KR101692459B1

KR101692459B1 - 원치않는 맥락막 혈관신생의 치료시 광역학 요법과 항ｖｅｇｆ제의 복합 요법

Info

Publication number: KR101692459B1
Application number: KR1020117016811A
Authority: KR
Inventors: 에이치. 앤드류 스트롱; 용 하오
Original assignee: 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널, 인코퍼레이션
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2017-01-03
Also published as: CA2747219C; AU2009327266B2; US9226917B2; AU2009327266A1; EP2379109A4; MX337922B; WO2010069073A1; MX2011006376A; CA2747219A1; EP2379109B1; JP2012512184A; US20120041356A1; CN102325550B; CN102325550A; SG172126A1; EP2379109A1; KR20110122668A; JP5988584B2

Abstract

원치않는 맥락막 혈관신생으로 특징지어지는 병태의 치료시 광역학 요법과 항VEFG제를 병용하는 치료법이 설명된다. 이러한 병태에는 습성 연령관련 황반변성이 포함된다. 바람직한 항VEGF제로는 베바시주맙 또는 라니비주맙과 같은 항체를 들 수 있다. 감광제는 BPD-MA(베르테폴핀)과 같은 그린 포르피린으로부터 선택될 수 있으며 낮은 플루언스율로도 감광제의 광역학적 활성화를 달성할 수 있다. 덱사메타손과 같은 소염제를 추가로 사용할 수도 있다.

Description

원치않는 맥락막 혈관신생의 치료시 광역학 요법과 항ＶＥＧＦ제의 복합 요법{COMBINATION OF PHOTODYNAMIC THERAPY AND ANTI-VEGF AGENTS IN THE TREATMENT OF UNWANTED CHOROIDAL NEOVASCULATURE}

[0001] 본 발명은 대체로 눈 질환을 치료하기 위한 광역학적 요법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 원치않거나, 소망하지 않은 눈의 혈관신생에 의해 특징지어지는 증상을 치료하는데 있어서 광역학 요법을 1종 이상의 부가적인 치료제, 보다 구체적으로는 항VEGF제 및 소염제와 복합적으로 사용하는 것에 관한 것이다.

[0002] 혈관신생은 조직 중에 혈관이 증식하는 것으로서 이러한 혈관신생이 아니고서는 조직 중에 혈관이 포함되지 않거나 다른 종류의 혈관이 성장하는 그러한 증상이다. 원치않는 혈관신생은 종양 성장 또는 시력 손상 등에서 관찰되는 것과 같은 몇가지 질병 증상과 연관이 있다. 눈에 있어서 원치않는 혈관신생의 한가지 예는 "습성(wet)" 형태의 연령관련 황반변성(AMD: age-related macular degeneration)에서 관찰되는 것과 같은 맥락막 혈관신생(CNV: choroidal neovasculature)이다.

[0003] AMD는 서구사회의 50세 이상의 인구에서 심각하고 돌이킬 수 없는 시력 손상을 일으켜 급기야는 시력을 잃게 만든다. 대부분의 환자는 망막색소상피(RPE) 이상과 드루젠(drusen)으로 특징지어지는 비혈관신생("건성(dry)"형으로 분류된다. 그러나, AMD로 인한 심각한 시력 손상의 80 내지 90 퍼센트는 "습성" AMD라고도 칭해지는 CNV로 특징지어지는 유형이다. 미국의 경우, 65세 이상 인구 중 70,000명 내지 200,000명이 매년 AMD 유형의 혈관신생 질환을 앓는다(Bressler, N. "Submacular surgery: Are randomized trials necessary?" Arch Ophthalmol. 1995;113;1557-1560; Klein, R. et al. "The five-year incidence 및 progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study." Ophthalmol. 1997;104(1):7-21).

[0004] CNV의 경우, 새로 형성되는 혈관들에서 혈액과 체액이 누수되는 경향이 있기 때문에, 암점과 변형시증과 같은 증상이 발병한다(Macular Photocoagulation Study Group. "Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Three-year results from randomized clinical trials." Arch Ophthalmol. 1986;104:694-701). 이 새로운 혈관들은 섬유 조직의 증식을 수반한다 (Macular Photocoagulation Study Group. "Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration. Updated findings from two clinical trials." Arch Ophthalmol . 1993;111:1200-1209). 새로운 혈관과 섬유 조직의 이러한 복합체는 3개월 내지 24개월 만에 광수용기를 파괴할 수 있다. 이와 동시에 기존의 CNV는 이것이 형성된 망막을 파괴시켜, 황반을 통해 병변이 계속 자라게 되어, 결국 시력이 점진적으로 점점 더 위중하게 돌이킬 수 없을 정도로 손상되는 것이다. 적절한 치료가 수반되지 않을 경우, 가장 영향을 많이 받은 눈은 2년 내에 중심시력이 저하되게 된다 (<20/200) (Macular Photocoagulation Study Group. "Recurrent choroidal neovascularization after argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy." Arch Ophthalmol . 1986;104:503-512). 이에 더해서, 한쪽 눈에서만 CNV가 진행될 경우, 나머지 눈도 5년 이내에 유사하게 CNV 병변을 일으킬 확률이 약 50%이다. (Treatment of Age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. "Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with VISUDYNE: One-year results of 2 randomized clinical trials - TAP report 1." Arch Ophthalmol. 1999;117:1329-1345).

[0005] 광역학 요법(PDT)은 아마도 CNV 병변 내의 새로운 혈관을 폐색시킴으로써, 망막위를 덮고 있는 조직을 심각하게 파괴시키지 않고도 CNV를 선택적으로 파괴시키는 접근법을 제공해준다. 광역학 요법은 감광제(광활성화 약물)을 정맥 주사한 다음 빛을 쪼여주는 2단계 공정이다(Marcus, S. "Photodynamic therapy of human cancer: clinical status, potential 및 needs." In: Gomer C, ed. Future Directions and Application In Photodynamic Therapy. Berlingham: SPIE Press. 1990;IS6:5-56; Manyak, M.J. et al. "Photodynamic therapy." J Clin Oncol . 1988;6:380-391; Roberts, W.G. et al. "Role of neovasculature and vascular permeability on the tumor retention of photodynamic agents." Cancer Res. 1992;52(4):924-930). 가장 널리 사용되는 광원은 비열 레이저 또는 발광 다이오드(LEDs)이다. 감광제는 좋기로는 맥락막 혈관신생의 상피 세포를 비롯한 혈관신생 조직 내에 축적될 수 있다. 국소화된 광조사와 병용될 경우, 이는 병변 조직만을 선택적으로 치료할 수 있게 해준다(Kreimer-Birmbaum, M. "Modified porphyrins, clorins, phthalocyaninces, and purpurins: second generation photosensitizers for photodynamic therapy." Semin Hematol. 1989;26:157-173; Moan, J. et al. "Photosensitizing efficiencies, tumor and cellular uptake of different Photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer." Photochem Photobiol . 1987;46:713-721). 689 nm 파장의 빛에 노출된 후, 에너지 전달 캐스케이드가 개시되어, 종국적으로 단일항(singlet) 산소가 형성되고 이는 세포내에 유리 래디칼을 형성시킨다(Kreimer-Birmbaum, M., supra; Roberts, W.G. et al. "In vitro photosensitization I. Cellular uptake and subcellular localization of mono-l-aspartyl chlorin e6, chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine, and Photofrin II." Lasers Surg . Med. 1989;9:90-101). 이들 유래 래디칼들은 세포막, 미토콘드리아 및 리소좀 막과 같은 세포 구조물을 파괴시킬 수 있다.

[0006] 비수딘

(Visudyne) 광역학요법은 2000년에 미국에서 판매승인되었으며 주로 AMD로 인한 클래식 중심와(subfoveal) CNV에 걸린 환자들을 치료하는데 승인되었다. 이것의 승인된 2단계 공정은 정맥(IV) 주입에 의해 전달된 광활성화 약물 (감광제)인 베르테포르핀을 투여한 다음 CNV 병변에 비열 레이저 광선을 쪼이는 것이다(83초 동안 600　mW/cm²로 50　J/cm² 전달됨).

[0007] 부가적인 치료법과 병용하여 PDT를 이용하는 기타 치료법이 기술 분야에 알려져 있다. 마쿠겐

(페갑타닙)은 AMD로 인한 CNV에 걸린 모든 환자들에 있어서 항VEGF제로 처방된다. 루센티스

(라니비주맙)는 AMD로 인한 CNV에 걸린 모든 환자들에 있어서 또 다른 항VEGF 요법으로 알려져있다. (Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al, for the MARINA Study Group. ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431; Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al, for the ANCHOR Study Group. ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med . 2006;355:1432-1444; Lucentis

(ranibizumab injection) prescribing information. San Francisco, CA: Genentech; 2006. http://www.gene.com/gene/products/ information/tgr/lucentis/index.jsp. Accessed November 15, 2006). 미국에서 판매되는 포장곽에 포함된 지침서에 정의된 루센티스의 복약안내(루센티스

(ranibizumab injection) prescribing information. San Francisco, CA: Genentech; 2006. http://www.gene.com/gene/products/information/tgr/lucentis/index.jsp. Accessed November 15, 2006)에는 "1개월에 1회 유리체 내로 루센티스 0.5　mg (0.05　mL)을 투여하는 것이 권장된다. 효과가 덜하기는 하지만, 매월마다 주사하는 것이 여의치 않을 경우, 최초 4회 주사 후에는 매 3개월마다 1회씩 주사하도록 주사횟수를 저감시킬 수 있다. 매월 투약하는 것에 비해, 3개월마다 투약할 경우, 후속되는 9개월에 걸쳐, 평균 시력검사판에서 약 5-문자 (1-줄)의 저하로 이어질 수 있다. 환자를 정기검진할 것"이라고 쓰여져 있다.

[0008] 아바스틴

(베바시주맙)은 AMD로 인한 CNV에 걸린 환자들을 치료하는데 유리체내 주사 방식으로 사용도어온 것으로 문헌에 기재되어 있는 항VEGF 모노클로날 항체이지만, 현재는 이러한 용도로는 더 이상 승인되지 않는다. AMD 및 기타 망막 질환에 걸린 환자들의 아바스틴 치료 임상 사례가 발표되었는데 치료된 환자들에서 평균 VA가 증가된 것으로 나타났다 (Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, Giust MJ. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration, Ophthalmology, 2006;113(3):363-372; Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A, Haddad ZA, El Haibi CP, Noureddin BN. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2006;142:1-9; Costa RA, Jorge R, Calucci D, Cardillo JA, Melo LAS, Scot IU. Intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization caused by AMD (IBeNA Study): Results of a phase I dose-escalation study. Invest Ophthalmol Vis Sci . 2006;47:4569-4578; Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al. Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration, Retina, 2006;26:383-390; Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration, Retina, 2006;26:495-511).

[0009] Macugen을 비롯하여, 항VEGF 제제를 유리체내로 투여하는 요법과 비수딘(Visudyne)을 병용하는 복합 치료법 (Eyetech Study Group. Anti-vascular endothelial growth factor therapy for subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration: phase II study results. Ophthalmology 2003;110(5):979-986), Lucentis (Heier JS, Boyer DS, Ciulla TA, et al. ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration: Year 1 results of the FOCUS study. Arch Ophthalmol . 2006;124:1532-1542; Schmidt-Erfurth U, Gabel P, Hohman T, Protect Study Group. Preliminary results from an open-label, multicenter, phase II study assessing the effects of same-day administration of ranibizumab (Lucentis and verteporfin PDT (PROTECT Study). Paper presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); May 2, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Schmidt-Erfurth U, Gabel P, Hohman T, Protect Study Group. Preliminary results from an open-label, multicenter, phase II study assessing the effects of same-day administration of ranibizumab (Lucentis^TM) and verteporfin PDT (PROTECT Study). Paper presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision 및 Ophthalmology (ARVO); May 2, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Funk M, Michels S, Wagner J, Kiss C, Sacu S, Schmidt-Erfurth U. Vascular effects of combined ranibizumab (Lucentis

) and verteporfin (Visudyne

) therapy in patients with neovascular age-related macular degeneration. Poster presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); April 30, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Wagner J, Simader C, Kiss C, Michels S, Sacu S, Schmidt-Erfurth U. Changes in functional macular mapping in patients with neovascular age-related macular degeneration receiving combination of verteporfin (Visudyne

) and ranibizumab (Lucentis^TM) therapy. Poster presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); April 30, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Wolf S, Gabel P, Hohman TC, Schmidt-Erfurth U. fluorescin angiographic and OCT results from an open-label, multicenter, phase II study assessing the effects of same-day ranibizumab (Lucentis^TM) and verteporfin PDT (Visudyne

). Paper presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); May 3, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA), and Avastin ((Dhalla MS, Shah GK, Blinder KJ, Ryan EH Jr, Mittra RA, Tewari A. Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration, Retina, 2006;26(9):988-993; Eter N, Ladewig M, Hamelmann V, Helb HM, Karl S, Holz FG. Combined intravitreal bevacizumab (Avastin) and photodynamic therapy for AMD. Poster presented at Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology (AAO), November 12, 2006, Las Vegas, NV. Abstract available at: http://www.aao.org/annual_meeting/program/onlineprogram06.cfm. Accessed on November　24, 2006)이 AMD 환자를 대상으로 한 임상 실험 사례가 평가된 바 있다.

[0010] 유리체 내로 트리암시놀론 아세토니드와 함께 비수딘을 이용하는 복합요법이 이전에 발표된 바 있다 (Augustin (AJ, Schmidt-Erfurth U. Verteporfin therapy combined with intravitreal triamcinolone in all types of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration, Ophthalmology , 2006;113(1):14-22; Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization, Ophthalmology , 2003;110(8):1517-1525; Rechtman E, Danis RP, Pratt LM, Harris A. Intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age related macular degeneration, Br J Ophthalmol . 2004;88(3):344-347; Van De Moere A, Sandhu SS, Kak R, Mitchell KW, Talks SJ. Effect of posterior juxtascleral triamcinolone acetonide on choroidal neovascular growth after photodynamic therapy with verteporfin, Ophthalmology , 2005;112(11):1897-1903; Nicolo M, Ghiglione D, Lai S, Nasciuti F, Cicinelli S, Calabria G. Occult with no classic choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration treated by intravitreal triamcinolone and photodynamic therapy with verteporfin, Retina 2006;26(1):58-64; Augustin (AJ, Schmidt-Erfuth U. Verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide combination therapy for occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration, Am J Ophthalmol. 2006;141:638-645; Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Barile S, Zarbin MA. Photodynamic therapy and high-dose intravitreal triamcinolone to treat exudative age-related macular degeneration: 1-year outcome, Retina, 2006;26:602-612). 비수딘, 항VEGF요법 및 스테로이드를 이용하는 삼중요법도 보고된 바 있다(Colina-Luquez JM, Liggett PE, Tom D, Chaudhry NA, Haffner G, Cortes CF. Prospective and preliminary study evaluating triple therapy of intravitreal triamcinolone, photodynamic therapy and pegaptanib sodium for choroidal neovascularization. Poster presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision 및 Ophthalmology (ARVO); April 30, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Offermann I, Altinay A, Schmidt-Erfurth U, Augustin (AJ. Intravitreal bevacizumab for the treatment of remaining choroidal neovascularization (CNV) activity following combination therapy (PDT and triamcinolone). Poster presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision 및 Ophthalmology (ARVO); May 1, 2006; Fort Lauderdale, Florida, USA; Augustin (AJ, Puls S, Offermann I. Triple therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration: verteporfin PDT, bevacizumab, and dexamethasone. Retina. 2007;27:133-140).

[0011] 현재 1차 치료 후에 이어지는 재치료 횟수를 감소시킬 수 있는 한편 허용가능한 시력을 가질 수 있도록 하는 한편 안전성 측면에서도 허용가능한 또 다른 광역학요법이 필요한 실정이다.

발명의 개요

[0012] 본 발명은 눈에 있어서 원치 않는 혈관신생으로 특징지어지는 안질환 치료를 위한 새로운 방법 및 조성물을 제공하는 것으로서 본 발명의 이러한 방법가 조성물은 1차 치료 후 후속적으로 요구되는 재치료 횟수를 감소시키면서 허용가능한 시력과 안전성 프로파일을 갖는다.

