CN102282158A - 氮杂*酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)代表的化合物：
其中R1代表氢原子等等；R2和R3代表氢原子等等；R4是式(II)代表的基团：
R5代表可以被卤素等等取代的苯基；m是1至3的整数；p是0至4的整数；或其可药用盐。
Description
发明领域
本发明涉及药学领域使用的氮杂
酮衍生物。这些化合物具有二酰甘油O-酰基转移酶1型(在下文也称为“DGAT1”)的抑制活性，并且用作治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症的药剂。
发明背景
肥胖症是一种病症，在这种病症中，缺乏锻炼历史、摄入过度能量、年龄变老等等导致能量失调，通常以中性脂肪(三酰基甘油，TG)的形式将多余的能量积累在脂肪组织中，由此增加体重和油脂质量。近年来，已经建立了与肥胖症(涉及内脏油脂积聚)有关的代谢综合症成为上游危险因素的概念，包括糖尿病、脂沉积、高血压症等等的多个危险因素，并且制定了代谢综合症的诊断标准和治疗指标(Journal ofJapan Society for the Study of Obesity，Vol.12，Extra Edition，2006)。由于代谢综合症引起动脉硬化、心血管病症和脑血管病症的增加，所以，人们已经认识到肥胖症的治疗对预防这些疾病的重要性。
虽然认识到了需要治疗肥胖症的重要性，但是，现行的肥胖症的药物疗法是极其有限的，由此需要具有更确定作用和很少副作用的新的抗肥胖药物出现。
在活体中，有两种TG合成途径：a)磷酸甘油途径，其存在于大部分器官中，并且导致全程(de novo)TG合成，和b)单酰甘油途径，其主要涉及小肠吸收脂肪族酸。二酰甘油酰基转移酶(DGATs，EC2.3.1.20)(其是膜结合的酶，存在于内质网中)催化两种TG合成途径所共有的TG合成的最后一步，也就是说，该反应将脂肪酰辅酶A的酰基转移至1，2-二酰甘油的3位，产生TG(Prog.Lipid Res.，43.134-176.2004和Ann.Med.，36，252-261，2004)。已经发现，DGATs包括DGATs1和2的两种亚型。在不同基因编码的DGATs 1和2之间，在通称或氨基酸水平上没有显著的同源性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，95，13018-13023，1998和JBC，276，38870-38876，2001)。人们认为，存在于小肠、脂肪组织、肝等等中的DGAT1涉及脂质吸收；在脂肪细胞中的脂质积聚；和分别在肝、在小肠、脂肪细胞和肝中的VLDL分泌和脂质积聚(Ann.Med.，36，252-261，2004和JBC，280，21506-21514，2005)。考虑到DGAT1的这些功能，预期DGAT1抑制剂通过抑制小肠中的脂质吸收、脂肪组织和肝中的脂质积聚和自肝的脂质分泌来改善代谢综合症。
为了进行DGAT1的生理功能和针对DGAT 1的抑制活性的体内检查，准备DGAT1遗传水平缺乏的DGAT1敲除小鼠，并对其进行分析。结果，已经发现，DGAT1敲除小鼠比野生型小鼠具有更小的油脂质量，并且对由于高油脂饮食所造成的肥胖症、异常葡糖耐量、胰岛素耐受性和脂肪肝有抗性(Nature Genetics，25，87-90，2000和JCI，109，1049-1055，2002)。另外，据报道，在DGAT1敲除小鼠中，能量消耗加快；另据报道，将DGAT1敲除小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中，可以使野生型小鼠对高油脂饮食所诱导的肥胖症和异常葡糖耐量有抗性(JCI，111，1715-1722，2003和Diabetes，53，1445-1451，2004)。与此相反，据报道，在脂肪组织中的DGAT1超表达的小鼠中，由于高油脂饮食所造成的肥胖症和糖尿病变得恶化(Diabetes，51，3189-3195，2002和Diabetes，54，3379-3386)。
由这些结果可知，DGAT1抑制剂可能是肥胖症或与肥胖症有关的II型糖尿病、脂沉积、高血压症、脂肪肝、动脉硬化、脑血管病症、冠状动脉病等等的有效治疗药物。
具有DGAT1抑制活性的许多化合物是已知的；然而，它们都具有与按照本发明实施方案的化合物不同的结构(例如，参见WO2004/100881、WO2006/044775和WO2006/113919)。
氮杂
酮衍生物公开在美国专利6,759,404中。在其中公开的化合物可以抑制Aβ肽的形成，并由此防止形成淀粉状蛋白在神经中的沉积。美国专利6,759,404没有公开或建议将氮杂酮衍生物可用于治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症。
本发明概述
提供具有DGAT1抑制活性的氮杂酮衍生物是合乎需要的。
本发明人进行了大量研究，开发了具有DGAT1抑制活性的化合物。他们发现，按照本发明实施方案的化合物可有效作为具有DGAT1抑制活性的化合物。
具体地说，本发明涉及治疗或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药剂，其含有式(I)所代表的化合物或其可药用盐作为活性组分：
其中：
R1各自独立地选自：
(1)卤素原子，
(2)未取代的或被一个至三个卤素原子取代的低级烷基，和
(3)未取代的或被一个至三个卤素原子取代的低级烷氧基，
R2和R3各自独立地是氢原子，或R2和R3结合在一起，形成氧代；
R4选自：
R5是
(1)选自苯基、吡啶基和噻唑基的基团，或
(2)选自下列的基团：
其中苯基、吡啶基和噻唑基是未取代的，或被一个至三个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基取代；
m是1至3的整数；
p是0至4的整数。
本发明还涉及药物组合物，其含有式(I)代表的化合物和可药用载体。
本发明还涉及DGAT1抑制剂，其含有式(I)代表的化合物或其可药用盐作为活性组分1。
本发明还涉及治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症的药剂，其含有式(I)所代表的化合物或其可药用盐作为活性组分。
按照本发明的式(I)化合物和其可药用盐具有强的DGAT1抑制活性，并由此可用于治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症。
本发明的详细说明
本文使用的术语的含义描述如下，并且进一步详细描述按照本发明实施方案的化合物。
术语“卤素原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘原子。
术语“低级烷基”是指直链或支链C1-6烷基，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(isoamyl)，新戊基，异戊基(isopentyl)，1，1-二甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，2，2-三甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
术语“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基和异己氧基。
术语“C3-7环烷基”具体包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
为了进一步具体公开按照本发明实施方案的化合物，式(I)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列定义相同的定义，参照具体实例来描述用于式(I)的每个符号。
每个R1是指独立地选自下列的基团：
(1)氢原子；
(2)卤素原子；
(3)可以被1-3个卤素原子取代的低级烷基；和
(4)可以被1-3个卤素原子取代的低级烷氧基。
R1代表的“卤素原子”包括与上面所定义的卤素原子相同的基团，其实例具体地包括氟、氯、溴和碘原子。
R1代表的“可以被1-3个卤素原子取代的低级烷基”是指未取代的或被1-3个卤素原子取代的低级烷基。
未取代的低级烷基是指与上面所定义的低级烷基相同的基团，其实例具体地包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
可以被1-3个卤素原子取代的低级烷基是指上述低级烷基，其被1-3个相同或不同的卤素原子取代，并且具体地包括，例如，三氟甲基。
R1代表的“可以被1-3个卤素原子取代的低级烷氧基”是指未取代的或被1-3个卤素原子取代的低级烷氧基。
未取代的低级烷氧基是指与上面所定义的低级烷氧基相同的基团，其实例具体地包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基。
可以被1-3个卤素原子取代的低级烷氧基是指上述低级烷氧基，其被1-3个相同或不同的卤素原子取代，并且具体地包括，例如，三氟甲氧基。
R2和R3各自独立地代表氢原子，或R2和R3结合在一起，代表氧代。
R4是选自式(II)的基团：
在式(II)所代表得到基团当中，R4优选是式(II-1)代表的基团：
R5是选自下列的基团：(1)可以被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基基团取代的苯基、吡啶基和噻唑基；和(2)式(III)。
在某些实施方案中，R5是选自下列的基团：
R5代表的“可以被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基基团取代的苯基、吡啶基或噻唑基”是指未取代的苯基、吡啶基或噻唑基，或被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶基或噻唑基。
取代基的卤素原子包括与上面所定义的卤素原子相同的基团。
取代基的低级烷氧基包括与上面所定义的低级烷氧基相同的基团。
被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基基团取代的苯基包括，例如，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，2，4，5-三氟苯基和4-氟-2-(三氟甲基)苯基。
被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基基团取代的吡啶基包括，例如，6-氟吡啶-2-基，5，6-二氟吡啶-2-基，6-氯-3-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，2，6-二氟吡啶-3-基，6-氟吡啶-3-基和2-氟吡啶-4-基。
被相同或不同的1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基基团取代的噻唑基包括，例如，4-氯噻唑-2-基，4-氯噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基，4-甲氧基噻唑-2-基，5-甲氧基噻唑-2-基和4，5-二氟噻唑-2-基。
具体地说，本发明所包括化合物的实例包括但不局限于：{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({(3S))-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-1-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6-二氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，6-二氟烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟异烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；1-乙基丙基{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸酯；N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-1-{[(叔丁胺基)羰基]氨基}环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}环丁基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}-4-氟苯甲酰胺；[1-({[(3R)-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；[1-({[(3S))-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
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-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({(3S))-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3S))-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，4，5-三氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟苯甲酰胺；4-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}-1-[3，3，3-(三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6-二氟吡啶-2-甲酰胺；6-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；1-乙基丙基{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)-苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸酯；{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]苯甲酰胺；{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺(对映体A)；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氯苯甲酰胺；{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({7-氟-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；和N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺。
上述R1、R2、R3、R4、R5、p和m的任何优选实施方案可以组合。
现在描述制备按照本发明实施方案的化合物的方法。
在按照本发明实施方案的化合物当中，式(I-1)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列举定义相同的定义，可以例如利用下列方法制备：
