MX2011005094A - Derivados de azepinona. - Google Patents

Derivados de azepinona.

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Yasuhiro Sasaki
Hitomi Watanabe
Hideki Jona
Kevin D Dykstra
Osamu Okamoto
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Merck Sharp & Dohme
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula (I)) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o similar; R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno o similar; R4 es un grupo representado por (II), R5 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un halógeno o similar; m es un entero de 1 a 3; y p es un entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADOS DE AZEPINONA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de azepinona útiles en el campo farmacéutico. Estos compuestos tienen una actividad inhibidora de diacilglicerol O-aciltransferasa tipo 1 (en lo siguiente también denominada "DGAT1 ") y útiles como agentes para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es una condición en la cual una historia de falta de ejercicio, ingesta excesiva de calorías, envejecimiento, etc., lleva al desequilibrio energético, la energía en exceso generalmente se acumula como grasa neutra (triacetilglicerol, TG) en el tejido adiposo, y por lo tanto aumenta el peso corporal y la masa de grasa. En años recientes, ha sido establecido el concepto del síndrome metabólico asociado con la obesidad que implica la acumulación de la grasa visceral como un factor de riesgo ascendente que incluye una pluralidad de factores de riesgo de diabetes mellitus, lipidosis, hipertensión, etc., y se formularon los criterios de diagnóstico y lineamientos terapéuticos para el síndrome metabólico (Journal of Japan Society for the Study of Obesity, Vol. 12, Extra Edition, 2006). Ya que el síndrome metabólico resulta en un aumento de la ateroesclerosis, trastorno cardiovascular y trastorno cerebrovascular, el tratamiento de la obesidad ha sido reconocido como importante para prevenir esas enfermedades.
Aunque la necesidad de tratar la obesidad es reconocida como importante, existen terapias de fármacos extremadamente limitadas para la obesidad disponibles en la actualidad, y por lo tanto se desea el advenimiento de nuevos fármacos anti-obesidad que tengan una acción más definida y pocos efectos secundarios.
En el cuerpo viviente, existen dos trayectorias de síntesis de TG: a) una trayectoria de glicerol fosfato, que está presente en la mayoría de los órganos y provoca la síntesis de TG de novo, y b) una trayectoria de monoacilglicerol, que está principalmente involucrada en la absorción del ácido alifático del intestino delgado. Las diacilglicerol aciltransferasas (DGAT, EC 2.3.1.20), que son enzimas de unión a membranas presentes en el retículo endoplásmico, cataliza la etapa final de la síntesis de TG común a las dos trayectorias de síntesis de TG, es decir, la reacción de transferir un grupo acilo de acil-conzima A a la posición 3- del 1 ,2-diacilglicerol para general TG (Prog. Lipid Res., 43, 134-176, 2004 y Ann .Med., 36, 252-261 , 2004). Se ha encontrado que las DGAT incluyen dos subtipos de DGAT 1 y 2. No existe homología significativa a nivel genérico o de aminoácidos entre las DGAT 1 y 2, que son codificadas por diferentes genes (Proc. Nati. Acad. Sci. USA., 95, 13018-13023, 1998 y JBC, 276, 38870-38876, 2001 ). Se considera que la DGAT1 que está presente en el intestino delgado, tejido adiposo, el hígado, etc., está involucrada en la absorción de lipidos; la acumulación de lipidos en las células grasas; y la secreción de VLDL y acumulación de lipidos en el hígado, en el intestino delgado, las células grasas y el hígado, respectivamente (Ann. Med., 36, 252-261 , 2004 y JBC, 280, 21506-21514, 2005). En consideración de estas funciones de GDAT1 , se espera que un inhibidor de DGAT1 mejore el síndrome metabólico a través de la inhibición de la absorción de lipidos en el intestino delgado, la acumulación de lipidos en el tejido adiposo y el hígado, y la secreción de lipidos del hígado.
Para realizar un examen in vivo de la función(es) patológica de DGAT1 y la actividad inhibidora contra DGAT 1 , se produjeron ratones knockout-DGAT1 deficientes en DGAT1 a nivel genético, y se realizaron análisis de los mismos. Como resultado, se encontró que los ratones knockout-DGAT1 tenían menores masas de grasa que esos ratones del tipo silvestre y se volvían resistentes a la obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, resistencia a la insulina e hígado graso debido a una carga dietética alta en grasa (Nature Genetics, 25, 87-90, 2000 y JCI, 109, 1049-1055, 2002). Además, ha sido reportado que el gasto energético está acelerado en los ratones knockout-DGAT1 ¡ y ha sido reportado que el trasplante de tejidos adiposos de ratones knockout-DGAT1 en ratones del tipo silvestre hace a los ratones del tipo silvestre más resistentes a la obesidad y tolerancia anormal a la glucosa, inducida por una carga dietética alta en grasas (JC1 , 1 1 1 , 1715-1722, 2003 y Diabetes, 53, 1445-1451 , 2004). En contraste, ha sido reportado que la obesidad y la diabetes mellitus debido a una dieta alta en grasas empeora en un ratón con sobre-expresión de DGAT1 en el tejido adiposo (Diabetes, 51 , 3189-3195, 2002 y Diabetes, 54, 3379-3386).
De los resultados, es probable que los inhibidores DGAT1 sean fármacos terapéuticos con eficacia para la obesidad o diabetes mellitus del tipo 2, lipidosis, hipertensión, hígado graso, arterieesclerosis, trastorno cerebrovascular, enfermedad de la arteria coronaria, o similares, asociados con la obesidad.
Es conocido un número de compuestos que tiene actividad inhibidora de DGAT1 , no obstante, todos ellos tienen una estructura diferente de los compuestos de acuerdo con las modalidades de la presente invención (véase, por ejemplo WO 2004/100881, WO2006/044775 y WO2006/1 13919).
Los derivados de azepinona se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,759,404. Los compuestos descritos en la presente inhiben la generación de un ?ß péptido y de esta manera previene la formación de una proteína amiloide depositada en el nervio. La Patente de E.U.A. No. 6,759,404 no describen y sugiere que los derivados de azepinona son útiles en el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es deseable proveer derivados de azepinona que tengan actividad inhibidora de DGAT1.
Los presentes inventores condujeron una investigación extensa para desarrollar un compuesto que tiene actividad inhibidora de DGAT1. Encontraron los compuestos de acuerdo con las modalidades de la presente invención son eficaces como compuestos que tienen la actividad inhibidora de DGAT1.
Específicamente, la presente invención se refiere a un agente para el tratamiento o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus u obesidad, que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1 ) átomo de halógeno, (2) grupo alquilo inferior no sustituido o sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y (3) grupo al alcoxi inferior no sustituido o sustituido con uno a tres átomos de halógeno, R2 y R3 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o R2 y R3 tomados juntos forman un grupo oxo; R4 se selecciona de R5 es (1 ) un grupo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo y tiazolilo, o (2) un grupo seleccionado del grupo que consiste de: en donde el fenilo, piridinilo y tiazolilo son no sustituidos o sustituidos con uno a tres átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo; m es un entero de 1 a tres; p es un entero de 0 a cuatro.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se requiere a un inhibidor de DGAT1 que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.1 La presente invención también se refiere a un agente para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad, que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente sectores del mismo como un ingrediente activo.
Los compuestos acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptable es de los mismos, tienen una fuerte actividad inhibidora de DGAT1 y por lo tanto son útiles para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los significados de los términos usados en la presente se describen a continuación, y se describe con mayor detalle un compuesto de acuerdo con la modalidad de la presente invención.
El término "átomo de halógeno" abarca, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "grupo alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de C-i-6 lineal o ramificado, cuyos ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, isopentilo, 1 ,1 -dimetil propilo, -metil butilo, 2-metil butilo, 1 ,2-dimetil propilo, hexilo, ¡sohexilo, 1-metil pentilo, 2-metil pentilo, 3-metil pentilo, 1 ,1-dimetil butilo, 1,2-dimetil butilo, 2,2-dimetil butilo, 1 ,3-dimetil butilo, 2,3-dimetil butilo, 3,3-dimetil butilo, 1-etil butilo, 2-etil butilo, 1 ,2,2-trimetil propilo y 1-etil-2-metil propilo.
El término "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo, en el cual el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi jes sustituido con el grupo alquilo inferior antes mencionado, y cuyos ejemplos incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi.
El término "grupo cicloalquilo de C3.7" específicamente abarca grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Para describir más específicamente compuestos de acuerdo con la modalidad de la presente invención, representado por la fórmula (I): en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente, cada símbolo usado en la fórmula (I) se describe haciendo referencia a ejemplos específicos.
Cada R1 significa un grupo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (1) átomos de hidrógeno; (2) átomos de halógeno; (3) grupos alquilo inferior que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno; y (4) grupos alcoxi inferior que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno. "Átomo de halógeno" representado por R1 abarca los grupos idénticos como los átomos de halógeno definidos anteriormente, de los cuales ejemplos específicos incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno" representado por R1 significa un grupo alquilo inferior que está sustituido o no sustituido con 1-3 átomos de halógeno.
Grupos alquilo inferiores no sustituidos significan grupos idénticos que los grupos alquilo inferiores definidos anteriormente, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, que está sustituido con 1-3 átomos de halógeno que son idénticos o diferentes, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo trifluorometilo.
"Grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno" representado por R1 significa un grupo alcoxi inferior que está no sustituido o sustituido con 1-3 átomos de halógeno.
Los grupos alcoxi inferiores no sustituidos significan grupos idénticos que el grupo alcoxi inferior definido anteriormente, ejemplos de los cuales específicamente incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
El grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno significa un grupo alcoxi inferior como se definió anteriormente, que está sustituido con 1-3 átomos de halógeno que son idénticos o diferentes, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi.
Cada R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 conjuntamente representan un grupo oxo.
R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (II): R4 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula (II- entre los grupos representados por la fórmula (II).
R5 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupos fenilo, piridinilo y tiazolilo qyue pueden estar sustituidos con átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes; y (2) la fórmula (III).
En ciertas modalidades R5 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de: "Grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes" representado por R5 se refiere a un grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo no sustituido, o a un grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes.
Los átomos de halógeno de los sustituyentes incluyen grupos idénticos a los átomos de halógeno definidos anteriormente.
Los grupos alcoxi inferiores de los sustituyentes incluyen grupos idénticos a los grupos alcoxi inferiores definidos anteriormente.
Los grupos fenilo sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes incluyen, por ejemplo, grupos 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo y 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilo.
Los grupos piridinilo sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, grupo alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes incluyen, por ejemplo, grupos 6-fluoropiridin-2-ilo, 5,6-difluoropiridin-2-ilo, 6-cloro-3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropir¡din-2-ilo, 2,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo y 2-fluoropiridin-4-ilo.
Los grupos tiazolilo sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo que son iguales o diferentes incluyen, por ejemplo, grupos 4-clorotiazol-2-ilo, 4-clorotíazol-2-ilo, 5-clorotiazol-2-ilo, 4-metoxitiazol-2-ilo, 5-metoxitiazol-2-ilo y 4,5-difluorotiazol-2-ilo.
Específicamente, ejemplos de los compuestos que abarca la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ter-butil{1-[({(3R)-l-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}carbamato¡ ter-butil{1-[({(3S))-1-[3,5-bis (trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-4-fluorobenzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2;5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}am¡no)carbonil]ciclopropil}benzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbon¡l]ciclopropil}piridin-2-carbox¡am¡da; N-{(3R)-1-[3,5-bisítnfluorometi bencil^.S-dioxo^.S^.S-tetrahidro-I H- -benzazepin-S-ilJ-l-[(3.3,3-tr¡fluoropropanoil)amino]ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil] cicloprop¡l}-6-fluoropiridin-2-caxboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifiuorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-5,6-difluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[S.S-bisítrifluorometi bencil^.S-dioxo^.S^.S-tetrahidro-I H-l-benzazepin-S-il}amino)carbonil]ciclopropil}-6-cloro-3-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(SRJ-l-IS.S-bisítrifluorometi benci^.S-dioxo^.S^.S-tetrahidro-I H-l-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-2,6-difluoronicotinamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-6-fluoronicotinamida; N-{1 -[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3 -il}amino)carbonil]ciclopropil}-2-fluoroisonicotinamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]c¡clopropil}-4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)benzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-il}amino)carbonil]ciclopropil}-4-metoxibenzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bís(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-5-fluoropiridin-2-carboxiamida; 1- etilpropilo{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropN}carbamato; N-{(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}-1-{[(ter-butilamino)carbonil]amino}ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(tnfluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; ter-butil{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carboni]ciclobutil}carbamato; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(tnfluorometil)benci]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} ciclobutil}-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-1 l}amino)carbonil]ciclobutilo}-4-fluorobenzamida; ter-butil[1-({[(3R)-1-(bifenil-4-ilmet¡l)-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1 -benzazepin-3-il]amino}carbonil)ciclopropil]carbamato; ter-butil [1-({[(3S))-1-(bifenil-4-ilmetil)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il]amino}carbonil)ciclopropil]carbamato; ter-butil{1 -[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(tnfluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil] ciclopropiljcarbamato; ter-butil{1-[({(3S))-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-2-fluorobenzamida; N-{1-[({(3S))-2,5-dioxo-1-[4-(triluorometoxi)bencil]-2I3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-2-fluorobenzamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4- (tr¡fluorometox¡)benc¡l]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbon¡l]c¡cloprop¡l}-2,3,4,5-trifluorobenzamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1 -[4-(tr¡fluorometoxi)benc¡l]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il}am¡no)carbonil]cicloprop¡l}-4-metoxibenzam¡da; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometox¡)bencil]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil] c¡clopropil}piridin-2-carboxiamida¡ N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometox¡)benc¡l]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-¡l} amino)carbonil]cicloprop¡l}-4-fluorobenzam¡da; 4-cloro-N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il} amino)carbonil]cicloprop¡l}benzam¡da; N-{1 -[({(3R)-2,5-dioxo-1 -[4- (tr¡fluorometox¡)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil] c¡clopropil}-1-(tr¡fluorometil)ciclopropano carboxiamida; N-{(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometox bencii^.S^.S-tetrahidro-I H- -benzazepin-S-ilJ-l-IS.S.S-(trifluoropropanoil)amino]ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-1 ,3-tiazol-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro- H-1-benzazep¡n-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-6-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,34,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbon¡l]ciclopropil}-5,6-difluoropiridin-2-carboxiamida; 6-cloro-N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1- benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropilo}-3-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1- benzazepin-3-¡l}am¡no)carbonil]ciclopropil}benzam¡da; 1-etilprop¡l{1-[({(3R)-2,5 -dioxo-1-[4-(tr¡fluorometox¡)-benc¡l]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-il}amino)carbonil]cicloprop¡l}carbamato; ter-but¡l{1 -[({1 -[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil)-7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazep¡n-3-¡l} am¡no)carbonil]c¡clopropil}carbamato; N-{1 -[({1 -[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil)-7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazep¡n-3-il}am¡no)carbonil]iclopropil}benzam¡da¡ N-[1 -({[1-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)bencil)-2-oxo-7-(tr¡fluorometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l]amino} carbon¡l)cicloprop¡l]-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxiamida; N-[1-({[1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-oxo-7-(trifluorometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il]amino} carbonil)ciclopropil]benzamida; ter-butil{1 -[({1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}benzamida (enantiómero A); N-{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-4-clorobenzamida; ter-butil{1 -[({2-oxo-1 -[4- (trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclobutil}carbamato¡ ter-butil{1 -[({2-oxo-1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopentil}carbamato; N-{1 -[({7-fluoro-2-oxo-1 -[4- (trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbon^ ciclopropiljbenzamida; y N-{1 -[({1 -[3,5-bis(tiifluorometil)bencil)-6-cloro-2-oxo-2;3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}benzamida.