[0013] 따라서 본 발명의 한가지 구체예에 따라, 광역학 요법(PDT)를 이용하여 인간 대상자에서 원치않는 맥락막 혈관신생(CNV)를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 혈관신생을 앓는 대상자에게 감광제(PS)를 상기 표적 눈 조직 내로 국소화시키는데 효과적인 양으로 투여하고, 상기 표적 조직을 상기 PS에 의해 흡수가능한 파장을 포함하는 전자기광선으로 조사한 다음; 대상자에게 항VEGF제를 유효량 투여하는 것을 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 항VEGF제의 투여는 상기 대상자에 있어서 CNV의 폐색(closure)가 일어나는 시기인 PS 단계의 투여 후 단축 기간 동안 수행되는 것이다. 한가지 실시상태에서, CNV는 연령관련 황반변성(AMD)으로 진단되거나 이 질병을 앓는 대상자의 CNV이다. 또 다른 실시상태에서, AMD는 습성형이다. 또 다른 실시상태에서, AMD는 이 질환의 주로 우세 클래식형(predominantly classic), 또는 최소 클래식형(minimally classic) 또는 잠복형(occult)이다.

[0014] 본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명에 사용되는 감광제에는 그린 포르피린이 포함된다. 다른 실시상태에서, 그린 포르피린은 BPD-MA, BPD-DB, BPD-DA, EA6, 및 B3 중에서 선택된다. 바람직한 실시상태에서, 그린 포르피린은 BPD-MA를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시상태에서, PS는 의약 조성물로서 투여된다. 또 다른 실시상태에서, PS는 리포좀, 에멀젼 또는 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약 조성물로서 투여된다.

[0015] 본 발명의 또 다른 실시상태에서, 항VEGF제는 혈관상피성장인자에 대한 항체를 포함한다. 특정 실시상태에서, 항VEGF제에는 베바시주맙 또는 라니비주맙이 포함된다. 바람직한 실시상태에서, 항VEGF 인자는 라니비주맙을 포함한다. 또 다른 실시상태에서, 항VEGF제는 혈관 상피성장인자에 결합하여 수용체에 대한 그의 결합을 예방 또는 저감시키는 펩타이드, VEGF에 결합하는 항체, 및 VEGF에 결합할 수 있는 핵산 등을 포함한다.

[0016] 본 발명의 또 다른 실시상태에서, PS는 감소된 플루언스율(fluence rate)로 상기 PS에 의해 흡수되는 파장을 포함하는 전자기광선에 의해 조사된다. 본 발명의 특정 실시상태에서, 이 플루언스율은 약 12.5 내지 약 25 J/cm² 범위의 총 광량(total light dose)을 전달한다. 바람직한 실시상태에서, 플루언스율은 약 25 J/cm²또는 총 광량 15 J/cm²를 전달한다. 또 다른 본 발명의 실시상태에서, 플루언스율은 약 500 mW/cm²를 또는 다른 실시상태에서 약 300 mW/cm², 또는 다른 실시사태에서, 약 180 mW/cm²를 전달한다.

[0017] 본 발명의 또 다른 구체예에서, 광역학요법(PDT)를 이용하여 인간 대상자에서 원치않는 맥락막 혈관신생(CNV)을 치료하기위한 방법이 제공되며, 이 방법은 감광제(PS)를, 상기 눈 표적 조직에 국소화되기에 유효한 양으로 상기 혈관신생에 영향을 받은 대상자에게 투여한 다음, 상기 표적 조직을 상기 PS에 의해 흡수가능한 파장을 포함하는 전자기광선으로 조사하고; 상기 대상자에게 유효량의 항혈관신생인자(항VEGF) 및 소염제를 투여하는 것을 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 항VEGF 인자 및 소염제의 투여는 상기 대상자에서 CNV의 폐색이 일어나는, PS 단계의 투여에 이어지는 단기간 동안 행해진다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 소염제는 스테로이드를 포함한다. 바람직한 실시상태에서, 스테로이드는 덱사메타손을 포함한다. 또 다른 실시상태에서, 덱사메타손 약 0.4 mg 내지 약 0.8 mg을 PS 투여 2시간 이내에 그리고 상기 항VEGF 인자 투여 이후에 투여한다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 덱사메타손은 약 0.5 mg의 투여량으로 전달된다.

[0018] 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 최초 치료 이후 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월 동안 반복된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 최초 치료 이후 대략 매 3개월마다 적어도 6개월 이상 반복된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 이 방법은 최초 치료 후 적어도 6개월의 기간 동안 대략 55일 이상마다 반복된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 이 방법은 상기 대상자에 있어서 시력이 충분히 향상되는 기간 동안 반복된다.

[0019] 본 발명의 또 다른 실시상태에서, 시력 향상이 요구되는 대상자에 있어서 시력 향상을 위해 다음 방법이 제공된다: (i) BPD-MA를 대상자에게 투여한 다음 83초 동안 300mW/cm² 에서 조사하여 25 J/cm²를 전달한 다음 2시간 이내에 유리체내로 라니비주맙을 투여한다; (ii) BPD-MA를 투여하고 83초 동안 300mW/cm² 에서 조사하여 25 J/cm²를 전달한 다음 2시간 이내에 유리체내로 라니비주맙을 투여한 다음, 유리체내로 덱사메타손을 투여한다; 및 (iii) BPD-MA을 투여하고 83초 동안 180mW/cm²에서 조사하여 15 J/cm²를 전달한 다음 2시간 이내에 유리체내로 라니비주맙을 투여한 후 유리체내로 덱사메타손을 투여한다. 한가지 실시상태에서, 이 방법을 약 6개월 이상의 기간 동안 55일 이상마다 반복하며, 상기 대상자의 시력이 향상된다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 6개월 후 기저선으로부터 시력 문자점수표의 향상은 적어도 약 2.5 문자 이상이다. 또 다른 실시상ㄷ태에서, 6개월 후 기저선으로부터 시력검사문자표 점수 향상은 적어도 약 4문자 이상, 또는 7문자 이상이다. 또 다른 실시상태에서, 12개월 후 기저선으로부터 시력검사문자표 점수는 적어도 약 2.5 문자 이상, 또는 약 4문자 이상, 또는 약 7문자 이상이다.

[0020] 몇가지 실시상태에서, 본 발명의 방법은 감광제(PS)에 이어 항VEGF제, 이어서 소염제를 이용하는 삼중 복합요법을 포함하며, 이 방법에서는 PS가 감소된 플루언스율로 투여된다. 몇가지 실시상태에서, PS는 예컨대 PDT 단독요법에서 사용되는 권장 플루언스율에 대해 절반, 약 하프 플루언스로, 83초 동안 300 mW/cm² 에서 조사되어 25 J/cm²를 전달한다. 또 다른 실시상태에서, PS는 PDT 단일요법에서 사용되는 권장 플루언스율에 비해 약 사분의 일의 플루언스율로 투여된다. 예컨대, 몇몇 실시상태에서 83초 동안 180 mW/cm²로 조사되어 15 J/cm²를 전달한다. 몇몇 실시상태에서, PS는 비수딘이고 항VEGF제는 루센티스이며 소염제는 덱사메타손이고, 몇몇 실시상태에서, 12개월에 걸친 재치료비율은 약 3배 또는 약 4배이다. 몇몇 실시상태에서, 비수딘과 루센티스 투여 사이의 치료 시간은 약 2시간 또는 2시간 미만이다.

[0021] 몇가지 실시상태에서, 본 발명의 방법은 감광제(PS) 및 이어서 항VEGF제를 투여하는 이중복합요법을 포함하며, 여기서 PS는 감소된 플루언스율로 투여된다. 몇몇 실시상태에서, PS는 PDT 단독요법에서 사용되는 권장 플루언스율에 비해 절반의, 즉 하프 플루언스로 83초 동안 300 mW/cm² 로, 25 J/cm²을 전달한다. 몇몇 실시상태에서, PS는 비수딘, 항VEGF제는 루세틴이다. 몇몇 실시상태에서, 12개월 동안 이중 복합요법에 있어서 재치료율은 약 4배이다. 몇몇 실시상태에서, 비수딘과 루센티스 투여 간의 치료 기간은 약 2시간 또는 2시간 미만, 에컨대 1시간 이하, 또는 45분 이하, 또는 35분 이하이다. 본 발명의 또 다른 실시상태에서, 본 발명의 복합치료법의 재치료율은, PS와 병용되지 않고 항VEGF 단독요법을 사용한 경우의 재치료율 숫자에 비해 감소되며, 여기서 시력은 항VEGF제 단독요법의 경우와 유사한 비율로 향상된다.

[0022] 본 발명의 몇가지 실시상태에서, PS 투여와 항VEGF제의 후속 투여 간의 단축된 기간은 약 48 시간 이하이다. 또 다른 실시상태에서, 이 단축된 기간은 약 24 시간 이하이다. 더욱 좋기로는 이 단축 기간은 약 5시간 이하, 또는 3시간 이하, 또는 2시간 이하, 또는 약 2시간 또는 다른 실시상태에서는 2시간 미만이다. 바람직한 실시상태에서, 이 단축 기간은 항VEGF제를 이용한 후속 치료를 가능케하는 기간 및 몇몇 실시 상태에서, 임상의에 의한 단일 치료법기간 동안, 소염제를 이용한 치료 가능기간이다. 또 다른 실시상태에서, 단축 기간은 당업자에게 알려진 기술에 의해 모니터링되는 바와 같은, 관찰된 안압이 허용가능한 범위이고 항VEGF제 투여에 앞서 IOP에 있어서 허용불능한 증가를 일으키지 않는 그러한 기간이다. 마찬가지로, 소염제의 후속적인 투여는 항VEGF제의 투여 후에 일정기간이 지난 후에 투여되며, 여기서 눈의 안압은 허용불능한 수준 이상으로 증가되지 않는다.

발명의 상세한 설명

[0024] 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 과학기술 용어 및 명명법은 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미로 사용되었으나 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.

발명의 실시하기 위한 양태

[0025] 본 발명을 형성하는 일반적인 접근법에서, 본 발명은 눈에 있어서 원치않거나 소망하지 않은 혈관신생으로 특징지어지는 안질환을 치료하기 위한 새로운 방법과 조성물로서, 최초 치료 후 후속적으로 요구되는 재치료 횟수를 감소시킬 수 있고 허용가능한 시력 향상을 결과시키며 안정성 측면에서도 허용가능한 방법과 조성물을 제공한다.

[0026] 본 발명은 일반적으로 감광제(PS: photosensitizer)를 투여한 후 PS를 활성화시킬 수 있는 전자기광선의 파장으로 광조사하는 것을 포함하여 이루어진다. 본 발명은 또한 본 발명에 설명된 방법에 사용되는 의약을 제조하는데 있어서 PS의 용도도 포함한다.

[0027] 본 발명의 바람직한 PS는 그린 포르피린이며, 바람직한 광선은 가시광선이다. 특히 바람직한 PS는 베르테포르핀 또는 BPD-MA라고도 알려져 있는, ㅈ벤조포르피린 유도체 모노애시드 고리 A의 지질 포뮬레이션이다. PS의 전달에 이어, 또는 전달과 동시에, 모든 광원을 이용하여 광조사를 실시할 수 있다. 가시광선의 광원의 예로는 수술실 램프, 할로겐 램프, 형광 램프, 레이저 광원 및 이들의 조합을 들 수 있다. 또 다른 광원의 예로는 발광 다이오드(LED) 패널 또는 혈관 주변에 감싸일 수 있는 플렉시블 광확산기(light diffusers)를 들 수 있다.

[0028] 본 발명에서 "전자기광선(electromagnetic radiation)"라 함은 달리 언급하지 않는 한, 일반적으로, 400 nm 내지 700 nm 사이의 파장을 포함하는 전자기 스펙트럼의 가시광선 범위를 가리키는 것이다. "가시광선" 및 "가시광선 조사" 및 이들의 변형 용어는 본 발명의 "전자기광선"이라는 용어의 범위에 포함되는 것으로 의도한다. 또한, 이 용어는 본 발명에서 자외선(파장 400 nm 미만) 및 적외선 범위 (파장 700 nm 이상을 포함)의 전자기광선도 아울러 칭하는 것으로 한다.

[0029] 좋기로는, BPD-MA를 사용하는 경우 690 nm 광선이 사용된다. 한가지 실시상태에서, 광선은 689 +/- 3 nm의 빛을 안정적으로, 눈 환경으로 전달할 수 있는 레이저로부터 나오는 것이 좋다.

[0030] PS의 투여는 전신투여, 국소투여 또는 심지어 표적 조직에 직접 투여하는 것을 비롯한 적절한 수단에 의해 전달하나 이에 한정되지 않는다. PS의 국소전달은 높은 국소 농도를 제공하는 한편 일시적인 피부 광감작성을 저하시키거나 또는 PS 투여 후 수반될 수 있는 바람직하지 못한 부작용을 감소시켜준다. 또 다른 적절한 PS로는 여러가지가 있으며, 비제한적인 예로서 헤마토포르피린 유도체, Photofrin

포르피머나트륨, 그린 포르피린, 예컨대 BPDs, 푸르푸린, 클로린, 플루오린, 에티오푸르푸린 등과 같은 포르피린 관련 화합물 및 프탈로시아닌, 페오포르바이드, 듀테로포르피린, 텍사프린 등을 들 수 있다.

[0031] 본 발명에서, "감광제", "감광 화합물", "감광약물", "PS" 및 "광활성화제"라는 용어는 모두 호환적으로 사용된다. 이들 용어들 간의 어떠한 의미 변형도 본 발명의 정신과 요지를 벗어나도록 의도되지 않는다.

[0032] 본 발명에 사용가능한 이들 및 기타 PS의 비제한적인 예로는 안젤리신, 리포퓨신과 같은 일련의 생물학적 거대분자; 광계 II 반응 중심; 및 D1-D2-cyt b-559 광계　II 반응 중심, 챨코게나프릴륨 염료, 클로린, 클로로필, 쿠마린, 시아닌, 세라틴 (DNA 및 관련 화합물 예컨대 아데노신; 시토신 2'-데옥시구아노신-5'-모노포스페이트; 데옥시리보핵산; 구아닌; 4-티오우리딘; 2'-티미딘 5'-모노포스페이트; 티미딜릴(3'-5')-2'-데옥시아데노신; 티미딜릴(3'-5')-2'-데옥시구아노신; 티민; 및 우라실, 아드리아마이신과 같은 특정 약물; 아플루쿠알론; 아모디아퀸 디히드로클로라이드; 클로로퀸 디포스페이트; 클로르프로마진 히드로클로라이드; 다우노마이신; 다우노마이신온; 5-이미노다우노마이신; 독시시클린; 퓨로세미드; 길보카르신　M; 길보카르신 V; 히드록시클로로퀸 설페이트; 루미독시시클린; 메플로퀸 히드로클로라이드; 메퀴타진; 머브로민(머큐로크롬); 프리마퀸 디포스페이트; 퀴나크린 디히드로클로라이드; 퀴닌 설페이트; 및 테트라사이클린 히드로클로라이드, 특정 플라빈 및 관련 화합물 예컨대 알록사진; 플라빈 모노뉴클레오타이드; 3-히드록시플라본; 리미크롬; 리미플라빈; 6-메틸알록사진; 7-메틸알록사진; 8-메틸 알록사진; 9-메틸알록사진; 1-메틸 리미크롬; 메틸-2-메톡시벤조에이트; 5-니트로살리실산; 프로플라빈; 및 리보플라빈, 풀러렌, 메탈로포르피린, 메탈로프탈로시아닌, 메틸렌 블루 유도체, 나프탈리미드, 나프탈로시아닌, 특정 천연화합물 예컨대 비스(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온; 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-부텐-2-온; N-포르밀키누레닌; 키누렌산; 키누레닌; 3-히드록시키누레닌; dl-3-히드록시키누레닌; 생귀나린; 베르베린; 카르만; 및 5,7,9(11),22-에르고스타테트라엔-3 J-올, 나일 블루 유도체, NSAIDs (비스테로이드계 소염제), 페릴렌퀴논, 페놀, 페오포르바이드, 페오피틴, 감광제 다이머 및 컨쥬게이트, 프탈로시아닌, 포르피센, 포르피린, 쏘랄렌, 푸르푸린, 퀴논, 레티노이드, 로다민, 티오펜, 베르딘, 비타민 및 잔텐 염료 (Redmond 및 Gamlin, Photochem . Photobiol ., 70(4):391-475 (1999))을 들 수 있다.