其中X1是离去基团；其它符号具有与上面所列举定义相同的定义。
步骤1
该步骤是在碱的存在下、通过化合物(1)与Boc2O的反应来制备化合物(2)的方法。
使用的碱的实例包括碳酸氢钠，碳酸钾，三乙胺和二异丙胺。
每当量化合物(1)，碱的数量典型地是1-8当量，优选1-4当量。
每当量化合物(1)，Boc2O的数量典型地是1-3当量，优选1-2当量。
任何溶剂可以用于该步骤，除非抑制该反应，其实例包括水，甲醇，乙醇，四氢呋喃和乙腈，在这些溶剂当中，优选水和乙腈或其混合溶剂。
反应温度典型地是0-80℃，优选10-50℃。
反应时间典型地是1-8小时，优选1-3小时。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(2)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(2)进入随后的步骤。
步骤2
该步骤是通过化合物(2)在分子中环化来制备化合物(3)的方法。
对于该步骤中的反应，典型的酰胺生成反应可以利用文献(例如，Nobuo Izumiya等人：Peptide Gosei no Kiso to Jikken(Fundamentals和Experiments of Peptide Synthesis)，Maruzen(1983)；ComprehensiveOrganic Synthesis，Vol.6，Pergamon Press(1991)，等等)所述方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行，也就是说，使用本领域技术人员熟知的缩合剂，或通过本领域技术人员可以使用的酯活化方法，混合酸酐方法，酰基氯方法或碳二亚胺方法。这种酰胺形成试剂的实例包括亚硫酰氯，草酰氯，N，N-二环己基碳二亚胺，1-甲基-2-溴碘化吡啶
N，N′-羰二咪唑，二苯基磷酰基氯，二苯基磷酰基叠氮化物，N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸盐，N，N-二琥珀酰亚胺基草酸盐，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐；尤其优选，例如，亚硫酰氯，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷
六氟磷酸盐。对于酰胺生成反应，还可以与酰胺形成试剂一起使用碱和缩合助剂。
使用的碱包括三元脂肪族胺，例如三甲胺，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一7-烯(DBU)和1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；芳香族胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，喹啉和异喹啉；尤其优选，例如，三元脂肪族胺；尤其优选，例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，等等。
每当量的化合物(2)或其反应性衍生物，使用的碱的数量典型地是1-10当量，优选1-5当量。
使用的缩合佐剂包括，例如，N-羟基苯并三唑水合物，N-羟基琥珀酰亚胺，2，3-N-羟基-5-降冰片烯-二甲酰亚胺和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑；尤其优选，例如，N-羟基苯并三唑，等等。
每当量化合物(2)或其反应性衍生物，缩合助剂的数量典型地是1-10当量，优选1-2当量。
从保证反应温度的观点出发，用于该步骤的反应溶剂包括但(除非对反应具有干扰性)不局限于：例如，惰性溶剂；具体地说，例如，水，DMF，二氯甲烷，氯仿，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙腈，苯，二甲苯，甲苯，1，4-二烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷或其混合溶剂；优选，例如，水，二氯甲烷，氯仿，2-二氯乙烷，乙腈和N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至溶剂的沸点，优选室温至80℃。
可以使用该步骤所使用的碱、酰胺形成试剂和缩合佐剂中一种或两种或多种的组合。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和色谱，将用这种方式得到的化合物(3)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(3)进入随后的步骤。
步骤3
该步骤是在碱的存在下、通过化合物(3)与化合物(4)反应来制备化合物(5)的方法。
用于该步骤的碱可以包括，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，DBU，叔丁醇钾和叔戊醇钠，在这些当中，例如，优选碳酸钾和叔戊醇钠。
每当量化合物(3)，碱的数量典型地是1-3当量，优选1-1.5当量。
X1代表离去基团；如果通过化合物(3)和化合物(4)之间的反应生成化合物(5)，则可以使用任何离去基团，其实例具体地包括卤素原子，等等。
每当量化合物(3)，化合物(4)的数量典型地是1-2当量，优选1-1.3当量。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至溶剂的沸点，优选0℃至室温。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(5)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(5)进入随后的步骤。
步骤4
该步骤是通过除去化合物(5)的Boc基团来制备化合物(6)的方法。
该步骤的反应可以利用文献(例如，T.W.Green：Protective Groupsin Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons(1991)，等等)所述方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。例如，化合物(6)可以如下制备：将TFA加入到溶解于氯仿等等中的化合物(5)中。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(6)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(6)进入随后的步骤。
步骤5
该步骤是通过化合物(6)与化合物(7)的反应来制备按照本发明实施方案的化合物(I-1)的方法。
该步骤的反应是酰胺生成反应，化合物(I-1)可以使用化合物(6)和(7)、利用步骤2中的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来制备。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-1)分离和纯化。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，式(I-2)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列举定义相同的定义，当式(I)中的R5是R51(R51是：(1)可以被1-3个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶基或噻唑基；或2，2，2-三氟乙基，1-(三氟甲基)环丙基或叔丁基氨基)时，可以例如通过下列方法制备。
步骤6
该步骤是通过除去化合物(I-1)的Boc基团来制备化合物(8)的方法。
该步骤的反应可以利用文献(例如，T.W.Green：Protective Groupsin Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons(1991)，等等)所述方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。例如，化合物(8)可以如下制备：将TFA加入到溶解于氯仿等等中的化合物(I-1)中。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(8)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(6)进入随后的步骤。
步骤7
该步骤是通过化合物(8)与化合物(9)的反应来制备按照本发明实施方案的化合物(I-2)的方法。
对于该步骤中的反应，典型的酰胺生成反应可以利用文献(例如，Nobuo Izumiya等人：Peptide Gosei no Kiso to Jikken(Fundamentals和Experiments of Peptide Synthesis)，Maruzen(1983)；ComprehensiveOrganic Synthesis，Vol.6，Pergamon Press(1991)，等等)所述方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行，也就是说，使用本领域技术人员熟知的缩合剂，或通过本领域技术人员可以使用的酯活化方法，混合酸酐方法，酰基氯方法或碳二亚胺方法。这种酰胺形成试剂的实例包括亚硫酰氯，草酰氯，N，N-二环己基碳二亚胺，碘化1-甲基-2-溴吡啶
N，N′-羰二咪唑，二苯基磷酰基氯，二苯基磷酰基叠氮化物，N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸盐，N，N-二琥珀酰亚胺基草酸盐，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷
六氟磷酸盐；尤其优选，例如，亚硫酰氯，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷
六氟磷酸盐。对于酰胺生成反应，还可以与酰胺形成试剂一起使用碱和缩合助剂。
使用的碱包括三元脂肪族胺，例如三甲胺，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一7-烯(DBU)和1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；芳香族胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，喹啉和异喹啉；尤其优选，例如，三元脂肪族胺；尤其优选，例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，等等。
每当量的化合物(9)或其反应性衍生物，使用的碱的数量典型地是1-10当量，优选1-5当量。
使用的缩合佐剂包括，例如，N-羟基苯并三唑水合物，N-羟基琥珀酰亚胺，2，3-N-羟基-5-降冰片烯-二甲酰亚胺和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑；尤其优选，例如，N-羟基苯并三唑，等等。
每当量化合物(9)或其反应性衍生物，缩合助剂的数量典型地是1-10当量，优选1-2当量。
每当量化合物(9)或其反应性衍生物，化合物(8)的使用数量典型地是1-10当量，优选1-2当量。
从保证反应温度的观点出发，用于该步骤的反应溶剂包括但(除非对反应具有干扰性)不局限于：例如，惰性溶剂；具体地说，例如，DMF，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙腈，苯，二甲苯，甲苯，1，4-二
烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷或其混合溶剂；优选，例如，二氯甲烷，氯仿，2-二氯乙烷，乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至溶剂的沸点，优选室温至80℃。
可以使用该步骤所使用的碱、酰胺形成试剂和缩合佐剂中的一种或两种或多种的组合。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-2)分离和纯化。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，式(I-3)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列定义相同的定义，当式(I)中的R5是1-乙基丙氧基时，可以例如通过下列方法制备。
步骤8
该步骤是通过1H-咪唑-1-羧酸1-乙基丙基酯(10)与甲基碘反应来制备化合物(11)的方法。
每当量化合物(10)，用于该步骤的甲基碘的数量典型地是1-50当量，优选5-10当量。
反应时间典型地是1-48小时，优选4-24小时。
反应温度典型地是室温至溶剂的沸点，优选室温至40℃。
可以使用任何反应溶剂，除非在该步骤中抑制反应，其实例包括乙腈、四氢呋喃和氯仿。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(11)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(11)进入随后的步骤。
步骤9
该步骤是通过化合物(11)与化合物(8)的反应来制备化合物(I-3)的方法。
每当量化合物(8)，用于该步骤的化合物(11)的数量典型地是1-10当量，优选1-5当量。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至溶剂的沸点，优选室温至50℃。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-3)分离和纯化。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，式(I-4)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列举定义相同的定义，可以例如利用下列方法制备：
其中每个符号具有与上面所列举定义相同的定义。
步骤10
该步骤是在碱和碘代三甲基硅烷的存在下、通过化合物(12)与碘反应来制备化合物(13)的方法。
用于该步骤的碱可以包括，例如，乙基二异丙胺，2，4，6-三甲基吡啶和四甲基乙二胺。
每当量化合物(12)，碱的数量典型地是1-10当量，优选1-5当量。
每当量化合物(12)，用于该步骤的碘代三甲基硅烷的数量典型地是1-5当量，优选1-3当量。
每当量化合物(12)，用于该步骤的碘的数量典型地是1-5当量，优选1-2当量。
反应时间典型地是30分钟至3小时，优选30分钟至2小时。
反应温度典型地是-40℃至0℃，优选-20℃至0℃。
可以使用任何反应溶剂，除非在该步骤中抑制反应，其实例包括二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(13)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(13)进入随后的步骤。
步骤11
该步骤是通过化合物(13)与叠氮化钠反应来制备化合物(14)的方法。