Puede combinarse cualquiera de las modalidades preferidas de R1, R2, R3, R4, R5, p y m como se describieron anteriormente.
Ahora se describirá un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
Entre los compuestos de acuerdo con una modalidad de la presente invención, puede producirse un compuesto representado por la fórmula (1-1): (l-D en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente, por ejemplo, por el siguiente método: (5) (B) en donde X-i es un grupo saliente; y los otros símbolos tienen las mismas definiciones especificadas anteriormente.
Etapa 1 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (2) al reaccionar un compuesto (1 ) con Boc20 en la presencia de una base.
Ejemplos de bases que se usan incluyen carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y diisopropilamina.
Una cantidad de la base es típicamente 1-8 equivalentes, preferiblemente 1-4 equivalentes, por equivalente del compuesto (1 ).
La cantidad de Boc20 es típicamente 1-3 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes, por equivalente del compuesto (1).
Cualquier solvente puede usarse en esta etapa a menos que inhiba esta reacción, ejemplos de los cuales incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y acetonitrilo, entre los cuales se prefieren agua y acetonitrilo o mezclas de solventes de los mismos.
La temperatura de reacción es típicamente 0-80X, preferiblemente 10-50°C.
El tiempo de reacción es típicamente de 1-8 horas, preferiblemente 1-3 horas.
El compuesto (2) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (2) a la etapa subsiguiente.
Etapa 2 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (3) al ciclizar el compuesto (2) en una molécula.
Para la reacción en esta etapa, la típica reacción de formación de la amida puede realizarse por métodos como se describen en los documentos (por ejemplo, Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei no Kiso to Jikken (Fundamentáis and Experiments of Peptide Synthesis), Maruzen (1983); Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press (1991), etc.), otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos, es decir, al usar un agente de condensación que es bien conocido por los expertos en la técnica, o por un método de activación de éster que puede ser usado por los expertos en la técnica, un método de anhídrido mezclado, un método de ácido clorhídrico o un método de carbodiimida. Ejemplos de dichos reactivos de formación de amida incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, ?,?-diciclohexilcarbodiimida, yoduro de 1-metil-2-bromopiridinio, ?,?'-carbonildiimidazol, cloruro de difenilfosforilo, difenilfosforil azida, carbonato de ?,?-disuccinimidilo, oxalato de ?,?-disuccinimidilo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilarnínopropil)carbodiimida, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo y benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetiloamino)fosfonio hexafluorofosfato; especialmente de preferencia, por ejemplo, cloruro de tionilo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida, ?,?-diciclohexilcarbodiimida y benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetiloamino)fosfonio hexafluorofosfato. Para la reacción de formación de amida, también pueden usarse una base y un adyuvante de condensación conjuntamente con el reactivo de formación de la amida.
Las bases usadas incluyen aminas alifáticas ternarias tales como trimetilamina, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilopirrolidina, N-metilpiperidina, ?,?-dimetilanilina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-en (DBU) y 1 ,5-azabiciclo[4.3.0]nona-5-en (DBN); aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, quinolina e isoquinolina; especialmente preferiblemente, por ejemplo, aminas alifáticas ternarias; particularmente de preferencia, por ejemplo, trietilamina, N.N-diisopropiletilamina, etc.
Una cantidad de una base como se usa es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-5 equivalentes, por equivalente del compuesto (2) o un derivado reactive del mismo.
Los adyuvantes de condensación como se usan incluyen, por ejemplo, hidrato de N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi succinimida, 2,3-N-hidroxi-5-norbornen-dicarboximida y 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazol; especialmente de preferencia, por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol, etc.
Una cantidad del adjuvante es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes, por equivalente del compuesto (2) o un derivado reactivo del mismo.
Los solventes de reacción como se usan en estas etapa incluyen, pero, a menos que interfieran con la reacción, no se limitan a, por ejemplo, solventes inertes; específicamente, por ejemplo, agua, DMF, cloruro de metileno, cloroformo, 2-dicloroetano, dimetílformamida, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, xileno, tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano o mezclas de solventes de los mismos; preferiblemente, por ejemplo, agua, cloruro de metileno, cloroformo, 2-dicloroetano, acetonitrilo y ?,?-dimetilformamida o mezclas de solventes de los mismos, desde el punto de vista de asegurar la temperatura de la reacción.
El tiempo de reacción es típicamente 1-24 horas, preferiblemente 1-12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C al punto de ebullición de un solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 80°C.
Puede usarse una o una combinación de una o más bases, reactivos de formación de amida y adyuvantes de condensación como se usan en esta etapa.
El compuesto (3) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, reprecipitación y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (3) a la etapa subsiguiente.
Etapa 3 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (5) al reaccionar el compuesto (3) con el compuesto (4) en la presencia de una base.
Las bases usadas en esta etapa pueden incluir, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, DBU, ter-butóxido de potasio y ter-pentóxido de sodio, entre los cuales, por ejemplo, se prefiere el carbonato de potasio y el ter-pentóxido de sodio.
Una cantidad de la base es típicamente 1 -3 equivalentes, preferiblemente 1 -1 .5 equivalentes, por equivalente del compuesto (3).
Xi representa un grupo saliente; y puede usarse cualquier grupo saliente si se genera el compuesto (5) por reacción entre el compuesto (3) y el compuesto (4), cuyos ejemplos específicamente incluyen átomos de halógeno, etc.
La cantidad del compuesto (4) es típicamente 1 -2 equivalentes, preferiblemente 1 -1 .3 equivalentes, por equivalente del compuesto (3).
El tiempo de reacción es típicamente 1 -24 horas, preferiblemente 1 -12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C al punto de ebullición de un solvente, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente.
El compuesto (5) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (5) a la etapa subsiguiente.
Etapa 4 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (6) al remover el grupo Boc del compuesto (5).
La reacción en esta etapa puede realizarse por métodos como se describen en los documentos (por ejemplo, T. W. Green: Protective Grupos in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991), etc.), otros métodos bien conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el compuesto (6) puede producirse al añadir TFA al compuesto (5) disuelto en cloroformo o similares.
El compuesto (6) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (6) a la etapa subsiguiente.
Etapa 5 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (1-1 ) de acuerdo con una modalidad de la presente invención al reaccionar el compuesto (6) con el compuesto (7).
La reacción en esta etapa es una reacción de formación de amida, y el compuesto (1-1) puede ser producido por los métodos como en la Etapa 2, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos, usando los compuestos (6) y (7).
El compuesto (1-1) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía.
Además, en los compuestos de acuerdo con una modalidad de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (I-2): (I-2) en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente, cuando R5 es R51 (R5 es (1 ) un grupo fenilo, piridinilo o tiazolilo que puede estar sustituido con 1-3 átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo; o puede producirse un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, 1-(trifluorometilo)ciclopropilo o ter-butil amino) en la formula (I), por ejemplo, mediante el siguiente método. (8) Etapa 6 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (8) al remover el grupo Boc del compuesto (1-1).
La reacción en esta etapa puede realizarse por métodos como se describen en los documentos (por ejemplo, XW. Green: Protective Grupos in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991), etc.), otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el compuesto (8) puede ser producido al añadir TFA al compuesto (1-1 ) disuelto en cloroformo o similares.
El compuesto (8) obtenido de esa manera puede ser aislado aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (6) a la etapa subsiguiente.
Etapa 7 Esta etapa es un procedimiento para producit un compuesto (1-2) de acuerdo con una modalidad de la presente invención al reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (9).
Para la reacción en esta etapa, puede realizarse una rección típica de formación de amida por métodos como se describen en los documentos (por ejemplo, Nobuo Izumiya, et al,: Peptide Gosei no Kiso to Jikken (Fundamentáis and Experiments of Peptide Synthesis), Maruzen (1983); Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press (1991 ), etc.), otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos, es decir, al usar un agente de condensación que es bien conocido para los expertos en la técnica, o por un método de activación de éster que puede ser usado por los expertos en la técnica, un método de mezcla de anhídrido, un método de ácido clorhídrico o un método de carbodiimida. Ejemplos de dichos agentes de formación de amida incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, ?,?-diciclohexilcarbodiimida, yoduro de 1-metil-2-bromopiridinio, ?,?'-carbonildiimidazol, cloruro de difenilfosforilo, difenilfosforil azida, carbonato de ?,?-disuccinimidilo, oxalato de ?,?-disuccinimidilo, clorhidrato 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo y benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato; especialmente de preferencia, por ejemplo, cloruro de tionilo, clorhidrato de 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ?,?-diciclohexilcarbodiimida y benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato. Para la reacción de formación de la amida, puede también usarse una base y un adyuvante de condensación conjuntamente con el reactivo de formación de amida.
Las bases usadas incluyen aminas alifáticas ternarias tales como trimetilamina, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmoríolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, ?,?-dimetilanilina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-en (DBU) y 1 ,5-azabiciclo[4.3.0]nona-5-en (DBN); aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, quinolina e isoquinolina; especialmente de preferencia, por ejemplo, aminas alifáticas ternarias; particularmente preferiblemente, por ejemplo, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, etc.
Una cantidad de una base como se usa es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-5 equivalentes, por equivalente del compuesto (9) o un derivado reactivo del mismo.
Los adyuvantes de condensación usados incluyen, por ejemplo, hidrato de N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi succinimida, 2,3-N-hidroxi-5-norbornen-dicarboximida y 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazol; especialmente de preferencia, por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol, etc.
Una cantidad del adyuvante de condensación es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes, por equivalente del compuesto (9) o un derivado reactivo del mismo.
Una cantidad del compuesto (8) usado es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes, por equivalente del compuesto (9) o un derivado reactivo del mismo.
Los solventes de reacción como se usan en esta etapa incluyen, pero, a menos que interfieran con la reacción, no se limitan a, por ejemplo, solventes inertes; específicamente, por ejemplo, agua, DMF, cloruro de metileno, cloroformo, 2-dicloroetano, dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, xileno, tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano o mezclas de solventes de los mismos; preferiblemente, por ejemplo, agua, cloruro de metileno, cloroformo, 2-dicloroetano, acetonitrilo y ?,?-dimetilformamida o mezclas de solventes de los mismos, desde el punto de vista de asegurar la temperatura de la reacción.
El tiempo de la reacción es típicamente 1-24 horas, preferiblemente 1-12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C al punto de ebullición de un solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 80°C.
Puede usarse una o una combinación de dos o más bases, reactivos de formación de amidas y adyuvantes de condensación comos e usan en esta etapa.
El compuesto (I-2) obtenido de esa manera puede ser aislado aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con solvente, reprecipitación y cromatografía.
Además, en los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención, puede producirse un compuesto representado por la fórmula (1-3): (I-3) en donde cada símbolo tiene la misma definición especifcada anteriormente, cuando R5 es 1-etil propoxi en la fórmula (I), por ejemplo, por el siguiente método.
Etapa 8 Etapa 9 (10) (11) Etapa 8 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (1 1) al reaccionar 1-etil propil 1 H-imidazol-1-carboxilato (10) con yoduro de metilo.
Una cantidad de yoduro de metilo usado en esta etapa es típicamente 1-50 equivalentes, preferiblemente 5-10 equivalentes, por equivalente del compuesto (10).
El tiempo de reacción es típicamente 1-48 horas, preferiblemente 4-24 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de temperatura ambiente al punto de ebullición de un solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 40°C.
Puede usarse cualquier solvente de reacción a menos que inhiba la reacción en estas etapa, ejemplos de los cuales incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano y cloroformo.
El compuesto (11) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (1 1 ) a la etapa subsiguiente.
Etapa 9 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (I-3) al reaccionar el compuesto (11 ) con el compuesto (8).
Una cantidad del compuesto (1 1) usado en esta etapa es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-5 equivalentes, por equivalente del compuesto (8).