[0033] 안젤리신의 예로는 3-아세토-안젤리신; 안젤리신; 3,4'-디메틸 안젤리신; 4,4'-디메틸 안젤리신; 4,5'-디메틸 안젤리신; 6,4'-디메틸 안젤리신; 6,4-디메틸 안젤리신; 4,4',5'-트리메틸 안젤리신; 4,4',5'-트리메틸-1'-티오안젤리신; 4,6,4'-트리메틸-1'-티오안젤리신; 4,6,4'-트리메틸 안젤리신; 4,6,5'-트리메틸-1'-티오안젤리신; 6,4,4'-트리메틸 안젤리신; 6,4',5'-트리메틸 안젤리신; 4,6,4',5'-테트라메틸-1'-티오안젤리신; 및 4,6,4',5'-테트라메틸 안젤리신을 들 수 있다.

[0034] 챨코게나피릴륨 염료의 예로는 피릴륨 퍼클로레이트, 4,4'-(1,3-프로페닐)-비스[2,6-디(1,1-디메틸에틸)]-; 피릴륨 퍼클로레이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐-; 피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스-(1,1-디메틸-에틸)-셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐-; 피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐-; 피릴륨 퍼클로레이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐-; 피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐-; 피릴륨 퍼클로레이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)티아피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 셀레노피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 셀레노피릴륨, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 셀레노피릴륨 퍼클로레이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 셀레노피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 셀레노피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[2-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)셀레노피란-4-일리덴]-4-(2-부테닐)]-; 셀레노피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[2-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)셀레노피란-4-일리덴]-4-(2-펜테닐)]-; 텔루로피릴륨 테트라플루오로보레이트, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 텔루로피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 텔루로피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]에틸-; 텔루로피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-텔루로피란-4-일리덴]메틸-; 티오피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)티오피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 티오피릴륨 헥소플루오로 포스페이트, 2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)셀레노피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-; 및 티오피릴륨 헥소플루오로 포스페이트,2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-[1-[2,6-비스(1,1-디메틸-에틸)텔루로피란-4-일리덴]-3-프로페닐]-을 들 수 있다.

[0035] 클로린 염료의 예로는 5-아자클로린 디메틸 에스테르 유도체; 5,10,15,20-테트라키스-(m-히드록시페닐) 박테리오클로린; 벤조포르피린 유도체 모노애시드 고리　A; 벤조포르피린 유도체 모노애시드 고리-A; 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-디메틸-아미노)-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르; 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-디메틸-아미노)-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-8-에틸-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르　Z; 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-디메틸-아미노)-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-8-에틸-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르　Z　ECHL; 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-디메틸-아미노)-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-8-n-헵틸-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르　Z; 주석 ((II) 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-(디메틸아미노-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-8-n-헵틸-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르　Z; 클로린　e ₆; 클로린　e ₆ 디메틸 에스테르; 클로린　e ₆ k₃; 클로린　e ₆ 모노메틸 에스테르; 클로린　e ₆ Na₃; 클로린　p ₆; 클로린　p ₆-트리메틸에스테르; 클로린 유도체 아연 (II) 포르핀-2,18-디프로판산, 7-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-8-에틸리덴-8-n-헵틸-7,8-디히드로-3,7,12,17-테트라메틸, 디메틸에스테르　Z; 13¹-데옥시-20-포르밀-vic-디히드록시-박테리오클로린 디-tert-부틸 아스파테이트; 13¹-데옥시-20-포르밀-4-케토-박테리오클로린 디-tert-부틸 아스파테이트; 디-l-아스파틸 클로린 e ₆; 메소클로린; 5,10,15,20-테트라키스-(m-히드록시페닐) 클로린; meta-(테트라히드록시페닐)클로린; 메틸-13¹-데옥시-20-포르밀-4-케토-박테리오클로린; 모노-l-아스파틸 클로린　e ₆; 포토프로토포르피린 IX 디메틸 에스테르; 피코시아노빌린 디메틸 에스테르; 프로토클로로필리드　a; 주석 ((IV) 클로린 e ₆; 주석 (클로린 e ₆; 주석 (l-아스파틸 클로린 e ₆; 주석 (옥타에틸-벤조클로린; 주석 ((IV) 클로린; 아연 클로린　e ₆; 및 아연 l-아스파틸 클로린 e ₆을 들 수 있다.

[0036] 클로로필 염료의 예로는 클로로필　a; 클로로필　b; 지용성 클로로필; 박테리오클로로필　a; 박테리오클로로필　b; 박테리오클로로필　c; 박테리오클로로필　d; 프로토클로로필; 프로토클로로필　a; 양친성 클로로필 유도체 1; 및 양친성 클로로필 유도체 2를 들 수 있다.

[0037] 쿠마린의 예로는 3-벤조일-7-메톡시쿠마린; 7-디에틸아미노-3-테노일쿠마린; 5,7-디메톡시-3-(1-나프토일) 쿠마린; 6-메틸쿠마린; 2H-셀레노lo[3,2-g] [1] 벤조피란-2-온; 2H-셀레노lo[3,2-g] [1] 벤조티오피란-2-온; 7H-셀레노lo[3,2-g] [1] 벤조셀레노-피란-7-온; 7H-셀레노피란o[3,2-f] [1] 벤조퓨란-7-온; 7H-셀레노피란o[3,2-f] [1] 벤조-티오펜-7-온; 2H-티에놀[3,2-g] [1] 벤조피란-2-온; 7H-티에놀[3,2-g] [1] 벤조티오피란-7-온; 7H-티오피란o[3,2-f] [1] 벤조퓨란-7-온; 콜타르 혼합물; 켈린 RG　708; RG277; 및 비스나긴을 들 수 있다.

[0038] 시아닌의 예로는 벤조셀레나졸 염료; 벤족사졸 염료; 1,1'-디에틸옥사카르보시아닌; 1,1'-디에틸옥사디카르보시아닌; 1,1'-디에틸티아카르보시아닌; 3,3'-디알킬티아카르보시아닌 (n　=　2-18); 3,3'-디에틸티아카르보시아닌 요오다이드; 3,3'-디헥실셀레나카르보시아닌; 크립토시아닌; MC540 벤족사졸 유도체; MC540 퀴놀린 유도체; 메로시아닌　540; 및 메소-에틸, 3,3'-디헥실셀레나카르보시아닌을 들 수 있다.

[0039] 풀러렌의 예로는 C₆₀; C₇₀; C₇₆; 디히드로-풀러렌; 1,9-(4-히드록시-시클로헥사노)-버크민스터-풀러렌; [1-메틸-숙시네이트-4-메틸-시클로헥사디엔-2,3]-버크민스터-풀러렌; 및 테트라히드로 풀러렌을 들 수 있다.

[0040] 메탈로포르피린의 예로는 카드뮴 (II) 클로로텍사피린 니트레이트; 카드뮴 (II) 메소-디페닐 테트라벤조포르피린; 카드뮴 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 카드뮴 (II) 텍사피린; 카드뮴 (II) 텍사피린 니트레이트; 코발트 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 코발트 (II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 구리 헤마토포르피린; 구리 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 구리 (II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 유로퓸 (III) 디메틸텍사피린 디히드록사이드; 갈륨 테트라페닐포르피린; 철 메소-테트라(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 루테슘 (III) 테트라(N-메틸-3-피리딜)-포르피린 클로라이드; 마그네슘 (II) 메소-디페닐 테트라벤조포르피린; 마그네슘 테트라벤조포르피린; 마그네슘 테트라페닐포르피린; 마그네슘 (II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 마그네슘 (II) 텍사피린 히드록사이드 메탈로포르피린; 마그네슘 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 망간 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 니켈 메소-테트라(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 니켈 (II) 메소-테트라(4-설포네이토페닐)-포르핀; 팔라듐 (II) 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 팔라듐 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 팔라듐 테트라페닐포르피린; 팔라듐 (II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 백금(II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 사마륨(II) 디메틸텍사피린 디히드록사이드; 은(II) 메소(4-설포네이토페닐)-포르핀; 주석 ((IV) 프로토포르피린; 주석 (메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 주석 (메소-테트라(4-설포네이토페닐)-포르핀; 주석 ((IV) 테트라키스(4-설포네이토페닐) 포르피린 디클로라이드; 아연 (II) 15-아자-3,7,12,18-테트라메틸-포르피리네이토-13,17-디일-디프로피온산-디메틸에스테르; 아연 (II) 클로로텍사피린 클로라이드; 아연 코프로포르피린 III; 아연 (II) 2,11,20,30-테트라-(1,1-디메틸-에틸)테트라나프토(2,3-b:2',3'-g:2''3''-l:2'''3'''-q)포르피라진; 아연 (II) 2-(3-피리딜옥시)벤조[b]-10,19,28-트리(1,1-디메틸에틸)트리나프토[2',3'-g:2''3''l::2''',3'''-q] 포르피라진; 아연 (II) 2,18-비스-(3-피리딜옥시)디벤조[b,l]-10,26-디(1,1-디메틸-에틸)디나프토[2',3'-g:2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,9-비스-(3-피리딜옥시)디벤조[b,g]-17,26-디(1,1-디메틸-에틸)디나프토[2'',3''-l:2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,9,16-트리스-(3-피리딜옥시) 트리벤조[b,g,l]-24=(1,1-디메틸-에틸)나프토[2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,3-비스-(3-피리딜옥시) 벤조[b]-10,19,28-트리(1.1-디메틸-에틸)트리나프토[2',3'-g:2'',3''l:2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,3,18,19-테트라키스-(3-피리딜옥시) 디벤조[b,l]-10,26-디(1,1-디메틸-에틸)트리나프토[2',3'-g:2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,3,9,10-테트라키스-(3-피리딜옥시) 디벤조[b,g]-17,26-디(1,1-디메틸-에틸)디나프토[2'',3''-l:2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2,3,9,10,16,17-헥사키스-(3-피리딜옥시)트리벤조[b,g,l]-24-(1,1-디메틸-에틸)나프토[2''',3'''-q]포르피라진; 아연 (II) 2-(3-N-메틸)피리딜옥시)벤조[b]-10,19,28-트리(1,1-디메틸-에틸)트리나프토[2',3'-g:2'',3''l:2''',3'''-q]포르피라진 모노요오다이드; 아연 (II) 2,18-비스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)디벤조[b,l]-10,26-디(1,1-디메틸에틸)디나프토[2',3'-g:2''',3'''-q]포르피라진 디요오다이드; 아연 (II) 2,9-비스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)디벤조[b,g]-17,26-디(1,1-디메틸에틸)디나프토[2'',3''-l:2''',3'''-q]포르피라진 디요오다이드; 아연 (II) 2,9,16-트리스-(3-(N-메틸-피리딜옥시)트리벤조[b,g,l]-24-(1,1-디메틸에틸)나프토[2''',3'''-q]포르피라진 tri요오다이드; 아연 (II) 2,3-비스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)벤조[b]-10,19,28-트리(1,1-디메틸에틸)트리나프토[2',3'-g:2'',3''-l:2''',3'''-q]포르피라진 디요오다이드; 아연 (II) 2,3,18,19-테트라키스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)디벤조[b,l]-10,26-디(1,1-디메틸)디나프토[2',3'-g:2''',3'''-q]포르피라진 테트라요오다이드; 아연 (II) 2,3,9,10-테트라키스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)디벤조[g,g]-17,26-디(1,1-디메틸에틸)디나프토[2'',3''-l:2''',3'''-q]포르피라진 테트라요오다이드; 아연 (II) 2,3,9,10,16,17-헥사키스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)트리벤조[b,g,l]-24-(1,1-디메틸에틸)나프토[2''',3'''-q]포르피라진 헥사요오다이드; 아연 (II) 메소-디페닐 테트라벤조포르피린; 아연 (II) 메소-트리페닐 테트라벤조포르피린; 아연 (II) 메소-테트라키스(2,6-디클로로-3-설포네이토페닐) 포르피린; 아연 (II) 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 아연 (II) 5,10,15,20-메소-테트라(4-옥틸-페닐프로피닐)-포르핀; 아연 포르피린 c; 아연 프로토포르피린; 아연 프로토포르피린 IX; 아연 (II) 메소-트리페닐-테트라벤조포르피린; 아연 테트라벤조포르피린; 아연 (II) 테트라벤조포르피린; 아연 테트라나프탈로포르피린; 아연 테트라페닐포르피린; 아연 (II) 5,10,15,20-테트라페닐포르피린; 아연 (II) 메소 (4-설포네이토페닐)-포르핀; 및 아연 (II) 텍사피린 클로라이드을 들 수 있다.

[0041] 메탈로프탈로시아닌의 예로는 알루미늄 모노-(6-카르복시-펜틸-아미노-설포닐)-트리설포-프탈로시아닌; 알루미늄 디-(6-카르복시-펜틸-아미노-설포닐)-트리설포프탈로시아닌; 알루미늄 (III) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 알루미늄 프탈로시아닌; 알루미늄 (III) 프탈로시아닌 디설포네이트; 알루미늄 프탈로시아닌 디설포네이트; 알루미늄 프탈로시아닌 디설포네이트 (cis 이성질체); 알루미늄 프탈로시아닌 디설포네이트 (clinical prep.); 알루미늄 프탈로시아닌 프탈이미도-메틸 설포네이트; 알루미늄 프탈로시아닌 설포네이트; 알루미늄 프탈로시아닌 트리설포네이트; 알루미늄 (III) 프탈로시아닌 트리설포네이트; 알루미늄 (III) 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 알루미늄 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 클로로알루미늄 프탈로시아닌; 클로로알루미늄 프탈로시아닌 설포네이트; 클로로알루미늄 프탈로시아닌 디설포네이트; 클로로알루미늄 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 클로로알루미늄-t-부틸-프탈로시아닌; 코발트 프탈로시아닌 설포네이트; 구리 프탈로시아닌 설포네이트; 구리 (II) 테트라-카르복시-프탈로시아닌; 구리 (II)-프탈로시아닌; 구리 t-부틸-프탈로시아닌; 구리 프탈로시아닌 설포네이트; 구리 (II) 테트라키스-[메틸렌-티오[(디메틸-아미노)메틸리딘]]프탈로시아닌 테트라클로라이드; 디클로로실리콘 프탈로시아닌; 갈륨 (III) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 갈륨 (II) 프탈로시아닌 디설포네이트; 갈륨 프탈로시아닌 디설포네이트; 갈륨 프탈로시아닌 테트라설포네이트-클로라이드; 갈륨 (II) 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 갈륨 프탈로시아닌 트리설포네이트-클로라이드; 갈륨 (II) 프탈로시아닌 트리설포네이트; GaPcS₁tBu₃; GaPcS₂tBu₂; GaPcS₃tBu₁; 게르마늄 (IV) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 게르마늄 프탈로시아닌 유도체; 실리콘 프탈로시아닌 유도체; 게르마늄 (IV) 프탈로시아닌 옥타키스-알콕시-유도체; 철 프탈로시아닌 설포네이트; 납 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스(3,6-디옥사헵틸옥시) 프탈로시아닌; 마그네슘 t-부틸-프탈로시아닌; 니켈 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스(3,6-디옥사헵틸옥시) 프탈로시아닌; 팔라듐 (II) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 팔라듐 (II) 테트라(t-부틸)-프탈로시아닌; (디올) (t-부틸)₃-프탈로시아네이토 팔라듐(II); 루테늄(II) 디포타슘 [비스(트리페닐포스핀-모노설포네이트) 프탈로시아닌; 실리콘 프탈로시아닌 비스(트리-n-헥실-실록시)-; 실리콘 프탈로시아닌 비스(트리-페닐-실록시)-; HOSiPcOSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₃)₂; HOSiPcOSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₂CH₃)₂; SiPc[OSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂; SiPc[OSi(CH₃)₂(CH₂)₃N(CH₂CH₃)(CH₂)₂N(CH₃)₂]₂; 주석 ((IV) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 바나듐 프탈로시아닌 설포네이트; 아연 (II) 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 아연 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스(2-에톡시-에톡시) 프탈로시아닌; 아연 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스(3,6-디옥사헵틸옥시) 프탈로시아닌; 아연 (II) 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타-n-부톡시-프탈로시아닌; zn(II)-프탈로시아닌-옥타부톡시; zn(II)-프탈로시아닌; 아연 프탈로시아닌; 아연 (II) 프탈로시아닌; 아연 프탈로시아닌 및 과듀테로화(perdeuterated) 아연 프탈로시아닌; 아연 (II) 프탈로시아닌 디설포네이트; 아연 프탈로시아닌 디설포네이트; 아연 프탈로시아닌 설포네이트; 아연 프탈로시아닌 테트라브로모-; 아연 (II) 프탈로시아닌 테트라-t-부틸-; 아연 (II) 프탈로시아닌 테트라-(t-부틸)-; 아연 프탈로시아닌 테트라카르복시-; 아연 프탈로시아닌 테트라클로로-; 아연 프탈로시아닌 테트라히드록실; 아연 프탈로시아닌 테트라요오도-; 아연 ((I) 테트라키스-(1,1-디메틸-2-프탈이미도)에틸 프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라키스-(1,1-디메틸-2-아미노)-에틸-프탈로시아닌; 아연 (II) 프탈로시아닌 테트라키스(1,1-디메틸-2-트리메틸 암모늄)에틸 테트라요오다이드; 아연 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 아연 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 아연 (II) 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 아연 (II) 프탈로시아닌 트리설포네이트; 아연 프탈로시아닌 트리설포네이트; 아연 (II) (t-부틸)₃-프탈로시아닌 디올; 아연 테트라디벤조바렐레노 -옥타부톡시-프탈로시아닌; 아연 (II) 2,9,16,23,-테트라키스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)프탈로시아닌 테트라요오다이드; 및 아연 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스-(3-(N-메틸)피리딜옥시)프탈로시아닌 컴플렉스 옥타요오다이드; 및 아연 (II) 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스-(3-피리딜옥시)프탈로시아닌을 들 수 있다.