每当量化合物(13)，叠氮化钠的数量典型地是1-10当量，优选2-5当量。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至溶剂的沸点，优选室温至50℃。
可以使用任何反应溶剂，除非在该步骤中抑制反应，其实例包括二甲亚砜。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(14)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(14)进入随后的步骤。
步骤12
该步骤是通过还原化合物(14)来制备化合物(15)的方法。
在该步骤中，可以使用本领域技术人员已知的方法进行的还原反应，包括，例如，在氢气氛围下使用钯/碳进行的还原反应。
每当量化合物(14)，使用的钯/碳的数量典型地是0.01-2当量，优选0.1-0.5当量。
反应时间典型地是1-24小时，优选1-12小时。
反应温度典型地是0℃至50℃，优选室温至50℃。
可以使用任何反应溶剂，除非在该步骤中抑制反应，其实例包括甲醇、乙醇和氯仿或其混合溶剂。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(15)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(15)进入随后的步骤。
步骤13
该步骤是通过将Boc基团引入到化合物(15)的氨基中来制备化合物(16)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤1的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(16)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(16)进入随后的步骤。
步骤14
该步骤是在碱的存在下、通过化合物(16)与化合物(4)反应来制备化合物(17)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤3的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(17)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(17)进入随后的步骤。
步骤15
该步骤是通过除去化合物(17)的Boc基团来制备化合物(18)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤4的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(18)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(18)进入随后的步骤。
步骤16
该步骤是通过化合物(18)与化合物(7)的反应来制备按照本发明实施方案的化合物(I-4)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤5的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-4)分离和纯化。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，式(I-5)代表的化合物：
其中每个符号具有与上面所列举定义相同的定义，可以例如利用下列方法制备：
步骤17
该步骤是通过除去化合物(I-4)的Boc基团来制备化合物(19)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤6的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式得到的化合物(19)分离和纯化，或可以省略分离和纯化，使化合物(19)进入随后的步骤。
步骤18
该步骤是通过化合物(19)与化合物(9)的反应来制备按照本发明实施方案的化合物(I-5)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤7的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-5)分离和纯化。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，式(I-6)代表的化合物：
可以例如通过下列方法制备。
步骤19
该步骤是通过化合物(11)与化合物(19)的反应来制备按照本发明实施方案的化合物(I-6)的方法。
该步骤的反应可以利用步骤9的方法、本领域已知的其它方法或其组合方法来进行。
可以利用众所周知的分离和纯化方法，例如浓缩、真空浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶和色谱，将用这种方式获得的化合物(I-6)分离和纯化。
可以以可药用盐形式提供按照本发明实施方案的氮杂
酮衍生物，其可药用盐可以按照本领域已知的方法、使用式(I)代表的化合物来制备。
这种酸加成盐的实例包括氢卤酸盐，例如盐酸盐，氢氟酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐(nitride)，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐和碳酸盐；低级烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机盐，例如富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和有机酸的酸加成盐，例如，氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸。
当按照本发明实施方案的化合物在基团中具有酸性基团(例如羧基)时，还可以通过用碱处理化合物，使化合物转变为相应的可药用盐。这种碱加成的例子包括碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；铵盐；和有机碱的盐，例如胍、三乙胺和二环己基胺的盐。
此外，按照本发明实施方案的化合物可以以游离化合物或其盐的任何水合物或溶剂化物形式提供。
与此相反，通过普通的方法，盐或酯还可以转变为游离化合物。
此外，在按照本发明实施方案的化合物中，根据取代基的形式，有时存在立体异构体或互变异构体，例如旋光异构体、非对映异构体或几何异构体。应理解，这些异构体完全被按照本发明实施方案的化合物所涵盖。此外，应理解，这些异构体的任何混合物被按照本发明实施方案的化合物所涵盖。
可以口服或胃肠外给予通式(I)所代表的化合物，并且将其配制为适合于这种给药的形式，以便提供使用该化合物治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症的药剂。
当临床上使用按照本发明实施方案的化合物时，根据剂型，还可以加入可药用添加剂，以便制备各种制剂，而后给予该制剂。在通常用于制剂领域的各种添加剂的情况下，添加剂包括，例如，明胶，乳糖，蔗糖，二氧化钛，淀粉，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，玉米淀粉，微晶石蜡，白凡士林，偏硅酸铝镁，无水磷酸钙，柠檬酸，柠檬酸三钠，羟丙基纤维素，山梨糖醇，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚山梨酸酯，脂肪酸糖酯，聚氧乙烯，氢化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，轻无水硅酸，滑石粉，植物油，苯甲醇，阿拉伯胶，丙二醇，聚二醇，环糊精，羟基丙基环糊精，等等。
用这种添加剂配制的混合物的剂型的例子包括：固体制剂，例如片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉剂和栓剂；和液体制剂，例如糖浆剂，酏剂和注射剂，其可以按照制剂领域典型的方法来制备。进一步的，液体制剂可以是刚好在使用之前的在水中或另一种合适介质中的溶液或悬浮液形式。尤其是，注射剂还可以溶解或悬浮在生理盐溶液或葡萄糖溶液中(根据需要)，并且可以将缓冲剂或防腐剂进一步加入到混合物中。
这种制剂可以以全部药物的1.0-100％重量(优选1.0-60％重量)的比例含有按照本发明实施方案的化合物。这种制剂还可以含有其它治疗有效的化合物。
按照本发明实施方案的化合物可以与对于高脂质血症、糖尿病、肥胖症等等有效的药物(以下简称“伴随药物”)组合使用。在治疗或预防疾病的过程中，这种药物可以同时、单独或顺序给予。当按照本发明实施方案的化合物与一或多种伴随药物同时使用时，它们可以形成为单一剂型的药物组合物。然而，在组合治疗中，在不同包装中含有按照本发明实施方案的化合物的组合物和伴随药物可以同时、单独或顺序给予患者。它们还可以每隔一段时间给予。
可以基于临床上使用的剂量来确定伴随药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来适当地选择所述的伴随药物的剂量。对这种伴随药物的剂型没有特别限制，并且可以是在给予按照本发明实施方案的化合物和伴随药物的时候，使它们相组合的任何形式。这种剂型的例子包括：(1)给予通过同时配制按照本发明实施方案的化合物和伴随药物所获得的单一药物制剂；(2)通过相同给药途径共同给予通过单独地配制按照本发明实施方案的化合物和伴随药物所获得的两种药物制剂；(3)以一定间隔通过相同给药途径给予通过单独地配制按照本发明实施方案的化合物和伴随药物所获得的两种药物制剂；(4)通过不同的给药途径共同给予通过单独地配制按照本发明实施方案的化合物和伴随药物所获得的两种药物制剂；和(5)以一定间隔通过不同给药途径给予通过单独配制按照本发明实施方案的化合物和伴随药物所得到的两种药物制剂(例如，给予按照本发明实施方案的化合物，而后给予伴随药物，或以相反顺序给予)。根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择按照本发明实施方案的化合物和伴随药物的混合比例。
当按照本发明实施方案的化合物用于临床领域时，其给药方案取决于患者的性别、年龄、体重和病症的严重程度；和所需要治疗效果的类型和范围。在成年人口服的情况下，其通常的给药方案是每天0.01-100mg/kg，优选每天0.03-1mg/kg，以一个剂量或若干分开剂量形式给药。在肠胃外给药的情况下，它是每天0.001-10mg/kg，优选每天0.001-0.1mg/kg，以一个剂量或若干分开剂量形式给药。
可以使用任何合适给药途径，给予哺乳动物(尤其是人)有效量的按照本发明实施方案的化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、静脉内、眼睛、肺和鼻给药途径。剂型的例子包括片剂，锭剂，粉剂，混悬剂，溶液剂，胶囊剂，乳膏剂，气雾剂等等，其中优选口服使用的片剂。
为了制备口服使用的组合物，可以使用任何典型的药物介质，其实例包括水，乙二醇，油，醇类，调味剂，防腐剂，着色剂。为了制备口服使用的液体组合物，药物介质的实例包括混悬剂、酏剂和溶液剂，载体的实例包括淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，结合剂和崩解剂。为了制备口服使用的固体组合物，药物介质的实例包括粉剂、胶囊剂和片剂。尤其优选口服使用的固体组合物。
由于片剂和胶囊剂容易给予，所以，它们代表最有利的口服剂量单位形式。如果需要的话，可以利用标准水或无水的技术涂渍片剂。
除了上述常见的剂型之外，还可以通过控制释放方法和/或递送装置(描述在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中)给予按照式(I)的化合物。
适合于口服给药的按照本发明实施方案的药物组合物包括胶囊剂、扁囊剂或片剂，各自含有预定数量的活性组分，例如粉剂或颗粒剂，或含水液体、非水液体、水包油型乳状液或油包水液体乳剂形式。可以利用任何药学方法制备这种组合物，包括将活性组分与一或多种必要组分组成的载体组合的方法。
通常，组合物是如下制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和充分地混合，而后，如果需要的话，使该产品成为所需的形式。例如，片剂可以通过任选与一或多种助剂成分一起进行压缩或模制来制备。压制片可以如下制备：在合适机械中，将自由流动形式(例如粉剂或颗粒剂)的活性组分进行压制，任选与粘合剂、润滑剂、惰性赋形剂、表面活性剂或分散剂混合。
模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行模压。
优选，每个片剂含有大约1mg至1g活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约1mg至500mg活性组分。
式(I)化合物的药物剂型的实例如下所示。
表1
表2
表3
表4
| 气雾剂 | |
| 每个容器 | |
| 式(I)的化合物 | 24mg |
| 卵磷脂，NF Liq.Conc | 1.2mg |
| 三氯氟甲烷，NF | 4.025g |
| 二氯二氟甲烷，NF | 12.15g |
式(I)的化合物可以与治疗/预防/延迟高脂质血症、糖尿病或肥胖症以及与此有关的疾病或病症的发作所使用的其它药物组合使用。可以用典型使用的给药途径或剂量与式(I)化合物同时或单独给予其它药物。
当与一或多种药物同时使用式(I)的化合物时，优选含有式(I)化合物和其它药物的药物组合物。
相应地，按照本发明实施方案的药物组合物含有式(I)化合物以及一或多种其它活性组分。与式(I)化合物组合使用的活性组分的实例包括但不局限于下列(a)至(i)：
(a)其它DGAT1抑制剂；
(b)葡糖激酶活化剂；
(c)双缩胍(例如，丁福明，二甲双胍和苯乙双胍)；
(d)PPAR激动剂(例如，曲格列酮，吡格列酮和罗格列酮)；
(e)胰岛素；
(f)抑生长素；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇，米格列醇和阿卡波糖)；
(h)胰岛素促分泌剂(例如，醋酸己脲，氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲(glybenclamide)，格列齐特，格列美脲，格列甲嗪，格列喹酮，格列派特，优降糖，格列己脲，格列平脲，苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，甲苯磺丁脲，甲磺环己脲，那格列萘和瑞格列奈)；
(i)DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；和
(j)葡萄糖吸收促进剂，
其可以单独给予或在相同的药物组合物中给予。
式(I)化合物与第二活性活性组分的重量比变化幅度大，并且进一步取决于每个活性组分的有效剂量。相应地，例如，当式(I)的化合物与PPAR激动剂组合使用时，式(I)化合物与PPAR激动剂的重量比通常是大约1000∶1至1∶1000，优选大约200∶1至1∶200。式(I)化合物和其它活性组分的组合在上述范围之内；在任何情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。