El tiempo de reacción es típicamente 1-24 horas, preferiblemente 1-12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C al punto de ebullición de un solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C.
El compuesto (I-3) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidos tales como concentración, concentración al vacio, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía.
Además, en los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención, puede producirse un compuesto representado por la fórmula (1-4): (H) en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente, por ejemplo, por el siguiente método: (18) en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente.
Etapa 10 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (\13) al reaccionar el compuesto (12) con yodo en la presencia de una base y yodotrimetilosilano.
Las bases usadas en esta etapa pueden incluir, por ejemplo, etil diisopropilamina, 2,4,6-colidina y tetrametiletilendiamina.
Una cantidad de la base es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 1-5 equivalentes, por equivalente del compuesto (12).
Una cantidad de yodotrimetilsilano usada en esta etapa es típicamente 1-5 equivalentes, preferiblemente 1 -3 equivalentes, por equivalente del compuesto (12).
Una cantidad de yodo usada en esta etapa es típicamente 1-5 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes, por equivalente del compuesto (12).
El tiempo de reacción es típicamente de 30 minutos a 3 horas, preferiblemente de 30 minutos a 2 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de -40°C a 0°C, preferiblemente de -20°C a 0°C.
Puede usarse cualquier solvente de reacción a menos que inhiba la reacción en esta etapa, ejemplos de los cuales incluyen diclorometano, tolueno, ?,?-dimetilformamida y acetonitrilo.
El compuesto (13) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (13) a la etapa subsiguiente.
Etapa 11 Esta etapa es un procedimiento para producer un compuesto (14) al reaccionar el compuesto (13) con azida de sodio.
Una cantidad de azida de sodio es típicamente 1-10 equivalentes, preferiblemente 2-5 equivalentes, por equivalente del compuesto (13).
El tiempo de reacción es típicamente de 1-24 horas, preferiblemente 1-12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C.
Puede usarse cualquier solvente de reacción a menos que inhiba la reacción en esta etapa, ejemplos de los cuales incluyen sulfóxido de dimetilo El compuesto (14) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (14) a la etapa subsiguiente.
Etapa 12 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (15) al reducir el compuesto (14).
Las reacciones reductoras en esta etapa, para la cual pueden usarse métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyen, por ejemplo, una reacción reductora que usa paladio en carbono bajo atmósfera de hidrógeno.
Una cantidad de paladio en carbono usada es típicamente 0.01-2 equivalentes, preferiblemente 0.1-0.5 equivalentes, por equivalente del compuesto (14).
El tiempo de reacción es típicamente de 1 -24 horas, preferiblemente 1-12 horas.
La temperatura de reacción es típicamente de 0°C a 50°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C.
Puede usarse cualquier solvente de reacción a menos que inhiba la reacción en esta etapa, ejemplos de los cuales incluyen metanol, etanol y cloroformo o una mezcla de solventes de los mismos.
El compuesto (15) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (15) a la etapa subsiguiente.
Etapa 13 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (16) al introducir un grupo Boc en el grupo amino del compuesto (15).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 1 , otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (16) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (16) a la etapa subsiguiente.
Etapa 14 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (17) al reaccionar el compuesto (16) con el compuesto (4) en presencia de una base.
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 3, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (17) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (17) a la etapa subsiguiente.
Etapa 15 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (18) al remover un grupo Boc del compuesto (17).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 4, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (18) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (18) a la etapa subsiguiente.
Etapa 16 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (I-4) de acuerdo con una modalidad de la presente invención al reaccionar el compuesto (18) con el compuesto (7).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 5, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (I-4) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía.
Además, en los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (1-5): (I-5) en donde cada símbolo tiene la misma definición especificada anteriormente, por ejemplo, por el siguiente método. (19) Etapa 17 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (19) al remover un grupo Boc del compuesto (I-4).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 6, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (19) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacio, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía, o puede omitirse el aislamiento y la purificación para someter al compuesto (19) a la etapa subsiguiente.
Etapa 18 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (I-5) de acuerdo con una modalidad de la presente invención al reaccionar el compuesto (19) con el compuesto (9).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 7, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (I-5) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacío, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía.
Además, en los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención, puede producirse un compuesto representado por la fórmula (1-6): por ejemplo, por el siguiente método.
¿ CH3 Etapa 19 (11) Etapa 19 Esta etapa es un procedimiento para producir un compuesto (I-6) de acuerdo con una modalidad de la presente invención al reaccionar el compuesto (1 1) con el compuesto (19).
La reacción en esta etapa puede realizarse por los métodos como en la Etapa 9, otros métodos conocidos en la técnica o combinaciones de los mismos.
El compuesto (I-6) obtenido de esa manera puede ser aislado y purificado por medidas de separación y purificación bien conocidas tales como concentración, concentración al vacio, reprecipitación, extracción con solvente, cristalización y cromatografía.
Los derivados de azepinona de acuerdo con una modalidad de la presente invención pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables, que pueden ser producidas de acuerdo a métodos conocidos en la técnica usando el compuesto representado por la fórmula (I).
Ejemplos de dichas sales de adición ácida incluyen sales del ácido hidroálico tales como clorhidrato, fluorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácido inorgánico tales como nitruro, perclorato, sulfato, fosfato y carbonato; sales de sulfonato de alquilo inferior tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; sulfonatos de arilo tales como bencensufonato y p-toluensulfonato; sales orgánicas tales como fumarato, sucinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de adición ácida de ácidos inorgánicos, por ejemplo, aminoácidos, tales como glutamato y aspartato.
Cuando el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención tiene un grupo ácido, tal como carboxilo, en el grupo, el compuesto puede también convertirse en una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable al procesar el compuesto con una base. Ejemplos de dichas sales de adición básicas incluyen sales de metal alcalino tales como sodio y potasio; sales de metal alcalino térreo tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales de bases orgánicas tales como guanidina, trietilamina y diciclohexilamina.
Además, el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención puede estar presente en la forma de un compuesto libre o cualquier hidrato o solvato de una sal del mismo.
En contraste, una sal o éster también puede convertirse a un compuesto libre mediante un método usual.
Además, en el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención, algunas veces está presente un estereoisómero o un tautómero, tal como un isómero óptico, un diastereoisómero o un isómero geométrico, dependiendo de la forma de un sustituyente. Se apreciará que estos isómeros están comprendidos completamente por los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención. Además, se apreciará que cualquier mezcla de isómeros está comprendida por los compuestos de acuerdo a una modalidad de la presente invención.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser oralmente o parenteralmente administrado y se formula en una forma adecuada para dicha administración para proveer un agente para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad usando el compuesto.
Cuando el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención se usa clínicamente, también puede añadirse un aditivo farmacéuticamente aceptable, dependiendo de una forma de dosificación, para producir varias preparaciones, seguido por la administración de las preparaciones. Los aditivos en éste caso, para el cual varios aditivos que se usan normalmente en el campo de la formulación, incluyen, por ejemplo, gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, petrolato blanco, aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato trisódico, hidroxipropilocelulosa, sorbitol, ésteres de ácido graso de sorbitán, polisorbatos, ésteres de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinil pirrolidona, estearato de magnesio, ácido salicílico anhídrido ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma arábica, propilen glicol, polialquilen glicol, ciclodextrina, hidroxipropil ciclodextrina, etc.
Ejemplos de formas de dosificación como mezclas formuladas con tales aditivos incluyen preparaciones sólidas como tabletas, cápsulas, granulos, polvos y supositorios; y preparaciones liquidas tales como jarabes, elixires e inyectables, que pueden prepararse de acuerdo con métodos típicos en el campo de la formulación. Además, las preparaciones liquidas pueden estar en la forma de disolución o suspensión en agua u otro medio arpopiado justo antes del uso. Particularmente, los inyectables también pueden disolverse o suspenderse en una solución salina fisiológica o una solución de glucosa según se requiera, y puede añadirse además un amortiguador o conservador a la mezcla.
Dichas preparaciones pueden contener el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención a una tasa de 1.0-100%, preferiblemente 1.0-60%, en peso del total del fármaco. Dichas preparaciones también pueden contener otros compuestos terapéuticamente efectivos.
El compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención puede usarse en combinación con un fármaco eficaz para la hiperlipidemia, diabetes rnellitus, obesidad o similares (en lo siguiente referido como "fármaco concomitante"). Dichos fármacos pueden ser administrados concurrentemente, por separado o secuencialmente en el tratamiento o la prevención de las enfermedades. Cuando el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención es usado concurrentemente con uno o más fármacos concomitantes, pueden formarse como una composición farmacéutica en una sola forma de dosificación. No obstante, en una terapia de combinación, puede administrarse una composición que contiene el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante en diferentes paquetes concurrentemente, por separado o secuencialmente a un sujeto de administración. También pueden administrarse a intervalos.
Una dosis de un fármaco concomitante puede basarse en una dosis que se usa clínicamente y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de un sujeto de administración, una ruta de administración, una enfermedad, una combinación y similares. Una forma de dosificación de dicho fármaco concomitante no se limita particularmente, y puede ser cualquier forma en la cual el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante son combinados cuando son administrados. Ejemplos de dichas formas de dosificaciones incluyen (1) administración de una sola preparación farmacéutica obtenida por la formulación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante concurrentemente; (2) coadministración vía la misma ruta de administración de dos preparaciones farmacéuticas obtenidas por la formulación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante por separado; (3) administración a un intervalo vía la misma ruta de administración de dos preparaciones farmacéuticas obtenidas por la formulación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante por separado; (4) coadministración vía diferentes rutas de administración de dos preparaciones farmacéuticas obtenidas por la formulación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante por separado; y (5) administración a un intervalo vía diferentes rutas de administración de dos preparaciones farmacéuticas obtenidas por la formulación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante por separado (por ejemplo administración del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y luego un fármaco concomitante, o administración en el orden inverso). La proporción de la combinación del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención y un fármaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente dependiendo de un sujeto de administración, una ruta de administración, una enfermedad, y similares.
Cuando el compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención es usado en campos clínicos, el régimen de dosificación depende del sexo, edad peso corporal y gravedad de la condición de un paciente; y el tipo e intervalo del efecto terapéutico deseado. En el caso de la administración oral a un humano adulto, el régimen de dosificación usual es de 0.01-100 mg/kg por día, preferiblemente 0.03-1 mg/kg por día en una dosis o numerosas dosis divididas. En el caso de la administración parenteral, es de 0.001-10 mg/kg por día, preferiblemente 0.001-0.1 mg/kg por día en una dosis o muchas dosis divididas.
Puede usarse cualquier ruta de administración adecuada para administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo a una modalidad de la presente invención a un mamífero, particularmente a un humano. Por ejemplo, pueden usarse las rutas de administración oral, rectal, local, intravenosa, ocular, pulmonar y nasal. Ejemplos de formas de dosificación incluyen tabletas, pastillas, polvos, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, aerosoles, etc., en donde se prefieren las tabletas para uso oral.
Para la preparación de composiciones de uso oral, puede usarse cualquier medio farmacéutico típico, ejemplos de los cuales incluyen agua, glicol, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes. Para la preparación de composiciones líquidas para uso oral, ejemplos de medios farmacéuticos incluyen suspensiones, elíxires y soluciones, y ejemplos de portadores incluen almidones, azúcares, celulosas microcristalinas, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Para la preparación de composiciones sólidas para uso oral, ejemplos de medios farmacéuticos incluyen polvos, cápsulas y tabletas. Particularmente, se prefieren las composiciones sólidas para uso oral.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Además a las formas de dosificación comunes descritas anteriormente, los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) también pueden ser administrador por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro que se describen en las Pat. de E.U.A. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con una modalidad de la presente invención adecuadas para administración oral incluyen cápsulas, obleas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un ingrediente activo, tal como un polvo o gránulos, o como un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión de agua en aceite. Dichas composiciones pueden ser preparadas por cualquier método farmacéutico, incluyendo un método de combinación de un ingrediente activo con un portador que consiste de uno o más constituyentes necesarios.
En general, las composiciones son preparadas al mezclar uniforme y suficientemente ingredientes activos con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego formando el producto en la forma deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse opcionalmente junto con uno o más ingredientes accesorios por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, los ingredientes activos en forma de flujo libre tales como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, un lubricante, un excipiente inerte, un surfactante, o un agente de dispersión.
Las tabletas moldeadas pueden ser preparadas por moldeo, en una máquina adecuada, humectando una mezcla del compuesto en polvo con un diluyente líquido inerte.
Preferiblemente, cada tableta contiene de 1 mg a 1 g del ingrediente activo, y cada oblea o cápsula contiene aproximadamente de 1 mg a 500 mg.
Ejemplos de formas de dosificación farmacéutica para el compuesto de fórmula (I) se muestran a continuación.
CUADR0 1 CUADRO 2 Tableta mg/tableta Compuesto de fórmula (I) 25 Metil celulosa 415 Tween 80 14.0 Alcohol bencílico 43.5 Estearato de magnesio 2.5 Total: 500mg CUADRO 3 CUADRO 4 El compuesto de fórmula (I) puede usarse en combinación con otros fármacos usados en el tratamiento/prevención/retardo de la activación de la hiperlipidemia, diabetes mellitus u obesidad así como enfermedades y condiciones asociadas con los mismos. Los otros fármacos pueden ser administrados en una ruta de administración o una dosis que se usa típicamente, concurrentemente con, o por separado, del compuesto de fórmula (I).
Cuando el compuesto de fórmula (I) se usa concurrentemente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula (I) y los otros fármacos.