[0042] 메틸렌 블루 유도체의 예로는 1-메틸 메틸렌 블루; 1,9-디메틸 메틸렌 블루; 메틸렌 블루; 메틸렌 블루 (16　μM); 메틸렌 블루 (14 μM); 메틸렌 바이올렛; 브로모메틸렌 바이올렛; 4-요오도메틸렌 바이올렛; 1,9-디메틸-3-디메틸-아미노-7-디에틸-아미노-페노 티아진; 및 1,9-디메틸-3-디에틸아미노-7-디부틸-아미노-페노 티아진을 들 수 있다.

[0043] 나프탈리미드 블루 유도체의 예로는 N,N'-비스-(히드로퍼옥시-2-메톡시에틸)-1,4,5,8-나프탈디이미드; N-(히드로퍼옥시-2-메톡시에틸)-1,8-나프탈리미드; 1,8-나프탈리미드; N,N'-비스(2,2-디메톡시에틸)-1,4,5,8-나프탈디이미드; 및 N,N'-비스(2,2-디메틸프로필)-1,4,5,8-나프탈디이미드를 들 수 있다.

[0044] 나프탈로시아닌의 예로는 알루미늄 t-부틸-클로로나프탈로시아닌; 실리콘 비스(디메틸옥타데실실록시) 2,3-나프탈로시아닌; 실리콘 비스(디메틸옥타데실실록시) 나프탈로시아닌; 실리콘 비스(디메틸텍실실록시) 2,3-나프탈로시아닌; 실리콘 비스(디메틸텍실실록시) 나프탈로시아닌; 실리콘 비스(t-부틸디메틸실록시) 2,3-나프탈로시아닌; 실리콘 비스(tert-부틸디메틸실록시) 나프탈로시아닌; 실리콘 비스(트리-n-헥실실록시) 2,3-나프탈로시아닌; 실리콘 비스(트리-n-헥실실록시) 나프탈로시아닌; 실리콘 나프탈로시아닌; t-부틸나프탈로시아닌; 아연 (II) 나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라아세틸-아미도나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라아미노나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라벤즈아미도나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라헥실아미도나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라메톡시-벤즈아미도나프탈로시아닌; 아연 (II) 테트라메톡시나프탈로시아닌; 아연 나프탈로시아닌 테트라설포네이트; 및 아연 (II) 테트라도데실아미도나프탈로시아닌을들 수 있다.

[0045] 나일 블루 유도체의 예로는 벤조[a]페놀티아지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-; 벤조[a]페놀티아지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-6-요오도-; 벤조[a]페놀티아지늄, 5-벤질아미노-9-디에틸아미노-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-6,8-디브로모-9-에틸아미노-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-6,8-디요오도-9-에틸아미노-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-6-브로모-9-디에틸아미노-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-(나일 블루　A); 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-2,6-디요오도-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-2,-요오도; 벤조[a]페녹사지늄, 5-아미노-9-디에틸아미노-6-요오도-; 벤조[a]페녹사지늄, 5-벤질아미노-9-디에틸아미노-(나일 블루 2B); 5-에틸아미노-9-디에틸아미노-벤조[a]페노셀레나지늄 클로라이드; 5-에틸아미노-9-디에틸-아미노벤조[a]페놀티아지늄 클로라이드; 및 5-에틸아미노-9-디에틸-아미노벤조[a]페녹사지늄 클로라이드를 들 수 있다.

[0046] NSAIDs(비스테로이드계 소염제)의 예로는 벤옥사프로펜; 카프로펜; 카프로펜 탈염소화 (2-(2-카르바졸릴) 프로피온산); 카프로펜 (3-클로로카르바졸); 클로로벤옥사프로펜; 2,4-디클로로벤옥사프로펜; 시녹사신; 시프로플록사신; 탈카르복시-케토프로펜; 탈카르복시-수프로펜; 탈카르복시-벤옥사프로펜; 탈카르복시-티아프로펜산; 에녹사신; 플레록사신; 플레록사신 -N-옥사이드; 플룸퀴논; 인도프로펜; 케토프로펜; 로멜플록사신; 2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드; N-탈메틸 플레록사신; 나부메톤; 날리딕스산; 나프록센; 노르플록사신; 오플록사신; 퍼플록사신; 피페미드산; 피록시캄; 수프로펜; 및 티아프로펜산을 들 수 있다.

[0047] 페릴렌퀴논의 예로는 하이퍼리신, 예컨대; 하이퍼리신 일염기나트륨 염; 디-알루미늄 하이퍼리신; 디-구리 하이퍼리신; 가돌리늄 하이퍼리신; 테르븀 하이퍼리신, 하이포크렐린, 예컨대 아세톡시 하이포크렐린 A; 아세톡시 하이포크렐린 B; 아세톡시 이소-하이포크렐린 A; 아세톡시 이소-하이포크렐린 B; 3,10-비스[2-(2-아미노에틸아미노)에탄올] 하이포크렐린 B; 3,10-비스[2-(2-아미노에톡시)에탄올] 하이포크렐린 B; 3,10-비스[4-(2-아미노에틸)모르폴린] 하이포크렐린 B; n-부틸아미드화 하이포크렐린 B; 3,10-비스(부틸아민) 하이포크렐린 B; 4,9-비스(부틸아민) 하이포크렐린 B; 카르복실산 하이포크렐린 B; 시스트아민-하이포크렐린 B; 5-클로로 하이포크렐린 A 또는 8-클로로 하이포크렐린 A; 5-클로로 하이포크렐린 B 또는 8-클로로 하이포크렐린 B; 8-클로로 하이포크렐린 B; 8-클로로 하이포크렐린 A 또는 5-클로로 하이포크렐린 A; 8-클로로 하이포크렐린 B 또는 5-클로로 하이포크렐린 B; 탈아세틸화 알데히드 하이포크렐린 B; 탈아세틸화 하이포크렐린 B; 탈아세틸화 하이포크렐린 A; 탈아실화, 알데히드 하이포크렐린 B; 탈메틸화 하이포크렐린 B; 5,8-디브로모 하이포크렐린 A; 5,8-디브로모 하이포크렐린 B; 5,8-디브로모 이소-하이포크렐린 B; 5,8-디브로모[1,12-CBr=CMeCBr(COMe)] 하이포크렐린 B; 5,8-디브로모[1,12-CHBrC(=CH₂)CBr(COMe)] 하이포크렐린 B; 5,8-디브로모[1-CH₂COMe, 12-COCOCH₂Br-] 하이포크렐린 B; 5,8-디클로로 하이포크렐린 A; 5,8-디클로로 하이포크렐린 B; 5,8-디클로로deacytylated 하이포크렐린 B; 5,8-디요오도 하이포크렐린 A; 5,8-디요오도 하이포크렐린 B; 5,8-디요오도[1,12-CH=CMeCH(COCH₂I₂)-] 하이포크렐린 B; 5,8-디요오도[1,12-CH₂C(CH₂I)=C(COMe)-] 하이포크렐린 B; 2-(N,N-디에틸아미노) 에틸아미드화 하이포크렐린 B; 3,10-비스[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸아민]하이포크렐린 B; 4,9-비스[2-(N,N-디에틸-아미노)-에틸아민] 이소-하이포크렐린 B; 디히드로-1,4-티아진 카르복실산 하이포크렐린 B; 디히드로-1,4-티아진 하이포크렐린 B; 2-(N,N-디메틸아미노) 프로필아민 하이포크렐린 B; 디메틸-1,3,5,8,10,12-헥사메톡시-4,9-페릴렌퀴논-6,7-디아세테이트; 디메틸-5,8-디히드록시-1,3,10,13-테트라메톡시-4,9-페릴렌퀴논-6,7-디아세테이트; 2,11-디온 하이포크렐린 A; 에탄올아민 하이포크렐린 B; 에탄올아민 이소-하이포크렐린 B; 에틸렌디아민 하이포크렐린 B; 11-히드록시 하이포크렐린 B 또는 2-히드록시 하이포크렐린 B; 하이포크렐린 A; 하이포크렐린 B; 5-요오도[1,12-CH₂C(CH₂I)=C(COMe)-] 하이포크렐린 B; 8-요오도[1,12-CH₂C(CH₂I)=C(COMe)-] 하이포크렐린 B; 9-메틸아미노 이소-하이포크렐린 B; 3,10-비스[2-(N,N-메틸아미노)프로필아민]하이포크렐린 B; 4,9-비스(메틸아민 이소-하이포크렐린 B; 14-메틸아민 이소-하이포크렐린 B; 4-메틸아민 이소-하이포크렐린 B; 메톡시 하이포크렐린 A; 메톡시 하이포크렐린 B; 메톡시 이소-하이포크렐린 A; 메톡시 이소-하이포크렐린 B; 메틸아민 하이포크렐린 B; 2-모르폴리노 에틸아미드화 하이포크렐린 B; 펜타아세톡시 하이포크렐린 A; PQP 유도체; 테트라아세톡시 하이포크렐린 B; 5,8,15-트리브로모 하이포크렐린 B; 칼포스 주석 (C, 세르코스포린, 에컨대 아세톡시 세르코스포린; 아세톡시 이소-세르코스포린; 아미노세르코스포린; 세르코스포린; 세르코스포린 + 이소-세르코스포린 (1/1 molar); 디아미노세르코스포린; 디메틸세르코스포린; 5,8-디티오페놀 세르코스포린; 이소-세르코스포린; 메톡시세르코스포린; 메톡시 이소-세르코스포린; 메틸세르코스포린; 노란히드로세르코스포린; 엘시노크롬 A; 엘시노크롬 B; 플레이크롬; 및 루벨린 A을 들 수 있다.

[0048] 페놀의 예로는 2-벤질페놀; 2,2'-디히드록시비페닐; 2,5-디히드록시비페닐; 2-히드록시비페닐; 2-메톡시비페닐; 및 4-히드록시비페닐을 들 수 있다.

[0049] 페오포르바이드의 예로는 페오포르바이드 a; 메틸 13¹-데옥시-20-포르밀-7,8-vic-디히드로-박테리오-메소-페오포르바이드 a; 메틸-2-(1-도데실옥시에틸)-2-데비닐-피로페오포르바이드 a; 메틸-2-(1-헵틸-옥시에틸)-2-데비닐-피로페오포르바이드 a; 메틸-2-(1-헥실-옥시에틸)-2-데비닐-피로페오포르바이드 a; 메틸-2-(1-메톡시-에틸)-2-데비닐-피로페오포르바이드 a; 메틸-2-(1-펜틸-옥시에틸)-2-데비닐-피로페오포르바이드 a; 마그네슘 메틸 박테리오페오포르바이드 d; 메틸-박테리오페오포르바이드 d; 및 페오포르바이드를들 수 있다.

[0050] 페오피틴의 예로는 박테리오페오피주석 (a; 박테리오페오피주석 (b; 박테리오페오피주석 (c; 박테리오페오피주석 (d; 10-히드록시 페오피주석 (a; 페오피틴; 페오피주석 (a; 및 프로토페오피틴을 들 수 있다.

[0051] 감광제 다이머 및 컨쥬게이트의 예로는 알루미늄 모노-(6-카르복시-펜틸-아미노-설포닐)-트리설포프탈로시아닌 소의 혈청 알부민 컨쥬게이트; 디헤마토포르피린 에테르 (에스테르); 디헤마토포르피린 에테르; 디헤마토포르피린 에테르 (에스테르)-클로린; 헤마토포르피린-클로린 에스테르; 헤마토포르피린-저밀도 지단백질(lipoprotein) 컨쥬게이트; 헤마토포르피린-고밀도 지단백질 컨쥬게이트; 포르핀-2,7,18-트리프로판산, 13,13'-(1,3-프로판디일)비스[3,8,12,17-테트라메틸]-; 포르핀-2,7,18-트리프로판산, 13,13'-(1,11-운데칸디일)비스[3,8,12,17-테트라메틸]-; 포르핀-2,7,18-트리프로판산, 13,13'-(1,6-헥산디일)비스[3,8,12,17-테트라메틸]-; SnCe6-MAb 컨쥬게이트 1.7:1; SnCe6-MAb 컨쥬게이트 1.7:1; SnCe6-MAb 컨쥬게이트 6.8:1; SnCe6-MAb 컨쥬게이트 11.2:1; SnCe6-MAb 컨쥬게이트 18.9:1; SnCe6-덱스트란 컨쥬게이트 0.9:1; SnCe6-덱스트란 컨쥬게이트 3.5:1; SnCe6-덱스트란 컨쥬게이트 5.5:1; SnCe6-덱스트란 컨쥬게이트 9.9:1; a-터티에닐-소의 혈청 알부민 컨쥬게이트 (12:1); a -터티에닐-소의 혈청 알부민 컨쥬게이트 (4:1); 및 7-클로로퀴놀린에 연결된 테트라페닐포르핀을 들 수 있다.

[0052] 프탈로시아닌의 예로는 (디올) (t-부틸)₃-프탈로시아닌; (t-부틸)₄-프탈로시아닌; cis-옥타부톡시-디벤조-디나프토-포르피라진; trans-옥타부톡시-디벤조-디나프토-포르피라진; 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스2-에톡시에톡시) 프탈로시아닌; 2,3,9,10,16,17,23,24-옥타키스(3,6-디옥사헵틸옥시) 프탈로시아닌; 옥타-n-부톡시 프탈로시아닌; 프탈로시아닌; 프탈로시아닌 설포네이트; 프탈로시아닌 테트라설포네이트; 프탈로시아닌 테트라설포네이트; t-부틸-프탈로시아닌; 테트라-t-부틸 프탈로시아닌; 및 테트라디벤조바렐레노-옥타부톡시-프탈로시아닌을 들 수 있다.

[0053] 포르피센의 예로는 2,3-(2³-카르복시-2⁴-메톡시카르보닐 벤조)-7,12,17-트리스(2-메톡시에틸) 포르피센; 2-(2-히드록시에틸)-7,12,17-트리(2-메톡시에틸) 포르피센; 2-(2-히드록시에틸)-7,12,17-트리-n-프로필-포르피센; 2-(2-메톡시에틸)-7,12,17-트리-n-프로필-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸) 포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-히드록시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-메톡시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-n-헥실옥시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-아세톡시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-카프로일옥시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-펠라고닐옥시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-스테아로일옥시-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-(N-t-부톡시카르보닐글리신옥시) 포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-[4-((J-아포-7-카로테닐)벤조일옥실-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-아미노-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-아세트아미도-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-글루타르아미도-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-(메틸-글루타르아미도)-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-9-(글루타르이미도)-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-포르피센; 2,7,12,17-테트라키스(2-메톡시에틸)-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-포르피센 히드로클로라이드; 2,7,12,17-테트라키스(2-에톡시에틸)-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-히드록시-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-메톡시-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-아세톡시 포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-(t-부틸 글루타르옥시)-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-(N-t-부톡시카르보닐글리신옥시)-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-(4-N-t-부톡시-카르보닐-부티르옥시)-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-아미노-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-아세트아미도-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-글루타르아미도-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-(메틸 글루타르아미도)-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-3-(N,N-디메틸아미노메틸) 포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9,10-벤조 포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-9-p-벤조일 카르복시-포르피센; 2,7,12,17-테트라-n-프로필-포르피센; 2,7,12,17-테트라-t-부틸-3,6;13,16-디벤조-포르피센; 2,7-비스(2-히드록시에틸)-12,17-디-n-프로필-포르피센; 2,7-비스(2-메톡시에틸)-12,17-디-n-프로필-포르피센; 및 포르피센을 들 수 있다.

