；
A4：(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys-NH2；
A5：[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys]2Lys-NH2；
A6：[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys]2Lys-NH2；
A7：[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys]2Lys-NH2；
A8：[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys]2Lys-NH2；
A9：{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
A10：{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
A11：{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
A12：{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2。
所述多聚促愈合肽的进一步特征在于，一种药物组合物，包括治疗有效量的上述任一个多聚促愈合肽、其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体或稀释剂。
所述多聚促愈合肽的进一步特征在于，上述任一个的多聚促愈合肽在制备用于促进正常创伤愈合或难愈创伤愈合中的用途。
本发明提供了此类多聚促愈合肽的制备方法，本发明采用微波促进Fmoc/tBu正交保护固相合成策略高效快速地合成得到此类多聚促愈合肽的肽链。
采用微波促进Fmoc/tBu正交保护固相合成策略，于固相载体上先合成得到载有第一个Fmoc保护氨基酸的树脂，茚三酮法检测为阴性后脱去Fmoc保护基得到载有第一个氨基酸残基的树脂；再进入下一个偶联循环，按照相应的肽序用不同的保护氨基酸重复偶联和脱保护的步骤，依次延长所需的氨基酸序列，合成得到载有相应多肽的树脂，最后用切割剂将多肽从树脂上切割下来得到多肽粗品。粗品经纯化，冻干得多肽纯品。
制备的多聚促愈合肽可通过质谱鉴定。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
本发明所述多聚促愈合肽对皮肤创伤愈合作用的测定是通过糖尿病小鼠创伤模型和非糖尿病小鼠创伤模型进行测定的。
将溶于柠檬酸缓冲液的链脲霉素(150mg/kg BW)对小鼠进行腹腔注射，以制备糖尿病小鼠(每组8只小鼠)。将等量的仅仅是柠檬酸缓冲液对小鼠进行腹腔注射，以制备非糖尿病大鼠(每组8只)。注射后2周，使用5％水合氯醛麻醉小鼠，麻醉剂量6.7ul/g。用剃刀剃净所有小鼠的背部，并用脱毛膏脱去毛发。 使用直径为4mm的皮肤活检用打孔器在背部皮肤上制作两处全厚度(即表皮和真皮)伤口。证实出血，将药液涂在伤口上，每日一次。在每日一次涂敷药液之前，对背部伤口进行照相，并测定它们的面积。
表1显示了非糖尿病小鼠的面积测定结果，表2显示了糖尿病大鼠的面积测定结果。这些表中的数值是8个样品的平均值。
表1
表2
从表1可以看出，在非糖尿病小鼠模型中多聚促愈合肽A1～A12均表现出明显的促进伤口愈合的作用。从表2可以看出，在糖尿病小鼠模型中，多聚促愈合肽A1～A12同样表现出明显的促进伤口愈合的作用。
因此，可通过这些多聚促愈合肽的治疗或辅助治疗，可以有效促进皮肤创伤的愈合，所述创伤是例如割裂、擦伤、外科手术切口、皮肤溃疡(特别是难治的糖尿病患者的皮肤溃疡)和烧伤。
具体实施方式
在本说明书全文中采用以下缩写：
DIEA：N，N′-二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；Fmoc：N-9-芴甲氧羰基；DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；HBTU：苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBT：1-羟基-苯并三氮唑；HPLC：高效液相色谱；ESI-MS：电喷雾质谱；Gly：甘氨酸；Ser：丝氨酸；His：组氨酸；Pro：脯氨酸；Lys：赖氨酸；Arg：精氨酸；Asn：天冬酰胺；Acp：6-氨基已酸；Ac：乙酰基；PBS：磷酸缓冲液。
本发明是通过下列实施例来进行说明的，但这些实施例不做任何限制本发明的解释。
实施例1
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys-NH2(A1)的微波促进固相合成
(1)树脂的溶胀
称取Fmoc-Rink amide-MBHA Resin 50mg(取代量0.4mmol/g)，经7mLDCM溶胀30min，抽滤去DCM，再用10mLNMP溶胀30min，最后分别用NMP，DCM，NMP 7mL冲洗干净。
(2)微波促进Fmoc保护基的脱除
将溶胀好的树脂放入反应器中，加入7mL含0.1M HOBT的25％哌啶/NMP(V/V)溶液，在微波反应器中反应1min，微波功率为15W，反应温度控制在50℃以内，使用空气压缩机压缩空气冷却，反应结束后滤去溶液；再加入7mL含0.1M HOBT的25％哌啶/NMP(V/V)溶液在微波反应器中再反应4min，微波功率为25W，反应温度控制在50℃，使用空气压缩机压缩空气冷却。反应结束后滤去溶液，用NMP洗涤干净。得到脱去初始连接的Fmoc保护基的树脂。
(3)微波促进Fmoc-Lys(Fmoc)-Rink amide-MBHA Resin的合成
将Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(0.04mmol)，HBTU(0.04mmol)，HOBT(0.04mmol)和DIPEA(0.08mmol)溶于10mL NMP中，再将此溶液加入上面的树脂中，在微波反应器中反应7min，微波功率为25W，反应温度控制在50℃，使用空气压缩机压缩空气冷却。反应结束后滤除反应液，用DCM和NMP各7mL洗涤树脂3次。
(4)偶合效率的检测
用茚三酮法或者溴酚兰法定性检测树脂的偶合效率，显色反应为阴性即可进入下一个偶合循环。
茚三酮法：取少量树脂颗粒用乙醇洗涤，放入透明小瓶中加入5％茚三酮乙醇、KCN吡啶溶液(2ml0.001M KCN稀释于98ml吡啶中)、80％苯酚乙醇溶液各2滴，于100℃加热5分钟，如果树脂显蓝色即为阳性。
溴酚兰法：取少量树脂颗粒用二甲酰乙酰胺洗涤，放入透明小瓶中加入3滴1％的溴酚蓝二甲基乙酰胺溶液，常温下振摇3分钟，如果树脂显蓝色即为阳性。
(5)肽链的延长
按照A1中肽链的序列，重复上述脱保护和偶合的步骤依次连接上相应的氨基酸，偶合微波促进反应时间5～20min不等。得到连有肽链的树脂。使用20％醋酐/DCM将末端氨基乙酰化，得到连有末端乙酰基的肽链的树脂。
(6)树脂上多肽的裂解
将上述得到的连有肽链的树脂放入反应瓶中，各加入裂解剂Reagent K(TFA/苯甲硫醚/水/苯酚/EDT，82.5∶5∶5∶5∶2.5，V/V)10mL，先在0℃下振摇30min，再在常温下反应3h。反应结束后抽滤，加少量TFA和DCM洗涤三次，合并滤液。将滤液加入大量的冰乙醚中析出白色絮状沉淀，冷冻离心得到目标多肽的粗品。最终得到A1粗品117.3mg，收率为83.1％。
使用HPLC测定纯度。色谱条件为：C18反相柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：0.1％TFA/乙腈(V/V)；流动相梯度：流动相B 10％～80％，20min；流速为1mL/min；柱温为40℃；检测波长为214nm。使用制备液相色谱纯化，色谱条件为：C18反相柱(320mm×28mm，5μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：0.1％TFA/乙腈(V/V)；流动相梯度：流动相B 40％～90％，20min；流速为6mL/min检测波长为214nm。收集的溶液冻干得纯品。理论相对分子质量为1411.72。ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：1412.72，[M+2H]2+：706.86，实验测定值[M+H]+：1413.1，[M+2H]2+：707.1