En consecuencia, la composición farmacéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención contiene el compuesto de fórmula (I) así como uno o más de otros ingredientes activos. Ejemplos de ingredientes activos que se usan en combinación con el compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes (a) a (i): (a) otros inhibidores de DGAT1 ; (b) activadores de glucocinasa; (c) biguanidinas (por ejemplo, buformina, metformina y fenformina); (d) agonistas PPAR (por ejemplo, troglitazona, poliglitazona y rosiglitazona); (e) insulina; (f) somatostatina; (g) inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, vogilbosa, miglitol y acarbosa); (h) secretagogos de insulina (por ejemplo, acetohezamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida y repaglinida); (i) inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV); y (j) facilitadores de la captación de glucosa, que pueden administrarse por separado o en la misma composición farmacéutica.
Una proporción en peso del compuesto de la fórmula (I) a un segundo ingrediente activo varia dentro de limites amplios y depende además de la dosis efectiva de cada uno de los ingredientes activos. En consecuencia, por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un agonista PPAR, una proporción en peso del compuesto de fórmula (I) al agonista PPAR es generalmente aproximadamente 1000:1 a 1 :1000, preferiblemente aproximadamente 200:1 a 1 :200. Las combinaciones del compuesto de fórmula (I) y otros ingredientes activos están dentro del intervalo mencionado anteriormente; y en cualquier caso, debe usarse la dosis efectiva de cada ingrediente activo.
La presente invención se describe a continuación con mayor detalle con referencia a Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero no se limita a los mismos.
El compuesto de acuerdo con la modalidad de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una fuerte actividad inhibitoria de DGAT1 y es entonces útil para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes mellitus y obesidad.
Deberá ser entendido por los expertos en la técnica que pueden existir diversas modificaciones, combinaciones, sub- combinaciones y alteraciones dependiendo de los requerimientos del diseño y otros factores en tanto que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas o los equivalentes de las mismas.
EJEMPLOS Wakogel (marca registrada) C-300, fabricado por Wako Puré Chemical Industries Ltd., o una columna de sílice KP-Sil (marca registrada), fabricada por Biotage, fue usada para la cromatografía en columna de gel de sílice en los Ejemplos. Kieselgel™ 60 F254, Art. 5744, fabricado por Merck & Co., fue usado para la cromatografía de capa fina. Chromatorex (marca registrada) NH (malla 100-250 o malla 200-350), fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., fue usado para la cromatografía en columna de gel de sílice básico.
La 1H-RMN fue medida a usando Gemini (200 MHz, 300 MHz), Mercury (400 MHz) e Inova (400 MHz), fabricado por Varían, usando tetrametilsílano como una sustancia estándar. Además, los espectros de masas fueron medido por ionización de electrorociado (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI) usando Micromass ZQ por Waters.
Los significados de las abreviaturas en los Ejemplos se muestran a continuación. i-Bu = isobutilo n-Bu = n-butilo t-Bu = ter-butilo Boc = ter-butoxicarbonilo Me = metilo Et = etilo Ph = fenilo i-Pr = isopropilo n-Pr = n-propilo CDCI3 = cloroformopesado CD3OD = methanol pesado DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo pesado Los significados de las abreviaturas en el espectro de resonancia magnética nuclear se muestran a continuación s = singulete d - doblete dd = doble doblete dt = doble triplete ddd = doble doble doblete Sept = septete t = triplete m = multiplete br = amplio brs = singulete amplio q = cuarteto J = constante de acoplamiento Herz = hertz EJEMPLO 1 Síntesis de ter-butil(1-r(((3R)-1-r3.5-bis(trifluorometil)benc¡n-2,5-dioxo- 2,3t4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il>amino)carboniHciclopropil) carbamato Etapa 1 Síntesis de ter-butil((3R)-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencin-2,5-dioxo-2,3,4.5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato Ter-pentóxido de sodio y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo fueron añadidos a una solución de ter-butil[(3R)-2,5-dioxo~2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il]carbamato en ?,?-dimetilformamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 a -15°C, y la mezcla fue agitada a -15°C por 30 minutos. Además, fueron añadidos ?,?-dimetilformamida y bromuro de 3,5-b¡s(trifluorometil)bencilo, y la mezcla fue agitada a -15°C por 30 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua fue añadida al líquido de reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución salina saturada. La capa orgánica lavada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, y filtrada y concentrada al vacío, seguido por purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2 Síntesis de (3R)-3-am¡no-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil1-3,4-dihidro-1 H-1 -benzazepin-2,5-diona Acido trifluoroacético fue añadido a una solución de ter-butil{(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2;5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-3-1 l}carbamato, obtenido en la Etapa 1 , en cloroformo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue destilado, seguido por dilución del residuo con cloroformo, se añadió agua saturada con bicarbonato de sodio, y se extrajo la solución con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, seguido por secado y lavado de la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el solvente fue destilado para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. Este sólido fue usado en la etapa subsiguiente sin purificación.
Etapa 3 Síntesis de ter-butil(1-[(((3R)-1-r3,5-bis(trifluoromet¡l)benc¡l-2,5-dioxo-2,3,4l5-tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1c¡clopropil) carbamato A una solución de (3R)-3-amino-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil)- 3,4-dihidro-1 H-1-benzazepin-2,5-diona (2.6 g), obtenida en la Etapa 2, en N,N-dimetilformamida, fueron añadidos ácido 1-[(ter-butoxicarbonil]amino]ciclopropancarboxilico, -hidroxibenzotriazol monohidrato y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua fueron añadidos al liquido de reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua saturada con bicarbonato de sodio y una solución salina saturada. La capa orgánica lavada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, y filtrada y concentrada al vacio, seguido por purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (CDCI3) 6:1.01-1.02 (2H,m), 1.21-1.23 (1 H,m), 1.50-1.60 (10H,m), 2.77-2.82 (1 H,m), 3.29-3.34 (1 H,m), 4.95 (1 H,d,J=15.2Hz), 5.05 (1 H,d,J=15.2Hz), 5.13 (1 H, brs), 7.17 (1 H,d,J=7.4Hz), 7.38 (1 H,t,J=7.4Hz), 7.5.3-7.62 (4H,m), 7.78 (1 H,s).
ESI-MS(m/e), 600[M+H]+ EJEMPLO 2 Síntesis de ter-butil-(1-r(((3SM-f3,5-bis(trifluorometinbencin-2,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil> carbamato Usando ter-but¡l[(3S)-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-il]carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 1.
Los datos analíticos del compuesto del título son iguales que en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Síntesis de N-(1 -f(((3R)-1 -r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2.5-dioxo-2,3,4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)-4- fluorobenzamida Etapa 1 Síntesis de N-((3R)-1-[3,5-b¡s(trífluoromet¡l)bencill-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)ciclopropan carboxiamida Acido trifluoroacético fue añadido a una solución de ter-buli{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-2,5-díoxo-2,3,4,5-tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato obtenida en el Ejemplo 1 en cloroformo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente fue destilado, seguido por dilución del residuo con una solución mezclada de cloroformo/metanol (9:1), añadiendo agua saturada con bicarbonato de sodio, y extrayendo la solución con cloroformo/metanol (9:1 ). La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, seguido por secado de la capa orgánica lavada con sulfato de sodio anhidro. Después filtración, el solvente fue destilado para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Este sólido fue usado en la etapa subsiguiente sin purificación.
Etapa 2 Síntesis de N-(1-r(((3R)-1-í3.5-bis(trifluorometil)bencill-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)-4-fluorobenzamida A una solución de 1-amino-N-{(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}ciclopropano carboxiamida (2.5 g), obtenida en el Etapa 1 , en N,N-dimetilformamida, fueron añadidos 4-fluorobenzoato, -hidroxibenzotriazol monohidrato y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua fue añadida al líquido de reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua saturada con bicarbonato de sodio y una solución salina saturada. La capa orgánica lavada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, y filtrada y concentrada al vacío, seguido por purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 5:0.90-0.92 (1 H,m), 1.02-1.04 (1 H,m), 1.19-1.24 (1 H,m), 1.29-1.31 (1 H.m), 3.00-3.02 (2H,m), 4.96-4.99 (1 H,m), 5.03 (1H,d,J=16.0Hz), 5.35 (1 H,d, J=16.0Hz), 7.24-7.28 (2H,m), 7.31-7.33 (1 H,m), 7.36-7.38 (2H,m), 7.57-7.59 (1 H,m), 7.70-7.71 (2H,m), 7.89-7.93 (3H,m), 8.06-8.08 (1 H,m), 8.95 (1 H,brs).
ESI-MS(m/e),622[M+H]+ EJEMPLO 4 Síntesis de N-{1 -fí((3R)-1 -r3,5-b¡s(trifluorometil)bencin-2,5-d¡oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil)benzamida Usando ácido benzoico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN(CDCI3) 6: 1.20-1.30 (2H,m), 1.60-1.75 (2H,m), 2.77-2.93 (1 H,m), 3.39-3.45 (1 H,m); 4.95 (1 H,d,J=15.2Hz), 5.24-5.29 (1H,m), 5.65 (1 H,d,J=15.2Hz), 6.80 (1 H;brs), 7.20-7.23 (1 H,m), 7.30-7.65 (9H,m), 7.77-7.90 (3H,m).
ESI-MS(m/e), 604[M+H]+ EJEMPLO 5 Síntesis de N-{1-r(((3R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)benc¡n-2,5-dioxo-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino carboninciclopropil)benzamida Usando ácido 2-piridincarboxílico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6), 5:0.95-0.98 (1 H,m), 1.10-1.11 (1 H,m), 1 .24-1.25 (1 H,m), 1.29-1.31 (1 H,m), 2.99-3.01 (2H,m), 4.97-4.99 (1 H,m), 5.02 (1 H,d;J=16.0Hz), 5.35 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.31-7.33 (1 H,m), 7.36-7.39 (2H,m), 7.57-7.60 (2H,m); 7.71 (2H,s), 7.88-7.90 (1 H,m), 7.97-7.99 (2H,m), 8.06-8.07 (1 H,m), 8.61-8.62 (1 H,m), 9.18 (1 H,brs).
ESI-MS(m/e), 605[M+H]+ EJEMPLO 6 Síntesis de N-((3R)-1 -í3.5-bis(trifluorometil)benc¡n-2, 5-dioxo-2, 3,4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)-1 -f(3,3.3- trifluoropropanoiOaminolciclopropano carboxiamida Usando 3,3,3-triftuoropropionato, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 5:0.76-0.78 (1 H,m), 0.89-0.91 (1 H,m), 1.1 1-1.14 (1 H,m), 1.27-1.28 (1 H,m), 2.99-3.01 (2H,m), 3.19-3.22 (2H,m), 4.97- 4.98 (1 H,m), 5.06 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.34 (1 H,d,J-16.0Hz); 7.32-7.34 (1 H,m), 7.36-7.39 (2H,m), 7.57-7.60 (1 H,m), 7.72-7.73 (2H,m), 7.90-7.93 (1 H,m), 7.99-8.01 (1 H,m), 8.78 (1 H,brs).
ESI-MS(m/e), 610[M+H]+ EJEMPLO 7 Síntesis de N-(1-f(((3R)-1-r3,5-bis(trifluorometil bencin-2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nc¡clopropil)-6- fluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 6-fluoropiridin-2-carboxilico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-D6) 0:0.95-0.97 (1 H,m), 1.11-1.13 (1 H,m), 1.21-1.23 (1 H,m), 1.29-1.30 (1 H,m), 2.99-3.00 (2H,m), 4.98-4.99 (1H,m), 5.03 (1H,d,J=16.0Hz), 5.34 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.31-7.33 (1 H,m), 7.35-7.41 (3H,m), 7.57-7.60 (1 H,m), 7.70 (2H,s), 7.90-7.92 (2H,m), 8.09-8.17 (2H,m), 9.08 (1H,brs).
ESI-MS (m/e), 623[M+H]+ EJEMPLO 8 Síntesis de N-(1-r(((3R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2.3.4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)-5,6- difluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 5,6-difluoropiridin-2-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 5:0.92-0.95 (1 H,m), 1.10-1.13 (1H,m), 1.20-1.22 (1 H,m), 1.29-1.31 (1 H,m), 2.98-3.00 (2H,m), 4.97-5.00 (1 H,m), 5.03 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.34 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.31-7.33 (1H,m), 7.37-7.38 (2H,m), 7.58-7.59 (1 H,m), 7.70-7.71 (2H,m), 7.89-7.91 (1 H,m), 7.96-7.98 (1 H,m), 8.06-8.08 (1 H;m)), 8.14-8.16 (1 H,m); 9.1 1 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 641 [M+H]+ EJEMPLO 9 Síntesis de N-(1-r(((3R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2,3.4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)am¡no)carboninciclopropil)-6-cloro-3- fluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 6-cloro-3-fluoropir¡din-2-carboxíl¡co, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 5:0.94-0.96 (1 H,m), 1.10-1.12 (1 H,m), 1.21-1.23 (1 H,m), 1.32-1.33 (1 H,m), 3.00-3.01 (2H,m), 4.98-5.01 (1 H,m), 5.05 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.36(1 H,d,J=16.0Hz), 7.31-7.33 (1 H,m), 7.37-7.39 (2H;m), 7.57-7.60 (1 H,m) 7.71-7.72 (2H,m), 7.75-7.77 (1 H,m), 7.90-7.92 (1 H,m), 7.94-7.97 (1 H,m), 8.05-8.07 (1 H,m), 9.08 (1 H,brs).