[0054] 포르피린의 예로는 5-아자프로토포르피린 디메틸에스테르; bis-포르피린; 코프로포르피린　III; 코프로포르피린　III 테트라메틸에스테르; 듀테로포르피린; 듀테로포르피린　IX 디메틸에스테르; 디포르밀듀테로포르피린 IX 디메틸에스테르; 도데카페닐포르피린; 헤마토포르피린; 헤마토포르피린 (8　μM); 헤마토포르피린 (400　μM); 헤마토포르피린 (3　μM); 헤마토포르피린 (18　μM); 헤마토포르피린 (30　μM); 헤마토포르피린 (67　μM); 헤마토포르피린 (150　μM); 헤마토포르피린 IX; 헤마토포르피린 모노머; 헤마토포르피린 다이머; 헤마토포르피린 유도체; 헤마토포르피린 유도체 (6　μM); 헤마토포르피린 유도체　(200　μM); 헤마토포르피린 유도체　A (20　μM); 헤마토포르피린 IX 디히드로클로라이드; 헤마토포르피린 디히드로클로라이드; 헤마토포르피린 IX 디메틸에스테르; 헤마토포르피린 IX 디메틸에스테르; 메소포르피린 디메틸에스테르; 메소포르피린 IX 디메틸에스테르; 모노포르밀-모노비닐-듀테로포르피린 IX 디메틸에스테르; 모노히드록시에틸비닐 듀테로포르피린; 5,10,15,20-테트라(o-히드록시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라키스-(m-히드록시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라(p-히드록시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라키스 (3-메톡시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라키스 (3,4-디메톡시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라키스 (3,5-디메톡시페닐) 포르피린; 5,10,15,20-테트라키스 (3,4,5-트리메톡시페닐) 포르피린; 2,3,7,8,12,13,17,18-옥타에틸-5,10,15,20-테트라페닐포르피린; 포토프린

, 포토프린

II; 포르피린　c; 프로토포르피린; 프로토포르피린 IX; 프로토포르피린 디메틸에스테르; 프로토포르피린 IX 디메틸에스테르; 프로토포르피린 프로필아미노에틸포름아미드 요오다이드; 프로토포르피린 N,N-디메틸아미노프로필포름아미드; 프로토포르피린 프로필아미노프로필포름아미드 요오다이드; 프로토포르피린 부틸포름아미드; 프로토포르피린 N,N-디메틸아미노-포름아미드; 프로토포르피린 포름아미드; 사피린　1 3,12,13,22-테트라에틸-2,7,18,23 테트라메틸 사피린-8,17-디프로판올; 사피린　2 3,12,13,22-테트라에틸-2,7,18,23 테트라메틸 사피린-8-모노글리코시드; 사피린　3; 메소-테트라-(4-N-카르복시페닐)-포르핀; 테트라-(3-메톡시페닐)-포르핀; 테트라-(3-메톡시-2,4-디플루오로페닐)-포르핀; 5,10,15,20-테트라키스(4-N-메틸피리딜) 포르핀; 메소-테트라-(4-N-메틸피리딜)-포르핀 테트라클로라이드; 메소-테트라(4-N-메틸피리딜)-포르핀; 메소-테트라-(3-N-메틸피리딜)-포르핀; 메소-테트라-(2-N-메틸피리딜)-포르핀; 테트라(4-N,N,N-트리메틸아닐리늄) 포르핀; 메소-테트라-(4-N,N,N''-트리메틸아미노-페닐) 포르핀 테트라클로라이드; 테트라나프탈로포르피린; 5,10,15,20-테트라페닐포르피린; 테트라페닐포르피린; 메소-테트라-(4-N-설포네이토페닐)-포르핀; 테트라페닐포르핀 테트라설포네이트; 메소-테트라(4-설포네이토페닐)포르핀; 테트라(4-설포네이토페닐)포르핀; 테트라페닐포르피린 설포네이트; 메소-테트라(4-설포네이토페닐)포르핀; 테트라키스 (4-설포네이토페닐)포르피린; 메소-테트라(4-설포네이토페닐)포르핀; 메소(4-설포네이토페닐)포르핀; 메소-테트라(4-설포네이토페닐)포르핀; 테트라키스(4-설포네이토페닐)포르피린; 메소-테트라(4-N-트리메틸아닐리늄)-포르핀; 유로포르피린; 유로포르피린 I (17　μM); 유로포르피린 IX; 및 유로포르피린 I (18　μM)을 들 수 있다.

[0055] 쏘랄렌의 예로는 쏘랄렌; 5-메톡시쏘랄렌; 8-메톡시쏘랄렌; 5,8-디메톡시쏘랄렌; 3-카르브에톡시쏘랄렌; 3-카르브에톡시-슈도쏘랄렌; 8-히드록시쏘랄렌; 슈도쏘랄렌; 4,5',8-트리메틸쏘랄렌; 알로쏘랄렌; 3-아세토-알로쏘랄렌; 4,7-디메틸-알로쏘랄렌; 4,7,4'-트리메틸-알로쏘랄렌; 4,7,5'-트리메틸-알로쏘랄렌; 이소슈도쏘랄렌; 3-아세토이소슈도쏘랄렌; 4,5'-디메틸-이오슈도쏘랄렌; 5',7-디메틸-이오슈도쏘랄렌; 슈도이소쏘랄렌; 3-아세토슈도이소쏘랄렌; 3/4',5'-트리메틸-아자-쏘랄렌; 4,4',8-트리메틸-5'-아미노-메틸쏘랄렌; 4,4',8-트리메틸-프틀아밀-쏘랄렌; 4,5',8-트리메틸-4'-아미노메틸 쏘랄렌; 4,5',8-트리메틸-브로모쏘랄렌; 5-ㄴ니트로-8-메톡시-쏘랄렌; 5'-아세틸-4,8-디메틸-쏘랄렌; 5'-아세토-8-메틸-쏘랄렌; 및 5'-아세토-4,8-디메틸-쏘랄렌을 들 수 있다. 푸르푸린의 예로는 옥타에틸푸르푸린; 옥타에틸푸르푸린 아연; 산화된 옥타에틸푸르푸린; 환원된 옥타에틸푸르푸린; 환원된 옥타에틸푸르푸린 주석; 푸르푸린 18; 푸르푸린-18; 푸르푸린-18-메틸 에스테르; 푸르푸린; 주석 (에틸 에티오푸르푸린 I; Zn(II) 아에이토-푸르푸린 에틸 에스테르; 및 아연 에티오푸르푸린을 들 수 있다.

[0056] 퀴논의 예로는 1-아미노-4,5-디메톡시 안트라퀴논; 1,5-디아미노-4,8-디메톡시 안트라퀴논; 1,8-디아미노-4,5-디메톡시 안트라퀴논; 2,5-디아미노-1,8-디히드록시 안트라퀴논; 2,7-디아미노-1,8-디히드록시 안트라퀴논; 4,5-디아미노-1,8-디히드록시 안트라퀴논; 모노-메틸화 4,5- 또는 2,7-디아미노-1,8-디히드록시 안트라퀴논; 안트랄린 (케토형); 안트랄린; 안트랄린 음이온; 1,8-디히드록시 안트라퀴논; 1,8-디히드록시 안트라퀴논 (크리사진); 1,2-디히드록시 안트라퀴논; 1,2-디히드록시 안트라퀴논 (알리자린); 1,4-디히드록시 안트라퀴논 (퀴니자린); 2,6-디히드록시 안트라퀴논; 2,6-디히드록시 안트라퀴논 (안트라플라빈); 1-히드록시 안트라퀴논 (에리쓰록시-안트라퀴논); 2-히드록시-안트라퀴논; 1,2,5,8-테트라-히드록시 안트라퀴논 (퀴날리자린); 3-메틸-1,6,8-트리히드록시 안트라퀴논(에모딘); 안트라퀴논; 안트라퀴논-2-설폰산; 벤조퀴논; 테트라메틸 벤조퀴논; 히드로퀴논; 클로로히드로퀴논; 레조르시놀; 및 4-클로로레조르시놀을 들 수 있다.

[0057] 레티노이드의 예로는 all-trans 레티날; C₁₇ 알데히드; C₂₂ 알데히드; 11-cis 레티날; 13-cis 레티날; 레티날; 및 레티날 팔미테이트를 들 수 있다.

[0058] 로다민의 예로는 4,5-디브로모-로다민 메틸 에스테르; 4,5-디브로모-로다민 n-부틸 에스테르; 로다민 101 메틸 에스테르; 로다민 123; 로다민 6G; 로다민 6G 헥실 에스테르; 테트라브로모-로다민 123; 및 테트라메틸-로다민 에틸 에스테르를 들 수 있다.

[0059] 티오펜의 예로는 터티오펜 예컨대 2,2':5',2''-터티오펜; 2,2':5',2''-터티오펜-5-카르복사미드; 2,2':5',2''-터티오펜-5-카르복실산; 2,2':5',2''-터티오펜-5-l-세린 에틸 에스테르; 2,2':5',2''-터티오펜-5-N-이소프로피닐-포름아미드; 5-아세톡시메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-벤질-2,2':5',2''-터티오펜-설파이드; 5-벤질-2,2':5',2''-터티오펜-설폭사이드; 5-벤질-2,2':5',2''-터티오펜-설폰; 5-브로모-2,2':5',2''-터티오펜; 5-(부티닐-3'''-히드록시)-2,2':5',2''-터티오펜; 5-카르복시l-5''-트리메틸실릴-2,2':5',2''-터티오펜; 5-시아노-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디브로모-2,2':5',2''-터티오펜; 5-(1''',1'''-디브로모에테닐)-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디시아노-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디포르밀-2,2':5',2''-터티오펜; 5-디플루오로메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디요오도-2,2':5',2''-터티오펜; 3,3''-디메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-(3''',3'''-디메틸아크릴옥시메틸메틸)-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디-(t-부틸)-2,2':5',2''-터티오펜; 5,5''-디티오메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 3'-에톡시-2,2':5',2''-터티오펜; 에틸 2,2':5',2''-터티오펜-5-카르복실산; 5-포르밀-2,2':5',2''-터티오펜; 5-히드록시에틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-히드록시메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-요오도-2,2':5',2''-터티오펜; 5-메톡시-2,2':5',2''-터티오펜; 3'-메톡시-2,2':5',2''-터티오펜; 5-메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-(3'''-메틸-2'''-부테닐)-2,2':5',2''-터티오펜; 메틸 2,2':5',2''-터티오펜-5-[3'''-아크릴레이트]; 메틸 2,2':5',2''-터티오펜-5-(3'''-프로피오네이트); N-allyl-2,2':5',2''-터티오펜-5-설폰아미드; N-벤질-2,2':5',2''-터티오펜-5-설폰아미드; N-부틸-2,2':5',2''-터티오펜-5-설폰아미드; N,N-디에틸-2,2':5',2''-터티오펜-5-설폰아미드; 3,3',4',3''-테트라메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-t-부틸-5''-트리메틸silyl-2,2':5',2''-터티오펜; 3'-티오메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-티오메틸-2,2':5',2''-터티오펜; 5-트리메틸silyl-2,2':5',2''-터티오펜, 비티오펜, 예컨대 2,2'-비티오펜; 5-시아노-2,2'-비티오펜; 5-포르밀-2,2'-비티오펜; 5-페닐-2,2'-비티오펜; 5-(프로피닐)-2,2'-비티오펜; 5-(헥시닐)-2,2'-비티오펜; 5-(옥티닐)-2,2'-비티오펜; 5-(부티닐-4''-히드록시)-2,2'-비티오펜; 5-(펜티닐-5''-히드록시)-2,2'-비티오펜; 5-(3'',4''-디히드록시부티닐)-2,2'-비티오펜 유도체; 5-(에톡시부티닐)-2,2'-비티오펜 유도체, 및 기타 티오펜 예컨대 2,5-디페닐티오펜; 2,5-디(2-티에닐)퓨란; 피리딘,2,6-비스(2-티에닐)-; 피리딘, 2,6-비스(티에닐)-; 티오펜, 2-(1-나프탈레닐)-; 티오펜, 2-(2-나프탈레닐)-; 티오펜, 2,2'-(1,2-페닐렌)비스-; 티오펜, 2,2'-(1,3-페닐렌)비스-; 티오펜, 2,2'-(1,4-페닐렌)비스-; 2,2':5',2'':5'',2'''-쿼터티오펜; a-쿼터티에닐; α-테트라티오펜; α-펜타티오펜; α-헥사티오펜; 및 α-헵타티오펜을 들 수 있다.

[0060] 베르딘의 예로는 코프로 (II) 베르딘 트리메틸 에스테르; 듀테로베르딘 메틸 에스테르; 메소베르딘 메틸 에스테르; 및 아연 메틸 피로베르딘을 들 수 있다.

[0061] 비타민의 예로는 에르고스테롤(프로비타민 D2); 헥사메틸-Co a Co b-디시아노-7-데(카르복시메틸)-7,8-디데히드로-코비리네이트 (피로코브에스테르); 피로코브에스테르; 및 비타민 D3를 들 수 있다.

[0062] 잔텐 염료의 예로는 에오신 B (4',5'-디브로모,2',7'-디니트로-플루오레신, 디아니온); 에오신 Y; 에오신 Y (2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레신, 디아니온); 에오신 (2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레신, 디아니온); 에오신 (2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레신, 디아니온) 메틸 에스테르; 에오신 (2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레신, 모노아니온) p-이소프로필벤질 에스테르; 에오신 유도체 (2',7'-디브로모-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (4',5'-디브로모-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (2',7'-디클로로-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (4',5'-디클로로-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (2',7'-디요오도-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (4',5'-디요오도-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (트리브로모-플루오레신, 디아니온); 에오신 유도체 (2',4',5',7'-테트라클로로-플루오레신, 디아니온); 에오신; 에오신 디세틸피리디늄 클로라이드 이온쌍; 에리쓰로신 B (2',4',5',7'-테트라요오도-플루오레신, 디아니온); 에리쓰로신; 에리쓰로신 디아니온; 에리쓰로신 B; 플루오레신; 플루오레신 디아니온; 플록신 B (2',4',5',7'-테트라브로모-3,4,5,6-테트라클로로-플루오레신, 디아니온); 플록신 B (테트라클로로-테트라브로모-플루오레신); 플록신 B; 로즈 벵갈 (3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레신, 디아니온); 로즈 벵갈; 로즈 벵갈 디아니온; 로즈 벵갈 O-메틸-메틸에스테르; 로즈 벵갈 6'-O-아세틸 에틸 에스테르; 로즈 벵갈 벤질 에스테르 디페닐-디요오도늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르 트리에틸암모늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 2,4,6,-트리페닐피릴륨 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 벤질트리페닐-포스포늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 벤질트리페닐 포스포늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 디페닐-요오도늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 디페닐-메틸설포늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 디페닐-메틸-설포늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 트리에틸-암모늄 염; 로즈 벵갈 벤질 에스테르, 트리페닐 피릴륨; 로즈 벵갈 비스 (트리에틸-암모늄) 염) (3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레신, 비스 (트리에틸-암모늄 염); 로즈 벵갈 비스 (트리에틸-암모늄) 염; 로즈 벵갈 비스(벤질-트리페닐-포스포늄) 염 (3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레신, 비스 b벤질-트리페닐-포스포늄)염); 로즈 벵갈 비스(디페닐-요오도늄) 염 (3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레신, 비스(디페닐-요오도늄) 염); 로즈 벵갈 디-세틸-피리디늄 클로라이드 이온쌍; 로즈 벵갈 에틸 에스테르 트리에틸 암모늄 염; 로즈 벵갈 에틸 에스테르 트리에틸 암모늄 염; 로즈 벵갈 에틸 에스테르; 로즈 벵갈 메틸 에스테르; 로즈 벵갈 옥틸 에스테르 트리-n-부틸-암모늄 염 RB; 로즈 벵갈, 6'-O-아세틸-, 및 에틸 에스테르를 들 수 있다.

