CN102281880A - 类Toll受体抑制剂在高胆固醇血症和高脂血症及相关疾病的预防和治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了TLR抑制剂或它们的药物可用衍生物用于预防或治疗高胆固醇血症和/或高脂血症和/或与此相关疾病的用途，其任选地结合一种或多种降脂组合物、降胆固醇组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合物。

Description

类Toll受体抑制剂在高胆固醇血症和高脂血症及相关疾病的预防和治疗中的用途
本申请主张2008年10月6日提交的美国临时专利申请No.61/102,974的优先权，其公开内容明确地通过引用并入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及抑制类Toll受体信号通路的化合物和药物组合物用于预防或治疗疾病或病症的用途。本发明还涉及高胆固醇血症和高脂血症及其相关疾病的治疗。
相关技术概述
由于胆固醇和脂肪在血液中的不可溶性，胆固醇和脂肪在脂蛋白中于循环系统中传输。脂蛋白中的胆固醇和脂肪可能在整个循环系统中于组织中沉积。循环系统中高浓度的胆固醇(高胆固醇血症)和/或脂肪(高脂血症)是已知与多种疾病有关的病况，所述疾病包括但不限于：冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压。已确定降低血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。而且，还确定相对于血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度，提高高密度脂蛋白脂肪和/或高密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。
类Toll受体(TLR)存在于免疫系统的多种细胞上，并且已表明该受体参与了先天性免疫反应(Hornung，V.等人，(2002)J.Immunol.168：4531-4537)。TLR是哺乳动物用于识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且TLR还提供了用于将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira，S.等人，(2001)NatureImmunol.2：675-680；Medzhitov，R.(2001)Nature Rev.Immunol.1：135-145)。在哺乳动物中，该家族包括称作TLR1至TLR11的至少11种蛋白质，并且已知它们识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关分子模式(PAMP)并引起由多种转录因子介导的免疫应答(Poltorak，A.等人，(1998)Science 282：2085-2088；Underhill，D.M.，等人，(1999)Nature 401：811-815；Hayashi，F.等人，(2001)Nature410：1099-1103；Zhang，D.等人，(2004)Science 303：1522-1526；Meier，A.等人，(2003)Cell.Microbiol.5：561-570；Campos，M.A.等人，(2001)J.Immunol.167：416-423；Hoebe，K.等人，(2003)Nature 424：743-748；Lund，J.(2003)J.Exp.Med.198：513-520；Heil，F.等人，(2004)Science 303：1526-1529；Diebold，S.S.等人，(2004)Science 303：1529-1531；Hornung，V.et al.(2004)J.Immunol.173：5935-5943)。已知TLR是哺乳动物识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且还认为TLR提供了将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira，S.等人，(2001)Nature Immunol.2：675-680；Medzhitov，R.(2001)Nature Rev.Immunol.1：135-145)。
一些TLR位于细胞表面以发现并引起对胞外病原体的应答，而其它TLR位于细胞内部以发现并引起对胞内病原体的应答。表1提供了TLR的表示，因而提供了已知激动剂和已知含有TLR的细胞类型(Diebold，S.S.等人，(2004)Science 303：1529-1531；Liew，F.等人，(2005)Nature 5：446-458；Hemmi H等人，(2002)Nat.Immunol.3：196-200；Jurk M等人，(2002)Nat.Immunol.3：499；Lee J等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：6646-6651)；(Alexopoulou，L.(2001)Nature 413：732-738)。
表1
Figure BPA00001346481500021
TLR的选择性定位以及由此所产生的信号，为了解它们在免疫应答中的作用提供了一些帮助。基于参与应答的细胞亚群，免疫应答包括先天性和适应性应答。例如，参与经典细胞介导功能(如延迟型超敏性和细胞毒T淋巴细胞(CTL)的激活)的T辅助细胞(Th)为Th1细胞。该应答是身体对抗原(例如，病毒感染、胞外病原体和肿瘤细胞)的先天性应答，并且导致IFN-γ的分泌以及CTL的伴随激活。
