CN102325550B

CN102325550B - 光动力学疗法和抗vegf剂在治疗有害的脉络膜新血管系统中的联合应用

Info

Publication number: CN102325550B
Application number: CN200980156858.4A
Authority: CN
Inventors: H·安德鲁·斯特朗; 郝勇
Original assignee: QLT Inc
Current assignee: Novelion Therapeutics Inc
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2016-10-26
Anticipated expiration: 2029-12-16
Also published as: AU2009327266A1; WO2010069073A1; US20120041356A1; EP2379109B1; KR101692459B1; AU2009327266B2; CN102325550A; MX337922B; US9226917B2; CA2747219C; EP2379109A1; EP2379109A4; CA2747219A1; KR20110122668A; JP2012512184A; SG172126A1; MX2011006376A; JP5988584B2

Abstract

本申请描述了在治疗以有害的脉络膜新血管系统为特征的疾病中的光动力学疗法和抗VEGF剂的联合使用。这些疾病包括湿型年龄相关性黄斑变性。优选的抗VEGF剂为抗体，如贝伐单抗(bevacizumab)或兰尼单抗(ranibizumab)。光敏剂可以选自绿卟啉类，如BPD‑MA(维替泊芬(verteporfin))，并且可使用降低的通量率实现光敏剂的光动力学活化。所述使用可能进一步包括抗炎剂如地塞米松。

Description

光动力学疗法和抗VEGF剂在治疗有害的脉络膜新血管系统中的联合应用

技术领域

本发明总体上涉及用于治疗眼病的光动力学治疗的方法和组合物。更具体地，本发明涉及与一种或多种其它治疗剂(更具体地是抗VEGF剂和抗炎剂)联合使用的光动力学疗法在治疗以眼内有害的或不希望的新血管系统为特征的疾病中的应用。

背景技术

本不该含有血管的组织中发生血管增生或组织中不同类型的血管生长时，发生新血管形成。有害的新血管形成与很多疾病状态相关，如伴随肿瘤生长或视力下降而发生的那些。不希望的眼内新血管形成的例子是脉络膜新血管系统(CNV)，如在年龄相关性黄斑变性(AMD)的“湿”型中发现的。

AMD导致严重的、不可逆的视力下降，并且是西方国家50岁以上个体失明的主要原因。大多数患者是非新生血管(“干”)型，特征为玻璃膜疣和视网膜色素上皮细胞(RPE)异常。然而，百分之八十到九十由AMD导致的严重视力下降可归因于以CNV为特征的型，也称作“湿”AMD。在美国，每年有70,000至200,000个年龄超过65岁的个体患上新生血管型AMD(Bressler，N.“Submacular surgery：Are randomized trials necessary？”ArchOphthalmol.1995；113；1557-1560；Klein，R.et al.“Thefive-year incidence andprogression of age-related maculopathy：the Beaver Dam Eye Study.”Ophthalmol.1997；104(1)：7-21)。

在CNV中，新形成的血管有渗漏血和液体的倾向，导致盲点和视物变形的症状(Macular Photocoagulation Study Group.“Argon laserphotocoagulation forneovascular maculopathy.Three-year results fromrandomized clinical trials.”Arch Ophthalmol.1986；104：694-701)。新血管伴随着纤维组织增生(MacularPhotocoagulation Study Group.“Laserphotocoagulation of subfoveal neovascularlesions of age-related maculardegeneration.Updated findings from two clinicaltrials.”Arch Ophthalmol.1993；111：1200-1209)。新血管和纤维组织的复合物能够在3到24个月内破坏光感受器。当已有的CNV在其形成的地方破坏视网膜组织的同时，损伤能够持续在黄斑上生长，导致进行性的、严重的和不可逆的视力下降。如果不治疗，大多数患眼的中心视力将在2年内变差(＜20/200)(MacularPhotocoagulation Study Group.“Recurrent choroidal neovascularizationafter argon laser photocoagulation forneovascular maculopathy.”ArchOphthalmol.1986；104：503-512)。此外，当个体的一只眼睛患CNV时，5年内对侧眼具有约50％的几率患上同样的CNV损伤(Treatment ofAge-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy(TAP)Study Group.“Photodynamic therapy of subfoveal choroidalneovascularization in age-relatedmacular degeneration with VISUDYNE：One-year results of 2 randomized clinicaltrials-TAP report 1.”ArchOphthalmol.1999；117：1329-1345)。

光动力学疗法(PDT)提供了一种方法，可能通过将新血管封闭在CNV损伤中以选择性破坏CNV而不明显破坏覆盖的视网膜组织。光动力学疗法是一个两步的过程，由静脉注射光敏剂(光活化药物)及随后的光应用组成(Marcus，S.“Photodynamic therapy of humancancer：clinical status，potential and needs.”In：Gomer C，ed.Future Directionsand Application InPhotodynamic Therapy.Berlingham：SPIE Press.1990；IS6：5-56；Manyak，M.J.et al.“Photodynamic therapy.”J Clin Oncol.1988；6：380-391；Roberts，W.G.et al.“Role of neovasculature and vascular permeability on thetumorretention of photodynamic agents.”Cancer Res.1992；52(4)：924-930)。最常用的光源是非热激光或发光二极管(LED)。光敏剂可优先地积聚在新生血管组织，包括脉络膜新血管形成的内皮细胞。与局部光的给予相结合，允许对病理组织进行选择性治疗(Kreimer-Birmbaum，M.“Modifiedporphyrins，chlorins，phthalocyanines，andpurpurins：second generationphotosensitizers for photodynamic therapy.”SeminHematol.1989；26：157-173；Moan，J.et al.“Photosensitizing efficiencies，tumor andcellular uptake ofdifferent Photosensitizing drugs relevant for photodynamictherapy of cancer.”Photochem Photobiol.1987；46：713-721)。在暴露于波长为689nm的光后，能量传递级联被启动，结果形成在细胞内产生自由基的单线态氧(Kreimer-Birmbaum，M.，supra；Roberts，W.G.et al“In vitrophotosensitization I.Cellularuptake and subcellular localization ofmono-l-aspartyl chlorin e6，chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine，andPhotofrin II.”Lasers Surg.Med.1989；9：90-101)。这些自由基能够破坏细胞结构如细胞膜、线粒体和溶酶体膜。

光动力学疗法于2000年在美国获得了上市许可，批准用于治疗AMD引起的典型为主型黄斑中心凹下CNV。维速达尔(Visudyne)疗法靶向CNV的血管部分。批准的两步过程是通过其给予维替泊芬(verteporfin)，一种通过静脉(IV)输注递送的光活化药物(光敏剂)，随后对CNV损伤应用非热激光(在83秒的时间以600mW/cm²递送50J/cm²)。

本领域已知使用其它疗法治疗CNV，包括PDT与其它疗法联合使用。 (哌加他尼(pegaptanib))是一种对所有由AMD导致CNV的患者有效的抗VEGF疗法。(兰尼单抗(ranibizumab))是另一种所有由AMD导致的CNV的患者有效的抗VEGF疗法(Rosenfeld PJ，Brown DM，Heier JS，et al，MARINAStudy Group.Ranibizumabforneovascular age-related macular degeneration.N Engl J Med.2006；355：1419-1431；Brown DM，Kaiser PK，Michels Met al，ANCHORStudyGroup.Ranibizumab versusverteporfin for neovascular age-related maculardegeneration.N Engl JMed.2006；355：1432-1444； (兰尼单抗注射液)药物处方信息。SanFrancisco，CA：Genentech；2006.http://www.gene.com/gene/products/information/tgr/lucentis/index.jsp.2006年11月15日访问)。在美国药品说明书中所定义的Lucentis方案( (兰尼单抗注射液)药物处方信息。San Francisco，CA：Genentech；2006.http://www.gene.com/gene/products/information/tgr/lucentis/index.jsp.2006年11月15日访问)声明“推荐Lucentis 0.5mg(0.05mL)每月一次通过玻璃体内注射给予”。虽然效果较差，但是如果每月注射不可行，可在前四次注射之后将治疗减少到每三个月注射一次。与持续每月给药相比，每三个月给药在接下来的九个月中将导致平均大约5个字母(1行)的视敏度损失。应定期评估患者。”

(贝伐单抗(bevacizumab))是一种抗VEGF单克隆抗体，在文献中报导其已用作治疗由AMD导致的CNV的患者的玻璃体内注射液，但目前未批准该使用。Avastin治疗AMD和其它视网膜疾病患者的病例分析已发表，并显示在所治疗患者中平均VA的增加(Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，Castellarin AA，Nasir MA，GiustMJ.Intravitrealbevacizumab(Avastin)for neovascular age-related maculardegeneration，Ophthalmology，2006；113(3)：363-372；Bashshur ZF，Bazarbachi A，Schakal A，Haddad ZA，El Haibi CP.Noureddin BN.Intravitreal bevacizumab forthemanagement of choroidal neovascularization in age-relatedmaculardegeneration.Am J Ophthalmol.2006；142：1-9；Costa RA，Jorge R，Calucci D，Cardillo JA，Melo LAS，Scot IU.Intravitreal bevacizumab forchoroidalneovascularization caused by AMD(IBeNA Study)：Results of a phaseIdose-escalation study.Invest Ophthalmol Vis Sci.2006；47：4569-4578；SpaideRF，Laud K，Fine HF，et al.Intravitreal bevacizumab treatment ofchoroidalneovascularization secondary to age-related macular degeneration，Retina，2006；26：383-390；Rich RM，Rosenfeld PJ，Puliafito CAet al.Short-termsafetyand efficacy of intravitreal bevacizumab(Avastin)for neovascular age-relatedmacular degeneration，Retina，2006；26：495-511)。

使用维速达尔和包括Macugen的玻璃体内抗VEGF疗法的联合治疗(EyetechStudyGroup.Anti-vascular endothelial growth factor therapy forsubfoveal choroidalneovascularization secondary to age-related maculardegeneration：phase IIstudy results.Ophthalmology 2003；110(5)：979-986)，Lucentis(Heier JS，Boyer DS，Ciulla TAet al.Ranibizumab combined withverteporfin photodynamic therapy inneovascular age-related maculardegeneration：Year 1 results of the FOCUSstudy.Arch Ophthalmol.2006；124：1532-1542；Schmidt-Erfurth U，Gabel P，Hohman T，ProtectStudyGroup.Preliminary results from an open-label，multicenter，phase IIstudyassessing the effects of same-day administration of ranibizumab(LucentisTM)and verteporfin PDT(PROTECT Study).论文登载在：Annual Meeting oftheAssociation for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)；May 2，2006；FortLauderdale，Florida，USA；Schmidt-Erfurth U，Gabel P，Hohman T，ProtectStudyGroup.Preliminary results from an open-label，multicenter，phaseII studyassessing the effects of same-day administration of ranibizumab(LucentisTM)and verteporfin PDT(PROTECT Study).论文登载在：AnnualMeeting of theAssociation for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)；May 2，2006；FortLauderdale，Florida，USA；Funk M，Michels S，Wagher J，Kiss C，Sacu S，Schmidt-Erfurth U.Vascular effects of combinedranibizumab and verteporfintherapy in patients withneovascular age-related maculardegeneration.通讯登载在：Annual Meeting ofthe Association for Research inVision and Ophthalmology(ARVO)；April 30，2006；Fort Lauderdale，Florida，USA；Wagner J，Simader C，Kiss C，Michels S，Sacu S，Schmidt-Erfurth U.Changes infunctional macular mapping in patientswith neovascular age-related maculardegeneration receiving combination ofverteporfin and ranibizumab(Lucentis^TM)therapy.通讯登载在：Annual Meeting of the Association for Researchin Vision and Ophthalmology(ARVO)；April 30，2006；Fort Lauderdale，Florida，USA；Wolf S，Gabel P，Hohman TC，Schmidt-Erfurth U.Fluorescein angiographic and OCTresultsfrom an open-label，multicenter，phase II study assessing the effectsofsame-day ranibizumab(Lucentis^TM)and verteporfin PDT 论文登载在：Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)；May 3，2006；Fort Lauderdale，Florida，USA)和Avastin(Dhalla MS，Shah GK，Blinder KJ，Ryan EH Jr，Mittra RA，Tewari A.Combined photodynamic therapy withverteporfin and intravitrealbevacizumab for choroidal neovascularization inage-related maculardegeneration，Retina，2006；26(9)：988-993；Eter N，Ladewig M，Hamelmann V，Helb HM，Karl S，Holz FG.Combined intravitreal bevacizumab(Avastin)andphotodynamic therapy for AMD.通讯登载在Annual Meeting of theAmericanAcademy of Ophthalmology(AAO)，November 12，2006，Las Vegas，NV.Abstractavailable at：http://www.aao.org/annual_meeting/program/onlineprogram06.cfm.2006年11月24日访问)，在患有AMD的对象的临床试验和病例分析中已进行评估。

