CN102302489A - 一种复方氨基酸注射液的制备方法 - Google Patents

一种复方氨基酸注射液的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种复方氨基酸注射液的制备方法，本发明通过采用在注射液配制过程中抽真空、充氮气的处理，驱除了配制设备内的氧气和溶于水中的溶解氧，解决了氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的问题；本发明所述的制备方法将最难溶解的氨基酸组分即胱氨酸，单独用低浓度的碱液先溶解再投料，其余氨基酸组分一次性投料，无需将各组分分多组投料或高温投料，具有投料方式简便、配制温度低、配制时间短等优点，对生产设备条件要求较低，并且易于生产人员操作。

Description

一种复方氨基酸注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含十八种氨基酸的复方氨基酸注射液的制备方法。
背景技术
蛋白质是形成细胞结构的主要成分，是生物化学催化剂，并且是基因表达的重要调控者。蛋白质结构的基本单元是氨基酸。人体每天需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法由胃肠道摄入足够量时，就必须从静脉输入氨基酸溶液予以补充。目前，临床上使用的静脉高营养剂主要有水解蛋白和复合氨基酸输液。含有18种氨基酸的复方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸补充剂，在临床上起着重要的作用。目前，氨基酸注射液的制备过程较为复杂，主要存在2个问题：(1)由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化使药液颜色变黄、氨基酸含量下降，并产生一系列复杂的、对人体有害的物质，因此为保证产品的稳定性，避免氧化，需要在生产的全过程中注意隔绝氧气。(2)由于复方氨基酸注射液中氨基酸的种类众多、溶解性差别较大，部分氨基酸如胱氨酸等，在常温条件下溶解性差，通常的制备方法是，根据氨基酸性质的不同，将其分为几组，在溶液不同温度时分别投入，这样使生产时配液体积较大、配制温度高，不但使生产步骤繁琐、配制时间增长，增加了成本和劳动量的浪费，还不利于氨基酸含量的稳定。
发明内容
本发明提供了一种复方氨基酸注射液的制备方法，解决了上述复方氨基酸注射液配制过程中遇到的需要注意氧气隔绝和溶解性差等问题。本发明首先通过采用在注射液配制过程中抽真空、充氮气的处理，驱除了配制设备内的氧气和溶于水中的溶解氧，并解决了配制过程中氧气再溶入的问题，能够避免复方氨基酸注射液在长期保存的过程中由于氧化造成的药液颜色变黄、氨基酸含量下降等问题；同时，本发明所述的配制方法将最难溶解的氨基酸组分-胱氨酸，单独用低浓度的碱液先溶解再投料，其余氨基酸组分一次性投料，无需将各组分分多组投料或高温投料。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种复方氨基酸注射液的制备方法，它包括以下步骤：
(1)按每1000ml复方氨基酸注射液的配方量称取以下组分；
Figure BDA0000075722320000021
(2)对生产设备进行抽真空处理，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入氮气至正压；
(3)停止抽真空处理，向配制容器中加入全量60％-80％的注射用水后，再进行抽真空处理，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入氮气至正压，向配制容器中投入所述配方量的亚硫酸氢钠，搅拌至溶解后，加入除胱氨酸外的17种氨基酸，搅拌至溶解后，再加入用碱溶液溶解的胱氨酸，搅拌混匀后，最后加入山梨醇，充分搅拌至完全溶解得到药液；
(4)加入质量体积比为0.05％-0.2％的活性炭，搅拌吸附15～20分钟后，过滤除炭循环20～30分钟，待药液澄清后，边过滤除炭循环边转移，待药液转移快结束时，用注射用水冲洗配制容器，将配制容器中的药液转移完全；
(5)加注射用水至全量，搅拌20～30分钟，用碱调整pH值到5.8～6.2，抽真空后，充入氮气至常压，使药液含氧量在1.0％以下，继续搅拌10～30分钟后，将药液经0.22μm过滤器过滤；
(6)将过滤后的复方氨基酸注射液灌装入包装容器中，在灌装前及灌装后都需对包装容器内的空间进行抽真空、充氮气的处理，灌装后的复方氨基酸注射液产品在105～121℃下灭菌8～40分钟。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(2)、(3)和(5)中的充入氮气的纯度为≥99.9％。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(3)中使用60～70℃注射用水。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(3)中使用全量1％体积的0.1～0.3mol/L NaOH溶解胱氨酸。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(4)中使用45～55℃的注射用水。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(5)中使用30～40℃注射用水。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(5)中用NaOH调整pH值。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(6)中包装容器外还有外包装袋，所述外包装袋装有抗氧剂。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
1、本发明解决了氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的问题；
2、本发明解决了氨基酸注射液溶解性差别较大，需分组投料、配液体积大、配制温度高的问题；
3、本发明可使氨基酸组分一次性投料，不需高温投料，具有投料方式简便、配制温度低、浓配体积小、配制时间短等特点；
4、本发明对生产设备条件要求较低，并且易于生产人员操作。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