以下实施例中化合物的合成方法参考实施例1中的合成方法：
实施例2
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys-NH2(A2)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：1526.76，[M+2H]2+：763.88，[M+3H]3+：509.59，[M+Na]+：1548.76，实验测定值[M+H]+：1527.3，[M+2H]2+：764.2，[M+3H]3+： 509.59，[M+Na]+：1549.3
实施例3
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys-NH2(A3)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：1640.8，[M+2H]2+：820.9，[M+Na]+：1662.8，实验测定值[M+H]+：1641.4，[M+2H]2+：821.2，[M+Na]+：1663.4
实施例4
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys-NH2(A4)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：1638.89，[M+2H]2+：819.945，实验测定值[M+H]+：1639.5，[M+2H]2+：820.3
实施例5
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)4Lys2Lys-NH2-NH2(A5)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：2935.5，[M+Na]+：2957.5，实验测定值[M+H]+：2936.0，[M+Na]+：2958.0
实施例6
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)4Lys2Lys-NH2(A6)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：3163.59，[M+Na]+：3185.59，实验测定值[M+H]+：3164.3，[M+Na]+：3186.1
实施例7
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)4Lys2Lys-NH2(A7)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：3391.68，实验测定值[M+H]+：3391.6
实施例8
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)4Lys2Lys-NH2(A8)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：3387.84，[M+3H]3+：1130.61，[M+4H]4+：848.21，实验测定值[M+H]+：3387.9，[M+3H]3+：1130.3，[M+4H]4+：849.1
实施例9
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2(A9)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：5981.08，[M+6H]6+：997.68，[M+7H]7+：855.2971，[M+8H]8+：748.51，实验测定值[M+H]+：5981.3，[M+6H]6+：998.3，[M+7H]7+：855.6，[M+8H]8+：748.8
实施例10
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2(A10)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：6437.9，[M+6H]6+：1074.317，[M+7H]7+：920.9857，[M+8H]8+：805.9875，实验测定值[M+H]+：6437.2，[M+6H]6+：1075.2，[M+7H]7+：921.4，[M+8H]8+：806.8
实施例11
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2(A11)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：6893.42，[M+5H]5+：1379.48，[M+6H]6+：1149.73，实验测定值[M+H]+：6893.2，[M+5H]5+：1379.9，[M+6H]6+：1149.9
实施例12
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2(A 12)；ESI-MS m/z：理论计算值[M+H]+：6885.75[M+5H]5+：1377.95，[M+6H]6+：1148.45，[M+7H]7+：984.53，实验测定值[M+H]+：6885.2[M+5H]5+：1378.6，[M+6H]6+：1148.9，[M+7H]7+：984.9。
Claims (5)
1.一种由式I，式II，式III所示的结构组成的多聚促愈合肽：
其中：
X：是Gly，Gly-Gly，Acp或不存在。
2.根据权利要求1中所述的多聚促愈合肽，其特征在于具有如下结构：
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)4Lys2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)4Lys2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)4Lys2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)4Lys2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)8(Lys2Lys)2Lys-NH2。
3.根据权利要求1中所述的多聚促愈合肽，其特征在于具有如下结构：
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys-NH2；
(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys-NH2；
[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2Lys]2Lys-NH2；
[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys]2Lys-NH2；
[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys]2Lys-NH2；
[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys]2Lys-NH2；
{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2；
{[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-)2Lys]2Lys}2Lys-NH2。
4.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-2的任一项所述的多聚促愈合肽、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1-2的任一项的多聚促愈合肽在制备用于促进正常创伤愈合或难愈创伤愈合中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120215 |