使用维速达尔和玻璃体内的曲安奈德(triamcinolone acetonide)的联合疗法以前有过报导(Augustin AJ，Schmidt-Erfurth U.Verteporfin therapycombined withintravitreal triamcinolone in all types of choroidalneovascularization due toage-related macular degeneration，Ophthalmology，2006；113(1)：14-22；Spaide RF，Sorenson J，Maranan L.Combinedphotodynamic therapy with verteporfin andintravitreal triamcinoloneacetonide for choroidal neovascularization，Ophthalmology，2003；110(8)：1517-1525；Rechtman E，Danis RP，Pratt LM，HarrisA.Intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for subfovealchoroidalneovascularisation in age related macular degeneration，Br JOphthalmol.2004；88(3)：344-347；Van De Moere A，Sandhu SS，Kak R，Mitchell KW，TalksSJ.Effect of posterior juxtascleral triamcinolone acetonide onchoroidalneovascular growth after photodynamic therapy with verteporfin，Ophthalmology，2005；112(11)：1897-1903；Nicolo M，Ghiglione D，Lai S，Nasciuti F，Cicinelli S，Calabria G.Occult with no classic choroidalneovascularizationsecondary to age-related macular degeneration treated byintravitrealtriamcinolone and photodynamic therapy with verteporfin，Retina2006；26(1)：58-64；Augustin AJ，Schmidt-Erfuth U.Verteporfin and intravitrealtriamcinoloneacetonide combination therapy for occult choroidalneovascularization in age-related macular degeneration，Am J Ophthalmol. 2006；141：638-645；Ruiz-MorenoJM，Montero JA，Barile S，Zarbin MA.Photodynamic therapy and high-doseintravitreal triamcinolone to treatexudative age-related maculardegeneration：1-year outcome，Retina，2006；26：602-612)。使用维速达尔、抗VEGF疗法和甾类化合物的三联疗法也有报导(Colina-Luquez JM，Liggett PE，Tom D，Chaudhry NA，Haffner G，Cortes CF.Prospective and preliminary study evaluating tripletherapy ofintravitreal triamcinolone，photodynamic therapy and pegaptanibsodium forchoroidal neovascularization.通讯登载在：Annual Meeting of theAssociationfor Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)；April 30，2006；FortLauderdale，Florida，USA；Offermann I，Altinay A，Schmidt-Erfurth U，AugustinAJ.Intravitreal bevacizumab for the treatment of remainingchoroidalneovascularization(CNV)activity following combination therapy(PDTandtriamcinolone).通讯登载在：Annual Meeting of the Association for ResearchinVision and Ophthalmology(ARVO)；May 1，2006；Fort Lauderdale，Florida，USA；Augustin AJ，Puls S，Offermann I.Triple therapy for choroidalneovascularizationdue to age-related macular degeneration：verteporfin PDT，bevacizumab，anddexamethasone.Retina.2007；27：133-140)。

需要光动力学治疗的其它方法，其可以降低第一次治疗之后所需的再次治疗的次数，并且具有可接受的视敏度结果和可接受的安全性。

发明内容

本发明提供了用于治疗以眼内有害的或不希望的新血管系统为特征的眼病的新方法和组合物，以降低第一次治疗之后所需的复诊的次数，并且具有可接受的视敏度结果和可接受的安全性。

因此本发明的一个方面，提供了用光动力学疗法(PDT)治疗人类对象中有害的脉络膜新血管系统(CNV)的方法，所述方法包括给予具有所述新血管系统的对象有效量的光敏剂(PS)，以允许有效剂量定位于所述眼部靶组织，并用含有所述PS可吸收的波长的电磁辐射对所述靶组织进行辐照；并给予对象有效量的抗VEGF剂，其中所述抗VEGF剂的给予发生在给予PS步骤之后的很短的时间段内，其中可引起在所述对象中CNV的封闭。在一个实施方式中，CNV是在患有或诊断出年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者中。在另一个实施方式中，AMD是湿型的。在其它实施方式中，AMD是疾病的典型为主型、典型占少部分型或隐匿型。

在本发明的一个实施方式中，用于本发明的光敏剂包括绿卟啉。在其它实施方式中，所述绿卟啉选自BPD-MA、BPD-DB、BPD-DA、EA6和B3。在一个优选实施方式中，所述绿卟啉包括BPD-MA。在本发明的另一个实施方式中，PS作为药物组合物给予。在其它实施方式中，PS作为选自脂质体、乳剂或水性溶液组成的组的药物组合物给予。

在本发明的另一个实施方式中，抗VEGF剂包括血管内皮生长因子抗体。在某些实施方式中，抗VEGF剂包括贝伐单抗或兰尼单抗。在优选的实施方式中，抗VEGF因子包括兰尼单抗。在其它实施方式中，抗VEGF剂可能包括与血管内皮生长因子结合的肽以防止或减少其与其受体的结合，与VEGF结合的抗体，和能与VEGF结合的核酸等等。

在本发明的另一个实施方式中，用含有被所述PS吸收的波长的电磁波辐射以降低的通量率辐照PS。在本发明的某些实施方式中，通量率递送总光剂量的范围约为12.5至约25J/cm²。在一个优选的实施方式中，通量率递送约25J/cm²的总光剂量或15J/cm²的总光剂量。在本发明的另一个实施方式中，通量率小于约500mW/cm²，或在其它实施方式中约300mW/cm²，或在其它实施方式中，约180mW/cm²。

在本发明的另一方面，提供了用光动力学疗法(PDT)治疗人类对象中有害的脉络膜新血管系统(CNV)的方法，所述方法包括对患有所述新血管系统的对象给予有效量的光敏剂(PS)，以允许有效剂量定位于所述眼部靶组织，并用含有所述PS可吸收的波长的电磁辐射对所述靶组织进行辐照；以及给予对象有效量的抗血管生成因子(抗VEGF)和抗炎剂，其中所述抗VEGF因子和抗炎剂的所述给予发生在给予PS步骤之后的缩短的时间段内，其中可引起在所述对象中CNV的封闭。在本发明的一个实施方式中，抗炎剂包括甾类化合物。在一个优选实施方式中，甾类化合物包括地塞米松。在本发明的另一个实施方式中，地塞米松递送至玻璃体内。在其它实施方式中，在给予PS及随后给予所述抗VEGF因子之后约2小时内给予剂量为约0.4mg至约0.8mg之间的地塞米松。在本发明的一个实施方式中，递送剂量为约0.5mg的地塞米松。

本发明的另一个方面，在第一次治疗后重复本发明所述方法约至少6个月或至少约12个月。本发明的另一个方面，在第一次治疗后，约每三个月重复所述方法约至少6个月或更多的时间段。本发明的其它方面，在第一次治疗后不低于约每55天重复所述方法至少6个月的时间段。在本发明的另一个方面，重复所述方法一段时间，该时间足够提高所述对象的视敏度。

本发明的另一个方面，提供了以下方法，用于提高需要提高的对象的视敏度：(i)给予对象BPD-MA并以300mW/cm²辐照83秒以递送25J/cm²，随后在约两小时内通过玻璃体内给予兰尼单抗；(ii)给予BPD-MA并以300mW/cm²辐照83秒以递送25J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松；和(iii)给予BPD-MA并以180mW/cm²辐照83秒以递送15J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松。在一个实施方式中，不低于约每55天重复该方法约6个月或更多的时间段，其中所述对象的所述视敏度得到提高。在本发明的一个实施方式中，六个月后视敏度字母表得分自初始提高至少约2.5个字母或更多。在另一个实施方式中，六个月后视敏度字母表得分自初始提高至少约4个字母或更多，或7个字母或更多。在另一个实施方式中，十二个月后视敏度字母表得分自初始提高至少约2.5个字母或更多，或约4个字母或更多，或约7个字母或更多。

在某些实施方式中，所述方法包括光敏剂(PS)及随后的抗VEGF剂及随后的抗炎剂的三联疗法，其中以降低的通量率给予PS。在某些实施方式中，以相对于PDT单一疗法中利用的推荐通量率约二分之一的通量给予PS，例如在某些实施方式中以300mW/cm²持续83秒以递送25J/cm²。在其它实施方式中，以相对于PDT单一疗法中利用的推荐通量率约四分之一的通量给予PS，例如在某些实施方式中以180mW/cm²持续83秒以递送15J/cm²。在某些实施方式中，PS包括维速达尔，抗VEGF剂包括Lucentis，抗炎剂包括地塞米松，以及在某些实施方式中，十二个月的重复治疗率约为3次，或约为4次。在某些实施方式中，给予维速达尔和Lucentis间隔的治疗时间约为2小时或小于2小时。

在其它实施方式中，该方法包括光敏剂(PS)及随后的抗VEGF剂的二联疗法，其中在降低通量率时给予PS。在某些实施方式中，以相对于PDT单一疗法中利用的推荐通量率二分之一的通量给予PS，例如在某些实施方式中以300mW/cm²持续83秒以递送25J/cm²。在某些实施方式中，PS包括维速达尔，抗VEGF剂包括Lucentis。在某些实施方式中，二联疗法十二个月的重复治疗率约为4次。在某些实施方式中，给予维速达尔和Lucentis间隔的治疗时间约为2小时或小于2小时，例如一小时或更短，或45分钟或更短，或35分钟或更短。在本发明的其它实施方式中，相对于未与PS联合而单独使用的抗VEGF单一疗法的重复治疗率数量，本发明所述的联合治疗方法的重复治疗率降低，其中视敏度提高速率与抗VEGF单一疗法的速率相似。

在本发明的某些实施方式中，第一次给予PS和随后给予抗VEGF剂之间缩短的时间段不超过约48小时。在其它实施方式中，缩短的时间段不超过约24小时。更优选地，缩短的时间段不超过约4小时，或不超过3小时或不超过2小时，或约2小时，或在其它实施方式中，小于2小时。在一个优选的实施方式中，缩短的时间包括一段时间，其允许在医生进行单独治疗的期间，用抗VEGF剂以及在某些实施方式中的抗炎剂进行随后的治疗。在其它实施方式中，缩短的时间段是这样的时间段，在其间用本领域技术人员已知的技术进行监测而观察到的眼内压，在给予PS之后在可接受的范围内，并且在给予抗VEGF剂之前未导致IOP不可接受的升高。同样地，随后抗炎剂的给予是在给予抗VEGF剂之后的时间段给予的，其中观察到眼中的眼内压未升高至不可接受的水平。

附图说明

已对本发明进行了概述，现在参照显示了优选实施方式的附图进行说明，其中：

图1显示了本文所描述的实施例1-3的研究的纳入标准；

图2显示了本文所描述的实施例1-3的研究的排除标准；

图3显示了本文所描述的实施例1-3的研究设计，将联合疗法和兰尼单抗的单一疗法进行比较；

图4显示了实施例1-3中所描述的研究中的不同治疗组的治疗时间表；

图5显示了实施例1-3中所描述的研究中所采用的重复治疗标准；

图6显示了实施例1-3中所描述的研究中患者的初始特征；

图7-10显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后自初始的平均视敏度变化；

图11显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后中央视网膜厚度自初始的平均变化；

图12显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后基于OCT或FA的累积复诊的次数；

图13显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后，达到OCT标准时的累积复诊的次数；

图14显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后，达到FA标准时的累积复诊的次数；

图15显示了本文的实施例1-3中所描述的研究六个月后，达到OCT标准与达到FA标准时的累积复诊的次数比较；

图16显示了本文实施例1-3中所描述的研究六个月后，不良事件的总结；

图17显示了本文实施例1-3中所描述的研究六个月后，与治疗相关的眼部不良事件的总结；

图18显示了研究中不同治疗组的初始损伤组成；

图19-21显示了本文的实施例1-3中所描述的研究十二个月后自初始的视敏度变化；

图22显示了本文实施例1-3中所描述的研究十二个月后中央视网膜厚度自初始的平均变化；

图23显示了本文的实施例1-3中所描述的研究十二个月后的累积重复治疗值；

图24-25显示了本文的实施例1-3中所描述的研究十二个月后的不良事件总结。

具体实施方式

除非另有规定，本文使用的科学和技术术语和名称与本领域的技术人员公知的具有相同含义，本发明涉及该领域，但不应理解为限制本发明的范围。

实施本发明的模式

在形成本发明主题的一般方法中，本发明提供了用于治疗以眼内有害的或不希望的新血管系统为特征的眼病的新方法和组合物，可降低第一次治疗之后重复治疗的数量，并且具有可接受的视敏度结果和可接受的安全性。

光敏剂

本发明利用PDT法，其总体上包括给予光敏剂(PS)和使用能够活化PS的电磁辐射的波长进行辐照。本发明还包括PS在制备本文所述的任意方法中使用的药物中的应用。

本发明优选的PS是绿卟啉，优选的辐照是使用可见光。一个特别优选的PS是苯并卟啉衍生物单酸环A的脂质制剂，也称为维替泊芬或BPD-MA。递送PS之后或同时，用任意辐射源进行辐照。可见光辐射源的例子包括手术室的灯、卤素灯、荧光灯、激光源及其组合。其它光源的例子包括可围绕血管的发光二极管(LED)面板或可弯曲的灯光扩散器。