下面参照实施例和参比实施例更详细地描述本发明，但本发明不局限于这些实施例。
按照本发明实施方案的化合物或其可药用盐具有强的DGAT1抑制活性，并由此可用于治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症。
本领域技术人员应该理解，根据设计要求及其它因素，可以存在各种修饰、组合、亚组合和改变，只要它们在附加权利要求或其等效内容的范围之内即可。
实施例
在实施例中，Wakogel(注册商标)C-300(Wako Pure ChemicalIndustries Ltd.，制造)或KP-Sil(注册商标)硅胶预填充柱(Biotage制造)用于硅胶柱色谱。KieselgelTM 60F254(Art.5744，Merck & Co.制造)用于制备薄层色谱。Chromatorex(注册商标)NH(100-250目或200-350目)(Fuji Silysia Chemical Ltd.，制造)用于碱性硅胶柱色谱。
使用四甲基硅烷作为标准物质，使用Gemini(200MHz，300MHz)、Mercury(400MHz)和Inova(400MHz)(Varian制造)测定1H-NMR。另外，使用Waters制造的Micromass ZQ通过电喷射离子化(ESI)或常压化学电离(APCI)测定质谱。
在实施例中，缩写的含义如下所示。
i-Bu＝异丁基
n-Bu＝正丁基
t-Bu＝叔丁基
Boc＝叔丁氧羰基
Me＝甲基
Et＝乙基
Ph＝苯基
i-Pr＝异丙基
n-Pr＝正丙基
CDCl3＝重氯仿
CD3OD＝重甲醇
DMSO-d6＝重二甲亚砜
在核磁共振谱中，缩写的含义如下所示。
s＝单峰
d＝双峰
dd＝双二重峰
dt＝双三重峰，
ddd＝双双二重峰
Sept＝七重峰
t＝三重峰
m＝多重峰
br＝宽峰
brs＝宽单峰
q＝四重峰
J＝偶合常数
Herz＝赫兹
实施例1
{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
步骤1
{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
在-15℃，将叔戊醇钠和3，5-二(三氟甲基)苄基溴加入到参比实施例1中所得到的[(3R)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并在-15℃搅拌该混合物30分钟。此外，加入N，N-二甲基甲酰胺和3，5-二(三氟甲基)苄基溴，并在-15℃搅拌该混合物30分钟。将饱和氯化铵水溶液和水加入到该反应液体中，用乙酸乙酯提取该混合物，并用水、饱和氯化铵水溶液和饱和盐溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层，过滤，真空浓缩，而后用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物黄色固体。
步骤2
将三氟乙酸加入到步骤1中得到的{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的氯仿溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。蒸馏出溶剂，而后用氯仿稀释该残余物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取该溶液。用饱和盐溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥洗涤后的有机层。过滤后，蒸馏出溶剂，得到标题化合物黄色固体。该固体不用纯化就可以在用于随后的步骤。
步骤3
{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
向步骤2中得到的(3R)-3-氨基-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂
-2，5-二酮(2.6g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1-[(叔丁氧羰基]氨基]环丙烷羧酸、1-羟基苯并三唑一水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并在室温下搅拌该混合物过夜。将饱和氯化铵水溶液和水加入到该反应液体中，用乙酸乙酯提取该混合物，并用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层，过滤，真空浓缩，而后用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.02(2H，m)，1.21-1.23(1H，m)，1.50-1.60(10H，m)，2.77-2.82(1H，m)，3.29-3.34(1H，m)，4.95(1H，d，J＝15.2Hz)，5.05(1H，d，J＝15.2Hz)，5.13(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.5.3-7.62(4H，m)，7.78(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，600[M+H]+
实施例2
{1-[({(3S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用参比实施例2中得到的[(3S)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例1相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据与实施例1相同。
实施例3
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
步骤1
1-氨基-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四
将三氟乙酸加入到实施例1中得到的{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯的氯仿溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。蒸馏出溶剂，而后用氯仿/甲醇(9∶1)的混合溶液稀释残余物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿/甲醇(9∶1)提取该溶液。用饱和盐溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥洗涤后的有机层。过滤后，蒸馏出溶剂，得到标题化合物白色固体。该固体不用纯化就可以用于随后的步骤。
步骤2
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
向步骤1中得到的1-氨基-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}环丙烷甲酰胺(2.5g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4-氟苯甲酸酯、1-羟基苯并三唑一水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并在室温下搅拌该混合物过夜。将饱和氯化铵水溶液和水加入到该反应液体中，用乙酸乙酯提取该混合物，并用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层，过滤，真空浓缩，而后用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.90-0.92(1H，m)，1.02-1.04(1H，m)，1.19-1.24(1H，m)，1.29-1.31(1H，m)，3.00-3.02(2H，m)，4.96-4.99(1H，m)，5.03(1H，d，J＝16.0Hz)，5.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.31-7.33(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.70-7.71(2H，m)，7.89-7.93(3H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.95(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，622[M+H]+
实施例4
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用苯甲酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.30(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.77-2.93(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，4.95(1H，d，J＝15.2Hz)，5.24-5.29(1H，m)，5.65(1H，d，J＝15.2Hz)，6.80(1H，brs)，7.20-7.23(1H，m)，7.30-7.65(9H，m)，7.77-7.90(3H，m)。
ESI-MS(m/e)，604[M+H]+
实施例5
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用2-吡啶羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.95-0.98(1H，m)，1.10-1.11(1H，m)，1.24-1.25(1H，m)，1.29-1.31(1H，m)，2.99-3.01(2H，m)，4.97-4.99(1H，m)，5.02(1H，d，J＝16.0Hz)，5.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.71(2H，s)，7.88-7.90(1H，m)，7.97-7.99(2H，m)，8.06-8.07(1H，m)，8.61-8.62(1H，m)，9.18(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，605[M+H]+
实施例6
N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-
使用3，3，3-三氟丙酸酯，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.76-0.78(1H，m)，0.89-0.91(1H，m)，1.11-1.14(1H，m)，1.27-1.28(1H，m)，2.99-3.01(2H，m)，3.19-3.22(2H，m)，4.97-4.98(1H，m)，5.06(1H，d，J＝16.0Hz)，5.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.72-7.73(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，7.99-8.01(1H，m)，8.78(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，610[M+H]+
实施例7
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用6-氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.95-0.97(1H，m)，1.11-1.13(1H，m)，1.21-1.23(1H，m)，1.29-1.30(1H，m)，2.99-3.00(2H，m)，4.98-4.99(1H，m)，5.03(1H，d，J＝16.0Hz)，5.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.35-7.41(3H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.70(2H，s)，7.90-7.92(2H，m)，8.09-8.17(2H，m)，9.08(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，623[M+H]+
实施例8
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
合成
使用5，6-二氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.92-0.95(1H，m)，1.10-1.13(1H，m)，1.20-1.22(1H，m)，1.29-1.31(1H，m)，2.98-3.00(2H，m)，4.97-5.00(1H，m)，5.03(1H，d，J＝16.0Hz)，5.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.37-7.38(2H，m)，7.58-7.59(1H，m)，7.70-7.71(2H，m)，7.89-7.91(1H，m)，7.96-7.98(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.14-8.16(1H，m)，9.11(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，641[M+H]+
实施例9
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
的合成
使用6-氯-3-氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.94-0.96(1H，m)，1.10-1.12(1H，m)，1.21-1.23(1H，m)，1.32-1.33(1H，m)，3.00-3.01(2H，m)，4.98-5.01(1H，m)，5.05(1H，d，J＝16.0Hz)，5.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.71-7.72(2H，m)，7.75-7.77(1H，m)，7.90-7.92(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，9.08(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，657[M+H]+
实施例10
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用2，6-二氟烟酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.93-0.95(1H，m)，1.05-1.08(1H，m)，1.20-1.22(1H，m)，1.33-1.35(1H，m)，3.02-3.04(2H，m)，4.99-5.00(1H，m)，5.06(1H，d，J＝16.0Hz)，5.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.26-7.30(1H，m)，7.32-7.34(1H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.72-7.73(2H，m)，7.89-7.92(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.41-8.43(1H，m)，8.98(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，641[M+H]+