按照如下步骤配制复方氨基酸注射液：
(1)按上述每1000ml复方氨基酸注射液的配方量分别称取如下组分：
Figure BDA0000075722320000041
(2)打开真空泵，对生产设备进行抽真空处理，生产设备包括有配制容器和管道系统，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入纯度≥99.9％的氮气至正压，反复操作三次。
(3)关闭配制容器和管道系统之间的阀门，向配制容器中加入全量60％的65℃注射用水后，对其进行抽真空处理，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入纯度≥99.9％的氮气至正压，反复操作三次，在不断充氮以维持容器处于正压的状态下，投入步骤(1)中配方量的亚硫酸氢钠，搅拌至溶解后，加入步骤(1)称取的除胱氨酸外的17种氨基酸，搅拌至溶解后，再加入用全量1％体积的0.1mol/LNaOH溶解的胱氨酸，搅拌混匀后，最后加入步骤(1)所述配方量的山梨醇，充分搅拌至完全溶解。
(4)加入0.05％(w/v-质量体积比)的活性炭，搅拌吸附20分钟后，过滤除炭循环30分钟，检查药液澄清后，边过滤除炭循环边转移，药液转移快结束时，以50℃的注射用水冲洗配制容器，一并将配制容器和管道系统中的药液转移完全。
(5)加35℃注射用水至全量，搅拌30分钟，用10mol/L NaOH调整pH值到6.0，抽真空后，充入纯度≥99.9％的氮气至常压并反复操作三次，使药液含氧量在1.0％以下，继续搅拌10分钟后，开启药液泵，使药液经0.22μm过滤器过滤后进行灌装。
(6)配好的复方氨基酸注射液可灌装入玻璃瓶、塑料瓶、塑料软袋等包装容器中；在灌装前及灌装后都需对包装容器内的空间进行抽真空、充氮气的处理；药液灌装结束后，产品在105～121℃下灭菌8～40分钟即得。塑料软袋灌装的产品需同抗氧剂一起放入外包装袋中封口，在105～121℃下灭菌8～40分钟即得。
表1：检验高温溶解胱氨酸和碱液溶解胱氨酸两种配制方法对复方氨基酸注射液(18AA)质量的影响。
Figure BDA0000075722320000051
Figure BDA0000075722320000061
表1结果证明，碱液溶解胱氨酸与高温溶解胱氨酸相比，复方氨基酸注射液(18AA)的性状、pH值、透光率、氨基酸含量均无明显差异。用碱液溶解胱氨酸能有效达到高温溶解胱氨酸的效果，但是用碱液溶解胱氨酸具有投料方式简便、配制温度低、浓配体积小、配制时间短等优点；而且对生产设备条件要求较低，并且易于生产人员操作。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
(1)按每1000ml复方氨基酸注射液的配方量称取以下组分；
L-脯氨酸   0.80-1.20g       L-丝氨酸   0.80-1.20g 
L-丙氨酸   1.60-2.40g       L-异亮氨酸 2.82-4.22g 
L-亮氨酸   3.92-5.88g       L-门冬氨酸 2.00-3.00g 
L-酪氨酸   0.20-0.30g       L-谷氨酸   0.60-0.90g 
L-苯丙氨酸  4.26-6.40g      L-精氨酸盐酸盐  4.00-6.00g 
L-赖氨酸盐酸盐  3.44-5.16g  L-缬氨酸   2.88g-4.32g  
L-苏氨酸    2.00-3.00g      L-组氨酸盐酸盐  2.00-3.00g 
L-色氨酸    0.72-1.08g      L-蛋氨酸   1.80-2.70g  
L-胱氨酸   0.08g-0.12g      甘氨酸     6.08g-9.12g     
山梨醇     45.00-55.00g     亚硫酸氢钠 0.40-0.60g；
(2)对生产设备进行抽真空处理，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入氮气至正压；
(3)停止抽真空处理，向配制容器中加入全量60%-80%的注射用水后，再进行抽真空处理，至其真空度达到-0.1MPa以下，充入氮气至正压，向配制容器中投入所述配方量的亚硫酸氢钠，搅拌至溶解后，加入除胱氨酸外的17种氨基酸，搅拌至溶解后，再加入用碱溶液溶解的胱氨酸，搅拌混匀后，最后加入山梨醇，充分搅拌至完全溶解得到药液；
(4)加入质量体积比为0.05%-0.2%的活性炭，搅拌吸附15～20分钟后，过滤除炭循环20～30分钟，待药液澄清后，边过滤除炭循环边转移，待药液转移快结束时，用注射用水冲洗配制容器，将配制容器中的药液转移完全；
(5)加注射用水至全量，搅拌20～30分钟，用碱调整pH值到5.8～6.2，抽真空后，充入氮气至常压，使药液含氧量在1.0%以下，继续搅拌10～30分钟后，将药液经0.22μm过滤器过滤；
(6)将过滤后的复方氨基酸注射液灌装入包装容器中，在灌装前及灌装后都需对包装容器内的空间进行抽真空、充氮气的处理，灌装后的复方氨基酸注射液产品在105～121℃下灭菌8～40分钟。
2.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)、(3)和(5)中的充入氮气的纯度为≥99.9%。
3.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中使用60～70℃注射用水。
4.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中使用全量1%体积的0.1～0.3mol/L NaOH溶解胱氨酸。
5.根据权利要求3所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中使用45～55℃的注射用水。
6.根据权利要求5所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中使用30～40℃注射用水。
7.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中用NaOH调整pH值。
8.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中包装容器外还有外包装袋，所述外包装袋装有抗氧剂。
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