ESI-MS(m/e), 657 [M+H]+ EJEMPLO 10 Síntesis de N-(1 -Í(((3R)-1 -r3.5-bis(trifluorometil)bencil1-2,5-dioxo-2, 3,4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil— 2,6- fluoronicotinamida Usando ácido 2,6-difluoronicotínico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN(DMSO-D6) 5:0.93-0.95 (1 H,m), 1.05-1.08 (1 H,m), 1 .20-1.22 (1 H,m), 1.33-1.35 (1 H,m); 3.02-3.04 (2H,m), 4.99-5.00 (1H,m), 5.06 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.35 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.26-7.30 (1 H;m), 7.32-7.34 (1 H,m), 7.37-7.39 (2H,m), 7.57-7.60 (1 H,m), 7.72-7.73 (2H,m), 7.89-7.92 (1 H,m), 8.08-8.09 (1 H;m), 8.41-8.43 (1 H,m), 8.98 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 641 [M+H]+ EJEMPLO 11 Síntesis de N-(1 -f(((3R)-1 -r3,5-bis(tr¡fluorometil)bencin-2,5-dioxo-2,3.4.5- tetrah¡dro- H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡ncicloprop¡n— 2,6- fluoronicotinamida Usando ácido 6-fluoronicotínico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:0.92-0.95 (1H,m), 1.05-1.08 (1 H,m), 1.21-1.23 (1 H,m), 1.32-1.34 (1 H,m), 3.01-3.03 (2H,m), 4.99-5.01 (1 H,m), 5.05 (1H,d,J=16.0Hz), 5.33 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.27-7.28 (1 H,m), 7.32-7.34 (1 H,m), 7.36-7.38 (2H,m), 7.58-7.60 (1 H,m), 7.70-7.71 (2H,m), 7.89-7.91 (1 H,m), 8.19-8.21 (1 H,m), 8.38-8.40 (1 H,m), 8.70-8.73 (1 H,m), 9.13 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 623 [M+H]+ EJEMPLO 12 Síntesis de N-(1-r( (3R)-1-f3,5-bis(trifluorometinbenc¡n-2.5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil)-2- fluoroisonicotinamida Usando ácido 2-fluoroisonicotínico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN(DMSO-D6) 5:0.93-0.96 (1 H,m), 1.05-1 .07 (1 H,m), 1.21-1.24 (1 H,m), 1.33-1.34 (1 H,m) 3.00-3.02 (2H,m), 5.00-5.01 (1 H,m), 5.05 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.33 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.32-7.34 (1 H,m), 7.36-7.38 (2H,m), 7.56-7.61 (2H,m), 7.70-7.73 (2H,m), 7.73-7.74 (1 H.m), 7.89-7.92 (1 H,m), 8.22-8.24 (1 H,m), 8.35-8.36 (1 H,m), 9.27 (1 H,brs).
ESI-MS (míe), 623 [M+H]+ EJEMPLO 13 Síntesis de N-(1 -f({(3R)-1 -r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)-4-fluoro-2- (trifluorometil)benzamida Usando ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencencarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN(DMSO-D6) :0.88-0.91 (1 H,m), 0.99-1 .02 (1H,m), 1.17-1.19 (1 H,m), 1.36-1.38 (1 H,m), 3.05-3.07 (2H,m), 4.99-5.11 (2H,m), 5.36-5.38 (1H,m), 7.32-7.41 (3H,m), 7.60-7.67 (3H,m), 7.75-7.77 (2H,m), 7.87-7.89 (3H,m), 9.09-9.11 (1 H,m).
ESI-MS (m/e), 690[M+H]+ EJEMPLO 14 Síntesis de N-(1-f(((3R)-1-r3.5-bis(trifluorometil)bencil1-2,5-dioxo-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil)-4- metoxibenzamida Usando ácido 4-metoxibencencarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN(DMSO-D6) 5:0.89-0.91 (1 H,m), 0.99-1.02 (1 H,m), 1.20-1.22 (1 H,m), 1.28-1.31 (1 H,m), 2.99-3.01 (2H,m), 3.76 (3H.s), 5.01-5.05 (2H,m), 5.34-5.38 (1 H,m), 6.94-6.96 (3H,m), 7.21-7.38 (3H,m), 7.55-7.96 (6H,m), 8.80 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 634 [M+H]+ EJEMPLO 15 Síntesis de N-(1 -f(((3RH -r3.5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninc¡clopropil>-4- clorobenzamida Usando ácido 4-clorobencencarboxilico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-D6) 6:0.90-0.93 (1 H,m), 1.02-1.03 (1 H,m), 1.19-1.24 (1 H,m), 1.29-1.31 (1 H,m), 3.00-3.02 (2H,m), 4.96-4.99 (1 H,m), 5.03 (1 H,d,J=16.0H2), 5.34 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.30-7.32 (1 H,m), 7.35-7.39 (2H,m), 7.49-7.50 (2H,m), 7.56-7.60 (1 H,m), 7.70-7.71 (2H,m), 7.86-7.86 (1 H,m), 7.88-7.90 (2H,m), 8.08-8.10 (1 H,m), 9.00 (1 H,brs).
ESI-MS (míe), 638 [M+H]+ EJEMPLO 16 Síntesis de N-{1 -HfORH -r3,5-bis(trffluorometil)benc¡ll-2.5-dioxo-2.3 A5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)-1 - trifluorometiQciclopropano carboxiamida Usando ácido 1-(trifluorometil)ciclopropancarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (D SO-D6) 5:0.82 (1 H,s), 0.90 (1 H,s), 1.16-1.24 (4H,m), 1.36-1.38 (2H,m), 2.97-3.00 (2H,m), 4.90-4.92 (1 H,m), 5.04-5.08 (1 H,m), 5.35-5.39 (1 H,m), 7.33.7.37 (3H,m), 7.57-7.59 (1 H,m), 7.64-7.66 (1 H,m), 7.74-7.76 (2H,m), 7.89-7.91 (1 H,m), 8.31-8.33 (1 H,m).
ESI-MS (m/e), 636 [M+H]+ EJEMPLO 17 Síntesis de N-(1 -f({(3R)-1 -r3.5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2.3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)-5- fluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 5-fiuoropiridin-2-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN(DMSO-D6) 6:0.91-0.98 (1 H,m), 1.08-1.13 (1 H,m), 1.19-1.25 (1 H,m), 1.26-1.33 (1 H,m), 2.97-3.08 (2H,m), 4.93-4.99 (1H,m), 5.01 (1 H,d,J=16.0Hz), 5.33 (1 H,d,J=16.0Hz), 7.30 (1 H,t,J=7.6Hz), 7.34- 7.38 (2H,m); 7.57 (1 H, t,J=7.6Hz), 7.69 (2H,s), 7.83-7.86 (1 H,m), 7.88 (1 H,s), 8.03-8.06 (2H,m) 8.61 (1 H,d,J-2.7Hz), 9.16 (1 H,s).
ESI-MS (m/e) 623 [M+H]+ EJEMPLO 18 Síntesis de 1-etilpropil(1-r(((3R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)bencil1-215-dioxo- 2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nc¡clopropil)- carbamato Se añadió yodometano a una solución de 1 -etilopropil-1 H-imidazol-1-carboxylato en acetonitrilo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente fue destilado, seguido por adición de 1-amino-N-{(3R)-1-[3}5-bis(trifluorometil)bencil]-2;5~dioxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il)ciclopropano carboxamida, obtenida en el Ejemplo 3 (Etapa 1), a la solución residual en acetonitrilo, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue destilado, se añadió agua al residuo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, seguido por secado de la capa orgánica lavada con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente fue destilado, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (CDCI3) 5:0.84-1.57 (14H,m), 2.76 (1 H,dd,J-19.4, 12.7Hz), 3.32 (1 H,d,J=18.0Hz), 4.62-4.69 (1 H,m), 4.95 (1 H,d, J=14.9Hz), 5.20- 5.23 (3H,m), 7.11 (1 H;d,J=8.2Hz), 7.33 (1 H,t,J=7.4Hz), 7.50-7.53 (6H,m), 7.74 (1H,s).
ESI-MS (m/e), 614 [M+H]+ EJEMPL0 19 Síntesis de N-(1 -f(((3R)-1 -r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2.3,4.5- tetrah¡dro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)-5- fluoropiridin-2-carboxiamida A una solución de 1-amino-N-{(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5,-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} ciclopropano carboxiamida, obtenida en el Ejemplo 3 (Etapa 1), en cloroformo, se añadió ter-butiloisocianato, y la mezcla fue agitada durante la noche a 55°C. El líquido de reacción fue purificado por cromatografía en columna de capa fina (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un polvo blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1 H-RMN (CDCI3) 6:1.04-1.07 (2H,brm), 1.30 (9H.S), 1.51-1.54 (2H,brm), 2.88 (1 H,s), 3.21 (1 H,d,J=18.0Hz), 5.03 (1 H,d:J=15.2Hz), 5.13 (1H,d,J=15.6Hz), 5.21-5.24 (1 H,brm), 7.10 (1 H,d,J=7.8Hz), 7.32 (1 H,t,J=7.4Hz), 7.49-7.75 (7H,m).
ESI-MS (m/e), 599[M+H]+ EJEMPLO 20 Síntesis de ter-butil[1-r(l(3R)-1-(bifenil-4-ilmetin-2,5-dioxo-2, 3,4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l)amino)carbon¡nciclopropil)-carbamato Usando 4-(bromometilo)bifen¡lo, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 1.
Los datos analíticos se muestran a continuación. 1H-RMN (D SO-De) 6:0.84-0.86 (2H,m), 1.15-1.17 (2H,m), 1.36 (9H,s), 3.01-3.03 (2H,m), 4.88-4.92 (2H,m), 5.33 (1 H,d,J=15.6Hz), 7.14-7.16 (2H,m), 7.30-7.31 (2H,m), 7.37-7.39 (3H,m), 7.49-7.51 (3H,m), 7.56-7.60 (4H,m), 7.77(1 H.brs).
ESI-MS (m/e), 540 [M+H]+ EJEMPLO 21 Síntesis de ter-butiir -r(((3S)-1-(bifenil-4-ilmetil)-2.5-dioxo-2,3.4,5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbon¡nc¡clopropil)-carbamato Usando 4-(bromometilo)bifenilo el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 2.
Los datos analíticos del compuesto del título son iguales que en el Ejemplo 20.
EJEMPLO 22 Síntesis de ter-butilf1-r(((3R)-2,5-dioxo-1-r4- (trifluorometoxi)benc¡n2.3.4.5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3- il)am¡no)carbon¡nc¡clopropil)-carbamato Usando 1-(bromometil)-4-(tr¡fluorometoxi)benceno, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 1.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (D SO-De) 5:0.84-0.80 (2H,m), 1.15-1.17 (2H.m), 1.36 (9H,s), 3.01-3.03 (2H,m), 4.88-4.92 (2H,m), 5.33 (1 H,d,J=15.6Hz), 7.17-7.20 (4H,m), 7.29-7.33 (1 H,m), 7.38-7.44 (2H,m), 7.56- 7.60 (2H,m), 7.74 (1 H.brs).
ESI-MS (m/e), 548[M+H]+ EJEMPLO 23 Síntesis de ter-butiiri-r(((3s)-2,5-dioxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencin2, 3.4,5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)-carbamato Usando 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 2.
Los datos analíticos del compuesto del título son iguales que en el Ejemplo 22.
EJEMPLO 24 Síntesis de N-(1-f(((3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi bencin-2.3,4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-inamino)carboninciclopropil>-2- fluorobenzamida Usando ácido 2-fluorobencencarboxílico y ter-butil{1-[({(3R)-2,5~dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]c¡clopropil}carbamato, obtenido en el Ejemplo 22, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-R N (DMSO-De) 5:0.94-0.97 (1H,m), 1.02-1.03 (1 H,m), 1.25-1.26 (1 H,m), 1.30-1.32 (1 H,m), 3.00-3.01 (2H,m), 4.86 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.93-4.95 (1 H;m), 5.30 (1 H,d,J=15.6Hz), 7.17-7.17 (4H,m), 7.25-7.30 (3H,m), 7.38 (1 H,dd,J=8.0,1.6Hz), 7.45 (1 H,d,J=8.0Hz), 7.48-7.53 (1 H,m), 7.57-7.59 (1 H,m), 7.63-7.65 (1 H,m), 7.83-7,85 (1 H,m), 8.88 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 570 [M+H]+ EJEMPLO 25 Síntesis de N-{1-f(((3S)-2.5-dioxo-1 -r4-(trifluorometoxi¾bencin-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonillcicloprop¡l)-2- fluorobenzamida Usando ácido 2-fluorobencencarboxílico y ter-butil{1-[({(3S)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato, obtenido en el Ejemplo 23, el compuesto del título fue obtenida como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 3.
Los datos analíticos del compuesto del título son iguales que en el Ejemplo 24.
EJEMPLO 26 Síntesis de N-(1-r( (3R)-2,5-dioxo-1-r4-(trif)uorometoxi)bencill-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil>-2,4,5- fluorobenzamida Usando ácido 2,4,5-trifluorobencencarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación 1H-RMN (DMSO-D6) d:0.93-0.96 (1 H,m), 1.01-1.06 (1 H,m), 1.21-1.25 (1 H,m), 1.30-1 .34 (1 H,m), 3.01-3.02 (2H,m), 4.85 (1 H,d;J=16.0Hz), 4.93-4.96 (1 H,m) 5.28 (1 H;d,J=16.0Hz), 7.15-7.20 (4H,m), 7.30 (1H,dd,J=74,7.4Hz), 7.38 (1 H,dd,J=7.4,2.0Hz), 7.44 (1 H,d,J=7.4Hz), 7.56-7.69 (2H,m), 7.76-7.7a(1 H,m), 7.91 (1 H,d,J=7.4Hz), 8.93-8.95 (1H,m).