实施例11
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用6-氟烟酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.92-0.95(1H，m)，1.05-1.08(1H，m)，1.21-1.23(1H，m)，1.32-1.34(1H，m)，3.01-3.03(2H，m)，4.99-5.01(1H，m)，5.05(1H，d，J＝16.0Hz)，5.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.27-7.28(1H，m)，7.32-7.34(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.58-7.60(1H，m)，7.70-7.71(2H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，8.38-8.40(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)，9.13(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，623[M+H]+
实施例12
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用2-氟异烟酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.93-0.96(1H，m)，1.05-1.07(1H，m)，1.21-1.24(1H，m)，1.33-1.34(1H，m)，3.00-3.02(2H，m)，5.00-5.01(1H，m)，5.05(1H，d，J＝16.0Hz)，5.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.56-7.61(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.73-7.74(1H，m)，7.89-7.92(1H，m)，8.22-8.24(1H，m)，8.35-8.36(1H，m)，9.27(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，623[M+H]+
实施例13
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
胺的合成
使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.88-0.91(1H，m)，0.99-1.02(1H，m)，1.17-1.19(1H，m)，1.36-1.38(1H，m)，3.05-3.07(2H，m)，4.99-5.11(2H，m)，5.36-5.38(1H，m)，7.32-7.41(3H，m)，7.60-7.67(3H，m)，7.75-7.77(2H，m)，7.87-7.89，(3H，m)，9.09-9.11(1H，m)。
ESI-MS(m/e)，690[M+H]+
实施例14
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用4-甲氧基苯甲酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.89-0.91(1H，m)，0.99-1.02(1H，m)，1.20-1.22(1H，m)，1.28-1.31(1H，m)，2.99-3.01(2H，m)，3.76(3H，s)，5.01-5.05(2H，m)，5.34-5.38(1H，m)，6.94-6.96(3H，m)，7.21-7.38(3H，m)，7.55-7.96(6H，m)，8.80(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，634[M+H]+
实施例15
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用4-氯苯甲酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.90-0.93(1H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.19-1.24(1H，m)，1.29-1.31(1H，m)，3.00-3.02(2H，m)，4.96-4.99(1H，m)，5.03(1H，d，J＝16.0Hz)，5.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.30-7.32(1H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.49-7.50(2H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.70-7.71(2H，m)，7.86-7.86(1H，m)，7.88-7.90(2H，m)，8.08-8.10(1H，m)，9.00(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，638[M+H]+
实施例16
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
胺的合成
使用1-(三氟甲基)环丙烷羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.82(1H，s)，0.90(1H，s)，1.16-1.24(4H，m)，1.36-1.38(2H，m)，2.97-3.00(2H，m)，4.90-4.92(1H，m)，5.04-5.08(1H，m)，5.35-5.39(1H，m)，7.33.7.37(3H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.64-7.66(1H，m)，7.74-7.76(2H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)。
ESI-MS(m/e)，636[M+H]+
实施例17
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用5-氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.91-0.98(1H，m)，1.08-1.13(1H，m)，1.19-1.25(1H，m)，1.26-1.33(1H，m)，2.97-3.08(2H，m)，4.93-4.99(1H，m)，5.01(1H，d，J＝16.0Hz)，5.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34-7.38(2H，m)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(2H，s)，7.83-7.86(1H，m)，7.88(1H，s)，8.03-8.06(2H，m)，8.61(1H，d，J＝2.7Hz)，9.16(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，623[M+H]+
实施例18
{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
合成
将碘甲烷加入到1-乙基丙基-1H-咪唑-1-羧酸酯的乙腈溶液中，并在室温下搅拌该混合物24小时。蒸馏出溶剂，而后将实施例3(步骤1)得到的1-氨基-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)环丙烷甲酰胺加入到残余的乙腈溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。蒸馏出溶剂，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层。过滤之后，蒸馏出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-1.57(14H，m)，2.76(1H，dd，J＝19.4，12.7Hz)，3.32(1H，d，J＝18.0Hz)，4.62-4.69(1H，m)，4.95(1H，d，J＝14.9Hz)，5.20-5.23(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，7.50-7.53(6H，m)，7.74(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，614[M+H]+
实施例19
N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-
向实施例3(步骤1)中得到的1-氨基-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}环丙烷甲酰胺的氯仿溶液中加入异氰酸叔丁基酯，并在55℃搅拌该混合物过夜。用薄层柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化该反应液体，得到标题化合物白色粉末。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.07(2H，brm)，1.30(9H，s)，1.51-1.54(2H，brm)，2.88(1H，s)，3.21(1H，d，J＝18.0Hz)，5.03(1H，d，J＝15.2Hz)，5.13(1H，d，J＝15.6Hz)，5.21-5.24(1H，brm)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49-7.75(7H，m)。
ESI-MS(m/e)，599[M+H]+
实施例20
[1-({[(3R)-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并
使用4-(溴甲基)联苯，利用与实施例1相同的方法，得到标题化合物白色固体。
分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.84-0.86(2H，m)，1.15-1.17(2H，m)，1.36(9H，s)，3.01-3.03(2H，m)，4.88-4.92(2H，m)，5.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.14-7.16(2H，m)，7.30-7.31(2H，m)，7.37-7.39(3H，m)，7.49-7.51(3H，m)，7.56-7.60(4H，m)，7.77(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，540[M+H]+
实施例21
[1-({[(3S))-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并
使用4-(溴甲基)联苯，利用与实施例2相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据与实施例20的相同。
实施例22
{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-
使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，利用与实施例1相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.84-0.86(2H，m)，1.15-1.17(2H，m)，1.36(9H，s)，3.01-3.03(2H，m)，4.88-4.92(2H，m)，5.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.17-7.20(4H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.74(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，548[M+H]+
实施例23
{1-[({(3S))-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，利用与实施例2相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据与实施例22的相同。
实施例24
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用2-氟苯甲酸和实施例22中得到的{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例3相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.94-0.97(1H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.25-1.26(1H，m)，1.30-1.32(1H，m)，3.00-3.01(2H，m)，4.86(1H，d，J＝15.6Hz)，4.93-4.95(1H，m)，5.30(1H，d，J＝15.6Hz)，7.17-7.17(4H，m)，7.25-7.30(3H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，8.88(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，570[M+H]+
实施例25
N-{1-[({(3S)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用2-氟苯甲酸和实施例23中得到的{1-[({(3S)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例3相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据与实施例24的相同。
实施例26
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
成