由于TLR参与调节炎症反应，表明TLR的激活在多种疾病的发病机理中起作用，这些疾病包括自身免疫性疾病、传染病和炎症(Papadimitraki等人，(2007)J.Autoimmun.29：310-318；Sun等人，(2007)Inflam.Allergy Drug Targets6：223-235；Diebold(2008)Adv.Drug Deliv.Rev.60：813-823；Cook，D.N.等人，(2004)Nature Immunol.5：975-979；Tse and Homer(2008)Semin.Immunopathol.30：53-62；Tobias&Curtiss(2008)Semin.Immunopathol.30：23-27；Ropert等人，(2008)Semin.Immunopathol.30：41-51；Lee等人，(2008)Semin.Immunopathol.30：3-9；Gao等人，(2008)Semin.Immunopathol.30：29-40；Vijay-Kumar等人，(2008)Semin.Immunopathol.30：11-21)。由于它们在炎症中的作用，因此认为TLR表达和/或活力的下调可以为疾病干预提供有用的手段。
到目前为止，针对选择性抑制TLR活力的研究策略已涉及小分子(例如，氯喹和羟氯喹)(参见，例如，WO 2005/007672和Krieg，A.M.(2002)Annu.Rev.Immunol.20：709)、抗体(参见，例如Duffy，K.等人，(2007)Cell Immunol.248：103-114)、催化性RNAi技术(例如，小抑制性RNA)、环己烯衍生物(I1等人，(2006)Mol.Pharmcol.69：1288-1295)、脂肪衍生物(Akira等人，(2005)Circulation 114：270-274)、含poly-G序列的寡核苷酸(Pawar等人，(2007)J.Am.Soc.Nephrol.18：1721-1731)和与甲基化或改性寡核苷酸的竞争性抑制(参见，例如，Barrat和Coffman(2008)Immunol.Rev.223：271-283)。公开TLR抑制剂的这些出版物的章节明确地通过引用并入。
由于它们抑制TLR介导炎症反应的能力，目前将TLR拮抗剂作为治疗和/或预防某些疾病的可能疗法进行研究。然而，目前尚不了解TLR在调节血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度和/或与之相关疾病中的作用。
发明内容
本发明人惊人地发现TLR途径信号的抑制能够降低血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度和/或提高血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中HDL-C对LDL-C的比值。
因此，在第一方面，本发明提供了用于通过抑制TLR信号来降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中的血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度的方法。在某些优选的实施方式中，通过抑制一种或多种TLR或者TLR信号通路中的下游蛋白质的表达或活力来抑制TLR信号，所述蛋白质如髓样分化标志物88(MyD88)、IL-1R相关激酶(IRAK)、干扰素调节因子(IRF)、TNF受体相关因子(TRAF)、转化生长因子β(TGFβ)-激活性激酶1、IκB激酶、IκB和NF-κB。因此，在一些实施方式中，TLR信号的抑制是通过对血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物施用TLR拮抗剂化合物实现的。这些TLR拮抗剂化合物或组合物中的某些为小分子，例如，但不限于，氯喹或羟氯喹；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含两个三联体序列(“CCT”三联体和“GGG”三联体)的合成寡核苷酸，其中“CCT”三联体可以认为是近端，而“GGG”三联体可以认为是远端；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸，其中可以存在多个这样的序列；甲基化的合成寡核苷酸；或合成的免疫抑制性寡核苷酸，其可以在侧接免疫刺激性基序的序列中和/或在如果未改性则将具有免疫刺激性的寡核苷酸基序中具有一个或多个化学改性。在一些实施方式中，通过使用基因表达阻断技术(如反义寡核苷酸、诱骗RNA、核糖酶、催化RNAi技术、siRNA或miRNA)抑制一个或多个TLR或者TLR信号通路中下游蛋白质的表达来抑制TLR信号，所述蛋白质如MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB。
在一些优选的实施方式中，降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度的方法包含对该哺乳动物施用TLR拮抗剂组合物，其具有5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′的结构，其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷或嘌呤核苷酸衍生物；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸或核苷酸衍生物；在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物，其中所述寡核苷酸基序如果不是核苷酸衍生物则将具有免疫刺激性；并且，其中m为从0至约30的整数。