[0063] 특히 바람직한 PS는 그린 포르피린, 예컨대 BPD-DA, -DB, -MA, 및 -MB이고, 특히 BPD-MA, EA6, 및 B3가 바람직하다. 이들 화합물들은 딜스-알더형 반응에서 포르피린 핵을 알킨과 반응시켜 얻은 포르피린 유도체로서, 이에 대한 상세는 본 발명에 그 내용 전체가 참고통합된 미국특허 No. 5,171,749에 상세히 설명되어 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 기타 감광제들에 대한 설명은 미국특허 5,308,608, 6,093,739, 5,703,230, 5,831,088, 5,726,304, 및 5,405,957에서 찾아볼 수 있다. 물론, 감광제들을 조합하여 사용할 수도 있다. 감광제의 흡수 스펙트럼은 가시광선 영역, 일반적으로 350　nm 내지 1200　nm, 더욱 좋기로는 400-900　nm, 더더욱 좋기로는 600-900　nm인 것이 바람직하다.

[0064] BPD-MA는 예컨대 미국특허 No. 5,171,749에 설명되어 있고; EA6 및 B3는 미국특허출원 09/088,524 및 08/918,840에 각각 설명되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본 발명에 참고 통합된다. 바람직한 그린 포르피린은 다음의 기본 구조식을 갖는다:

식 중, R⁴는 비닐 또는 1-히드록시에틸이고 R¹, R², 및 R³는 H 또는 알킬 또는 치환 알킬이다.

[0065] BPD-MA는 화학식 1의 구조를 가지며, 여기서 R¹ 및 R²는 메틸, R⁴는 비닐이고 R³ 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이다. EA6은 화학식 2의 구조를 가지며 여기서 R¹ 및 R²는 메틸이고 R³는 두 개 모두 2-히드록시에틸이다(즉, 에틸렌 글리콜 에스테르). B3는 화학식 2를 가지며 여기서 R¹은 메틸, R²는 H이고 R³는 두 개 모두 메틸이다. EA6 및 B3 두 개 모두에서 R⁴ 역시 비닐이다.

[0066] 베르테포르핀의 성분들인 BPD-MA_C 및 BPD-MA_D 와 EA6 및 B3의 A 및 B 고리 형태는 다음과 같다:

[0067] 화학식 3 및 4의 관련 화합물들 역시 유용하다; 일반적으로, R⁴는 비닐 또는 1-히드록시에틸이고 R¹, R², 및 R³는 H 또는 알킬 또는 치환 알킬이다.

광 처리(Light treatment ))

[0068] 조사 수준은 일반적으로 기술 분야에 공지인 CNV의 PDT 치료에 사용되는 범위이다. 본 발명의 전형적인 실시 수준은 약 12.5, 25, 50, 75, 및 100 J/cm²이다. 광조사는 사용된 PS에 의해 흡수되는 파장을 이용하는 어떤 광원에 의해서든지 편리하게 공급될 수 있다. 본 발명에 사용되는 광원의 예로는 가시광선을 발생시키는 여하한 조합이 모두 포함된다.

[0069] PS 스펙트럼과 PS 활성화용 파장은 기술 분야에 알려져 왔다. 투여된 PS의 조사는 선택된 PS에 의해 흡수되는 파장에서 행하는 것이 바람직하다. 어떤 PS의 경우이던지, 스펙트럼을 확인하는 것은 그다지 중요한 일은 아니다. 그러나 그린 포르피린의 경우, 목적하는 파장 범위는 일반적으로 약 550 내지 695 nm이다. 본 발명을 실시하는데 바람직한 파장은 약 685-695 nm, 특히 약 686, 약 687, 약 688, 약 689, 약 690, 약 691, 및 약 692 nm이다.

[0070] 본 발명의 개시를 통해, "감소된 플루언스율(reduced fluence rate)"이라는 용어는 "감소된 플루언스율에 의해 달성되는 적용된 광량 감소율"을 의미하는 것이다. 좋기로는, 본 발명의 감소된 플루언스율은 CNV에 대한 보다 선택성을 높일 뿐만 아니라, 정상적인 맥락막모세혈관층의 봉입 감소 및 정상조직 또는 치료되니 CNV 근방에 대한 원치 않는 손상도 감소시키는 결과를 얻게 해준다. 스탠다드한, 더 높은 광플루언스율은 저산소증, 혈관형성촉진, 추가의 CNV 성장을 유발하고 치료혜택 기간을 가능하게 감소시킬 수 있기 때문에, 본 발명에서 사용되는 감소된 플루언스율은 PDT 부위의 분자 산소 수준을 고갈시킬 확률을 감소시킴으로써 이러한 가능성을 회피시킬 수 있다. 이론에 구속됨이 없이 이는 감소된 광플루언스율이 보다 높은 플루언스율을 이용한 대조군과 비교할 때 보다 선택적인 치료적 잇점을 제공한다는 가정을 세울 수 있다.

[0071] 본 발명의 바람직한 실시상태에서, 치료 대상자는 인간이고 CNV 부위는 눈 속이다. 특히 바람직한 실시상태에서, 인간 대상자는 "연령관련 황반변성(AMD)"의 "습성" 형태에 걸린 환자인 것이 좋다. 본 발명의 또 다른 실시상태에서, 광조사 단계는 가시광선 대역의 파장을 포함하는 광선으로 조사하는 것이 좋다.

[0072] 본 명세서에서 "광역학 생산성(photodynamic productivity)" 또는 "광역학적 산물(photodynamic product)"이라는 용어는 PS와 전자기 조사 및 분자 산소와의 상호반응에 의해 야기된 반응 산물을 의미하는 것이다.

[0073] 본 발명에서, 감소된 플루언스율을 이용하는 PDT는 CNV에 걸린 것으로 진단되거나 이 질병에 걸린 CNV 대상자를 치료하는데 이용될 수 있다. PDT는 기본적으로 CNV 부위에 PS의 유효 농도를 전달하는데 충분한 양의 적절한 PS를 대상자에게 투여하는 일반적인 수단을 통하여 실시한다. 유효량의 PS가 축적되기에 적당한 시간이 경과된 후, 치료하고자 하는 부분을 PS를 활성화시키는 1가지 이상의 파장을 포함하는 전자기 광선으로 조사한다(또는 빛을 조사하거나 활성화시킨다). 본 발명의 바람직한 실시상태에서, PS 및 항VEGF제를 이용하는 이중 복합요법을 감소된 플루언스에서, 좋기로는 스탠다드 플루언스에 비해 약 절반, 즉 하프 플루언스로 조사한다. 몇몇 실시상태에서, 감소된 플루언스는 25 J/cm²이다. 또 다른 실시상태에서, PS 및 항VEGF제 및 소염제를 사용하는 삼중 복합요법을 감소된 플루언스로, 좋기로는 스탠다드 플루언스에 비해 약 하프 플루언스 또는 약 사분의 일 플루언스로 실시한다. 몇몇 실시상태에서, 삼중 복합요법의 감소된 플루언스는 25 J/cm² 또는 15 J/cm²이다.

[0074] 표준 베르테포르핀 PDT의 광조사량(플루언스)은 83초간 600 mW/cm²의 강도(플루언스율)로 투여시 50 J/cm²이다. 플루언스(광조사량)의 저감은 플루언스율(광강도)를 저하시키거나 또는 광투여기간을 감소시킴으로써 달성할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 감소된 플루언스율은 PS를 이용하는 이중 및 삼중 복합요법 모두로 본 발명을 실시하는데 바람직하다. 감소된 플루언스율은 표적 조직에 궁극적으로 전달되는 에너지의 총량을 결정하는, 일반적으로 감광제 농도, 사용된 조사강도 및 광노출 시간과의 조합으로서 설명되는 총 PDT 투여량과는 구별되는 개념이므로 이것과 혼동되어서는 아니된다. 플루언스율은 단지 총 PDT 투여량의 일부일 뿐이며 광노출 시간에 따른 총 PDT 투여량에 영향을 미치거나 미침이 없이 변할 수 있다. 예를 들어, 플루언스율이 감소되고 유지 시간이 일정하면, 보다 낮은 총 PDT 투여량이 제공되는 것이다. 또는 플루언스율이 감소되고 노출 시간이 증가되면, 동일한 총 PDT 투여량이 제공될 수 있다. 감소된 플루언스율은 발열 확률을 감소시켜주고 기타 손상을 감소시켜주는 부가적인 장점을 갖는다. 감소된 플루언스 PDT를 실시하기 위한 방법은 미국특허 No. 6,800,086에 설명되어 있으며, 이 문헌은 그 내용 전체가 본 발명에 참조되었다.

[0075] 특정 플루언스율의 선택은 혈관신생의 특성과 치료대상 조직 및 사용된 PS의 특성에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 그러나, PDT의 조건(PS 농도, 플루언스율 및 광조사 기간을 포함한다)은 어떤 임의 범위를 넘지 못한다. PDT에서는 어떠한 PS를 사용하든지 숙련자에게 익히 알려져 있는 실질적인 제약사항이 존재한다. 그린 포르피린 또는 BPD를 사용할 경우 바람직한 플루언스율은 약 180 내지 250, 약 250 내지 300, 약 300 내지 350, 약 350 내지 400, 약 400 내지 450, 약 450 내지 500, 및 약 500 내지 550 mW/cm²이다. 특히 바람직한 플루언스율은 180 또는 300 mW/cm²이다.

[0076] 전술한 바와 같이, 총 PDT 투여량은 적어도 사용된 PS 농도, 광조사강도(플루언스율) 및 총 에너지를 결정하는 조사 시간들 간의 밸런스에 따라 달라진다. 이하에 설명되는 이러한 변수에 대한 값들은 하기 설명되는 범위 내에서 변할 수 있다; 그러나, 그의 균등값들 역시 당업자에게 알려져 있으며 이러한 균등값 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

[0077] 본 발명에 따른 치료는 반복될 수 있다. 예를 들어, CNV 누출이 지속되는 것으로 발견되거나 또는 숙련자가 필요하다고 판단할 경우, 치료는 55일 간격 (대략 2개월 마다)으로 또는 대략 3개월 간격으로 (+/- 2 주일) 반복될 수 있다. 한가지 실시상태에서, 본 발명은 최초 치료 후 6개월의 기간 동안 적어도 2회 혈관신생 누출이 반복되는지에 대해 환자를 재평가하며, 혈관신생 누출이 발생하면, 본 발명의 방법으로 재치료한다. 본 발명의 바람직한 실시상태에서, 이 과정은 최초 치료 후 약 6개월 이내에 적어도 한번, 또는 적어도 2번 또는 적어도 3번 반복한다. 본 발명은 최초 치료에 이은 최초 6개월의 기간 동안의 치료 횟수를 저감시킴으로써 개선된 치료 방법을 제공한다.

[0078] 치료 효율은 비제한적인 예로서, CNV 누출을 결정하기 위한 형광 혈관조영법(FA) 및 광간섭단층촬영(OCT:optical coherence tomography)을 비롯한 몇가지 프로토콜에 의해 평가할 수 있다. 맥락막 혈관신생의 차단 역시 상피세포에 대한 손상을 관찰함으로써 조직학적으로 확인할 수 있다. 혈관신생 조직의 파열과 연관된 비정상적인 핵 및 공포(空胞)화된 세포질을 검색하기 위한 관찰 역시 평가될 수 있다.

[0079] 본 발명과 관련해서 특히 중요한 것은 시력 평가이다. 이것은 통상적으로 "시력검사표"를 통한 기술 분야의 표준 방식을 이용하여 수행하는데, 이 검사표는 대개 한 줄에 주어진 크기의 글자 다섯개가 배치되어 있으며, 특정 크기의 문자를 알아맞추는 능력으로 평가한다. 시력 측정법은 기술 분야에 공지이며 본 발명에서는 시력 평가를 위해 표준 수단을 이용한다.

PS 농도

[0080] 투여될 포뮬레이션 중의 PS 농도는 치료대상 조직의 특징, 포뮬레이션 투여 방식, 및 PS의 특징에 따라 달라진다. 그러나 일반적인 농도는 약 1　ng/ml 내지 약 10　mg/ml, 좋기로는 약 2　ng/ml 내지 약 1　mg/ml, 및 일반적으로는 약 10　ng/ml 내지 약 100　ng/ml의 범위이다. 그러나, 이 값들은 단지 권장값일 뿐 모든 PS에 적용되는 것은 아니다. BPD-MA 및 기타 그린 포르피린 또는 포르피린 유도체 (특히 전술한 것들)을 국소 적용하는데 있어서는, 약 0.01 내지 약 0.2 또는 약 0.5 mg/ml이면 적합하다. 좋기로는, 약 0.075 mg/ml를 사용한다. PS의 전신 적용시, 그 범위는 약 2-8 (또는 바람직하게는 6) mg/m2 (BPD-MA/체표면적)이다. 6 mg/m2는 약 0.15 mg/kg이다. 바람직한 실시항태에서, PS에는 시판되는 비수딘

(주사용 베르테포르핀)이 포함된다.

[0081] 전신 투여는 또한 치료 대상의 체중에 대한 PS의 양이라는 용어로 설명될 수도 있다. 본 발명의 경우 이러한 경우의 투여량은 사람의 경우 약 10 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 체중, 좋기로는 약 10 mg/kg 미만, 더욱 좋기로는 약 0.15 mg/kg이다. 좋기로는 PS를 대상자에게 단기간, 예컨대 약 5 내지 약 120분, 약 10 내지 약 90분, 약 20 내지 약 60분, 또는 약 30 내지 45분간 주입하는 것이 좋다. 특히 바람직한 주입 기간은 약 10분이다.

[0082] 본 발명의 실시상태에서 베르테포르핀 PDT을 후술하는 실시예에 설명된 연구 세트의 모든 3종의 복합요법 세트에서 감소된 플루언스로 투여한다. 감소된 광조사량은 플루언스율을 감소시킴으로써 달성한다. 두 가지 세트(이중요법 및 하나의 삼중요법 세트)에서, 하프 플루언스(25 J/cm2)로 투여하며 (83초 동안 300 mW/m2), 및 나머지 삼중요법 세트에서는 매우 낮은 플루언스(15 J/cm2)가 주어진다 (83초 동안 180 mW/m2).

감광 포뮬레이션 ( Photosensitizer Formulations )

[0083] 눈의 혈관신생을 치료하기 위하여 본 발명의 적용하는데 잇어서, 광활성화제는 좋기로는 표적 눈 조직에 유효 농도를 전달하기에 적합하게 조성시킨다. 광활성화제는 표적 눈 조직의 특이적인 표면 성분에 결합할 수 있도록 특이적인 결합 리간드와 커플링될 수 있으며 또는 원하는 경우 표적 조직에 보다 높은 농도로 전달해주는 담체와 함께 조성될 수도 있다. 이러한 포뮬레이션은 리포좀성 포뮬레이션, 에멀젼일 수 있고 또는 단순히 수용액일 수도 있다. 완충액 및 기타 부형제 역시 첨가될 수 있다. 젤화제와 기타 부형제 역시 사용가능하다.

[0084] 포뮬레이션의 특성은 부분적으로는 투여 방식에 그리고 선택된 광활성화제의 특징에 따라 다르다. 본 발명의 PS를 함유하는 의약 포뮬레이션 또는 조성물을 제조하기 위해, 특정 광활성 화합물에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제나 이의 조합을 사용할 수 있다. 따라서, 광활성 화합물을 수성 조성물로서, 경점막 또는 경피 조성물로서, 또는 경구용 포뮬레이션으로서 투여할 수 있다. 리포좀성 조성물은 광활성화제가 그린 포르피린인 경우 특히 바람직하다. 리포좀성 포뮬레이션은 그린 포르피린을 혈장의 저밀도 지단백질 성분에 선택적으로 전달하여 원하는 부위로 활성 성분을 보다 효과적으로 전달시키는 담체 역할을 하는 것으로 믿어진다. LDL 수용체의 수의 증가는 혈관신생과 연관이 있는 것으로 나타났으며 혈액의 지단백질 페이즈(phase) 내로의 그린 포르피린의 분배(partitioning) 증가에 의해, 신생혈관에 보다 효과적으로 전달되는 것으로 나타났다.

[0085] PS 투여 후 광조사 처리 기간 까지의 최적 시간 역시 투여 방식, 투여 형태 및 표적이 되는 특정 눈 조직 부위에 따라 달라진다. 광활성화제 투여 후 전형적인 시간은 약 1분 내지 약 2시간, 좋기로는 약 5-30분, 및 더욱 좋기로는 약 10-25분이다. 특히 바람직한 것은 PS 주입 개시 후 15분에 광조사하는 것이다. 암실에서 광조사 전 인큐베이션하거나 또는 PS 투여 중에 낮은 광량을 공급할 수도 있다.