使用2，4，5-三氟苯甲酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物黄色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.93-0.96(1H，m)，1.01-1.06(1H，m)，1.21-1.25(1H，m)，1.30-1.34(1H，m)，3.01-3.02(2H，m)，4.85(1H，d，J＝16.0Hz)，4.93-4.96(1H，m)，5.28(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15-7.20(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝7.4Hz)，7.56-7.69(2H，m)，7.76-7.79(1H，m)，7.91(1H，d，J＝7.4Hz)，8.93-8.95(1H，m)。
ESI-MS(m/e)，606[M+H]+
实施例27
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用4-甲氧基苯甲酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物黄色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.91-0.95(1H，m)，0.98-1.02(1H，m)，1.24-1.27(2H，m)，2.96-2.99，(2H，m)，3.76(3H，s)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.94(1H，m)，5.27(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94-6.96(2H，m)，7.13-7.17(4H，m)，7.29-7.31(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.83-7.86(3H，m)，8.84(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，582[M+H]+
实施例28
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用吡啶-2-羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.97-1.01(1H，m)，1.07-1.11(1H，m)，1.25-1.28(2H，m)，2.97-2.99，(2H，m)，4.81(1H，d，J＝15.6Hz)，4.92-4.95(1H，m)，5.25(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12-7.16(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57-7.59(2H，m)，7.94-7.98(3H，m)，8.61-8.63(1H，m)，9.25(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，553[M+H]+
实施例29
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用4-氟苯甲酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.92-0.96(1H，m)，1.01-1.03(1H，m)，1.22-1.31(2H，m)，2.92-3.07(2H，m)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.27(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13-7.17(4H，m)，7.26-7.30(3H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.92-7.94(3H，m)，8.99(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，570[M+H]+
实施例30
4-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四
使用4-氯苯甲酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.92-0.96(1H，m)，1.00-1.06(1H，m)，1.22-1.31(2H，m)，2.95-3.03(2H，m)，4.82(1H，d，J＝16.0Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.27(1H，d，J＝16.0Hz)，7.13-7.17(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.86-7.88(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，9.04(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，586[M+H]+
实施例31
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
胺的合成
使用1-(三氟甲基)环丙烷羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物黄色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.85-0.89(2H，m)，1.17-1.23(4H，m)，1.35-1.37(2H，m)，2.96-2.98(2H，m)，4.86-4.88(2H，m)，5.30(1H，d，J＝15.6Hz)，7.16-7.19(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.60(2H，m)，8.35(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，584[M+H]+
实施例32
N-{(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
使用3，3，3-三氟丙酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.77-0.80(1H，m)，0.88-0.91(1H，m)，1.14-1.17(1H，m)，1.25-1.27(1H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.21-3.27(2H，m)，4.85(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.26(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15-7.19，(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.80(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，558[M+H]+
实施例33
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用1，3-噻唑-2-羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.98-1.01(1H，m)，1.09-1.13(1H，m)，1.24-1.27(2H，m)，2.95-3.04(2H，m)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.92-4.98(1H，m)，5.26(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13-7.17(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57-7.59(1H，m)，8.00-8.03(3H，m)，9.31(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，559[M+H]+
实施例34
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用6-氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.95-0.99(1H，m)，1.09-1.12(1H，m)，1.21-1.30(2H，m)，2.92-3.05(2H，m)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.26(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12-7.16(4H，m)，7.29-7.30(1H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，7.96-7.98(1H，m)，8.13-8.15(1H，m)，9.14(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，571[M+H]+
实施例35
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
合成
使用5，6-二氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.94-0.98(1H，m)，1.08-1.11(1H，m)，1.21-1.30(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.25(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13-7.17(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.94-7.97(2H，m)，8.12-8.17(1H，m)，9.17(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，589[M+H]+
实施例36
6-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四
成
使用6-氯-3-氟吡啶-2-羧酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.94-0.99(1H，m)，1.08-1.11(1H，m)，1.25-1.29，(2H，m)，2.98-3.00(2H，m)，4.84(1H，d，J＝15.6Hz)，4.93-4.99(1H，m)，5.27(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13-7.19(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.43-7.45(1H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.92-7.97(2H，m)，9.13(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，605[M+H]+
实施例37
N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢
使用苯甲酸，利用与实施例24相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.93-0.97(1H，m)，1.02-1.05(1H，m)，1.23-1.31(2H，m)，2.98-3.03(2H，m)，4.82(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91-4.97(1H，m)，5.27(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12-7.18(4H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.41-7.45(3H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.85-7.87(2H，m)，7.92(1H，d，J＝7.4Hz)，8.98(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，552[M+H]+
实施例38
{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-
使用实施例22中得到的{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例3(步骤1)和实施例18相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.59(14H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.25-3.35(1H，br m)，4.66(1H，s)，4.91-5.17(4H，m)，7.08-7.15(5H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.57-7.60(1H，brm)。
ESI-MS(m/e)，562[M+H]+
实施例39
{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯
使用参比实施例3中得到的(7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例1相同的方法，得到外消旋标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.04(2H，m)，1.49(9H，s)，1.50-1.58(1H，m)，1.68-1.72(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.44-2.49，(2H，m)，2.52-2.64(1H，m)，4.48-4.55(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.9Hz)，5.12(1H，brs)，5.37(1H，d，J＝14.9Hz)，6.90-6.94(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.30(1H，brs)，7.68(2H，s)，7.78(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，604[M+H]+
实施例40
N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-