本文使用的“电磁辐射”，除非另有说明，通常指的是涉及电磁光谱的可见光范围，通常包括400nm到700nm间的波长。术语“可见光”和“可见光辐射”及其变体指的是包含在术语“电磁辐射”的范围内。此外，该术语也可用在本文，来指在紫外(包括400nm以下的波长)和红外光谱(包括700nm以上的波长)内的电磁辐射。

优选地，递送辐射，如在BPD-MA情况下使用的690nm光。在一个实施方式中，光来自激光器，如能够稳定递送689+/-3nm，并且递送至眼部环境的激光器。

PS的给予可通过使用任意适当的方式递送，包括但不限于全身、局部或甚至直接对靶组织应用。PS的局部递送在降低全身给予PS后短暂的皮肤光敏性或其它不希望的副作用的可能性的同时，提供高的局部浓度。其它合适的PS种类繁多，包括但不限于卟啉相关化合物如血卟啉衍生物、卟吩姆钠、绿卟啉如BPD、红紫素、二氢卟吩、荧光菌素、初红紫素(etiopurpurin)等等，以及酞菁、脱镁叶绿酸、次卟啉、特沙弗林(texaphrin)等等。

本文所使用的术语“光敏剂”、“光敏化合物”、“光敏药物”、“PS”和“光活性剂”可以互换使用。这些术语之间任何含义的变化并不意味着违背要求保护的发明的主旨和范围。

用于本发明的这些和其它PS的例子包括但不限于白芷素，一些生物大分子如脂褐素；光系统II反应中心；以及D1-D2-cyt b-559光系统II反应中心、硫族吡啶染料(chalcogenapyrillium dye)、二氢卟吩、叶绿素、香豆素、花菁、角蛋白DNA和有关化合物如腺苷；胞嘧啶；2′-脱氧鸟苷-5′-单磷酸；脱氧核糖核酸；鸟嘌呤；4-硫脲核苷；2′-胸苷-5′-单磷酸；胸苷基(3′-5′)-2′-脱氧腺苷；胸苷基(3′-5′)-2′-脱氧鸟苷；胸腺嘧啶；和尿嘧啶，某些药物如阿霉素；氟喹酮；二盐酸阿莫地喹；二磷酸氯喹；盐酸氯丙嗪；柔红霉素；柔红霉酮；5-亚氨基柔红霉素；多西环素；呋塞米；褐黄癌菌素M；褐黄癌菌素V；硫酸羟氯喹；发光多西环素(lumidoxycycline)；盐酸甲氟喹；美喹他嗪；汞溴红(红汞)；磷酸伯氨喹；二盐酸喹吖因；硫酸奎宁；和盐酸四环素，某些黄素及有关化合物如咯嗪；黄素单核苷酸；3-羟基黄酮；光色素(limichrome)；光黄素(limiflavin)；6-甲基咯嗪；7-甲基咯嗪；8-甲基咯嗪；9-甲基咯嗪；1-甲基光色素(1-methyl limichrome)；甲基-2-甲氧基苯甲酸；5-硝基水杨酸；普罗黄素；和核黄素，富勒烯，金属卟啉，金属酞菁，亚甲蓝衍生物，萘酰亚胺，萘酞菁，某些天然化合物如二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；4-(4-羟基-3甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮；N-甲酰基犬尿氨酸；犬尿喹啉酸；犬尿氨酸；3-羟基犬尿氨酸；DL-3-羟基犬尿氨酸；血根碱；小檗碱；carmane；和5，7，9(11)，22-麦角甾四烯-3β-醇，尼罗蓝衍生物，NSAID(非甾类抗炎药)，苝醌，苯酚，脱镁叶绿酸，脱镁叶绿素，光敏剂二聚体和结合物，酞菁，卟啉烯，卟啉，补骨脂素，红紫素，苯醌，类视黄醇，罗丹明，噻吩，verdin，维他命和呫吨染料(Redmond and Gamlin，Photochem.Photobiol.，70(4)：391-475(1999))。

典型的白芷素包括3-乙酰-白芷素；白芷素；3，4′-二甲基白芷素；4，4′-二甲基白芷素；4，5′-二甲基白芷素；6，4′-二甲基白芷素；6，4-二甲基白芷素；4，4′，5′-三甲基白芷素；4，4′，5′-三甲基-1′-硫代白芷素；4，6，4′-三甲基-1′-硫代白芷素；4，6，4′-三甲基白芷素；4，6，5′-三甲基-1′-硫代白芷素；6，4，4′-三甲基白芷素；6，4′，5′-三甲基白芷素；4，6，4′，5′-四甲基-1′-硫代白芷素；和4，6，4′，5′-四甲基白芷素。

典型的硫族吡啶染料(chalcogenapyrillium dye)包括4，4′-(1，3-丙烯基)-二[2，6-二(1，1-二甲基乙基)]吡啶高氯酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基-吡啶高氯酸盐；2，6-二-(1，1-二甲基-乙基)-硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基-吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基-吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基-吡啶高氯酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基-吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硫代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-吡啶高氯酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硒代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基乙基)硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硒代吡啶；2，6-二(1，1- 二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硒代吡啶高氯酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硒代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[2-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硒代吡喃-4-亚基]-4-(2-丁烯基)]-硒代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[2-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硒代吡喃-4-亚基]-4-(2-戊烯基)]-硒代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-碲代吡啶四氟硼酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-碲代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]乙基-碲代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-碲代吡喃-4-亚基]甲基-碲代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硫代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硫代吡啶六氟磷酸盐；2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)硒代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硫代吡啶六氟磷酸盐；和2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[1-[2，6-二(1，1-二甲基-乙基)碲代吡喃-4-亚基]-3-丙烯基]-硫代吡啶六氟磷酸盐。

典型的二氢卟吩染料包括5-氮杂二氢卟吩二甲酯衍生物；5，10，15，20-四-(间羟基苯基)菌绿素；苯并卟啉衍生物单酸环A；苯并卟啉衍生物单酸环-A；7-[2-二甲基-氨基)-2-氧代乙基]-8-亚乙基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基卟吩-2，18-二丙酸二甲酯；7-[2-二甲基-氨基)-2-氧代乙基]-8-亚乙基-8-乙基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基卟吩-2，18-二丙酸二甲酯Z；7-[2-二甲基-氨基)-2-氧代乙基]-8-亚乙基-8-乙基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基卟吩-2，18-二丙酸二甲酯Z ECHL；7-[2-二甲基-氨基)-2-氧代乙基]-8-亚乙基-8-正庚基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基卟吩-2，18-二丙酸二甲酯Z；7-[2-(二甲基氨基-2-氧代乙基]-8-亚乙基-8-正庚基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基锡(II)卟啉-2，18-二丙酸二甲酯Z；二氢卟吩e₆；二氢卟吩e₆二甲酯；二氢卟吩e₆k₃；二氢卟吩e₆单甲酯；二氢卟吩e₆Na₃；二氢卟吩p₆；二氢卟吩p₆-三甲酯； 7-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-8-亚乙基-8-正庚基-7，8-二氢-3，7，12，17-四甲基二氢卟吩衍生物锌(II)二氢卟吩-2，18-二丙酸二甲酯Z；13¹-脱氧-20-甲酰基-vic-二羟基-菌绿素二叔丁基天冬氨酸；13¹-脱氧-20-甲酰基-4-酮-菌绿素二叔丁基天冬氨酸；二-L-天冬氨酰基二氢卟吩e₆；内消旋-二氢卟吩；5，10，15，20-四-(间羟基苯基)二氢卟吩；间-(四羟基苯基)二氢卟吩；甲基-13¹-脱氧-20-甲酰基-4-酮-菌绿素；单-L-天冬氨酰基二氢卟吩e₆；光能原卟啉IX二甲酯；藻蓝素二甲酯；原叶绿素酸酯a；锡(IV)二氢卟吩e₆；锡二氢卟吩e₆；锡L-天冬氨酰基二氢卟吩e₆；锡八乙基-苯并二氢卟吩；锡(IV)二氢卟吩；锌二氢卟吩e₆；以及锌L-天冬氨酰基二氢卟吩e₆。

典型的叶绿素染料包括叶绿素a；叶绿素b；油溶性叶绿素；菌叶绿素a；菌叶绿素b；菌叶绿素c；菌叶绿素d；原叶绿素；原叶绿素a；两亲性叶绿素衍生物1；和两亲性叶绿素衍生物2。

典型的香豆素包括3-苯甲酰基-7-甲氧基香豆素；7-二乙基氨基-3-噻吩甲酰基香豆素；5，7-二甲氧基-3-(1-萘甲酰基)香豆素；6-甲基香豆素；2H-硒吩并[3，2-g][1]苯并吡喃-2-酮；2H-硒吩并[3，2-g][1]苯并硫代吡喃-2-酮；7H-硒吩并[3，2-g][1]苯并硒代吡喃-7-酮；7H-硒代吡喃并[3，2-f][1]苯并呋喃-7-酮；7H-硒代吡喃并[3，2-f][1]苯并-噻吩-7-酮；2H-噻吩并[3，2-g][1]苯并吡喃-2-酮；7H-噻吩并[3，2-g][1]苯并硫代吡喃-7-酮；7H-硫代吡喃并[3，2-f][1]苯并呋喃-7-酮；煤焦油混合物；凯林；RG 708；RG277；和阿密茴素。

典型的花菁包括苯并硒唑染料；苯并噁唑染料；1，1′-二乙基氧杂羰花菁；1，1′-二乙基氧杂二羰花菁；1，1′-二乙基硫杂羰花菁；3，3′-二烷基硫杂羰花菁(n＝2-18)；3，3′-二乙基硫杂羰花菁碘化物；3，3′-二己基硒杂羰花菁；隐花菁；MC540苯并噁唑衍生物；MC540喹啉衍生物；部花菁540；和内消旋-乙基，3，3′-二己基硒杂羰花菁。

典型的富勒烯包括C₆₀；C₇₀；C₇₆；二氢富勒烯；1，9-(4-羟基-环己基并)-巴克敏斯特富勒烯；[1-甲基-丁二酸-4-甲基-环己二烯-2，3]-巴克敏斯特富勒烯；和四氢富勒烯。

典型的金属卟啉包括镉(II)氯德克萨卟啉硝酸盐；镉(II)内消旋-二苯基四苯并卟啉；镉内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；镉(II)德克萨卟啉；镉(II)德克萨卟啉硝酸盐；钴内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；钴(II)内消旋-(4-磺酰苯基)-卟吩；铜血卟啉；铜内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；铜(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；铕(III)二甲基德克萨卟啉二氢氧化物；镓四苯基卟啉；铁内消旋-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；镥(III)四(N-甲基-3-吡啶基)-卟啉氯化物；镁(II)内消旋-二苯基四苯并卟啉；镁四苯并卟啉；镁四苯基卟啉；镁(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；镁(II)德克萨卟啉氢氧化物金属卟啉；镁内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；锰内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)卟吩；镍内消旋-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；镍(II)内消旋-四(4-磺酰苯基)-卟吩；钯(II)内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；钯内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；钯四苯基卟啉；钯(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；铂(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；钐(II)二甲基德克萨卟啉二氢氧化物；银(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；锡(IV)原卟啉；锡内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；锡内消旋-四(4-磺酰苯基)-卟吩；锡(IV)四(4-磺酰苯基)卟啉二氯化物；锌(II)15-氮杂-3，7，12，18-四甲基-卟啉-13，17-二基-二丙酸-二甲酯；锌(II)氯德克萨卟啉氯化物；锌粪卟啉III；锌(II)2，11，20，30-四-(1，1-二甲基-乙基)四萘并(2，3-b：2′，3′-g：2″3″-l：2″′3″′-q)四氮杂卟啉；锌(II)2-(3-吡啶基氧基)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基乙基)三萘并[2′，3′-g：2″3″1：：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，18-二-(3-吡啶基氧基)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2′，3′-g：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，9-二-(3-吡啶基氧基)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2″，3″-l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，9，16-三-(3-吡啶基氧基)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基-乙基)萘并[2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，3-二-(3-吡啶基氧基)苯并[b]-10，19，28-三(1.1-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g：2″，3″l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，3，18，19-四-(3-吡啶基氧基)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，3，9，10-四-(3-吡啶基氧基)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2″，3″-l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2，3，9，10，16，17-六-(3-吡啶基氧基)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基-乙基)萘并[2″′，3″′-q]四氮杂卟啉；锌(II)2-(3-N-甲基)吡啶基氧基)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g：2″，3″l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉碘化物；锌(II)2，18-二-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基乙基)二萘并[2′，3′-g：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉二碘化物；锌(II)2，9-二-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基乙基)二萘并[2″，3″-l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉二碘化物；锌(II)2，9，16-三-(3-(N-甲基-吡啶基氧基)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基乙基)萘并[2″′，3″′-q]四氮杂卟啉三碘化物；锌(II)2，3-二-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基乙基)三萘并[2′，3′-g：2″，3″-l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉二碘化物；锌(II)2，3，18，19-四-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基)二萘并[2′，3′-g：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉四碘化物；锌(II)2，3，9，10-四-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)二苯并[g，g]-17，26-二(1，1-二甲基乙基)二萘并[2″，3″-l：2″′，3″′-q]四氮杂卟啉四碘化物；锌(II)2，3，9，10，16，17-六-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基乙基)萘并[2″′，3″′-q]四氮杂卟啉六碘化物；锌(II)内消旋-二苯基四苯并卟啉；锌(II)内消旋-三苯基四苯并卟啉；锌(II)内消旋-四(2，6-二氯-3-磺酰苯基)卟啉；锌(II)内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；锌(II)5，10，15，20-内消旋-四(4-辛基-苯基丙炔基)-卟吩；锌卟啉c；锌原卟啉；锌原卟啉IX；锌(II)内消旋-三苯基-四苯并卟啉；锌四苯并卟啉；锌(II)四苯并卟啉；锌四萘并卟啉；锌四苯基卟啉；锌(II)5，10，15，20-四苯基卟啉；锌(II)内消旋(4-磺酰苯基)-卟吩；和锌(II)德克萨卟啉氯化物。