항 VEGF 제( Anti - VEGF Agents )

[0086] 본 발명은 복합요법에 항VEGF제를 이용한다. 바람직한 항VEGF 인자에는 혈관 상피성장인자에 결합할 수 있음으로 해서 상기 인자들이 그의 수용체에 결합하는 것을 예방 또는 감소시킬 수 있는 항체, 펩타이드 및 핵산이 포함된다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 항VEGF제는 혈관 상피성장인자 수용체(VEGF-2R)에 대한 항체이다. 본 명세서에서, 본 발명에 사용가능한 항체들로는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 및 이들의 항원결합 단편들이다. 항VEGF제는 투여량 범위, 예컨대 약 0.01 내지 약 500 mg/kg, 더욱 좋기로는 약 0.01 내지 약 250 mg/kg으로 투여된다. VEGF에 결합하는 항체들은 정맥투여될 수 있고, 더욱 좋기로는 볼러스(bolus)로서 약 5 ㎍ 내지 약 5 mg/눈의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 바람직한 항VEGF제로는 라니비주맙과 베바시주맙을 들 수 있다.

[0087] 본 발명의 실시상태에서, PS의 최초 투여와 항VEGF제의 후속 투여 간의 기간은 달라질 수 있다. 일반적인 기간은 약 48 시간 이하이다. 다른 실시상태에서, 일반적인 기간은 약 24 시간 이하의 단축된 기간이다. 더욱 좋기로는 이러한 단축된 기간은 약 4 시간 이하, 또는 약 3 시간 이하, 또는 약 2시간 이하, 또는 약 2시간이며, 다른 실시상태에서 약 2 시간 미만, 예컨대 약 60분 미만, 또는 약 45분 또는 약 15-60분이거나 또는 약 15-45분, 또는 약 15-35분이다. 바람직한 실시상태에서, 이러한 단축된 기간은 임상의를 일회 방문하는 동안 항VEGF제 및 몇몇 실시상태에서 소염제를 이용한 후속 치료를 가능케 하는 기간을 포함한다. 다른 실시상태에서, 단축된 기간은 당업자에게 알려진 기술에 의해 모니터링되는 바와 같이 관찰된 안압이 PS 투여 후, 허용가능한 범위 내인 것으로 관찰되고 항VEGF제 투여 전 IOP의 허용불능한 증가로 이어지지 않는 기간이다.

소염제( Anti - inflammatory agents )

[0088] 본 발명의 방법은 PDT와 항VEGF제를 소염제와 병용함으로써 더욱 개선될 수 있다. 소염제는 염증 경과를 억제하거나 차단하는 약물이면 어느 것이든 무방하다. 본 발명에 사용가능한 소염제로는 스테로이드계와 비스테로이드계 약제가 있다. 좋기로는 소염제를 PS 투여 후에 투여하는 것이 바람직하다. 좋기로는 소염제는 덱사메타손과 같은 스테로이드이다. 스테로이드는 유리체내로 투여되는 것이 좋으나, 기타 투여 경로, 예컨대 시판되는 소염제를 사용할 경우, 개별 포장재 내 지침서에 설명된 바와 같은 복약안내에 따라 투여될 수 있다. 다른 실시상태에서, 덱사메타손은 PS 투여 후 약 2시간 이내에 그리고 상기 항VEGF 인자 투여 후, 약 0.4 mg 내지 약 0.8 mg의 투여량으로 투여한다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 덱사메타손은 약 0.5 mg의 투여량으로 전달된다. 몇몇 실시상태에서, 소염제의 투여는 항VEGF제의 투여에 이은 후속 기간 동안, 눈의 안압이 허용불능한 수준까지 증가되지 않은 동안, 투여된다.

[0089] 특정 이론에 구속됨이 없이, AMD로 인한 맥락막 혈관신생(CNV)의 복합 요법에 대한 근거는 설명된 바 있으며(Augustin (AJ, Offerman I. Combination therapy for choroidal neovascularisation. Drugs Aging 2007;24(12):979-990; Kaiser, P. Verteporfin photodynamic therapy 및 anti-angiogenic drugs: potential for combination therapy in exudative age-related macular degeneration. Curr Med Res Opin. 2007;23(3):477-487; Spaide RF. Rationale for combination therapies for choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2006;141:149-156) 기본적으로 종양학의 복합치료법 근거와 동일하다. 복합요법에서, 각각의 치료 구성요소는 서로 다른 작용 메카니즘을 가지며, 이러한 치료 구성요소를 결합시킴으로써 질환 부위를 여러가지 상이한 방식으로 공격하는 것이다. AMD로 인한 CNV의 발달은 복잡하고 잘 이해되지 않은 상태이지만, 염증, 혈관형성(angiogenesis) 및 혈관신생(neovascularization)과 연관된 것으로 믿어진다. 본 발명의 복합요법에서 PS, 예컨대 비수딘과 PDT를 함RP 사용하여 기존의 혈관신생을 차단하는 것으로 여겨지며, 항혈관상피성장인자(항VEGF) 요법, 예컨대 라니비주맙이 혈관형성을 중단시켜 누출을 감소시키고, 소염제, 예컨대 덱사메타손은 염증과 싸우는 것으로 여겨진다. 이러한 다구성요소, 다표적 접근 치료법은 현재 가장 우수한 시력 향상을 유지시키는 것으로서 1개월마다 투여할 것이 승인된 라니비주맙 단독요법과 연관된 것보다 더 장기간 유지되는 허용가능한 비젼을 결과시키는 것일 수 있다(Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al, for the MARINA Study Group. ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431; Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al, for the ANCHOR Study Group. ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444; Lucentis

(ranibizumab injection) prescribing information. San Francisco, CA: Genentech; 2006. http://www.gene.com/gene/products/information/tgr/lucentis /index.jsp. Accessed November 15, 2006).

[0090] 결과가 오래 지속될수록 재투여 횟수는 감소되며, 이는 환자가 병원을 방문해야 하는 부담을 줄여주고, 한가한 망막 전문의가 보다 많은 환자를 보살필 수 있게 해주며, 환자 뿐만 아니라 의료비를 내야하는 주체 모두의 치료비 부담도 경감시켜준다.

[0091] 다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

[0023] 이제까지 일반적으로 본 발명을 설명한데 더하여, 첨부된 도면을 참조로, 바람직한 실시상태를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다:
도 1은 본 명세서에 설명된 실시예 1-3의 연구의 포함 기준을 나타낸다.
도 2는 본 명세서에 설명된 실시예 1-3의 연구의 제외 기준을 나타낸다.
도 3은 라니비주맙 단독요법에 따른 복합요법과 비교하여 본 명세서에 설명된 실시예 1-3의 연구 디자인을 나타낸 도면이다.
도 4는 실시에 1-3에 설명된 여러가지 상이한 연구 치료그룹의 치료 스케쥴을 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 1-3에 설명된 연구에 사용된 재치료 기준(retreatment criteria)을 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 1-3에 설명된 연구에 있어서 환자들의 기초 특징사항을 나타낸 도면이다.
도 7-10은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 동안 베이스라인으로부터의 평균 시력 변화를 도시한 도면이다.
도 11은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 중심 망막두께의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 OCT 또는 FA에 기초한 재치료의 누적 횟수를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 OCT 기준을 만족한 것에 기초한 재치료의 누적 횟수를 나타낸 도면이다.
도 14는 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 FA 기준을 만족한 것에 기초한 재치료의 누적 횟수를 나타낸 도면이다.
도 15는 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 OCT 기준 대 FA 기준을 만족한 것에 기초한 재치료의 누적 횟수를 나타낸 도면이다.
도 16은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후의 역효과를 요약한 것이다.
도 17은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 6개월의 연구 기간 후 치료와 관련한 눈의 역효과 사례를 요약한 것이다.
도 18은 연구에 이용된 여러가지 치료 그룹에 있어서 베이스라인 병변 컴퍼지션을 나타낸 도면이다.
도 19-21은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 12개월의 연구 기간 후 베이스라인으로부터의 시력 변화를 나타낸 도면이다.
도 22는 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 12개월의 연구 기간 후 중심 망막 두께의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타낸 도면이다.
도 23은 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 12개월의 연구 기간 후 누적 재치료 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 24-25는 본 명세서의 실시예 1-3에 설명된 바와 같은 약 12개월의 연구 기간 후 역효과를 요약한 도면이다.

실시예 1

연구 디자인

[0092] 이 연구는 다음 3가지의 복합 치료법을 평가하기 위한 24개월간의 무작위형의 통제된 시도였다: (1) 라니비주맙(0.5 mg) 및 덱사메타손 (0.5 mg)과 병용된 매우 낮은 플루언스 vPDT (15　J/cm²); (2)　라니비주맙 및 덱사메타손과 병용된 하프 플루언스 vPDT (25 J/cm²); 및 (3) 라니비주맙과 병용된 하프 플루언스 vPDT. 이들 치료법을 AMD로 인한 서브중심와(subfoveal) 맥락막 혈관신생(CNV)를 앓는 환자들에 있어서 라니비주맙 단일요법의 경우와 비교하였다. 이 연구 대상자의 포함기준은 ≥ 50세; AMD 치료 경험이 없을 것; 최고교정시력(BCVA: best-corrrected VA)이 문자 점수로 73-24; AMD로 인한 서브중심와 CNV; 및 병변 크기가 < 9 DA일 것이다. 환자들(N=160)을 베이스라인에 1 내지 4의 4 세트로 무작위 배당하고, 최초 1회 치료한 다음 OCT와 FA를 이용한 신규 기준에 기초하여 한달마다 재치료 평가하였다. 라니비주맙 단독치료법 그룹의 환자들은 제1월과 제2월에 강제로 투약시켰고, 동일 재치료 기준에 기초하여 그 이후에는 필요시 치료하였다. 복합요법 그룹의 환자들에게는 재치료 기준에 기초하여 필요한 만큼 치료를 실시한다(2개월마다 치료하며 그 보다 자주는 치료하지 않음); 그 사이에 치료가 필요한 경우, 라니비주맙을 주사한다. 연구 결과에는 효능, 안전성 및 재치료 횟수가 포함된다.

[0093] 최초의 무작위화 연구 치료 후, 보갑요법 그룹의 환자들을 재치료 평가를 위해 매월 병원에 오게 하였다. 재치료 기준은 광간섭단층촬영(OCT) 및 형광 혈관조영술(FA)에 기초하였다. OCT 중심망막 두께(CRT)가 ≥250 ㎛이거나, 이전의 최저 CRT 측정값에 비해 > 50 ㎛ 증가된 경우, 환자를 재치료한다. 이러한 OCT 기준의 어느 것에도 해당되지 않을 경우에도, FA 관찰에 의해 병변이 성장하거나 CNV로부터 누출이 관찰된 경우라면 환자를 재치료할 수 있다.

[0094] 복합 재치료는 매 2개월보다 더 자주 실시하지 않는다. 그 사이의 개월에 재치료 필요성이 발견될 경우에는 환자에게 라니비주맙만을 주사한다. 최초의 무작위화 연구 치료 후, 라니비주맙 단독요법 그룹의 환자들에게는 필수적으로 제1월과 제2월에 재치료를 실시한 다음 그 후에는 전술한 바와 같이 필요에 따라 재치료한다. 모든 치료 세트에서, 매월 행해지는 평가 및 잠재적인 재치료는 12개월간 지속하였다. 12개월과 24개월 사이에, 환자들을 적어도 3개월마다 내원하도록 하고, 임상의의 재량에 따라 더 자주 병원에 오게 할 수도 있다.

[0095] 최고 교정시력은 최초 치료일 (치료 전)에 스크리닝시 ETDRS법에 의하여, 그리고, 6개월간 매월 방문할 때마다, 그리고 12-, 18- 및 24개월 방문시 측정한다. FA는 스크리닝시, 3- 및 12-개월 방문시, 그리고 재치료 기준에 기초하여 필요시 평가한다. OCT는 매 방문시 재치료 기준을 측정하기 위해 평가한다. 안압을 비롯한 안전성 역시 매 방문시마다 평가한다.

[0096] 연구 결과에는 시력, CRT, 병변 크기, 재치료 횟수 및 안전성이 포함된다. 주요 효율 변수는 평균 재치료 횟수 및 시력 점수에 있어서 베이스라인으로부터의 평균 변화이다.

실시예 2

재료 및 방법

[0097] 이 연구에는 1 mL 중 덱사메타손 소듐 포스페이트 주사제, USP 10 mg/mL를 사용한다(Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, IL, USA 또는 Sandoz Canada Inc.) 1 밀리미터 당 10 mg 덱사메타손 포스페이트 또는 8.33 mg 덱사메타손에 상당하는 덱사메타손 소듐 포스페이트가 함유되어 있다. 이 포뮬레이션 중의 불활성 성분은 주사용수 중 벤질 알코올(방부제), 무수 아황산나트륨 및 무수 구연산나트륨이다.

[0098] 최초 치료일에 다음 중 어느 한 그룹으로 무작위적으로 나누었다:

루센티스 단독요법.

하프-플루언스 비수딘-루센티스(V-L) 이중요법.

하프-플루언스 (25 J/cm²) 비수딘-루센티스-덱사메타손 (V-L-D) 삼중요법.

저플루언스 (15 J/cm²) 비수딘-루센티스-덱사메타손 (V-L-D) 삼중요법.

[0099] 치료는 7일의 베이스라인 FA에 행한다. 재치료는 루센티스 단일요법 그룹에 있어서 제3월에 개시하고 복합요법 그룹의 경우 제1월에 개시한다. 모든 재치료 과정은 가능하면 동일 날짜에 완료한다(즉, 필요하면 OCT 및 FA 평가 및 재치료). 이것이 가능하지 않을 경우, 필요하다면 재치료는 OCT 실시 3일 이내에 완료할 것이 권장된다.

[0100] 루센티스(라니비주맙)을 승인된 처방 정보에 따라 설명된 바와 같이 투여한다.

[0101] 재조성된 비수딘은 불투명한 암녹색 용액이다. 소망되는 투여량인 6　mg/m² 체표면적(BSA)을 달성하는데 필요한 재조성된 비수딘의 용량을 바이알로부터 꺼내서 물(D5W) 중 덱스트로스 5%로 희석하여 총 주입 용량 30 mL를 얻는다. 주입 용량을 적절한 시린지 펌프와 인라인 필터(1.2 마이크론)을 이용하여 10분간 3 mL/분의 속도로 전량 주입한다.

[0102] 비수딘 주입 개시 15분 후에 연구대상 눈에 빛을 쪼인다. 대상자가 속한 그룹의 치료법에 따라 다음과 같이 광조사한다.

[0103] 비수딘-루센티스 이중요법 및 하프-플루언스 V-L-D 삼중요법 그룹: 광조사량 25 J/ cm ² 를 83초에 걸쳐 광플루언스율 300　 mW / cm ² 로 조사한다.

[0104] 저플루언스 V-L-D 삼중요법 그룹: 광조사량 15 J/ cm ² 을 83초에 걸쳐 광플루언스율 180　 mW / cm ² 로 조사한다. 이 치료법의 경우, 최소 치료 스팟(spot) 부위는 3.8 mm이다 (이용가능한 레이저 시스템으로 이 광조사량을 달성하는데 필요함)

[0105] 광섬유 및 적절한 콘택트 렌즈를 이용한 슬릿 램프를 통해 다이오드 레이저에 의해 생성된 적색광 (689±3 nm)을 하나의 원형 스팟으로서 CNV 병변에 전달한다.

[0106] CNV 병변의 크기는 CNV를 묘사하고 여하한 CNV의 경계를 차단하는 모든 특성들을 묘사하는 형광 혈관조영도로부터 평가한다.

[0107] 15 J/cm²으로 배정된 V-L-D 치료법 그룹의 경우, 최소 치료 스팟 크기는 3.8　mm이며, 2.8 mm 미만의 GLD가 있는 병변의 경계선은 이에 비례하여 전술한 500 마이크론 경계보다 더 클 것이다.

[0108] 루센티스의 경우에 설명한 것과 마찬가지로 덱사메타손을 무균 주사한다. A 29- 또는 30-게이지 바늘을 각각의 약물에 이용한다.

실시예 3

연구 결과

[0109] 전술한 실시예 1 및 2에 설명된 연구 세트에서 연령관련 황반변성의 실험적 치료대상 적격이 있다고 진단된 환자 그룹들을 도 1-3, 18에 나타낸 바와 같이 4개의 그룹으로 나누고 다음과 같은 도 4에 설명된 4가지 중 어느 하나의 치료법으로 치료한다.