使用实施例39中得到的{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例4相同的方法，得到标题化合物外消旋体。
用手性柱色谱(Daicel CHIRALPAK AD-H(20*250mm，5微米)，己烷∶乙醇，7ml/min)将得到的外消旋体进行光学拆分，分别得到标题化合物的对映体A(更快)和对映体B(更慢)浅黄色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.20(2H，m)，1.52-1.77(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.18-2.49，(2H，m)，2.54-2.63(1H，m)，4.48-4.55(1H，m)，4.77(1H，d，J＝14.9Hz)，5.37(1H，d，J＝14.9Hz)，6.79(1H，brs)，6.90-6.94(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.62(2H，s)，7.78(1H，s)，7.80-7.82(2H，m)。
ESI-MS(m/e)，608[M+H]+
实施例41
N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-
甲酰胺(对映体A和B)的合成
使用参比实施例4中得到的(2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例1至实施例16相同的方法，得到标题化合物外消旋体。
用手性柱色谱(Daicel CHIRALPAK IA(20*250mm，5微米)，己烷∶乙醇，7ml/min)将得到的外消旋体进行光学拆分，分别得到标题化合物的对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.07(2H，m)，1.30-1.32(2H，m)，1.56-1.57(4H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，4.87(1H，d，J＝15.1Hz)，5.37(1H，d，J＝15.1Hz)，6.65(1H，s)，7.06(1H，s)，7.13-7.17(3H，m)，7.67(2H，s)，7.79(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，706[M+H]+
实施例42
N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-
B)的合成
使用参比实施例4中得到的(2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例1至实施例4相同的方法，得到标题化合物外消旋体。
用手性柱色谱(Daicel CHIRALPAK IA(20*250mm，5微米)，己烷∶异丙醇，7ml/min)将得到的外消旋体进行光学拆分，分别得到标题化合物的对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.17(2H，m)，1.59-1.69，(2H，m)，1.94-1.96(1H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.84(1H，d，J＝15.1Hz)，5.34(1H，d，J＝15.1Hz)，6.69(1H，s)，7.06(1H，s)，7.18(2H，s)，7.20-7.30(1H，m)，7.4，8(2H，t，J＝7.6Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64(2H，s)，7.77(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.6Hz)。
ESI-MS(m/e)，674[M+H]+
实施例43
{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮
成
使用参比实施例5中得到的(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例1相同的方法，得到外消旋标题化合物，而后用旋光活性柱色谱(Daicel CHIRALPAKAD-AD-H(20*250mm，5微米)，己烷∶异丙醇，0.1％二乙胺，10ml/min)对得到的外消旋标题化合物进行光学拆分，分别得到对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(2H，brs)，1.45(9H，s)，1.70(1H，brs)，1.84-1.95(1H，m)，2.44-2.70(1H，m)，2.46(2H，brs)，4.40-4.58(1H，m)，4.89(1H，d，J＝14.9Hz)，5.08(1H，brs)，5.31(1H，d，J＝14.9Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.22-7.35(2H，m)，7.65(2H，s)，7.74(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，586[M+H]+
实施例44
N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并
使用实施例43中得到的{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映体B)，利用与实施例4相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.16(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.91-1.93(1H，m)，2.44-2.49(2H，m)，2.60-2.62(1H，m)，4.52-4.55(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.9Hz)，5.37(1H，d，J＝14.9Hz)，6.68(1H，s)，7.15-7.31(5H，m)，7.47(2H，t，J＝7.4Hz)，7.47(1H，t，J＝7.4Hz)，7.65(2H，s)，7.75(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.4Hz)。
ESI-MS(m/e)，590[M+H]+
实施例45
N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并
使用实施例43中得到的{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映体B)，利用与实施例15相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.17(2H，m)，1.56-1.61(1H，m)，1.66-1.69(1H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.40-2.58(3H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.81(1H，d，J＝14.8Hz)，5.32(1H，d，J＝14.8Hz)，6.90(1H，s)，7.15-7.23(3H，m)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，s)，7.63-7.77(3H，m)。
ESI-MS(m/e)，624[M+H]+
实施例46
{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
使用参比实施例5中得到的(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯和1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁烷羧酸，利用与实施例22相同的方法，得到外消旋标题化合物，而后用旋光活性柱色谱(Daicel CHIRALPAK AD-H(20*250mm，5微米)，己烷∶乙醇，10ml/min)将得到的外消旋体进行光学拆分，分别得到标题化合物的对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.32(9H，s)，1.69-1.94(6H，m)，2.24-2.33(3H，m)，2.45-2.48(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.9Hz)，5.20(1H，d，J＝14.9Hz)，7.15-7.37(9H，m)，7.50(1H，brs)。
ESI-MS(m/e)，548[M+H]+
实施例47
{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
使用1-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸，利用与实施例46相同的方法，得到外消旋标题化合物，而后用旋光活性柱色谱(DaicelCHIRALPAK AD-AD-H(20*250mm，5微米)，己烷∶异丙醇，10ml/min)对得到的外消旋标题化合物进行光学拆分，分别得到对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.26(9H，s)，1.49-1.52(4H，m)，1.73-1.84(4H，m)，2.18-2.20(1H，m)，2.37-2.39(1H，m)，2.45-2.47(2H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.83(1H，d，J＝15.0Hz)，5.20(1H，d，J＝15.0Hz)，7.16-7.19，(4H，m)，7.29-7.34(6H，m)。
ESI-MS(m/e)，562[M+H]+
实施例48
N-{1-[({7-氟-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-
使用参比实施例3中得到的(7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例22和实施例37相同的方法，得到外消旋标题化合物，而后用旋光活性柱色谱(DaicelCHIRALPAK IA(20*250mm，5微米)，己烷∶异丙醇，10ml/min)将得到的外消旋标题化合物进行光学拆分，分别得到对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.93-0.99，(2H，m)，1.13-1.24(2H，m)，1.94-1.97(1H，m)，2.11-2.28(2H，m)，2.44-2.47(1H，m)，4.17-4.19(1H，m)，4.71-4.73(1H，m)，5.25-5.27(1H，m)，7.12-7.21(6H，m)，7.46-7.51(4H，m)，7.68-7.70(1H，m)，7.86-7.88(2H，m)，8.93-8.98(1H，m)。
ESI-MS(m/e)，556[M+H]+
实施例49
N-{1-[({1-[3，5-(二(三氟甲基)苄基]-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氢
的合成
使用参比实施例6中得到的(6-氯-2-氧代-2，6，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，利用与实施例39和实施例40相同的方法，得到外消旋标题化合物，而后用旋光活性柱色谱(DaicelCHIRALPAK OD-H(20*250mm，5微米)，己烷∶异丙醇，10ml/min)将得到的外消旋标题化合物进行光学拆分，分别得到对映体A(更快)和对映体B(更慢)白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.81-1.37(4H，m)，1.99-2.34(3H，m)，2.93-3.06(1H，brm)，4.12-4.20(1H，brm)，5.08(1H，d，J＝15.6Hz)，5.25(1H，d，J＝15.6Hz)，7.24-7.54(6H，m)，7.82-7.98(6H，m)，8.90-8.86(1H，brm)。
ESI-MS(m/e)，624[M+H]+
实施例50
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用1，3-噻唑-2-羧酸，利用与实施例3(步骤2)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(Acetone-D6)δ：1.21-1.23(2H，m)，1.47-1.52(2H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.21-3.26(1H，m)，5.19-5.22(2H，m)，5.49-5.52(1H，d，J＝16.0Hz)，7.39(1H，t，J＝7.4HZ)，7.51-7.54(2H，m)，7.63(1H，t，J＝7.4HZ)，7.85(3H，m)，7.89(1H，s)，7.96(1H，s)，7.99(1H，s)，8.68(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，611[M+H]+
实施例51
{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用1-[(叔丁氧羰基]氨基]环丁烷羧酸，利用与实施例1(步骤3)相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(Acetone-D6)δ：1.42(9H，s)，1.87-1.97(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)
2.52-2.54(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，2.84-2.87(1H，m)，3.26-3.31(1H，m)，5.15-5.16(1H，m)，5.24(1H，d，J＝15.8Hz)，5.52(1H，d，J＝15.8Hz)，6.83(1H，bs)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)7.89(2H，s)，7.93(1H，s)。
ESI-MS(m/e)，614[M+H]+
实施例52
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