典型的金属酞菁包括铝单-(6-羧基-戊基-氨基-磺酰基)-三磺化酞菁；铝二-(6-羧基-戊基-氨基-磺酰基)-三磺化酞菁；铝(III)八-正丁氧基酞菁；铝酞菁；铝(III)酞菁二磺酸盐；铝酞菁二磺酸盐；铝酞菁二磺酸盐(顺式异构体)；铝酞菁二磺酸盐(临床制剂)；铝酞菁苯二甲酰亚胺甲基磺酸盐；铝酞菁磺酸盐；铝酞菁三磺酸盐；铝(III)酞菁三磺酸盐；铝(III)酞菁四磺酸盐；铝酞菁四磺酸盐；氯铝酞菁；氯铝酞菁磺酸盐；氯铝酞菁二磺酸盐；氯铝酞菁四磺酸盐；氯铝-叔丁基酞菁；钴酞菁磺酸盐；铜酞菁磺酸盐；铜(II)四-羧基-酞菁；铜(II)-酞菁；铜叔丁基-酞菁；铜酞菁磺酸盐；铜(II)四-[亚甲基-硫代[(二甲基-氨基)次甲基]]酞菁四氯化物；二氯硅酞菁；镓(III)八-正丁氧基酞菁；镓(II)酞菁二磺酸盐；镓酞菁二磺酸盐；镓酞菁四磺酸-氯化物；镓(II)酞菁四磺酸盐；镓酞菁三磺酸-氯化物；镓(II)酞菁三磺酸盐；GaPcS₁tBu₃；GaPcS₂tBu₂；GaPcS₃tBu₁；锗(IV)八-正丁氧基酞菁；锗酞菁衍生物；硅酞菁衍生物；锗(IV)酞菁八-烷氧基-衍生物；铁酞菁磺酸盐；铅(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，6-二氧杂庚基氧基)酞菁；镁叔丁基-酞菁；镍(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，6-二氧杂庚基氧基)酞菁；钯(II)八-正丁氧基酞菁；钯(II)四(叔丁基)-酞菁；(二醇)(叔丁基)₃-酞菁钯(II)；钌(II)二钾[二(三苯基膦-单磺酸盐)酞菁；硅酞菁二(三-正己基-硅氧基)-；硅酞菁二(三-苯基-硅氧基)-；HOSiPcOSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₃)₂；HOSiPcOSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₂CH₃)₂；SiPc[OSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂；SiPc[OSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₂CH₃)(CH₂)₂N(CH₃)₂]₂；锡(IV)八-正丁氧基酞菁；钒酞菁磺酸盐；锌(II)八-正丁氧基酞菁；锌(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八(2-乙氧基-乙氧基)酞菁；锌(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，6-二氧杂庚基氧基)酞菁；锌(II)1，4，8，11，15，18，22，25-八-正丁氧基-酞菁；Zn(II)-酞菁-八丁氧基；zn(II)-酞菁；锌酞菁；锌(II)酞菁；锌酞菁和全氘化的锌酞菁；锌(II)酞菁二磺酸盐；锌酞菁二磺酸盐；锌酞菁磺酸盐；锌酞菁四溴-；锌(II)酞菁四-叔丁基-；锌(II)酞菁四-(t-叔丁基)-；锌酞菁四羧基-；锌酞菁四氯-；锌酞菁四羟基；锌酞菁四碘-；锌((I)四-(1，1-二甲基-2-苯二甲酰亚胺)乙基酞菁；锌(II)四-(1，1-二甲基-2-氨基)-乙基-酞菁；锌(II)酞菁四(1，1-二甲基-2-三甲基铵)乙基四碘；锌酞菁四磺酸盐；锌酞菁四磺酸盐；锌(II)酞菁四磺酸盐；锌(II)酞菁三磺酸盐；锌酞菁三磺酸盐；锌(II)(叔丁基)₃-酞菁二醇；锌四二苯并桶烯基-八丁氧基-酞菁；锌(II)2，9，16，23，-四-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)酞菁四碘化物；和锌(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八-(3-(N-甲基)吡啶基氧基)酞菁复合物八碘化物；和锌(II)2，3，9，10，16，17，23，24-八-(3-吡啶基氧基)酞菁。

典型的亚甲蓝衍生物包括1-甲基亚甲蓝；1，9-二甲基亚甲蓝；亚甲蓝；亚甲蓝(16μM)；亚甲蓝(14μM)；亚甲紫；溴亚甲紫；4-碘亚甲紫；1，9-二甲基-3-二甲基-氨基-7-二乙基-氨基-吩噻嗪；和1，9-二甲基-3-二乙基氨基-7-二丁基-氨基-吩噻嗪。

典型的萘酰亚胺蓝衍生物包括N，N′-二-(氢过氧基-2-甲氧基乙基)-1，4，5，8-萘四甲酰基二酰亚胺；N-(氢过氧基-2-甲氧基乙基)-1，8-萘二甲酰亚胺；1，8-萘二甲酰亚胺；N，N′-二(2，2-二甲氧基乙基)-1，4，5，8-萘四甲酰基二酰亚胺；和N，N′-二(2，2-二甲基丙基)-1，4，5，8-萘四甲酰基二酰亚胺。

典型的萘酞菁包括铝叔丁基-氯萘酞菁；硅二(二甲基八癸基硅氧基)2，3-萘酞菁；硅二(二甲基八癸基硅氧基)萘酞菁；硅二(二甲基叔己基硅氧基)2，3-萘酞菁；硅二(二甲基叔己基硅氧基)萘酞菁；硅二(叔丁基二甲基硅氧基)2，3-萘酞菁；硅二(叔丁基二甲基硅氧基)萘酞菁；硅二(三-正己基硅氧基)2，3-萘酞菁；硅二(三-正己基硅氧基)萘酞菁；硅萘酞菁；叔丁基萘酞菁；锌(II)萘酞菁；锌(II)四乙酰氨基萘酞菁；锌(II)四氨基萘酞菁；锌(II)四苯甲酰氨基萘酞菁；锌(II)四己基酰氨基萘酞菁；锌(II)四甲氧基-苯甲酰氨基萘酞菁；锌(II)四甲氧基萘酞菁；锌萘酞菁四磺酸盐；和锌(II)四十二烷基酰氨基萘酞菁。

典型的尼罗蓝衍生物包括苯并[a]吩噻嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-；苯并[a]吩噻嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-6-碘-；苯并[a]吩噻嗪，5-苄氨基-9-二乙基氨基-；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-6，8-二溴-9-乙基氨基-；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-6，8-二碘-9-乙基氨基-；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-6-溴-9-二乙基氨基-；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-(尼罗蓝A)；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-2，6-二碘-；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-2-碘；苯并[a]吩噁嗪，5-氨基-9-二乙基氨基-6-碘-；苯并[a]吩噁嗪，5-苄氨基-9-二乙基氨基-(尼罗蓝2B)；5-乙基氨基-9-二乙基氨基-苯并[a]吩硒嗪氯化物；5-乙基氨基-9-二乙基-氨基苯并[a]吩噻嗪氯化物；和5-乙基氨基-9-二乙基-氨基苯并[a]吩噁嗪氯化物。

典型的NSAID(非甾类抗炎药)包括苯噁洛芬；卡布洛芬；脱氯卡布洛芬(2-(2-咔唑)丙酸)；卡布洛芬(3-氯咔唑)；氯苯噁洛芬；2，4-二氯苯噁洛芬；西诺沙星；环丙沙星；脱羧酮洛芬；脱羧舒洛芬；脱羧苯噁洛芬；脱羧噻洛芬酸；依诺沙星；氟罗沙星；氟罗沙星-N-氧化物；氟甲喹；吲哚洛芬；酮洛芬；洛美沙星；2-甲基-4-氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧化物；N-去甲基氟罗沙星；萘丁美酮；萘啶酸；萘普生；诺氟沙星；氧氟沙星；培氟沙星；吡哌酸；吡罗昔康；舒洛芬；和噻洛芬酸。

典型的苝醌(perylenequinone)包括金丝桃素类如金丝桃素；金丝桃素一钠盐；二铝金丝桃素；二铜金丝桃素；钆金丝桃素；铽金丝桃素，竹红菌素如乙酰氧基竹红菌素A；乙酰氧基竹红菌素B；乙酰氧基异竹红菌素A；乙酰氧基异竹红菌素B；3，10-二[2-(2-氨基乙基氨基)乙醇]竹红菌素B；3，10-二[2-(2-氨基乙氧基)乙醇]竹红菌素B；3，10-二[4-(2-氨基乙基)吗啉]竹红菌素B；正胺化丁基竹红菌素B；3，10-二(丁胺)竹红菌素B；4，9-二(丁胺)竹红菌素B；羧酸竹红菌素B；胱胺竹红菌素B；5-氯竹红菌素A或8-氯竹红菌素A；5-氯竹红菌素B或8-氯竹红菌素B；8-氯竹红菌素B；8-氯竹红菌素A或5-氯竹红菌素A；8-氯竹红菌素B或5-氯竹红菌素B；脱乙酰醛竹红菌素B；脱乙酰竹红菌素B；脱乙酰竹红菌素A；脱酰醛竹红菌素B；去甲基竹红菌素B；5，8-二溴竹红菌素A；5，8-二溴竹红菌素B；5，8-二溴异竹红菌素B；5，8-二溴[1，12-CBr＝CMeCBr(COMe)]竹红菌素B；5，8-二溴[1，12-CHBrC(＝CH₂)CBr(COMe)]竹红菌素B；5，8-二溴[1-CH₂COMe，12-COCOCH₂Br-]竹红菌素B；5，8-二氯竹红菌素A；5，8-二氯竹红菌素B；5，8-二氯脱乙酰竹红菌素B；5，8-二碘竹红菌素A；5，8-二碘竹红菌素B；5，8-二碘[1，12-CH＝CMeCH(COCH₂I₂)-]竹红菌素B；5，8-二碘[1，12-CH₂C(CH₂I)＝C(COMe)-]竹红菌素B；2-(N，N-二乙基氨基)胺化丁基竹红菌素B；3，10-二[2-(N，N-二乙基氨基)-乙胺]竹红菌素B；4，9-二[2-(N，N-二乙基氨基)-乙胺]异竹红菌素B；二氢-1，4-噻嗪羧酸竹红菌素B；二氢-1，4-噻嗪竹红菌素B；2-(N，N-二甲基氨基)丙胺竹红菌素B；二甲基-1，3，5，8，10，12-六甲氧基-4，9-苝醌-6，7-二乙酸盐；二甲基-5，8-二羟基 -1，3，10，13-四甲氧基-4，9-苝醌-6，7-二乙酸盐；2，11-二酮竹红菌素A；乙醇胺竹红菌素B；乙醇胺异竹红菌素B；乙二胺竹红菌素B；11-羟基竹红菌素B或2-羟基竹红菌素B；竹红菌素A；竹红菌素B；5-碘[1，12-CH₂C(CH₂I)＝C(COMe)-]竹红菌素B；8-碘[1，12-CH₂C(CH₂I)＝C(COMe)-]竹红菌素B；9-甲基氨基异竹红菌素B；3，10-二[2-(N，N-甲基氨基)丙胺]竹红菌素B；4，9-二(甲基氨基)异竹红菌素B；14-甲基胺异竹红菌素B；4-甲基胺异竹红菌素B；甲氧基竹红菌素A；甲氧基竹红菌素B；甲氧基异竹红菌素A；甲氧基异竹红菌素B；甲基胺竹红菌素B；2-吗啉基胺化乙基竹红菌素B；五乙酰氧基竹红菌素A；PQP衍生物；四乙酰氧基竹红菌素B；5，8，15-三溴竹红菌素B；钙磷酸蛋白C，尾孢菌素类如乙酰氧基尾孢菌素；乙酰氧基异尾孢菌素；氨基尾孢菌素；尾孢菌素；尾孢菌素+异尾孢菌素(1/1摩尔比)；二氨基尾孢菌素；二甲基尾孢菌素；5，8-二苯硫酚尾孢菌素；异尾孢菌素；甲氧基尾孢菌素；甲氧基异尾孢菌素；甲基尾孢菌素；去甲脱水尾孢菌素；痂囊腔菌素A；痂囊腔菌素B；弗来菌素；和鲁白宁毒苷A。