ESI-MS (m/e), 606 [M+H]+ EJEMPLO 27 Síntesis de N-(1 -r(((3R)-2,5-dioxo-1 -r4-(trifluorometoxi)bencin-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil)-4- metoxibenzamida Usando ácido 4-metoxibencencaxboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-Dg) d:0.91-0.95 (1 H,m), 0.98-1.02 (1 H,m), 1.24-1.27 (2H,m), 2.96-2.99 (2H,m), 3.76 (3H,s), 4.82 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.94 (1H,m), 5.27 (1 H,d,J=15.6Hz), 6.94-6.96 (2H,m), 7.13-7.17 (4H,m), 7.29-7.31 (1H,m), 7.36-7.38 (1 H,m), 7.43-7.45 (1 H,m), 7.56-7.59 (1 H,m), 7.83-7.86 (3H,m), 8.84 (1 H,s).
ESI-MS(m/e), 582 [M+H]+ EJEMPLO 28 Síntesis de Nl-(1 -r(((3R)-2,5-dioxo-1 -r4-(trifluorometoxi)benc¡n-2,3.4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)-piridin-2- carboxiamida Usando ácido piridin-2-carboxilico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del titulo se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 5:0.97-1.01 (1 H,m), 1.07-1.1 1 (1 H,m), 1.25-1.28 (2H,m), 2.97-2.99, (2H,m), 4.81 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.92-4.95 (1 H,m), 5.25 (1H,d,J=15.6Hz), 7.12-7.16 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.4,7.4Hz), 7.37 (1H,dd,J=7.8,1.6Hz). 7.44 (1 H,d,J=7.8Hz), 7.57-7.59 (2H,m), 7.94-7.98 (3H,m), 8.61-8.63 (1 H,m), 9.25 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 553 [ +H]+ EJEMPLO 29 Síntesis de N- 1 -r(f(3R)-2,5-dioxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencin-2.3.4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonillciclopropil)-4- fluorobenzamida Usando ácido 4-fluorobencencarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 0:0.92-0.96 (1 H,m), 1.01-1.03 (1 H,m), 1.22-1.31 (2H,m), 2.92-3.07 (2H,m), 4.82 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.97 (1 H,m), 5.27 (1H,d,J=15.6Hz), 7.13-7.17 (4H,m), 7.26-730 (3H,m), 7.36-7.38 (1H,m), 7.43-7.45 (1 H,m), 7.55-7.60 (1 H,m), 7.92-7.94 (3H,m), 8.99(1 H,brs).
ESI-MS(m/e), 570 [M+HJ+ EJEMPLO 30 Síntesis de 4-cloro-N-(1 -f (((3R)-2.5-dioxo-1 -f4-(trifluorometoxi)bencin- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil benzamida Usando ácido 4-clorobencencarboxilico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 5:0.92-0.96 (1 H,m), 1.00-1.06 (1 H,m), 1.22-1.31 (2H,m), 2.95-3.03 (2H,m), 4.82 (1 H,d,J=16.0Hz), 4.91-4.97 (1 H,mn), 5.27 (1H,d,J=16.0Hz), 7.13-7.17 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.8,7.8Hz), 7.36 (1 H,dd,J=7.8,1.8Hz), 7.44 (1 H.d,J=7.8Hz), 7.49-7.52 (2H,m), 7.55-7.60 (1 H,m), 7.86-7.88 (2H,m), 7.96 (1 H,d,J=7.8Hz), 9.04 (1 H,bre).
ESI-MS(m/e), 586 [M+H]+ EJEMPLO 31 Síntesis de N- 1-r(((3R)-2.5-dioxo-1 -r4-(trifluorometoxi)bencin-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)-1 - (trifluorometil)ciclopropano carboxiamida Usando ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido amarillo por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-De) 0:0.85-0.89 (2H,m), 1.17-1.23 (4H,m), 1.35-1.37 (2H,m), 2.96-2.98 (2H,m), 4.86-4.88 (2H,m), 5.30 (1 H,d,J=15.6Hz), 7.16-7.19 (4H,m), 7.30 (m,dd;J=7.8,7.8Hz), 7.38 (1 H,dd,J=7.8,1.6Hz), 7.44 (1 H,J=7.8Hz); 7.55-7.60 (2H;m), 8.35 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 584[M+H]+ EJEMPLO 32 Síntesis de N-(1-r(f(3R)-2,5-dioxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencin-2,3,4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)-1-r(3.3.3- trifluoropropanoil)amino)ciclopropano carboxiamida Usando ácido 3,3,3-trifiuoropropiónico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método que en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 6:0.77-0.80 (1 H,m), 0.88-0.91 (1 H,m), 1.14-1.17 (1 H,m), 1.25-1.27 (1 H,m), 2.94-2.98 (2H,m), 3.21-3.27 (2H,m), 4.85 (1H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.97 (1 H,m), 5.26 (1 H;d,J=15.6Hz), 7.15- 7.19, (4H,m), 7.30 (1 H,d,J=7.6,7.6Hz), 7.37 (1 H,dd,J=7.6,1.8Hz), 7.43(1 H,d,J=7.6Hz), 7.55-7.60 (1 H,m), 7.89 (1 H,d,J=7.6Hz), 8.80 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 558 [M+H]+ EJEMPLO 33 Síntesis de N-(1-r(((3R -2,5-dioxo-1-r4-ftrifluorometox¡)bencin-2,3.4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)-1-r(3.3.3- trifluoropropanoil)amino)ciclopropano carboxiamida Usando ácido 1 ,3-tiazol-2-carboxíl¡co, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:0.98-1.01 (1H,m), 1.09-1.13 (1H,m), 1.24-1.27 (2H,m), 2.95-3.04 (2H,m), 4.82 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.92-4.98 (1 H,m), 5.26 (1H,d,J=15.6Hz), 7.13- 7.17 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.6,7.6Hz), 7.36 (1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.44 (1 H,d,J=7.6Hz), 7.57-7.59 (1 H;m), 8.00-8.03 (3H,m), 9.31 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 559 [M+H]+ EJEMPLO 34 Síntesis de N-(1 -í(f (3R)-2,5-dioxo-1 -r4-(trífluorometoxi)bencin-2,3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-iHamino carboninciclopropil)-6- fluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 6-fluoropiridin-2-carboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 5:0.95-0.99 (1 H,m), 1.09-1.12 (1 H,m), 1.21-1.30 (2H,m), 2.92-3.05 (2H,m), 4.82 (1H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.97 (1 H,m), 5.26 (1H,d,J=15.6Hz), 7.12-7.16 (4H,m), 7.29-7.30 (1 H,m), 7.35-7.45 (3H,m), 7.56-7.59 (1 H,m), 7.91-7.94 (1 H,m), 7.96-7.98 (1 H,m); 8.13-8.15 (1 H,m), 9.14 (1H,brs).
ESI- S (m/e), 571[M+H]+ EJEMPLO 35 Síntesis de N- 1-r(fí3R)-2.5-dioxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencin-2.3.4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil>-5.6- difluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 5,6-difluoropiridin-2-carboxílico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (D SO-De) 6:0.94-0.98 (1 H,m), 1.08-1.1 1 (1 H,m), 1.21-1.30 (2H,m), 2.90-3.04 (2H,m), 4.82 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.97 (1 H,m), 5.25 (1 H,d,J-15.6Hz), 7.13- 7.17 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.4,7.4Hz), 7.36 7.55-7.60 (1 H,m), 7.94-7.97 (2H,m), 8.12-8.17 (1 H,m), 9.17 (1 H, brs).
ESI-MS (m/e), 589[M+H]+ EJEMPLO 36 Síntesis de 6-cloro-N-(1-r(((3R)-2.5-dioxo-1-r4-(trifluorometoxi)bencin- 2,3.4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il amino)carboninciclopropil)-3- fluoropiridin-2-carboxiamida Usando ácido 6-cloro-3-fluoropiridin-2-carboxílico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-De) 6:0.94-0.99 (1 H,m), 1.08- 1 .1 1 (1 H,m), 1 .25-1.29 (2H,m), 2.98-3.00 (2H,m), 4.84 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.93-4.99 (1 H,m), 5.27 (1 H,d,J=15.6Hz)- 7.13-7.19 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.4,.4Hz), 7.37 (1 H,dd,J=7.4,1.8Hz), 7.43-7.45 (1 H,m), 7.56-7.60 (1 H,m), 7.74-7.78 (1 H,m), 7.92-7.97 (2H,m), 9.13 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 605[M+H]+ EJEMPLO 37 Síntesis de N-(1-rf((3R -2,5-dioxo-1 -r4-(trifluorometoxi)benc¡n-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carboninciclopropil)benzamida Usando ácido benzoico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 24.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-D6) 5:0.93-0.97 (1 H,m), 1.02-1.05 (1 H,m), 1.23- 1.31 (2H,m), 2.98-3.03 (2H,m), 4.82 (1 H,d,J=15.6Hz), 4.91-4.97 (1 H,m), 5.27 (1 H,d,J=15.6Hz), 7.12- 7.18 (4H,m), 7.30 (1 H,dd,J=7.4,7.4H2), 7.37 (1H,dd,J=7.4,1.8Hz), 7.41-7.45 (3H,m), 7.49- 7.51 (1 H,m), 7.55-7.60 (1 H,m), 7.85-7.87 (2H,m), 7.92 (1 H,d,J=7.4Hz): 8.98 (1 H,brs).
ESI-MS (m/e), 552 [M+H]+ EJEMPLO 38 Síntesis de 1-etilpropilf1-r(((3R)-2,5-dioxo-1-f4-(trifluorometoxi)bencin- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazep¡n-3- il)amino)carbonil1ciclopropil)carbamato Usando tert-butilo{l-[({(3R)-2,5-dioxo-l-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato obtenido en el Ejemplo 22, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo métodos como en el Ejemplo 3 (Etapa 1 ) y Ejemplo 18.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 0:0.87-1.59 (14H,m), 2.75-2.82 (1 H,m), 3.25-3.35 (1 H,brm), 4.66 (1 H,s), 4.91-5.17 (4H,m), 7.08-7.15 (5H,m), 7.28- 7.32 (1 H,m), 7.45-7.51 (2H,m), 7.57-7.60 (1 H,brm).
ESI-MS (m/e), 562 [M+H]+ EJEMPLO 39 Síntesis de ter-butiiri-r(((3,5-bis(trifluorometil)bencin7-fluoro-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-3-il)amino)carboniriciclopropil)- carbamato Usando ter-butil(7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, el compuesto racémico del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 1.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:1.00-1.04 (2H,m), 1.49 (9H,s), 1.50-1.58 (1 H,m), 1-68-1.72 (1 H,m), 1.85-1.95 (1 H,m), 2.44-2.49, (2H,m), 2.52-2.64 (1 H,m), 4.48- 4.55 (1 H,m), 4.86 (1 H,d,J=14.9Hz), 5.12 (1 H,brs), 5.37 (1 H,d,J=14.9Hz), 6.90-6.94 (1 H,m), 6.98-7.02 (1 H,m), 7.10-7.15 (1 H,m), 7.30 (1 H,brs), 7.68 (2H,s), 7.78 (1 H,s).
ESI- S (m/e), 604 [M+H]+ EJEMPLO 40 Síntesis de N-(1-r((1-f3.5-trifluorometil)bencin-7-fluoro-2-oxo-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)benzamida (enantiómeros A y B) Usando ter-butil{1 -[({1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-7-fluioro-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-¡l}amino)carbon¡l]ciclopropil} carbamato obtenido en el Ejemplo 39, el compuesto del titulo fue obtenido como un cuerpo racémico por el mismo método como en el Ejemplo 4.
La resolución óptica del cuerpo racémico obtenido fue realizada por cromatografía en columna quiral (Daicel CHIRALPA AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:etanol, 7 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) del compuesto del título como sólidos amarillo pálido, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-De) 5:1.04-1 .20 (2H,m), 1-52-1.77 (2H,m), 1.88-1.96 (1H,m), 2.18-2.49 (2H,m), 2.54-2.63 (1 H,m), 4.48-4.55 (1 H,m), 4.77 (1 H,d,J=14.9Hz), 5.37 (1 H,d,J=14.9Hz), 6.79 (1 H,brs), 6.90- 6.94 (1 H,m), 6.98-7.02 (1 H,m), 7.10-7.15 (1 H,m), 7.36-7.38 (1 H,m), 7.48- 7.51 (2H,m), 7.62 (2H,s), 7.78 (1 H,s), 7.80-7.82 (2H,m).
ESI-MS (m/e), 608 [ +H]+ EJEMPLO 41 Síntesis de ?-? -f(( 1 -r3,5-trifluorometil)bencin-2-oxo-7-(trifluorometoxi - 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropini- (trifluorometil)ciclopropanocarboxiamida (enantiómeros A y B) Usando ter-butil(2-oxo-7-(tr¡fluorometox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l) carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, el compuesto del título fue obtenido como un cuerpo racémico por el mismo métodos como en el Ejemplo 1 a Ejemplo 16.
La resolución óptica del cuerpo racémico obtenido fue realizada por cromatografía en columna quiral (Daicel CHIRALPAK AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:etanol, 7 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) del compuesto del título como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 1.03-1 .07 (2H,m), 1.30-1 .32 (2H,m), 1.56-1.57 (4H,m), 1.87-1.94 (1 H,m), 2.46-2.51 (2H,m), 2.62-2.69 (1 H,m), 4.41-4.48 (1 H,m), 4.87 (1 H,d,J=15.1 Hz), 5.37 (1 H,d,J=15.1 Hz), 6.65 (1 H,s), 7.06 (1 H,s), 7.13-7.17 (3H,m), 7,67 (2H,s), 7.79 (1 H,s).
ESI-MS (m/e), 706 [M+H]+ EJEMPLO 42 Síntesis de N-(1 -G((1 -f3,5-trifluorometil)bencin-2-oxo-7-(trifluorometoxi)- 2,3 ,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3- il)amino)carboninciclopropil1benzamida (enantiómeros A y B) Usando ter-butil(2-oxo-7-(trifluorometox¡)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il) carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, el compuesto del titulo fue obtenido como un cuerpo racémico por el mismo métodos como en el Ejemplo 1 al Ejemplo 4.