向参比实施例7中得到的1-氨基-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}环丁基胺三氟乙酸盐的二氯甲烷溶液中加入1，3-噻唑-2-羰基氯，4-二甲基氨基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺，并在室温下搅拌该混合物30分钟。将饱和氯化铵水溶液和水加入到该反应液体中，用乙酸乙酯提取该混合物，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层，过滤，真空浓缩，而后用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04-2.09(2H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.80-2.89(3H，m)3.37-3.42(1H，m)，4.95(1H，d，J＝15.6Hz)，5.24-5.29(1H，m)，5.31(1H，d，J＝15.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(3H，m)，7.63(1H，d，J＝2.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6.4Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.8Hz)
ESI-MS(m/e)，625[M+H]+。
实施例53
N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
使用4-氟苯甲酰基氯，利用与实施例52相同的方法，得到标题化合物白色固体。
标题化合物的分析数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03-2.09(2H，m)，2.34-2.41(2H，m)，2.79-2.89(3H，m)3.38-3.42(1H，m)，4.97(1H，d，J＝15.5Hz)，5.23-5.27(1H，m)，5.29(1H，d，J＝15.5Hz)，6.64(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56-7.58(3H，m)，7.75(1H，d，J＝6.5Hz)，7.78(1H，s)，7.82-7.85(2H，m)
ESI-MS(m/e)，636[M+H]+。
现在描述参比实施例如下。
参比实施例1
步骤1：(2S)-4-(2-氨基苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代乙基乙 酸酯的合成
将碳酸氢钠和二碳酸二叔丁基酯加入到D-犬尿氨酸在四氢呋喃和水中的混合悬浮液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。将5N盐酸水溶液和水加入到反应液体中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，而后蒸馏掉溶剂。将氯仿加入到残余物中，过滤由此得到沉淀的固体，干燥，得到标题化合物黄色固体。
步骤2
丁基酯的合成
向(2S)-4-(2-氨基苯基)-2-[(叔丁氧羰基]氨基]-4-氧代乙基乙酸酯(2)(7.1g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并在室温下搅拌该混合物过夜。将饱和氯化铵水溶液和水加入到反应液体中，并过滤得到所产生的沉淀，用己烷/乙酸乙酯(＝2∶1)洗涤，干燥，而后得到标题化合物白色固体。
参比实施例2
使用1-犬尿氨酸，利用与实施例1相同的方法，得到标题化合物白色固体。
参比实施例3
步骤1
在-15℃，将N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和碘代三甲基硅烷加入到7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮的二氯甲烷溶液中，并在相同的温度下搅拌该混合物15分钟，而后加入碘，并由此在-15℃搅拌该混合物30分钟。加入5％硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机层，过滤，真空浓缩。减压干燥残余物，得到3-碘代-7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮白色固体。将叠氮化钠加入到该粗品的二甲亚砜溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入到反应溶液中，并通过过滤得到所形成的沉淀，而后用水洗涤，干燥，得到3-叠氮基-7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮白色固体。
该产物不用纯化就可以用于随后的步骤。
步骤2
在氮气氛中，向3-叠氮基-7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮的甲醇和氯仿溶液中加入10％钯-碳，并在氢气氛围下、在室温下搅拌该混合物5小时。通过硅藻土过滤反应液体，并真空浓缩。用氯仿洗涤残余物，得到3-氨基-7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮(5.36g)白色固体。
步骤3
将三乙胺和二碳酸二叔丁基酯加入到3-氨基-7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮的乙酸乙酯和甲醇溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应液体，而后用10％柠檬酸水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，而后蒸馏掉溶剂，得到(7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯无色油。
该产物不用纯化就可以用于随后的步骤。
参比实施例4
使用7-(三氟甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮，利用与参比实施例3相同的方法，得到标题化合物无色油。
参比实施例5
使用1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮，利用与参比实施例3相同的方法，得到标题化合物无色油。
参比实施例6
使用6-氯-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂
-2-酮，利用与参比实施例3相同的方法，得到标题化合物无色油。
参比实施例7
1-铵-N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢
将三氟乙酸加入到实施例19得到的{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。蒸馏出溶剂，并在二氯甲烷中将残余物重构。再次蒸馏出溶剂。
例如在如下所述试验中，证明式(I)代表的化合物作为药物的用途。
人DGAT1基因的克隆和在酵母中的表达
使用下述得自于人cDNA库(Clontech)的引物，通过PCR来扩增人DGAT1基因。
DGAT1F：5’-ATGGGCGACCGCGGCAGCTC-3’
DGAT1R：5’-CAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTC-3’
将扩增的人DGAT1基因引入到酵母表达载体pPICZA(Invitrogen)中。通过电穿孔法将得到的表达质粒引入到酵母(Pichia pastris)中，制备重组体酵母。在0.5％甲醇的存在下，将重组酵母培养72小时，在10mM Tris(pH7.5)、250mM蔗糖和1mM EDTA中，使用玻璃珠将细胞破碎，而后通过离心来调节膜馏份，使用调节的膜馏份作为酶源。
DGAT1抑制活性试验
向具有下列组成的反应液体中加入DGAT1表达的酵母膜馏份：100mM Tris(pH7.5)，100mM MgCl2，100mM蔗糖，40μM二油精，15μM[14C]-油酰基-CoA，0.25μg试验物质，并在室温下将具有100μl体积的混合物培养30分钟。向该反应液体中加入100μl的2-丙醇/庚烷/水(80∶20∶2)，将该混合物充分搅拌，而后加入200μl庚烷，并进一步搅拌该混合物。离心之后，收集庚烷层，加入乙醇/0.1N NaOH/水(50∶5∶45)，由此搅拌该混合物，而后将该混合物再次离心，并收集庚烷层。将得到的庚烷层干燥之后，加入100μl的Microscint0(PerkinElmer)，并用液体闪烁计数器测定放射性。由下式计算抑制活性：
抑制率＝100-(在加入试验化合物情况下的放射性-背景)/(在没有加入试验化合物情况下的放射性-背景)x100
其中背景是指在没有加入膜馏份情况下的放射性。
利用上述方法测定的按照本发明实施方案的化合物的DGAT1抑制活性如下所示。
表5
| 实施例编号 | DGAT1抑制活性IC50(nM) |
| 实施例1 | 37 |
| 实施例2 | 373 |
| 实施例3 | 140 |
| 实施例6 | 442 |
| 实施例8 | 85 |
| 实施例19 | 221 |
| 实施例21 | 24 |
| 实施例41对映体A | 137 |
| 实施例41对映体B | 858 |
| 实施例46对映体A | 189 |
| 实施例46对映体B | 14 |
| 实施例47对映体A | 153 |
| 实施例47对映体B | 21 |
表6
| 实施例编号 | DGAT1抑制活性IC50(nM) |
| 实施例50 | 65 |
| 实施例51 | 41 |
| 实施例52 | 253 |
| 实施例53 | 77 |
如表5和表6所示，考虑IC50值的指标，按照本发明实施方案的化合物具有出色的DGAT1抑制活性。
Claims (10)
1.式I的化合物
其中：
R1各自独立地选自：
(1)卤素原子，
(2)未取代的或被一个至三个卤素原子取代的低级烷基，和
(3)未取代的或被一个至三个卤素原子取代的低级烷氧基，
R2和R3各自独立地是氢原子，或R2和R3结合在一起，形成氧代基；
R4选自：
R5是
(1)选自苯基、吡啶基和噻唑基的基团，或
(2)选自下列的基团：
其中苯基、吡啶基和噻唑基是未取代的，或被一个至三个卤素原子、低级烷氧基或三氟甲基取代；
m是1至3的整数；
p是0至4的整数；
或其可药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中：式I由式I-1代表：
其中：符号具有与上述相同的含义。
或其可药用盐。
3.按照权利要求2的化合物，其中：
R4是：
或其可药用盐。
4.按照权利要求3的化合物，其中：m是1；
或其可药用盐。
5.按照权利要求4的化合物，其中：p是0或1，R1选自：氯、氟和三氟甲氧基；
或其可药用盐。
6.按照权利要求5的化合物，其中：R2和R3结合在一起，形成氧代基；或其可药用盐。
7.按照权利要求6的化合物，其中：R5选自：叔丁氧基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，5，6-二氟-2-吡啶基，6-氯-3-氟-2-吡啶基和2，6-二氟-3-吡啶基；或其可药用盐。
8.按照权利要求1的化合物，其中：式I代表的化合物是：
{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({(3S))-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-1-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6-二氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，6-二氟烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟异烟酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；N-{(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-1-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}环丙烷甲酰胺；[1-({[(3R)-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；[1-({[(3S))-1-(联苯-4-基甲基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({(3S))-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3S))-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2-氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，4，5-三氟苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟苯甲酰胺；4-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-1-[3，3，3-(三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6-二氟吡啶-2-甲酰胺；6-氯-N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；{1-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)-苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基]氨基}羰基)环丙基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-[1-({[1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环丙基]苯甲酰胺；{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺(对映体A)；N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-4-氯苯甲酰胺；{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({7-氟-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；和N-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}环丁基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺；N-{1-[({(3R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}氨基)羰基]环丁基}-4-氟苯甲酰胺。
9.DGAT1抑制剂，其含有化合物或药学活性组分，或其可药用盐。
10.治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药物，其包含作为活性组分的权利要求1至8的任一项的化合物或其可药用盐。
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