典型的苯酚包括2-苄基苯酚；2，2′-二羟基联苯；2，5-二羟基联苯；2-羟基联苯；2-甲氧基联苯；和4-羟基联苯。

典型的脱镁叶绿酸包括脱镁叶绿酸a；甲基-13¹-脱氧-20-甲酰基-7，8-vic-二氢-细菌-内消旋-脱镁叶绿酸a；甲基-2-(1-十二烷氧基乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸a；甲基-2-(1-庚基-氧乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸a；甲基-2-(1-己基-氧乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸a；甲基-2-(1-甲氧基-乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸a；甲基-2-(1-戊基-氧乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸a；镁甲基细菌脱镁叶绿酸d；甲基-细菌脱镁叶绿酸d；和脱镁叶绿酸。

典型的脱镁叶绿素包括细菌脱镁叶绿素a；细菌脱镁叶绿素b；细菌脱镁叶绿素c；细菌脱镁叶绿素d；10-羟基脱镁叶绿素a；脱镁叶绿素；脱镁叶绿素a；和原脱镁叶绿素。

典型的光敏剂二聚体和结合物包括铝单-(6-羧基-戊基-氨基-磺酰基)-三磺化酞菁牛血清蛋白结合物；双血卟啉醚(酯)；双血卟啉醚；双血卟啉醚(酯)-二氢卟吩；血卟啉-二氢卟吩酯；血卟啉-低密度脂蛋白结合物；血卟啉-高密度脂蛋白结合物；卟吩-2，7，18-三丙酸，13，13′-(1，3-丙二基)二[3，8，12，17-四甲基]-；卟吩-2，7，18-三丙酸，13，13′-(1，11-十一二基)二[3，8，12，17-四甲基]-；卟吩-2，7，18-三丙酸，13，13′-(1，6-己二基)二[3，8，12，17-四甲基]-；SnCe6-MAb结合物1.7∶1；SnCe6-MAb结合物1.7∶1；SnCe6-MAb结合物6.8∶1；SnCe6-MAb结合物11.2∶1；SnCe6-MAb结合物18.9∶1；SnCe6-葡聚糖结合物0.9∶1；SnCe6-葡聚糖结合物3.5∶1；SnCe6-葡聚糖结合物5.5∶1；SnCe6-葡聚糖结合物9.9∶1；α-三联噻吩-牛血清蛋白结合物(12∶1)；α-三联噻吩-牛血清蛋白结合物(4∶1)；和连接到7-氯喹啉上的四苯基卟吩。

典型的酞菁包括(二醇)(叔丁基)₃-酞菁；(叔丁基)₄-酞菁；顺式-八丁氧基-二苯并-二萘并-四氮杂卟啉；反式-八丁氧基-二苯并-二萘并-四氮杂卟啉；2，3，9，10，16，17，23，24-八2-乙氧基乙氧基)酞菁；2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，6-二氧杂庚基氧基)酞菁；八-正丁氧基酞菁；酞菁；酞菁磺酸盐；酞菁四磺酸酯；酞菁四磺酸盐；叔丁基-酞菁；四-叔丁基酞菁；和四二苯并桶烯基-八丁氧基-酞菁。

典型的卟啉烯(porphycene)包括2，3-(2³-羧基-2⁴-甲氧基羰基苯基)-7，12，17-三(2-甲氧基乙基)卟啉烯；2-(2-羟乙基)-7，12，17-三(2-甲氧基乙基)卟啉烯；2-(2-羟乙基)-7，12，17-三-正丙基-卟啉烯；2-(2-甲氧基乙基)-7，12，17-三-正丙基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-羟基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-甲氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-正己氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-乙酰氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-己酰氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-壬酰氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-十八烷酰氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-(N-叔丁氧基羰基甘氨酸氧基)卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-[4-((β-脱辅基-7-胡萝卜烯基)苯甲酰氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-乙酰氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-戊二酰氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-(甲基-戊二酰氨基)-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-9-(戊二酰氨基)-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-卟啉烯；2，7，12，17-四(2-甲氧基乙基)-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-卟啉烯氢氯化物；2，7，12，17-四(2-乙氧基乙基)-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-羟基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-甲氧基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-乙酰氧基卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-(叔丁基戊二酰氧基)-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-(N-叔丁氧羰甘氨酸氧基)-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-(4-正叔丁氧羰基-丁酰氧基)-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-乙酰氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-戊二酰氨基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-(甲基戊二酰氨基)-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9，10-苯并卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-9-对苯甲酰羧基-卟啉烯；2，7，12，17-四-正丙基-卟啉烯；2，7，12，17-四-叔丁基-3，6；13，16-二苯并卟啉烯；2，7-二(2-羟乙基)-12，17-二-正丙基-卟啉烯；2，7-二(2-甲氧基乙基)-12，17-二-正丙基-卟啉烯；和卟啉烯。

典型的卟啉包括5-氮杂原卟啉二甲酯；二-卟啉；粪卟啉III；粪卟啉III四甲酯；次卟啉；次卟啉IX二甲酯；二甲酰基次卟啉IX二甲酯；十二苯基卟啉；血卟啉；血卟啉(8μM)；血卟啉(400μM)；血卟啉(3μM)；血卟啉(18μM)；血卟啉(30μM)；血卟啉(67μM)；血卟啉(150μM)；血卟啉IX；血卟啉单体；血卟啉二聚体；血卟啉衍生物；血卟啉衍生物(6μM)；血卟啉衍生物(200μM)；血卟啉衍生物A(20μM)；血卟啉衍生物IX二氢氯化物；血卟啉二氢氯化物；血卟啉IX二甲酯；血卟啉IX二甲酯；间卟啉二甲酯；间卟啉IX二甲酯；单甲酰基-单乙烯基-次卟啉IX二甲酯；单羟基乙基乙烯基次卟啉；5，10，15，20-四(邻羟基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(间羟基苯基)卟啉；5，10，15，20-四-(间羟基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(对羟基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(3-甲氧基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(3，4-二甲氧基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(3，5-二甲氧基苯基)卟啉；5，10，15，20-四(3，4，5-三甲氧基苯基)卟啉；2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基-5，10，15，20-四苯基卟啉； II；卟啉c；原卟啉；原卟啉IX；原卟啉二甲酯；原卟啉IX二甲酯；原卟啉丙基氨基乙基甲酰胺碘化物；原卟啉N，N-二甲基氨基丙基甲酰胺；原卟啉丙基氨基丙基甲酰胺碘化物；原卟啉丁基甲酰胺；原卟啉N，N-二甲基氨基-甲酰胺；原卟啉甲酰胺；噻啉13，12，13，22-四乙基-2，7，18，23四甲基噻啉-8，17-二丙醇；噻啉23，12，13，22-四乙基-2，7，18，23四甲基噻啉-8-单糖苷；噻啉3；内消旋-四-(4-N-羧基苯基)-卟吩；四-(3-甲氧基苯基)-卟吩；四-(3-甲氧基-2，4-二氟苯基)-卟吩；5，10，15，20-四(4-N-甲基吡啶基)卟吩；内消旋-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩四氯化物；内消旋-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩；内消旋-四-(3-N-甲基吡啶基)-卟吩；内消旋-四-(2-N-甲基吡啶基)-卟吩；四(4-N，N，N-三甲基苯铵)卟吩；内消旋-四-(4-N，N，N″-三甲基氨基苯基)卟吩四氯化物；四萘卟啉；5，10，15，20-四苯基卟啉；四苯基卟啉；内消旋-四-(4-N-磺化苯基)-卟吩；四苯基卟吩四磺酸盐；内消旋-四(4-磺化苯基)卟吩；四(4-磺化苯基)卟吩；四苯基卟啉磺酸盐；内消旋-四(4-磺化苯基)卟吩；四(4-磺化苯基)卟吩；内消旋-四(4-磺化苯基)卟吩；内消旋(4-磺化苯基)卟吩；内消旋-四(4-磺化苯基)卟吩；四(4-磺化苯基)卟吩；内消旋-四(4-N-三甲基苯铵)-卟吩；尿卟啉；尿卟啉I(17μM)；尿卟啉IX；和尿卟啉I(18μM)。

典型的补骨脂素类包括补骨脂素；5-甲氧基补骨脂素；8-甲氧基补骨脂素；5，8-二甲氧基补骨脂素；3-乙氧甲酰基补骨脂素；3-乙氧甲酰基-伪补骨脂素；8-羟基补骨脂素；伪补骨脂素；4，5′，8-三甲基补骨脂素；别补骨脂素；3-乙酰-别补骨脂素；4，7-二甲基-别补骨脂素；4，7，4′-三甲基-别补骨脂素；4，7，5′-三甲基-别补骨脂素；异伪补骨脂素；3-乙酰异伪补骨脂素；4，5′-二甲基-异伪补骨脂素；5′，7-二甲基-异伪补骨脂素；伪补骨脂素；3-乙酰伪异补骨脂素；3/4′，5′-三甲基-氮杂-补骨脂素；4，4′，8-三甲基-5′-氨基-甲基补骨脂素；4，4′，8-三甲基-酞戊基-补骨脂素；4，5′，8-三甲基-4′-氨基甲基补骨脂素；4，5′，8-三甲基-溴补骨脂素；5-硝基-8-甲氧基-补骨脂素；5′-乙酰基-4，8-二甲基-补骨脂素；5′-乙酰-8-甲基-补骨脂素；和5′-乙酰-4，8-二甲基-补骨脂素。

典型的红紫素包括八乙基红紫素；八乙基红紫素锌；氧化的八红紫素；还原的八红紫素；还原的八乙基红紫素锡；红紫素18；红紫素-18；红紫素-18-甲酯；红紫素；锡乙基初红紫素I；Zn(II)初-红紫素乙酯；和锌初红紫素。

典型的醌类包括1-氨基-4，5-二甲氧基蒽醌；1，5-二氨基-4，8-二甲氧基蒽醌；1，8-二氨基-4，5-二甲氧基蒽醌；2，5-二氨基-1，8-二羟基蒽醌；2，7-二氨基-1，8-二羟基蒽醌；4，5-二氨基-1，8-二羟基蒽醌；单-甲基化4，5-或2，7-二氨基-1，8-二羟基蒽醌；蒽啉(酮形式)；蒽啉；蒽啉阴离子；1，8-二羟基蒽醌；1，8-二羟基蒽醌(柯嗪)；1，2-二羟基蒽醌；1，2-二羟基蒽醌(茜素)；1，4-二羟基蒽醌(醌茜)；2，6-二羟基蒽醌；2，6-二羟基蒽醌(蒽黄素)；1-羟基蒽醌(赤氧基-蒽醌)；2-羟基-蒽醌；1，2，5，8-四-羟基蒽醌(醌茜素)；3-甲基-1，6，8-三羟基蒽醌(大黄素)；蒽醌；蒽醌-2-磺酸；苯醌；四甲基苯醌；氢醌；氯氢醌；间苯二酚；和4-氯间苯二酚。

典型的类视黄醇类(retinoids)包括全反式视黄醛；C₁₇醛；C₂₂醛；11-顺式视黄醛；13-顺式视黄醛；视黄醛；和视黄醛棕榈酸盐。

典型的罗丹明类包括4，5-二溴-罗丹明甲酯；4，5-二溴-罗丹明正丁酯；罗丹明101甲酯；罗丹明123；罗丹明6G；罗丹明6G己酯；四溴-罗丹明123；和四甲基-罗丹明乙酯。