La resolución óptica del cuerpo racémico obtenido fue realizada por cromatografía en columna quiral (Daicel CHIRALPAK AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:alcohol isopropílico, 7 ml/min) para obtener el enantiomero A (más rápido) y el enantiomero B (más lento) del compuesto del título como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-D6) 6: 1.10-1.17 (2H,m), 1.59-1.69; (2H,m)¡ 1.94-1.96 (1 H,m), 2.43-2.50 (2H,m), 2.60-2.65 (1 H,m), 4.50- 4.57 (1 H,m), 4.84 (1H,d,J=15.1 Hz), 5.34 (1 H,d.J=15.1 Hz), 6.69 (1 H,s), 7.06 (1 H,s), 7.18 (2H,s), 7.20-7.30 (1 H,m), 7.48(2H,t,J=7.6Hz), 7.57(1 H,t,J=7.6Hz), 7.64 (2H,s), 7.77 (1 H,s), 7.81 (2H,d,J=7.6Hz).
ESI-MS (m/e), 674 [M+H]+ EJEMPLO 43 Síntesis de N-(1-r( 1-r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2-oxo-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l)amino)carboninciclopropincarbamato (enantiómeros A y B) Usando ter-butil(2-oxo-7-(trifluorometox¡)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il) carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 5, el compuesto racémico del título fue obtenido por el mismo métodos como en el Ejemplo 1 y la resolución óptica del compuesto racémico del título obtenido fue realizada por cromatografía en columna ópticamente activa (Daicel CHIRALPAK AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:alcohol isopropílico, 0.1 % dietilamina, 10 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) del compuesto del titulo como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 5:1.00 (2H,brs), 1.45(9H,s), 1.70 (1 H,brs), 1.84-1.95 (1 H,m), 2.44-2.70 (1 H,m), 2.46 (2H,brs), 4.40-4.58 (1H,m), 4.89 (1 H,d=14.9Hz), 5.08 (1 H,brs), 5.31 (1 H,d,J=14.9Hz), 7.10-7.20 (2H,m), 7.22-7.35 (2H,m), 7.65 (2H,s), 7.74 (1 H,s).
ESI- S (m/e), 586 [M+Hf EJEMPLO 44 Síntesis de N-^1-f((1-f3.5-trifluorometinbencin-2-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbon¡ncicloprop¡nbenzam¡da (enantiómero A) Usando ter-but¡l{1-[({1-[3,5-bis(tr¡fluorometil)benc¡l]-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato (enantiómero B) obtenido en el Ejemplo 43, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 4.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:1.09-1.16 (2H,m), 1.60-1.68 (2H,m), 1.91-1.93 (1 H,m), 2.44-2.49 (2H,m), 2.60-2.62 (1 H,m), 4.52-4.55 (1 H,m), 4.86(1 H,d,J=14.9Hz); 5.37 (1 H,d,J=14.9Hz), 6.68 (1 H,s), 7.15-7.31 (5H,m); 7.47 (2H,t,J=7.4Hz), 7.47 (1 H,t,J=7.4Hz), 7.65 (2H,s), 7.75 (1 H,s), 7.81 (2H,d,J=7.4Hz).
ESI-MS (m/e), 590 [M+H]+ EJEMPLO 45 Síntesis de N-(1-f((1-f3,5-bis(trifluorometil bencin-2-oxo-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropin-4- clorobenzamida Usando ter-but¡l{1 -[({1 -[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-2-oxo-2 ,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbon¡l]c¡clopropil}carbamato (enantiómero B) obtenido en el Ejemplo 43, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 15.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-D6) 6:1.10-1.17 (2H,m), 1.56-1.61 (1 H,m), 1.66-1.69 (1 H,m), 1.90-1.95 (1 H,m), 2.40-2.58 (3H,m), 4.50-4.57 (1 H;m), 4.81 (1 H,d,J=14-8Hz), 5.32 (1 H,d,J=14.8Hz), 6.90 (1 H,s), 7.15-7.23 (3H,m), 7.32 (1 H,t,J=8.0Hz), 7.40-7.43 (1 H,m), 7.44 (2H,d,J=8.0Hz), 7.63 (2H,s), 7.63-7.77 (3H,m).
ESI-MS (m/e), 624 [M+H]+ EJEMPLO 46 Síntesis de ter-butiM 1 -í((2-oxo-1 -f4-trif luoromet»l)benc¡n-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carboninciclobutil)carbamato (enantiómeros A y B) Usando ter-but¡l(2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-¡l) carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 5, y ácido 1-[(ter-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilico el compuesto del título fue obtenido como un cuerpo racémico por el mismo método como en el Ejemplo 22, y la resolución óptica del compuesto racémico del titulo obtenido fue realizada por cromatografía en columna ópticamente activa (Daicel CHIRALPAK AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:etanol, 10 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) del compuesto del titulo como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del titulo se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 1.32 (9H,s), 1.69-1.94 (6H,m), 2.24-2.33 (3H,m), 2.45-2.48 (1 H,m), 4.14- 4.17 (1 H,m), 4.83 (1 H,d,J=14.9Hz), 5.20 (1 H,d,J=14-9Hz), 7.15-7.37 (9H,m), 7.50 (1 H;brs).
ESI-MS (m/e), 548 [M+H]+ EJEMPLO 47 Síntesis de ter-butil-(1-r((2-oxo-1-r4-trifluorometil)bencin-2.3.4,5- tetrah¡dro-1 H-1 -benzazep¡n-3-il)amino)carbonil1ciclopentil)carbamato (enantiómeros A y B) Usando ácido 1-[(ter-butoxicarbonil)amino]ciclopentancarboxilico, el compuesto racémico del título fue obtenido por el mismo método como en el Ejemplo 46, y luego la resolución óptica del compuesto racémico del titulo obtenido fue realizada por cromatografía en columna ópticamente activa (Daicel CHIRALPAK AD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:alcohol isopropílico, 10 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:1.26 (9H,s), 1 .49-1.52 (4H,m). 1 .73-1.84 (4H,m), 2.18-2.20 (1 H,m), 2.37-2.39 (1 H,m), 2.45-2.47 (2H,m), 4.1 2-4.15 (1 H,m), 4.83 (1 H,d,J=15.0Hz), 5.20 (1 H,d,J=15.0Hz), 7.16-7.19 (4H,m), 7.29-7.34 (6H,m).
ESI-MS (míe), 562 [M+H]+ EJEMPLO 48 Síntesis de N-( 1 -r((7-fluoro-2-oxo-1 -r4-trifluorometoxi)benc¡n-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbon¡nciclopropil)benzamida (enantiómeros A y B) Usando ter-butil(7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, el compuesto racémico del titulo fue obtenido por el mismo método como en el Ejemplo 22 y Ejemplo 37, y luego la resolución óptica del compuesto racémico del titulo obtenido fue realizada por cromatografía en columna ópticamente activa (Daicel CHIRALPAK IA (20*250 mm, 5 um), hexano:alcohol isopropilico, 10 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) d:0.93-0.99, (2H,m), 1.13-1.24 (2H,m), 1.94-1.97 (1 H,m), 2.11-2.28 (2H,m), 2.44-2.47 (1 H,m), 4.17-4.19 (1 H,m), 4.71-4.73 (1 H,m), 5.25-5.27 (1 H,m), 7.12-7.21 (6H,m), 7.46-7.51 (4H,m), 7.68-7.70 (1 H,m), 7.86-7.88 (2H,m), 8.93-8.98 (1 H,m).
ESI-MS (m/e), 556 [ +H]+ EJEMPLO 49 Síntesis de N-f 1 -G((1 -r3,5-(bis(trifluorometil)bencin-6-cloro-2-oxo-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil)benzamida (enantiómeros A y B) Usando ter-butil(6-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato obtenido en el Ejemplo de Referencia 6, el compuesto racémico del título fue obtenido por el mismo método como en el Ejemplo 39 y Ejemplo 40, y luego la resolución óptica del compuesto racémico del título obtenido fue realizada por cromatografía en columna ópticamente activa (Daicel CHIRALPAK OD-H (20*250 mm, 5 um), hexano:alcohol isopropílico, 10 ml/min) para obtener el enantiómero A (más rápido) y el enantiómero B (más lento) como sólidos blancos, respectivamente.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (DMSO-De) 5:0.81-1.37 (4H,m), 1.99-2.34 (3H,m), 2.93-3.06 (1 H,brm), 4.12-4.20 (1 H,brm), 5.08 (1 H,d,J=15.6Hz), 5.25 (1 H,d,J=15 6Hz), 7.24-7.54 (6H,m), 7.82-7.98 (6H,m), 8.90-8.86 (1 H,brm).
ESI-MS (m/e), 624 [M+H]+ EJEMPLO 50 Síntesis de N-(1 -f((7-fluoro-2-oxo-1 -f4-trifluorometoxi)bencin-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclopropil>benzamida Usando ácido 1 ,3-t¡azol-2-carboxilico, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 3 (Etapa 2).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (DMSO-D6) 6:1.21-1.23 (2H,m), 1.47-1.52 (2H,m), 2.88-2.94 (1 H,m), 3.21-3.26 (1H,m), 5.19-5.22 (2H,m), 5.49-5.52 (1 H,d, J=16.0Hz), 7.39 (1 H,t,J=7.4HZ), 7.51-7.54 (2H,m), 7.63(1 H,t,J=7.4Hz), 7.85 (3H,m), 7.89 (1 H,s), 7.96 (1 H,s), 7 99 (1 H,s), 8.68 (1 H,s).
ESI-MS (m/e), 611 [M+H]+ EJEMPLO 51 Síntesis de ter-butil-f 1 -f((3R)1 r3,5-b¡s(trifluorometil)bencin-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carboninc¡clobutil) carbamato Usando ácido 1-[(ter-butoxicarbonil]amino]ciclobutanocarboxílico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 1 (Etapa 3).
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (Acetona-D6) d: 1.42 (9H,s), 1.87-1.97 (2H,m), 2.07-2.14 (2H,m), .52-2.54 (1 H,m), 2.66-2.69 (1 H,m), 2,84-2.87 (1 H,m), 3.26-3.31 (1 H,m), 5.15-5.16 (1 H,m), 5.24 (1 H,d,J=15.8Hz), 5.52 (1 H;d,J=15.8Hz), 6.83 (1H,bs), 7.41 (1 H,t,J=7.8Hz), 7.52 (1H,d,J=8.0Hz), 7.56 (1 H,d,J=7.8Hz), 7.65 (1 H,t,J=8.0), 7.89 (2H,s), 7.93 (1 H,s).
ESI-MS (m/e), 614 [M+H]+ EJEMPLO 52 Síntesis de N-{1 -H(3R)1 -r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2.5-dioxo-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carboninciclobutil) ,3-tiazol-2- carboxamida A una solución de sal del ácido 1-amíno-N-{(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5,-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-iljciclobutiloamina trifluoroacético, obtenida en el Ejemplo de Referencia 7, en diclorometano, fueron añadidos cloruro de 1 ,3-tiazol-2-carbonilo, 4-dimetilaminopiridina y ?,?-diisopropíletil amina, y la mezcla fue agitada por 30 min. a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio fue añadida al líquido de reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada. La capa orgánica lacada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, y filtrada y concentrada al vacío, seguido por purificaicón del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación.
H-RMN (CDC ) 5:2.04-2.09 (2H,m), 2.35-2.43 (2H,m), 2.80-2.89 (3H,m) 3.37-3.42 (1 H,m), 4.95 (1 H,d,J=15.6Hz), 5.24-5.29 (1 H,m), 5.31 (1 H,J=15.6Hz), 7.18 (1 H,d,J=8.2Hz), 7.36 (1 H,t,J=7.5Hz), 7.55 (3H,m). 7.63 (1 H,d,J=2.8Hz), 7.67 (1 H,d,J=6.4Hz), 7.77 (1 H,s), 7.80 (1H,s), 7.90 (1 H,d,J=2.8Hz).
ESI-MS (míe), 625 [M+H]+ EJEMPLO 53 Síntesis de N-(1 -K(3R)1 -r3,5-bis(trifluorometil)bencin-2,5-dioxo-2,3.4.5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbonil1ciclobutil) 1 ,3-tiazol-2- carboxamida Usando cloruro de 4-fluorobenzoilo, el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 52.
Los datos analíticos del compuesto del título se muestran a continuación. 1H-RMN (CDC ) 6:2.03-2.09 (2H,m), 2.34-2.41 (2H,m), 2.79-2.89 (3H,m) 3.38-3.42 (1 H,m), 4.97 (1 H,d,J-15.5Hz), 5.23-5.27 (1 H,m), 5.29 (1 H,d,j=15.5Hz), 6.64 (1 H,s), 7.13-7.19 (2H,m), 7.37 (1 H,t,J=7.6Hz), 7.56-7.58 (3H,m), 7.75 (1 H,d,J=6.5Hz), 7.78 (1H,s), 7.82-7.85 (2H,m).