루센티스 0.5　mg 단일요법:

- 제1일, 제1월 및 제2월

- 제3-제12개월의 매월 평가와 함께 PRN (재치료 기준에 기초함) - 제12-제24개월 이후 적어도 3개월마다 평가함, 제21개월까지의 PRN (재치료 기준에 기초함)

- 모든 루센티스 주사는 ≥ 28일 간격으로 행하여야 함

하프-플루언스(25 J/cm²: 83초간 300 mW/cm²)를 이용한 비수딘-루센티스 이중 요법, 비수딘 투여 후 2시간 이내에 루센티스 0.5 mg을 유리체 내로 투여:

- 제0일

- 제12개월까지 매월 평가. PRN 이중 요법 실시 (재치료 기준에 기초함), 그러나 2개월 (55일) 이상의 간격으로 실시. 재치료 기준에 기초할 때 중간 개재 개월에 치료가 필요한 경우, 대상자에게 루센티스를 주사한다 (이전의 루센티스 주사로부터 ≥28일 경과하여야 함).

- 제12 내지 제24개월 경과 후에는 적어도 3개월 마다 평가한다. 전술한 바와 같이 제21개월까지 PRN 치료함.

[0110] 하프- 플루언스(25 J/cm ² : 83초간 300 mW/cm ² )로 V-L-D 삼중 요법, 비수딘 투여 후 2시간 이내에 루센티스 0.5 mg (최초 주사)을 유리체 내로 투여한 다음 덱사메타손 0.5 mg (2차 주사)을 유리체 내로 투여한다.:

- 제0일

- 제12개월까지 매월 평가. PRN 하프-플루언스 삼중 요법 실시 (재치료 기준에 기초함), 그러나 2개월 (55일) 이상의 간격으로 실시. 재치료 기준에 기초할 때 중간 개재 개월에 치료가 필요한 경우, 대상자에게 루센티스를 주사한다 (이전의 루센티스 주사로부터 ≥28일 경과하여야 함).

[0111] 저-플루언스( very - low fluence )(25 J/ cm ² : 83초간 300 mW / cm ² )로 V-L-D 삼중 요법, 비수딘 투여 후 2시간 이내에 루센티스 0.5 mg (최초 주사)을 유리체 내로 투여한 다음 덱사메타손 0.5 mg (2차 주사)을 유리체 내로 투여한다.:

- 제0일

- 제12개월까지 매월 평가. PRN 저-플루언스 삼중 요법 실시 (재치료 기준에 기초함), 그러나 2개월 (55일) 이상의 간격으로 실시. 재치료 기준에 기초할 때 중간 개재 개월에 치료가 필요한 경우, 대상자에게 루센티스를 주사한다 (이전의 루센티스 주사로부터 ≥28일 경과하여야 함).

[0112] 이 연구에 대해 채택된 재치료 기준을 도 5에 설명하였다.

연구 1년차(베이스라인으로부터 제12개월까지)

[0113] 제0일에, 모든 대상자를 무작위적으로 치료한다. 루센티스 단일요법으로 배정된 대상자들을 제1개월 및 제2개월에 재치료한다 (≥28일 간격으로 치료). 이어서 제12개월까지, 매월 평가되는 (± 1주일, ≥28일 간격 치료) 재치료 기준 (도 5)에 기초하여, 필요에 따라 루센티스 단독요법을 실시한다 (필요에 따라, PRN). 복합 요법에 무작위적으로 배정된 대상자들을 제12개월까지 매월 평가한다;복합 요법으로 배정된 경우의 재치료는 이전의 복합 치료로부터 ≥55일 경과하고, 재치료 기준에 따라 재치료가 필요한 경우라면 실시한다. 만일 치료가 필요하지만 이전의 복합 치료일로부터 < 55일 경과한 경우에는, 복합 치료에 배정된 대상자들에게 루센티스를 주사한다. 루센티스 주사는 ≥28일 간격으로 실시한다. 재치료를 위한 OCT 기준을 만족하는, 복합요법에 배당된 대상자들의 경우에는 FA가 필요치 않으나 이들의 마지막 복합 요법은 < 55일 이전에 행하여졌으므로 루센티스를 주사한다. FA는 병변 크기와 PDT를 실시할 위치를 결정하는데 필요한 것이므로, FA는 OCT 재치료 기준이 만족되고 복합 요법을 실시하고자 하는 경우에만 이용된다 (도 2 참조).

[0114] 모든 대상자들은 방문시마다 OCT를 행한다: 베이스라인 및 제1-6개월, 제9개월 및 제12개월에서 최고 교정시력(VA) 측정; 및 베이스라인 및 제3개월과 제12개월에서 FA.

[0115] 최고 교정시력 점수에 있어서 베이스라인으로부터의 평균 변화 및 재치료 평균횟수 (제0일의 치료는 제외함).

2년차 (제12개월 내지 제24개월)

[0116] 대상자들은 적어도 3개월마다 주로 안전성 평가를 위해 내원하며, 베이스라인에 배정된 치료법으로 PRN으로 치료된다 (제1년차의 경우, 이전 복합 치료로부터 ≥55일이 경과하고 재치료 기준에 기초하여 치료가 요구되는 경우, 배정된 복합 요법으로 재치료를 실시한다. 만일 치료가 필요하나 이전 복합 치료로부터 < 55일이 경과한 경우에는, 복합요법이 배정된 대상자에게 루센티스를 주사한다. 루센티스 주사는 ≥ 28일 간격으로 실시하여야 한다). 모든 대상자들에 대해 내원시마다 OCT를 실시하며, 제18개월과 제24개월에 최고교정시력 검사를 실시한다. 제24개월 방문시에는 연구 치료를 하지 않는다.

[0117] 복합요법 그룹은 제12개월까지 매월 평가한다. 재치료 기준에 기초해서 ≥ 55일 간격으로 복합요법 재치료를 실시한다. < 55일 간격으로 치료가 필요한 경우, 대상자에게 루센티스를 주사한다. 복합요법을 이용한 재치료는 이와 같은 짧은 간격으로 필요하지 않을 것으로 예상되지만, 재치료가 필요한지를 확인하기 위하여 평가할 필요가 있다.

[0118] 베이스라인 시력(VA)은 AMD를 앓는 대상자에 있어서 시력 저하속도와 관련이 있기 때문에, 무작위화는 연구대상 눈에 있어서 제0일의 VA(즉, 25-50 문자 및 51-73 문자)으로 계층화시키는 것을 포함한다.

6개월 후의 중간평가 결과

[0119] 치료 개시 전 환자들의 특징을 도 6에 나타내었다.

[0120] 6개월 후, 각 그룹에 있어서 평균 시력(VA: Visual Acuity)이 베이스라인보다 증가된 것으로 관찰되었으며 이러한 증가는 6개월의 과도 기간 중 4개의 치료 그룹 간에, 서로 유사한 것으로 관찰되었다 (도 6 내지 도 10).

[0121] 최초 6개월의 과도 기간 중, 연구된 평균 누적 치료 횟수는 연구된 루센티스 단독요법 그룹보다 복합요법 그룹의 경우 더 적었다. 이러한 데이터는 루센티스 단독요법 그룹에 있어서 제1개월과 제2개월의 강제적인 재치료를 반영하는 것이다. 베이스라인에서는, 모든 치료 그룹에 있어서, 평균 최고교정 시력 문자 점수는 53-58 문자 범위였다. 제6개월에, 각 그룹들은 베이스라인으로부터 유사한 평균 시력 점수 향상을 나타내었으며 (그룹 1: 4.0 문자; 그룹 2: 7.3 문자; 그룹 3: 2.5 문자; 그룹 4: 4.4 문자) OCT에 기초할 때 망막 두께가 유사하게 감소된 것으로 관찰되었다 (도 11-15). 누적 재치료율은 루센티스 단독요법 그룹에 비해 복합요법 그룹에서 더 낮았다. 이것은 루센티스 단독요법 그룹에 있어서 제1개월과 제2개월의 강제적인 재치료에 영향받은 것이었다.

[0122] 이 연구에서 복합요법 치료법은 제6개월의 과도기 분석에 기초할 때 안전한 것으로 나타났다 (도 16-17).

12개월 후의 주요 분석 결과

[0123] 전체적인 12개월의 예비 분석 결과 루센티스 단독요법의 경우보다 복합요법을 따랐을 경우 재치료를 덜 필요로 하는 것으로 나타났고, 그 차이는 통계적으로 유의적이었다.

[0124] 평균 시력(VA)은 모든 치료 그룹에 걸쳐 유사하게 향상되었다 (도 19-21). OCT에 기초한 망막 두께의 감소는 12개월 기간에 걸쳐 측정하였다 (도 22). 예기치 못한 안전성문제는 발견되지 않았으며, 치료 그룹 전반에 걸쳐 제12개월에 있어서 역효과(adverse event) 발생 정도는 유사하였다 (도 24-25).

[0125] 4개의 치료 그룹들 중, 삼중요법 하프-플루언스 그룹이 가장 우수한 결과를 나타내었고, 재치료율도 가장 낮았으며 평균 VA 향상은 루12개월에 걸쳐 루센티스 단독요법의 경우와 가장 유사하였다(도 23). 삼중요법 하프-플루언스 그룹의 환자들의 평균 재치료 횟수는 3.0회인 반면 루센티스 단독요법을 시술받은 환자들의 경우에는 5.4회였다 (P <.001). 시험 제12개월에, 삼중요법 하프-플루언스 그룹의 평균 VA는 베이스라인으로부터 6.8 문자 향상된 반면 루센티스 단독요법 그룹의 경우 6.5 문자 향상되었다 (P=.94). 각 치료 그룹에 있어서의 평균 재치료율과 VA 향상도를 아래 표에 정리하였다. 제시된 모든 결과는 ITT 분석에 기초한 것이다; 퍼-프로토콜(per-protocol) 분석 결과 유사한 결과가 나타났다. VA와 안전성에 대해 환자들을 평가하고, 12개월의 연구 기간 후에도 매월 내원시마다 재치료가 필요한지 여부를 평가한다. 전체적으로, 제12개월 무렵 10명의 환자가 연구 참여를 중단하였는데, 중단 이유는 비수딘이나 루센티스와는 관련이 없었다.

[0126] 시력이 3행 이상 향상된 환자들의 백분율은 루센티스 단독요법군의 경우 24%인데 비해 하프-플루언스 삼중요법 그룹의 경우 31%인 것으로 관찰되었다. 치료와 연관된 것으로 고려되는 눈에 대한 역효과(adverse events)는, 루센티스 단독요법 그룹의 경우 환자의 약 4분의 1인데 비해, 복합요법 그룹에 있어서는 환자의 약 3분의 1인 것으로 보고되었다. 복합요법에서 이와 같이 역효과 발생 빈도가 더 높은 것은 주로, 비수딘 요법과 관련하여 알려진, 일시적인, 시력 장애 효과 (비정상적인 시력 및 시력 감퇴)에 기인하는 것으로 여겨졌다.

[0127] 이제까지 인용한 전기 문헌들이 관련 종래기술인 것으로 인정하는 것은 아니다. 이들 문헌의 내용과 관련한 일자 또는 표기와 관련된 모든 기재 내용은 출원인이 입수가능한 정보에 기초한 것이며, 이들 문헌의 일자나 내용의 정확성까지 담보하는 것은 아니다.

[0128] 본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 특별히 그 내용 전체가 본 발명에 참조통합된다는 문구가 있건 없건 본 발명에 그 내용 전체가 참고 통합된다. 본 발명에서, "a", "an", 및 "any" 등의 관사나 지시사는 각각 단수와 복수형태를 모두 포괄하는 것이다.

[0129] 이제까지 본 발명을 설명하였으나, 당업자라면 광범위한 균등 변수, 농도 및 조건 하에서 과도한 실험없이도 본 발명의 정신과 범위를 벗어남이 없이 본 발명을 실시할 수 있음을 이해할 것이다.

[0130] 이제까지 특정 실시상태를 들어 본 발명을 설명하였으나, 본 발명을 달리 변형하는 것도 가능하다. 이건 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르거나, 본 발명이 속한 기술분야의 지식 또는 일반실무 범위 내에서 본 발명 기재 범위로부터 출발하여, 본 명세서에 개시된 필수적인 특징들에 적용될 수 있는, 기타 모든 변형예, 용도 또는 응용예를 포괄한다.

Claims

광역학요법(PDT)를 이용하여 인간 대상자에 있어서 원치않는 맥락막 혈관신생(CNV)를 치료하는 방법에 사용되기 위한, 감광제(PS) 및 항VEGF제를 포함하는 약학적 조합물로서, 상기 방법은
(a) 상기 혈관신생을 앓는 상기 대상자에게 감광제(PS)를 눈 표적 조직 내로 상기 감광제의 유효량이 국소화되는데 유효한 양으로 투여한 다음, 상기 PS에 의해 흡수가능한 파장을 포함하는 전자기광선을 상기 표적 조직에 조사하는 단계,
(b) 상기 대상자에게 유효량의 상기 항VEGF제를 투여하는 단계 - 여기서 상기 항VEGF제의 투여는 단계 (a)에 후속하여 단기간 내에 실시되며, 이러한 투여에 의하여 상기 대상자에 있어서 CNV의 차단이 일어나는 것인 단계
를 포함하되, 상기 방법은:
(i) BPD-MA를 투여한 후, 약 83초 동안 300 mW/cm²로 조사하여 25 J/cm²를 전달한 다음, 약 2시간 이내에 라니비주맙을 유리체 내로 투여하는 것; (ii) BPD-MA를 투여한 후, 약 83초 동안 300 mW/cm²로 조사하여 25 J/cm²를 전달한 다음, 약 2시간 이내에 라니비주맙을 유리체 내로 투여한 후, 덱사메타손을 유리체 내로 투여하는 것; 및 (iii) BPD-MA를 투여한 후, 약 83초 동안 180 mW/cm²로 조사하여 15 J/cm²를 전달한 다음, 약 2시간 이내에 라니비주맙을 유리체 내로 투여한 후, 덱사메타손을 유리체 내로 투여하는 것
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조합물.
제1항에 있어서, 상기 CNV는 연령관련 황반변성(AMD)에 걸리거나 이 질환에 걸린 것으로 진단된 대상자에 있어서의 CNV인 것인 약학적 조합물.
제2항에 있어서, AMD는 습성인 것인 약학적 조합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, PS는 의약 조성물로서 투여되는 것인 약학적 조합물.
제8항에 있어서, PS는 리포좀, 에멀젼 또는 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 의약 조성물로서 투여되는 것인 약학적 조합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 덱사메타손은 단계 (a)로부터 약 2시간 이내 및 상기 항VEGF를 투여한 후에 약 0.4 내지 약 0.8 mg의 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조합물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 방법은 최초 치료에 이어 적어도 약 6개월의 기간 동안 반복되는 것인 약학적 조합물.
제25항에 있어서, 상기 방법은 최초 치료에 이어서 적어도 약 6개월의 기간 동안 약 3개월 마다 반복되는 것인 약학적 조합물.
제26항에 있어서, 상기 방법은 최초 치료에 이어서 적어도 약 6개월의 기간 동안 약 55일 이상 마다 반복되는 것인 약학적 조합물.
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 방법은 BPD-MA를 투여한 후, 약 83초 동안 300 mW/cm²로 조사하여 25 J/cm²를 전달한 다음, 약 2시간 이내에 라니비주맙을 유리체 내로 투여한 후, 덱사메타손을 유리체 내로 투여하는 것을 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 방법은 12개월의 기간 동안 약 3회 반복되는 것인 약학적 조합물.
제1항에 있어서, 상기 방법은 BPD-MA를 투여한 후, 약 83초 동안 180 mW/cm²로 조사하여 15 J/cm²를 전달한 다음, 약 2시간 이내에 라니비주맙을 유리체 내로 투여한 후, 덱사메타손을 유리체 내로 투여하는 것을 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 방법은 12개월의 기간 동안 약 4회 반복되는 것인 약학적 조합물.
삭제
제32항에 있어서, 대상자의 시력이 향상되고, 6개월 후 베이스라인으로부터의 시력검사 문자표 점수의 향상은 적어도 약 2.5 문자 이상인 것인 약학적 조합물.
삭제
삭제
삭제
제34항에 있어서, 12개월 후 베이스라인으로부터의 시력검사 문자표 점수의 향상은 적어도 약 3.6 문자 이상, 적어도 약 5 문자 이상 또는 적어도 약 6.8 문자 이상인 것인 약학적 조합물.
삭제
삭제