典型的噻吩类包括三噻吩如2，2′：5′，2″-三噻吩；2，2′：5′，2″-三噻吩-5-羧酰胺；2，2′：5′，2″-三噻吩-5-羧酸；2，2′：5′，2″-三噻吩-5-L-丝氨酸乙酯；2，2′：5′，2″-三噻吩-5-N-丙炔基-甲酰胺；5-乙酰氧甲基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-苄基-2，2′：5′，2″-三噻吩-硫化物；5-苄基-2，2′：5′，2″-三噻吩-亚砜；5-苄基 -2，2′：5′，2″-三噻吩-砜；5-溴-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-(丁炔基-3″′-羟基)-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-羧基-5″-三甲基硅基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-氰基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5，5″-二溴-2，2′：5′2″-三噻吩；5-(1″′，1″′-二溴乙烯基)-2，2′：5′，2″-三噻吩；5，5″-二氰基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5，5″-二甲酰基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-二氟甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5，5″-二碘-2，2′：5′，2″-三噻吩；3，3″-二甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5，5″-二甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5-(3″′，3″′-二甲基丙烯酰氧甲基)-2，2′：5′2″-三噻吩；5，5″-二-(叔丁基)-2，2′：5′2″-三噻吩；5，5″-二硫甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；3′-乙氧基-2，2′：5′2″-三噻吩；乙基2，2′：5′2″-三噻吩-5-羧酸；5-甲酰基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-羟基乙基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-羟基甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5-碘-2，2′：5′2″-三噻吩；5-甲氧基-2，2′：5′2″-三噻吩；3′-甲氧基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5-(3″′-甲基-2″′-丁烯基)-2，2′：5′2″-三噻吩；甲基2，2′：5′，2″-三噻吩-5-[3″′-丙烯酸酯]；甲基2，2′：5′2″-三噻吩-5-(3″′-丙酸酯)；N-烯丙基-2，2′：5′，2″-三噻吩-5-磺酰胺；N-苄基-2，2′：5′，2″-三噻吩-5-磺酰胺；N-丁基-2，2′：5′，2″-三噻吩-5-磺酰胺；N，N-二乙基-2，2′：5′，2″-三噻吩-5-磺酰胺；3，3′，4′，3″-四甲基-2，2′：5′2″-三噻吩；5-叔丁基-5″-三甲基硅基-2，2′：5′，2″-三噻吩；3′-硫甲基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-硫甲基-2，2′：5′，2″-三噻吩；5-三甲基硅基-2，2′：5′2″-三噻吩，二噻吩类如2，2′-二噻吩；5-氰基-2，2′-二噻吩；5-甲酰基-2，2′-二噻吩；5-苯基-2，2′-二噻吩；5-(丙炔基)-2，2′-二噻吩；5-(己炔基)-2，2′-二噻吩；5-(辛炔基)-2，2′-二噻吩；5-(丁炔基-4″-羟基)-2，2′-二噻吩；5-(戊炔基-5″-羟基)-2，2′-二噻吩；5-(3″4″-二羟基丁炔基)-2，2′-二噻吩衍生物；5-(乙氧基丁炔基)-2，2′-二噻吩衍生物，和杂(misclaneous)噻吩类如2，5-二苯基噻吩；2，5-二(2-噻吩基)呋喃；吡啶，2，6-二(2-噻吩基)-；吡啶，2，6-二(噻吩基)-；噻吩，2-(1-萘乙烯基)-；噻吩，2-(2-萘乙烯基)-；噻吩，2，2′-(1，2-亚苯基)二-；噻吩，2，2′-(1，3-亚苯基)二-；噻吩，2，2′-(1，4-亚苯基)二-；2，2′：5′2″：5″2″′-四噻吩；α-四噻吩基；α-四噻吩；α-五噻吩；α-六噻吩；和α-七噻吩。

典型的verdins类包括粪卟啉(II)verdin三甲基酯(copro(II)verdintrimethylester)；deuteroverdin甲酯(deuteroverdin methyl ester)；mesoverdin甲酯(mesoverdin methyl ester)；和锌甲基pyroverdin(zinc methylpyroverdin)。

典型的维他命类包括麦角固醇(维他命原D2)；六甲基-Co a Co b-二氰基-7-脱(羧甲基)-7，8-二脱氢-钴啉酯(Pyrocobester)；pyrocobester；和维他命D3。

典型的呫吨染料类包括曙红B(4′，5′-二溴，2′，7′-二硝基-荧光素，双阴离子)；曙红Y；曙红Y(2′，4′，5′，7′-四溴-荧光素，双阴离子)；曙红(2′，4′，5′，7′-四溴-荧光素，双阴离子)；曙红(2′，4′，5′，7′-四溴-荧光素，双阴离子)甲酯；曙红(2′，4′，5′，7′-四溴-荧光素，单阴离子)对异丙基苯基酯；曙红衍生物(2′，7′-二溴-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(4′，5′-二溴-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(2′，7′-二氯-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(4′，5′-二氯-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(2′，7′-二碘-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(4′，5′-二碘-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(三溴-荧光素，双阴离子)；曙红衍生物(2′，4′，5′，7′-四氯-荧光素，双阴离子)；曙红；曙红三十二烷基吡啶氯化物离子对；赤藓红B(2′，4′，5′，7′-四碘-荧光素，双阴离子)；赤藓红；赤藓红双阴离子；赤藓红B；荧光素；荧光素双阴离子；根皮红B(2′，4′，5′，7′-四溴-3，4，5，6-四氯-荧光素，双阴离子)；根皮红B(四氯-四溴-荧光素)；焰红染料B；玫瑰红(3，4，5，6-四氯-2′，4′，5′，7′-四碘荧光素，双阴离子)；玫瑰红；玫瑰红双阴离子；玫瑰红O-甲基-甲基酯；玫瑰红6′-O-乙酰基乙酯；玫瑰红苄基酯二苯基-二碘鎓盐；玫瑰红苄基酯三乙基铵盐；玫瑰红苄基酯，2，4，6，-三苯基吡啶盐；玫瑰红苄基酯，苄基三苯基-膦盐；玫瑰红苄基酯，苄基三苯基膦盐；玫瑰红苄基酯，二苯基碘鎓盐；玫瑰红苄基酯，二苯基-甲基锍盐；玫瑰红苄基酯，二苯基-甲基-锍盐；玫瑰红苄基酯，三乙基-铵盐；玫瑰红苄基酯，三苯基吡啶盐；玫瑰红二(三乙基-铵)盐)(3，4，5，6-四氯-2′，4′，5′，7′-四碘荧光素，二(三乙基-铵盐)；玫瑰红二(三乙基-铵)盐；玫瑰红二(苄基-三苯基-膦)盐(3，4，5，6-四氯-2′，4′，5′，7′-四碘荧光素，二(苄基-三苯基-膦)盐)；玫瑰红二(二苯基-碘鎓)盐(3，4，5，6-四氯-2′，4′，5′，7′-四碘荧光素，二(二苯基-碘鎓)盐)；玫瑰红二-十六烷基-吡啶氯化物离子对；玫瑰红乙酯三乙基铵盐；玫瑰红乙酯三乙基铵盐；玫瑰红乙酯；玫瑰红甲酯；玫瑰红辛酯三-正丁基-铵盐RB；玫瑰红，6′-O-乙酰-，和乙酯。

特别优选的PS是绿卟啉，如BPD-DA，-DB，-MA和-MB，特别是BPD-MA，EA6和B3。这些化合物是卟啉衍生物，其通过在Diels-Alder类型反应中将卟啉核与炔反应，以获得一氢苯并卟啉，并且在已发布的美国专利号5,171,749中详细描述，本文将其全部内容以引用方式并入。在本发明中可能使用的其它光敏剂包括在美国专利5,308,608、6,093,739、5,703,230、5,831,088、5,726,304和5,405,957中描述的那些。当然，也可以使用光敏剂的组合物。优选光敏剂的吸收光谱在可见光范围内，一般在350nm至1200nm之间，更优选在400-900nm之间，最优选在600-900nm之间。

BPD-MA在例如美国专利号5,171,749中有所描述；EA6和B3分别在美国序列号09/088,524和08/918,840有所描述，本文将其全部内容以引用方式并入。优选的绿卟啉具有基本结构：

其中R⁴是乙烯基或1-羟基乙基，R¹、R²和R³是H或烷基或取代烷基。

BPD-MA具有如式1所示的结构，其中R¹和R²为甲基，R⁴为乙烯基，R³之一为H，另一个为甲基。EA6为式2，其中R¹和R²为甲基，两个R³均为2-羟基乙基(即，乙二醇酯)。B3为式2，其中R¹为甲基，R²为H，两个R³均为甲基。在EA6和B3中，R⁴也均为乙烯基。

维替泊芬组成的BPD-MA_C和BPD-MA_D的图示，以及构成EA6和B3的A和B环的图示如下：

式3和4的有关化合物也是有用的；一般情况下，R⁴为乙烯基或1-羟基乙基，R¹、R²和R³为H或烷基或取代的烷基。

光治疗

辐照水平在本领域公知的CNV的PDT疗法中通常采用的范围内。发明实施的典型水平在约12.5、25、50、75和100J/cm²的范围。辐射可以由使用所用PS能够吸收的波长的任意的合适光源提供。用于本方法的光源的实施例包括任意能够产生可见光的组件。

PS光谱以及PS活化的波长在本领域中已有描述。所给予PS的辐照优选在PS选择吸收的波长内。对于任意特定的PS，确定光谱是一件小事。然而，对于绿卟啉，希望的波长范围通常在550和695nm之间。发明的实施的优选波长为约685-695nm，尤其在约686、约687、约688、约689、约690、约691、和约692nm。

在整个公开中，缩写的术语“降低的通量率”用来指“通过降低的通量率达到所使用的光剂量降低的比率”。优选地，本发明降低的通量率导致对CNV更好的选择性，同时降低在所治疗的CNV或其附近的正常脉络膜毛细血管的封闭和其它有害的或不希望的对正常组织的损伤。由于标准的、更高的光通量率可能导致缺氧，血管生成刺激，CNV进一步生长和治疗效果的持续时间可能的减少，本发明所使用的降低的通量率可通过降低PDT部位的分子氧消耗水平的可能，来避免这些可能性。不受任何理论的限制，认为降低的光通量率将导致与使用更高通量率的对照组相比具有更多的选择性治疗功效。

在本发明的优选实施方式中，所处理的对象是人类，CNV的部位在眼内。在特别优选的实施方式中，受试人患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的“湿”型。在本发明的其它优选实施方式中，辐照的步骤使用含有波长在可见区的光。

本文使用的“光动力学生产力”或“光动力学产品”指的是由PS和电磁辐射的相互作用和分子氧导致的反应产品。

在本发明中，具有降低的通量率的PDT可用于治疗患有或诊断为CNV的对象。PDT基本上通过传统方式进行，其中给予对象合适的PS化合物，其剂量足够在CNV部位提供有效浓度的PS。经过一段合适的时间以允许有效浓度的PS积累，使用含有一种或多种活化PS的波长的电磁辐射对要治疗的区域进行辐照(或照射或活化)。在本发明的一个优选实施方式中，利用PS和抗VEGF剂的二联疗法在降低的通量下进行，优选在相对于标准通量约二分之一的通量下。在某些实施方式中，降低的通量包括25J/cm²。在其它实施方式中，利用PS和抗VEGF剂和抗炎剂的三联疗法在降低的通量下进行，优选在相对于标准通量约二分之一或四分之一的通量下。在某些实施方式中，三联疗法的降低的通量包括25J/cm²或15J/cm²。

与标准维替泊芬PDT相关的光剂量(通量)为50J/cm²，在600mW/cm²的强度(通量率)下给予83秒。降低通量(光剂量)可通过降低通量率(光强度)或减少光给予的时间来达到。如本文所公开，对于本发明的实施，降低的通量率优选使用PS的二联和三联疗法。降低的通量率不应与通常描述为光敏药物浓度的组合的总PDT剂量混淆，使用的辐射强度和暴露于光下的时间决定了最终递送至靶组织的能量总量。通量率是但仅是总PDT剂量的一部分，因此根据光暴露的时间，其改变时可能对总PDT剂量有或没有影响。例如，如果通量率降低而时间保持恒定，会提供降低的总PDT剂量。或者，如果通量率降低而暴露的时间增加，可提供相同的总PDT剂量。降低的通量率具有其它的优势，可降低超热状况和其它有害影响的可能性。进行降低通量PDT的方法在美国专利号6,800,086中有所教导，本文将其全部内容以引用方式并入。

已知特定通量率的选择根据新血管系统和所处理组织的性质及所使用PS的性质有所不同。然而，PDT的条件(包括PS浓度、通量率和辐照时间)不能超过任意范围变化。在PDT中任何PS的使用都存在着技术熟练的从业者所知道的实际限制。使用绿卟啉或BPD的优选率为约180 至250，约250至300，约300至350，约350至400，约400至450，约450至500和约500至550mW/cm²。特别优选的通量率为180或300mW/cm²。

如上所述，总PDT剂量取决于决定总能量的至少所使用PS的浓度，光强度(通量率)和辐照时间的平衡。本文对于这些参数所列的以下值说明了其可能的变化范围；然而，以下的等同对本领域从业者是已知的，并且也落入本发明的范围。

依照本发明的治疗可重复进行。在不限制本发明的情况下，例如，如果发现CNV渗漏仍继续或被技术熟练的从业者视为必需的，治疗可以以约每五十五天(大约每2个月)或约每三个月(+/-2星期)的间隔重复。在一个实施方式中，本发明提供在第一次治疗的六个月内至少两次复发新血管渗漏的患者的重新评价，如果发生了新血管渗漏，使用本发明所述的方法对该患者进行重复治疗。在本发明的优选实施方式中，该过程在距第一次治疗约六个月内，重复至少一次或至少两次或至少三次。本发明通过在初次治疗后的头六个月提供更少的治疗而提供改进的治疗方法。