ESI-MS (m/e), 636 [M+H]+ Ahora se describirán a continuación los Ejemplos de Referencia.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis de ter-butil-{1 -ÍK3R)1 -r3.5-bis(trffluorometil)bencill-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)amino)carbon¡r|ciclobutil) carbamato Etapa 1 Síntesis de (2S)-4-(2-aminofenil)-2-[(ter-butoxicarbonil)am¡no)-4-oxoacetato de etilo Carbonato ácido de sodio y di-ter-butilo del ácido dicarbónico fueron añadidos a una suspensión mezclada de D-kinuren¡na en tetrahidrofurano y agua, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa 5N de ácido clorhídrico y agua fueron añadidos al líquido de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, luego secada con sulfato de magnesio anhidro, y filtrada, seguido por destilación del solvente. Se añadió cloroformo al residuo, y el precipitado sólido fue asi obtenido por filtración y secado para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2 Síntesis de ter-butilí(3R)-2,5-dioxo-2,3.4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-illcarbamato A una solución de (2S)-4-(2-aminofenil)-2-[(ter-butoxicarbonil]amino]-4-oxoacetato de etilo (2) (7.1 g) en N,N-dimetilformamida, fueron añadidos 1-hidroxibenzotriazol monohidrato y clorhidrato de 1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida, y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Fueron añadidos una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua al líquido de reacción, y el precipitado resultante fue obtenido por filtración, lavado con hexano/acetato de etilo (= 2:1 ), y secado, seguido por la obtención del compuesto del título como un sólido blanco.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis de ter-butilof(3R)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3- illcarbamato Usando L-kinurenina, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco por el mismo método como en el Ejemplo 1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Síntesis de ter-butil(7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3- ¡Dcarbamato Etapa 1 3-azido-7-fluoro-1 ,3,4,54-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on N.N.N'.N'-tetrametiletilendiamina y yodotrimetilosilano fueron añadidos a una solución de 7-fluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro~2H-1-benzazepin-2-on en diclorometano a -15°C, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura por 15 minutos, seguido por adición de yodo y luego agitando la mezcla a -15°C por 30 minutos. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y a solución salina saturada, y la capa orgánica lavada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue secado bajo presión reducida para obtener 3-yodo-7-fluoro-1 ,3,4;5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on como un sólido blanco. Se añadió azida de sodio a una solución de este producto crudo en suifóxido de dimetilo y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado resultante fue obtenido por filtración y luego lavado con agua, y secado para obtener 3-azido-7-fluoro-1 ,3, 4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on como un sólido blanco.
Este producto fue usado en la etapa subsiguiente sin purificación posterior.
Etapa 2 Síntesis de 3-amino-7-fluoro- ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin- 2-on A una solución de 3-azido-7-fluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-?? en metanol y cloroformo, se añadió 10% de paladio-carbono bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 5 horas. El liquido de reacción fue filtrado en Celite y concentrada al vacio. El residuo fue lavado con cloroformo para obtener 3-amino-7-fluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (5.36 g) como un sólido blanco.
Etapa 3 Síntesis de ter-butil(7-fluoro)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato Trietilamina y bicarbonato de di-tert-butilo fueron añadidos a una solución de 3-amino-7-fluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on en acetato de etilo y metanol, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. El líquido de reacción fue diluido con acetato de etilo, seguido por lavado con 10% de ácido cítrico acuoso, agua y una solución salina saturada, luego secado con sulfato de magnesio anhidro, filtración, y luego destilando el solvente para obtener ter-butil(7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)carbamato como un aceite incoloro.
Este producto fue usado en la etapa subsiguiente sin purificación.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Síntesis de ter-butil(2-oxo-7-(trifluorometoxi)-2,3,4l5-tetrah¡dro-1 H-1- benzazepin-3-il)carbamato Usando 7-(trifluorometoxi)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on, el compuesto del título fue obtenido como un aceite incoloro por el mismo método como en el Ejemplo de Referencia 3.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Síntesis de ter-butil(2-oxo-213,45-tetrahidro-3H-1 -benzazepin-3- ¡Dcarbamato Usando 1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on, el compuesto del título fue obtenido como un aceite incoloro por el mismo método como en el Ejemplo de Referencia 3.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Síntesis de ter-butil(6-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3- ¡Dcarbamato Usando 6-cloro-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on el compuesto del título fue obtenido como un aceite incoloro por el mismo método como en el Ejemplo de Referencia 3.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Síntesis de Sal de 1-amonio-N-((3R)-1-í3,5-bisftrifiuorometil)benc¡n-2,5- dioxo-2, 3,4,5, -tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)ciclobutil carboxamida del ácido trifluoroacético Acido trifluoroacético fue añadido a una solución de ter-butil{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclobutil} carbamato obtenido en el Ejemplo 19 en diclorometano, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue destilado y el residuo fue reconstituido en diclorometano. El solvente fue destilado de nuevo.
La utilidad del compuesto representado por la fórmula (I) como un medicamento se demuestra, por ejemplo, en la prueba descrita a continuación.
Clonación de un gen DGATI humano y expresión en levadura Genes DGATI humanos fueron amplificados por PCR usando cebadores descritos a continuación de la biblioteca de ADNc (Clontech).
DGATIF : 5'-ATGGGCGACCGCGGCAGCTC-3' DGATIR : S'-CAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTC-S' Los genes DGATI amplificados fueron introducidos en un vector de expresión de levadura pPICZA (Invitrogen). El plásmido de expresión resultante fue introducido en una levadura {Pichia pastris) por electroporación para producir una levadura recombinante. La levadura de recombinación fue cultivada en la presencia de 0.5% de metanol por 72 horas, y las células fueron trituradas usando perlas de vidrio en Tris 10 mM pH 7.5, sacarosa 250 mM y EDTA1 mM, seguido por ajuste de la fracción de membrana por centrifugación para usar la fracción de membrana ajustada como una fuente de enzima.
Prueba de actividad inhibidora de DGAT1 Al liquido de reacción teniendo la siguiente composición: Tris 100 mM pH 7.5, MgCI2 100 mM, sacarosa 100 mM, dioelina 40 µ?, [HC]-oleoil-CoA 15 µ?, 0.25 pg de sustancia de prueba, se añadió la fracción de membrana de levadura que expresó el DGATI y la mezcla teniendo un volumen de 100 µ? fue incubada a temperatura ambiente por 30 minutos. Al líquido de reacción, se añadió 100 µ? de 2-propanol/heptano/H20 (80:20:2), la mezcla fue agitada bien, seguido por adición de 200 µ? de heptano y más agitación de la mezcla. Después de centrifugación, la capa de heptano fue recolectada, se añadió etanol/ NaOHO.I N/hbO (50:5:45), la mezcla fue luego agitada, seguido por recentrifugación de la mezcla y recolección de la capa de heptano. Después de la supresión de la capa de heptano obtenida, se añadió 100 µ? de Microscint 0 (PerkinElmer), y se midió la radioactividad con un contador de centelleo de líquido. Se calculó la actividad inhibidora con la siguiente fórmula: Tasa de inhibición=100-(radioactividad en caso de adición del compuesto de prueba-fondo)/(radioactividad en caso de adición de compuesto no de prueba-fondo) x 100 en donde el fondo significa la radioactividad en caso de no añadir la fracción de membrana.
La actividad inhibidora del DGAT1 del compuesto de acuerdo con una modalidad de la presente invención por el método antes mencionado se muestra a continuación.
CUADRO 5 CUADRO 6 Como se muestra en el Cuadro 5 y en el Cuadro 6, el compuesto de acuerdo con una modalidad de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de DGAT1 en consideración de un índice de IC50.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de fórmula (I): en donde: cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) átomo de halógeno, (2) grupo alquilo inferior no sustituido o sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y (3) grupo al alcoxi inferior no sustituido o sustituido con uno a tres átomos de halógeno, R2 y R3 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno, o R2 y R3 tomados juntos forman un grupo oxo; R4 se selecciona de R5 es (1 ) un grupo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo y tiazolilo, o (2) un grupo seleccionado del grupo que consiste de: en donde el fenilo, piridinilo y tiazolilo son no sustituidos o sustituidos con uno a tres átomos de halógeno, grupos alcoxi inferiores o grupos trifluorometilo; m es un entero de 1 a tres; p es un entero de 0 a cuatro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: la formula I está representada por la fórmula 1-1 (1-1) en donde: los símbolos tienen el mismo significado que en lo anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R4 es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: m es 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: p es 0 o 1 , y R1 se selecciona del grupo que consiste de cloro, flúor y grupo trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque: R2 y R3 tomados juntos forman un grupo oxo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: R5 se selecciona del grupo que consiste de: ter-butoxi, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-piridinilo, 6-fluoro-2-piridinilo, 5,6-difluoro-2-piridinilo, 6-cloro-3-fluoro-2-piridinilo y 2,6-difluoro-3-piridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula I es: ter-butil{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bendl]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- H- -benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; ter-butil{1 -[({(3S))-1-[3,5-bis (tr¡fluorometil)bencil)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1 -[({(3R)- 1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazep¡n-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-4-fluorobenzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2¡5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}benzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} am¡no)carbonil]cicloprop¡l}p¡r¡d¡n-2-carbox¡am¡da¡ N-{(3R)-1-[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il}-1 -[(3.3,3-trifluoropropanoil)am¡no]ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l} amino)carbonil] ciclopropil}-6-fluoropiridin-2-caxboxiamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifiuorometil)bencil]-2,5-dioxo-2)3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-¡l}amino)carbonil]ciclopropil}-5,6-difluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-6-cloro-3-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(SRJ-l-IS.S-bisítrifluorometi bencill^.S-dioxo^.S^.S-tetrahidro-I H-l-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-2,6-difluoronicot¡namida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-6-fluoronicotinamida; N-{1-[({(3R)-1 -[S.S-bis rifluorometi bencill^.S-dioxo^.S^.S-tetrahidro-l H-1 -benzazepin-3 -il}amino)carbonil]ciclopropil}-2-fluoroisonicotinamida¡ N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzam¡da; N-{1-[({(3R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-4-metoxibenzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-1 -(trifluorometil)ciclopropano carboxiamida; N-{1 -[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-5-fluoropiridin-2-carboxiamida; 1- et¡lprop¡l{1-[({(3R)-1-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)benc¡l]-2,5-d¡oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l}am¡no)carbonil]cicloprop¡l}carbamato¡ N-{(3R)-1 -[3,5-b¡s(trifluorometil)benc¡l]-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il}-1-{[(ter-but¡lam¡no)carbonil]am¡no}ciclopropano carboxiamida; ter-but¡l[1 -({[(3R)-1-(bifenil-4-¡lmet¡l)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3- ¡l]am¡no}carbonil)ciclopropil]carbamato; ter-butil [1-({[(3S))-1-(bifen¡l-4-ilmetil)-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazep¡n-3-il]am¡no}carbon¡l)ciclopropil]carbamato¡ ter-butil{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-¡l} amino)carbonil] c¡clopropil}carbamato; ter-but¡l{1-[({(3S))-2,5-d¡oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l}am¡no)carbonil]cicloprop¡l}carbamato; N-íl-IÍÍÍSR^.S-dioxo- - -ítrifluorometoxiJbencill^.S^.S-tetrahidro-I H-l-benzazep¡n-3-¡l}am¡no)carbon¡l]c¡clopropil}-2-fluorobenzamida; N-{1-[({(3S))-2,5-d¡oxo-1-[4-(tr¡luorometox¡)bencil]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]cicloprop¡l}-2-fluorobenzam¡da; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)benc¡l]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-¡l}amino)carbon¡l]c¡cloprop¡l}-2,3,4,5-tr¡fluorobenzamida; N-{1-[({(3R)-2,5-d¡oxo-1-[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l}am¡no)carbonil]c¡clopropil}-4-metox¡benzam¡da¡ N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(tr¡fluorometox¡)bencil]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-il} amino)carbonil] ciclopropil}pind¡n-2-carbox¡amida; N-{1-[({(3R)-2,5-d¡oxo-1-[4-(trifluorometox¡)benc¡l]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-il} am¡no)carbonil]ciclopropil}-4-fluorobenzamida¡ 4-cloro-N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo- 1- [4-(trifluorometoxi)benc¡l]-2,3,4,5-tetrah'idro-1H-1-benzazep¡n-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}benzamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il} am¡no)carbonil] c¡clopropil}-1-(trifluoromet¡l)c¡clopropano carboxiamida; N-{(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il}-1-[3,3,3- (trifluoropropanoil)amino]ciclopropano carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-1 ,3-tiazol-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]cicloprop¡l}-6-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1 -[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-5,6-difluoropiridin-2-carboxiamida; 6-cloro-N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-¡l}amino)carbonil]ciclopropilo}-3-fluoropiridin-2-carboxiamida; N-{1-[({(3R)-2,5-dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}benzamida; 1-etilpropil{1-[({(3R)-2,5 -dioxo-1-[4-(trifluorometoxi)-bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; ter-butil{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-7-fluoro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazep¡n-3-il}amino)carbonil]iclopropil}benzamida; N-[1-({[1-[3,5-bis(trifluorometil)benci|)- 2- oxo-7-(trifluorometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]amino} carbon¡l)ciclopropil]-1-(tr¡fluorometil)ciclopropano carboxiamida; N-[1-({[1-[3,5-bisítrifluorometi benci ^-oxo-y-^rifluorometox' ^.S^.S-tetrahidro- H-l-benzazepin-3-il]amino} carbonil)ciclopropil]benzamida; ter-butil{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}carbamato; N-{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-0X0-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il}amino) carbonil] ciclopropil} benzamida (enantiómero A); N-{1-[({1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} amino)carbonil]ciclopropil}-4-clorobenzamida; ter-butil{1-[({2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclobutil}carbamato; ter-butil{1-[({2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopentil}carbamato; N-{1-[({7-fluoro-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil] ciclopropiljbenzamida; y N-{1-[({1-[3,5-bis(tiifluorometil)bencil)-6-cloro-2-oxo-2;3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}benzamida; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carbonil]ciclopropil}-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; ter-butil{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il}amino)carboni]ciclobutil}carbamato; N-{1-[({(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benci]-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il} ciclobutil}-1 ,3-tiazol-2-carboxamida; N-{1-[({(3R)-1 -[3,5- bis(trifluorometil)benc¡l]-2,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-1-benzazep¡n-3-1l}amino)carbonil]c¡clobut¡lo}-4-fluorobenzam¡da.
9.- Un inhibidor de DGAT1 que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 - Una medicina útil para el remedio y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes u obesidad que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como el ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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