治疗效果可通过若干不同的方案进行评价，包括但不限于测定CNV渗漏面积的荧光素血管造影术(FA)和光学相干断层成像术(OCT)。脉络膜新生血管的封闭也可通过观察对内皮细胞的损害进行组织学确认。也可评价检测与新血管组织破坏有关的空泡细胞质和异常细胞核的观察。

对于本发明，尤为重要的事情是视敏度的评价。使用本领域标准的方法和传统“视力检查表”进行，其中通过辨别特定尺寸的字母的能力来评价视敏度，通常给定尺寸的一行上有五个字母。视敏度的测量为本领域已知，并且根据本发明，用标准方法对视敏度进行评价。

PS浓度

所给予的制剂中PS的浓度将取决于所治疗组织的性质，给予制剂的方式以及PS的性质。然而，典型的浓度在约1ng/ml至约10μg/ml的范围内，优选约2ng/ml至约1μg/ml，典型的在约10ng/ml至约100ng/ml的范围内。然而，这些值仅仅是建议，可能并不能适用于所有PS。对于BPD-MA和其它绿卟啉或卟啉衍生物(尤其是上面列出的那些)的局部应用，考虑范围在约0.01至约0.2或约0.5mg/ml。优选地，使用约0.075mg/ml。对于PS的全身应用，范围可能在约2-8(或更优选6)mg/m²(BPD-MA/体表面积)。6mg/m²约为0.15mg/kg。在一个优选的实施方式中，PS包括市售的 (注射用维替泊芬)。

全身给予也可根据PS的剂量与受治疗的对象的体重比来描述。本发明在此条件下所确定的剂量在人类中小于约10μg/kg至100mg/kg体重，优选小于约10mg/kg，更优选约0.15mg/kg。优选地，PS在短期内输注入对象中，如，但不限于，约5至约120分钟，约10至约90分钟，约20至约60分钟，或约30至45分钟。特别优选输注10分钟。

在本发明的实施方式中，在以下实施例中列举的研究的所有三联疗法组中，维替泊芬PDT以降低的通量给予。降低的光剂量通过降低通量率获得。在两组中(二联疗法和一个三联疗法组)，给予二分之一的通量(25J/cm²)(300mW/m²给予83秒)，在剩下的三联疗法组中，给予非常低的通量(15J/cm²)(180mW/m²给予83秒)。

光敏剂制剂

在本发明对眼部新血管系统治疗的应用中，光敏剂优选按处方配制以便于将有效浓度递送至眼部靶组织。光敏剂可能与特定的结合配体偶联，可结合于眼部靶组织的特定表面组分，或，如果需要的话，通过与载体形成的制剂将更高的浓度递送至靶组织。所述制剂可能是脂质体制剂、乳剂或仅仅是水溶液。也可添加缓冲液和其它赋形剂。也可使用胶凝剂和其它赋形剂。

制剂的性质部分取决于给予模式和所选择的光敏剂的性质。为制备包括本发明所述PS的药物制剂或组合物，可以使用适合于特定的光活性化合物的任意药学上可接受的赋形剂或其组合。因此，光活性化合物可以以水性组合物、透粘膜或透皮组合物的形式，或在口服制剂中给予。特别优选脂质体组合物，尤其当光敏剂为绿卟啉。认为脂质体制剂选择性地将绿卟啉递送至血浆中的低密度脂蛋白成分，转而充当载体将活性成分更有效地递送至所希望的部位。已显示LDL受体的数量增加与新血管形成有关，并且通过升高血中绿卟啉进入脂蛋白阶段的分配，似乎更有效的递送至新血管系统。

根据给予模式、给予形式和所靶向的特定眼部组织，在给予PS后直到光治疗的最佳时间也可有很大变化。给予光敏剂后的典型时间范围为约1分钟至约2小时，优选约5-30分钟，更优选约10-25分钟。尤其优选在开始输注PS之后15分钟进行辐照。辐照前的孵育可能发生在黑暗中或在给予PS的过程中可提供低水平的光。

抗VEGF剂

本发明在联合治疗中利用抗VEGF剂。优选的抗VEGF因子包括能够结合于血管内皮生长因子的抗体、肽和核酸以防止或降低其与其受体结合。用于本发明的优选的抗VEGF剂为血管内皮生长因子受体的抗体(VEGF-2R)。如本文所使用，用于本发明的抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体及其抗原结合片段。可以在剂量范围例如，从约0.01至约500mg/kg，更优选从0.01至约250mg/kg给予抗VEGF剂。结合于VEGF的抗体可在剂量为约5μg至约5mg/眼的范围内进行静脉给予，更优选推注。优选的抗VEGF剂包括兰尼单抗和贝伐单抗。

在本发明的实施方式中，第一次给予PS及随后给予抗VEGF剂之间的时间段可以变化。典型的时间段不超过约48小时。在其它实施方式中，包括缩短的时间的典型时间段不超过约24小时。更优选地，缩短的时间不超过约4小时或不超过约3小时或不超过约2小时，或约2小时，或在其它实施方式中，小于2小时，例如小于60分钟，或小于45分钟或在约15-60分钟之间，或约15-45分钟之间，或约15-35分钟之间。在一个优选的实施方式中，缩短的时间段包括一段时间，其允许在主治医生进行单一治疗的期间，用抗VEGF剂以及在某些实施方式中的抗炎剂进行随后的治疗。在其它实施方式中，缩短的时间段是这样的一段时间，在其间用本领域技术人员已知的技术进行监测而观察到的眼内压，给予PS之后观察到在可接受的范围内，并且在给予抗VEGF剂之前未导致IOP不可接受的升高。

抗炎剂

本发明所述方法可能通过PDT和抗VEGF剂与抗炎剂结合使用而进一步增强。抗炎剂可以是抵消或抑制炎症过程的任何药物。用于本发明的抗炎剂包括甾类和非甾类药物。优选地，抗炎剂在给予PS后给予。优选地，抗炎剂包括甾类化合物，如地塞米松。甾类化合物可以玻璃体内给予，虽然也可利用其它给予途径，包括当使用市售抗炎药时，在剂量中所示的和在各自的药品说明书中描述的和本文所描述的。在其它实施方式中，在给予PS及随后给予所述抗VEGF因子之后约两小时内给予剂量约为0.4mg到0.8mg之间的地塞米松。在本发明的一个实施方式中，递送剂量约为0.5mg的地塞米松。在某些实施方式中，抗炎剂的给予在给予抗VEGF剂之后的时间段给予，其中观察到眼中的眼内压未升高至不可接受的水平。

不受任何特定理论的限制，AMD导致的脉络膜新生血管(CNV)的联合疗法的基本原理已描述(Augustin AJ，Offerman I.Combination therapyfor choroidalneovascularisation.Drugs Aging 2007；24(12)：979-990；Kaiser，P.Verteporfinphotodynamic therapy and anti-angiogenic drugs：potential forcombinationtherapy in exudative age-related macular degeneration.Curr MedRes Opin.2007；23(3)：477-487；Spaide RF.Rationale for combination therapies for choroidalneovascularization.Am J Ophthalmol 2006；141：149-156)，并且与肿瘤学中联合疗法的基本原理基本相同。在联合治疗中，每种治疗成分具有不同的作用机制，因此结合治疗成分以不同方式攻击病变区域。AMD导致的CNV的发展是复杂的而缺乏对其的了解，但认为其涉及炎症、血管生成和新血管形成。在本发明中的联合疗法中，使用PS的PDT，例如维速达尔，被认为封闭已有的新血管形成，抗血管内皮生长因子(抗VEGF)疗法，例如兰尼单抗，认为其可阻止血管生成及减少渗漏，以及应用抗炎剂，例如地塞米松来对抗炎症。认为与兰尼单抗单一疗法有关的结果相比，治疗的这种多组分、多靶点的方法可能导致可接受的视敏度结果持续更久，目前批准每月给予兰尼单抗单一疗法以维持最佳视觉效果(RosenfeldPJ，Brown DM，Heier JSet al，MARINAStudy Group.Ranibizumab forneovascular age-related macular degeneration.N Engl J Med.2006；355：1419-1431；Brown DM，KaiserPK，Michels Met al，ANCHORStudyGroup.Ranibizumab versus verteporfin forneovascular age-related maculardegeneraion.N Engl J Med.2006；355：1432-1444；(ranibizumabinjection)药物处方信息.San Francisco，CA：Genentech；2006.http://www.gene.com/gene/products/information/tgr/lucentis/index.jsp.于2006年11月15日访问)。

更持久的结果能够导致更少的重复治疗，这将减轻患者频繁就诊的负担，使视网膜专家有时间治疗更多患者，并降低患者和机构支付医疗保健的治疗费用。

以下的实施例是为了说明，但不限制本发明。

实施例1

研究设计

该研究是一个24个月的随机对照试验，设计以评估3种联合治疗方案：(1)非常低通量的vPDT(15J/cm²)与兰尼单抗(0.5mg)和地塞米松(0.5mg)联合；(2)二分之一通量的vPDT(25J/cm²)与兰尼单抗(0.5mg)和地塞米松(0.5mg)联合；和(3)二分之一通量的vPDT与兰尼单抗联合。在由AMD导致的黄斑中心凹下脉络膜新血管形成(CNV)的患者中，将这些方案与兰尼单抗单一疗法相比较。纳入标准包括≥50岁；未接受过AMD治疗；最佳矫正视敏度(BCVA)表得分为73-24；由AMD导致的黄斑中心凹下CNV；并且损伤尺寸＜9DA。在初始将患者(N＝160)随机分配至4个治疗组中的1个，接受1种初治疗，并且基于新标准，使用OCT和FA每月进行重复治疗评估。基于相同的重复治疗标准，兰尼单抗单一疗法组中的患者在第1个月和第2个月以及此后根据需要接受强制性剂量。基于重复治疗标准，联合疗法组中的患者根据需要接受指定的治疗(不比每2个月更频繁)；如果在间隔月需要治疗，那么给予兰尼单抗注射。研究结果包括疗效、安全性和复诊的次数。

在他们最初的随机研究治疗中，在联合治疗组中的患者每月回到诊所进行重复治疗评价。重复治疗标准是基于光学相干断层成像术(OCT)和荧光素血管造影术(FA)的。如果OCT中央视网膜厚度(CRT)≥250μm或与之前最低CRT相比增加＞50μm，那么对患者进行重复治疗。当两个OCT标准均不适用时，如果FA显示损伤增长或CNV渗漏的迹象，可仍然对患者进行重复治疗。

联合重复治疗的给予不得比每2个月更频繁。如果发现在间隔月需要重复治疗，患者仅接受兰尼单抗注射。在他们最初的随机研究治疗后，兰尼单抗单一疗法组中的患者在第1个月和第2个月接受强制性重复治疗，以及此后基于上述标准根据需要接受重复治疗。在所有治疗组中，每月评估和潜在重复治疗贯穿了本研究的12个月。在12和24个月之间，由研究者自行决定，患者至少进行每3个月一次或更频繁的复诊。

在筛选时，初治之日(治疗前)，6个月中的每月访问和第12个、第18个和第24个月访问时，用ETDRS法对最佳矫正视敏度进行评估。在筛选时，第3个和第12个月访问时，以及根据重复治疗标准的需要，对 FA进行评估。对OCT进行评估以确定每次访问时的重复治疗标准。每次访问时也对安全性，包括眼内压进行评估。

研究结果包括视敏度、CRT、损伤尺寸、复诊的次数和安全性。主要疗效变量是重复治疗的平均数以及在视敏度得分中自初始的平均变化。

实施例2

材料与方法

本研究中使用1mL中含USP 10mg/mL的地塞米松磷酸钠注射液(百特医疗用品公司(Baxter Healthcare Corporation)，Deerfield，IL，USA或Sandoz Canada Inc.)。每毫升含有相当于10mg磷酸地塞米松或8.33mg地塞米松的地塞米松磷酸钠。在此制剂中的非活性成分是注射用水中的无水亚硫酸钠、无水柠檬酸钠和苯甲醇(防腐剂)。

随机化发生在第一次治疗的当天的以下一组：

Lucentis单一疗法。

二分之一通量维速达尔-Lucentis(V-L)二联疗法。

二分之一通量(25J/cm²)维速达尔-Lucentis-地塞米松(V-L-D)三联疗法。

非常低通量(15J/cm²)维速达尔-Lucentis-地塞米松(V-L-D)三联疗法。

治疗发生在初始FA的7天内。重复治疗是根据第3个月开始的Lucentis单一疗法组和第1个月开始的联合治疗组中的重复治疗标准。如果可能的话，所有重复治疗程序在同一天完成(即，OCT和FA评价，如果需要的话，和重复治疗)。如果这不可能，那么如果需要的话，推荐在OCT的3天内完成重复治疗。

根据批准的药物处方信息中的描述给予Lucentis(兰尼单抗)。

复配的维速达尔是不透明的深绿色溶液。从瓶中抽出需要达到希望的6mg/m²体表面积(BSA)的期望剂量的复配维速达尔的体积，并用5％的右旋葡萄糖水(D5W)稀释至总输注体积为30mL。使用合适的注射泵和在线过滤(1.2微米)，在10分钟内将全输注体积以3mL/分钟的速率静脉给予。

对所研究眼的光施加在开始输注维速达尔15分钟后进行。光的给予如下，取决于对象所分配的治疗。

维速达尔-Lucentis二联疗法和二分之一通量V-L-D三联疗法组：以 300mW/cm ²的光通量率在83秒内递送25J/cm ²的光剂量。

非常低通量V-L-D三联疗法组：以180mW/cm ²的光通量率在83秒内递送15J/cm ²的光剂量。对于此方案，最小治疗光斑尺寸为3.8mm(需要用可提供的激光系统达到该光剂量)。

使用合适的隐形眼镜将由激光二极管所产生的红光(689±3nm)以单一圆形光斑形式穿过光纤和裂隙灯递送至CNV损伤。

CNV损伤的尺寸由描绘CNV和任何堵塞任何CNV边界的特征的荧光素血管造影照片进行估计。

对于分配15J/cm²的V-L-D治疗组，最小治疗斑尺寸为3.8mm，因此具有小于2.8mm的GLD的损伤边界按比例大于上述的500微米边界。

如描述Lucentis，地塞米松注射液在无菌条件下给予。用29或30号针头给予每种药物。

实施例3

研究结果

在以上实施例1和实施例2所述的研究中，被诊断出有资格参加年龄相关性黄斑变性的实验性治疗的患者被分为四组，如图1-3、18所示，并且接受如下图4列出的四个方案中之一的治疗：

Lucentis 0.5mg单一疗法：

-第0天，第1个月和第2个月

-需要时(基于重复治疗标准)第3-12个月每月评估

-需要时(基于重复治疗标准)至第21个月，在第12个月到第24个月，至少每3个月评估一次

-所有Lucentis注射必须间隔≥28天

维速达尔-Lucentis二联疗法：给予二分之一通量(25J/cm²:300mW/cm²持续83秒)的维速达尔，接着2小时内玻璃体内给予Lucentis0.5mg：

-第0天

-每月评估直到第12个月。需要时(基于重复治疗标准)给予二联疗法，但以不低于2个月(55天)的间隔。如果基于重复治疗标准，在间隔月需要治疗，那么对象将接受Lucentis注射(只要距上次的Lucentis注射已≥28天)。

-在第12个月后到第24个月，至少每3个月进行评估。如上所述，在需要时治疗直到第21个月。

V-L-D三联疗法：给予二分之一通量(25J/cm ² :300mW/cm ²持续83秒)的维速达尔，接着2小时内玻璃体内给予Lucentis 0.5mg(第一次注射)和玻璃体内给予地塞米松0.5mg(第二次注射)：

-第0天

-每月评估直到第12个月。需要时(基于重复治疗标准)给予二分之一通量的三联疗法，但以不低于2个月(55天)的间隔。如果基于重复治疗标准，在间隔月需要治疗，那么对象将接受Lucentis注射(只要距上次的Lucentis注射已≥28天)。

-在第12个月后到第24个月，至少每3个月进行评估。如上所述，在需要时治疗到第21个月。

V-L-D三联疗法：给予具有非常低通量(15J/cm ² :180mW/cm ²持续83秒)的维速达尔，接着2小时内玻璃体内给予Lucentis 0.5mg(第一次注射)和玻璃体内给予地塞米松0.5mg(第二次注射)：

-第0天

-每月评估直到第12个月。需要时(基于重复治疗标准)给予非常低通量的三联疗法，但以不低于2个月(55天)的间隔。如果基于重复治疗标准，在间隔月需要治疗，那么对象将接受Lucentis注射(只要距上次的Lucentis注射已≥28天)。

图5显示了本研究采用的重复治疗标准。

研究的第一年(初始至第12个月)

在第0天，所有对象接受随机治疗。随机分配至Lucentis单一疗法组的对象在第1个月和第2个月进行重复治疗(治疗间隔≥28天)。此后到第12个月，基于每月评估(±1星期，允许治疗间隔≥28天)的重复治疗标准(图5)，根据需要(需要时，PRN)给予Lucentis单一治疗。对随机分配至联合治疗组的对象每月进行评估直至第12个月；如果距之前的联合治疗已≥55天并且基于重复治疗标准需要治疗，则给予指定的联合疗法的重复治疗。如果需要治疗并且距之前的联合治疗＜55天，那么分配至联合治疗组的对象接受Lucentis注射。Lucentis注射间隔≥28天。对于分配至联合治疗组的符合OCT重复治疗标准却由于其距末次联合治疗＜55天而先接受了Lucentis注射的对象不需FA。FA仅用于符合OCT重复治疗标准后，将要进行联合治疗的时候，因为需要FA来确定损伤尺寸和PDT部位(见图2)。

所有对象在每次拜访时都进行OCT；在初始和在第1-6、9和12个月进行最佳矫正VA(视敏度)测试；并且在初始和在第3个月和第12个月进行FA。

通过最佳矫正VA(视敏度)得分，对重复治疗的平均数(第0天治疗除外)和自初始的平均变化进行评价。

第二年(第12个月至第24个月)

对象至少每3个月参加随访，主要为了安全性评价，当需要时用在初始指定的疗法进行治疗。(至于第一年，如果距之前的联合治疗≥55天并且基于重复治疗标准需要治疗，则给予指定的联合疗法的重复治疗。如果需要治疗并且距之前的联合治疗＜55天，那么分配至联合治疗组的对象接受Lucentis注射。Lucentis注射间隔必须≥28天。所有对象在每次拜访时都进行OCT，在第18和24个月进行最佳矫正VA测试。在24个月的拜访中未给予研究治疗。

联合治疗组每月评估直至第12个月。基于重复治疗标准，联合疗法的重复治疗可间隔≥55天给予。如果在间隔＜55天时需要治疗，那么对象接受Lucentis注射。不期望联合疗法在如此短的时间间隔内有必要重复治疗，但是有必要进行评估以确定不需要重复治疗。

随机化包括通过所研究眼的第0天VA(即，25-50个字母和51-73个字母)进行分级，因为初始VA与患有AMD的对象的视力下降速度相关。

六个月后的中期结果

在开始治疗之前的患者的初始特征列于图6。

六个月后，观察到每组中的平均视敏度(VA)自初始提高，并且在六个月中期观察到此增高，在四个治疗组之间相似(图6至图10)。

在前六个月中期，研究中，联合组接受的平均累积治疗低于研究中Lucentis单一疗法组。数据反映了Lucentis单一疗法组在第1和第2个月的强制性重复治疗。在初始时，平均最佳矫正视敏度表得分在所有治疗组中介于53-58。在六个月时，每组自初始的平均视敏度表得分有相似的提高(第1组：4.0个字母；第2组：7.3个字母；第3组：2.5个字母；第4组：4.4个字母)，并且观察到相似的基于OCT的视网膜厚度降低(图11-15)。与Lucentis单一疗法组相比，累积重复治疗率在所有联合组中较低。在Lucentis单一疗法组中，这受到在第1和第2个月的强制性重复治疗的影响。

基于六个月中期的分析，本研究中的联合治疗方案显示安全(图16-17)。

十二个月后的主要分析结果

整个十二个月的主要分析结果表明，与Lucentis单一疗法相比，以下的联合疗法需要更少的重复治疗，并且具有统计学上显著的差异。

平均视敏度(VA)在所有治疗组具有相似的提高(图19-21)。在整个十二个月期间，测量到基于OCT的视网膜厚度降低(图22)。没有不期望的安全性发现，并且12个月的不良事件发生率在所有治疗组中相似(图24-25)。

在四个治疗组中，三联疗法二分之一通量组显示出最佳结果，具有最低的重复治疗率并且12个月的平均VA提高与Lucentis单一疗法最为相似(图23)。与接受Lucentis单一疗法的患者的平均5.4次重复治疗相比，三联疗法二分之一通量组的患者具有平均3.0次的重复治疗(P＜.001)。在第12个月的检查中，与Lucentis单一疗法组的6.5个字母相比，在三联疗法二分之一通量组的平均VA自初始提高了6.8个字母(P＝.94)。每个治疗组的平均重复治疗率和VA提高列于下表。所有列出的结果均基于ITT分析；每个实验分析产生相似的结果。在研究随访的12个月中的每月拜访时，评估患者的VA和安全性，并且评估是否需要重复治疗。总体而言，到12个月时有10名患者因为与Lucentis或维速达尔无关的原因终止了该研究。

12个月时突破性研究的初步结果

P值来自与Lucentis单一治疗组的比较。

观察到在二分之一通量三联疗法组中视力提高3行或以上的患者的百分比为31％，而在Lucentis单一治疗组中为24％。与Lucentis单一治疗组中约四分之一的患者相比，报导了联合治疗组中约三分之一的患者具有认为与治疗相关的眼部不良事件。认为联合治疗组中这些事件较高的发生率主要是由于视觉干扰事件(视觉异常和视力下降)，其为短暂的并且已知与维速达尔治疗相关。

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现在已充分描述了本发明，本领域技术人员应了解，在不背离本发明的精神和范围并且不需过度实验的前提下，相同的内容在等同的参数、浓度和条件的较宽范围内可实施。

虽然本发明是与其具体实施方案相结合而进行描述的，但应理解可以作进一步修改。本申请旨在涵盖整体上遵循本发明原理并且包括虽然不属于本发明所公开内容，但通过本发明所属领域公知技术或常用技术手段并用此前所描述的基本特征对本发明的任何变动、使用或改动。

Claims

1.光敏剂、抗VEGF剂和抗炎剂的组合在制备使用光动力学疗法PDT治疗人类对象中有害的脉络膜新血管系统CNV的药物中的应用，所述药物包括：

(a)有效量的所述光敏剂PS，以允许有效量定位于眼部靶组织，并用含有所述PS可吸收的波长的电磁辐射对所述靶组织进行辐照，其中用含有被所述PS吸收的波长的电磁波辐射以降低的通量率辐照所述PS，其中，所述通量率递送总光剂量的范围为12.5J/cm²至25J/cm²，

(b)有效量的所述抗VEGF剂，以及

(c)有效量的所述抗炎剂，

其中，在完成步骤(a)之后的2小时内，给予所述抗VEGF剂，其中使所述对象中的CNV封闭，其中，所述给予选自以下组成的组：(i)给予BPD-MA并以300mW/cm²辐照83秒以递送25J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗；(ii)给予BPD-MA并以300mW/cm²辐照83秒以递送25J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松；和(iii)给予BPD-MA并以180mW/cm²辐照83秒以递送15J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述CNV在患有或诊断为年龄相关性黄斑变性AMD的对象中。

3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述AMD是湿型的。

4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述AMD是典型为主型、典型占少部分型或隐匿型。

5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述通量率小于500mW/cm²。

6.根据权利要求1所述的应用，其中，所述通量率递送25J/cm²的总光剂量。

7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述降低的通量率为300mW/cm²。

8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述通量率递送的总光剂量为15J/cm²。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述降低的通量率为180mW/cm²。

10.根据权利要求1所述的应用，其中，在给予所述光敏剂的2小时内和给予所述抗VEGF之后，给予剂量在0.4mg和0.8mg之间的所述地塞米松。

11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述地塞米松以0.5mg的剂量递送。

12.根据前述任一权利要求所述的应用，其中，在第一次治疗后，重复所述给予至少6个月或更长的时间段。

13.根据权利要求12所述的应用，其中，在第一次治疗后，每三个月重复所述给予至少6个月或更长的时间段。

14.根据权利要求13所述的应用，其中，在第一次治疗后，不少于每55天重复所述给予至少6个月的时间段。

15.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的应用，其中，所述对象的视敏度提高。

16.根据权利要求1所述的应用，其中，不少于每55天重复所述给予六个月或更长的时间段。

17.根据权利要求1所述的应用，其中，所述给予包括给予BPD-MA并以300mW/cm²辐照83秒以递送25J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松，并且其中所述给予在十二个月期间重复3次。

18.根据权利要求1所述的应用，其中，所述给予包括给予BPD-MA并以180mW/cm²辐照83秒以递送15J/cm²，随后在两小时内玻璃体内给予兰尼单抗，随后玻璃体内给予地塞米松，并且其中所述给予在十二个月期间重复四次。

19.根据权利要求15所述的应用，其中，六个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少2.5个字母或更多。

20.根据权利要求19所述的应用，其中，六个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少4个字母或更多。

21.根据权利要求20所述的应用，其中，六个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少7个字母或更多。

22.根据权利要求15所述的应用，其中，十二个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少3.6个字母或更多。

23.根据权利要求22所述的应用，其中，十二个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少5个字母或更多。

24.根据权利要求23所述的应用，其中，六个月后所述视敏度字母表得分自初始提高至少6.8个字母或更多。