在另一个实施方式中，本发明提供了降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度的方法，其包括向该哺乳动物施用TLR拮抗剂组合物，其具有5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′的结构，其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷或嘌呤核苷酸衍生物；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸或核苷酸衍生物；在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物；并且另一个前提条件是化合物可以包含少于3个连续的鸟嘌呤核苷酸，其中所述寡核苷酸基序如果不是核苷酸衍生物或非核苷酸键则将具有免疫刺激性；并且，其中m为从0至约30的整数。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过施用包含一种或多种TLR拮抗剂化合物或组合物和药物可用载体的药物组合物来降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度的方法。
在一些优选的实施方式中，降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度包括施用一种或多种TLR拮抗剂化合物，其中所述TLR选自TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9。
在第二方面，本发明提供了治疗性治疗哺乳动物中与高血液脂肪浓度和/或高血液胆固醇浓度有关的疾病的方法，该方法包括抑制该哺乳动物中的TLR信号。在一些实施方式中，通过对该哺乳动物施用药物有效量的根据本发明的一种或多种TLR拮抗剂化合物来抑制TLR信号。在一些实施方式中，通过以药物有效量抑制一种或多种TLR或TLR信号通路中的另一种蛋白质的表达来抑制TLR信号。在根据本发明该方面的某些优选实施方式中，所述疾病为高胆固醇血症、高脂血症、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病或高血压。
在第三方面，本发明提供了预防血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中与高血液脂肪浓度和/或血液胆固醇浓度有关的疾病的方法，该方法包括抑制该哺乳动物中的TLR信号。在一些实施方式中，通过对该哺乳动物以药物有效量施用根据本发明的一种或多种TLR拮抗剂化合物来抑制TLR信号。在一些实施方式中，通过抑制一种或多种TLR或者TLR信号通路中的另一种蛋白质的表达来抑制TLR信号。在某些优选的实施方式中，所述疾病为高胆固醇血症、高脂血症、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病或高血压。
在一些实施方式中，根据本发明所述的方法还包括对该哺乳动物施用一种或多种降胆固醇组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
附图说明
图1a示出根据实施例2治疗的动物中的总血清胆固醇。简单而言，对动物饲喂高脂饮食并且施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)、PBS或Lipitor
Figure BPA00001346481500061
(20mg/kg)，施用12周。在12周的研究过程中采集血样，并用于确定总血清胆固醇。这些数据表明在体内施用后，TLR拮抗剂的施用能够抑制总血清胆固醇升高。
图1b示出根据实施例2治疗的动物中总血清胆固醇随时间的变化百分比。简单而言，对动物饲喂高脂饮食并且施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)、PBS或Lipitor(20mg/kg)，施用12周。在12周的研究过程中采集血样，并用于确定总血清胆固醇。这些数据表明在体内施用后，TLR拮抗剂能够抑制总血清胆固醇升高。
图2a示出根据实施例3治疗的动物中的总血清胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酸甘油酯(TG)、葡萄糖以及HDL-胆固醇与LDL-胆固醇(HDL-C/LDL-C)的比值。简单而言，对C57/BL/6小鼠饲喂高脂饮食并施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)或PBS，施用12周。在12周的研究过程中采集血样，并用于确定总血清胆固醇、HDL、LDL、TG和葡萄糖浓度。这些数据表明在体内施用后，TLR拮抗剂能够抑制总血清胆固醇、LDL和TG升高并且保持或降低血糖浓度。
图2b示出根据实施例3治疗的动物中的总血清胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酸甘油酯(TG)和葡萄糖的变化百分比。
图2c示出根据实施例3治疗的动物中总血清胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酸甘油酯(TG)、葡萄糖以及HDL-胆固醇与LDL-胆固醇(HDL-C/LDL-C)的比值。简单而言，对ApoE缺陷小鼠饲喂高脂饮食并施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)或PBS，施用12周。在12周的研究过程中采集血样，并用于确定总血清胆固醇、HDL、LDL、TG和葡萄糖浓度。这些数据表明在对易患高胆固醇血症和/或高脂血症的哺乳动物中体内施用后，TLR拮抗剂能够抑制总血清胆固醇、LDL、TG升高并且保持或降低血糖浓度。
图2d示出根据实施例3治疗的动物中的总血清胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酸甘油酯(TG)和葡萄糖的变化百分比。
图3a示出根据实施例3治疗的动物的总体重。简单而言，对C57/BL/6小鼠饲喂高脂饮食并且施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)或PBS，施用12周。在12周的研究过程中测量体重。这些数据表明在对饲喂高脂饮食的哺乳动物体内施用后，TLR拮抗剂能够抑制总体重升高。
图3b示出根据实施例3治疗的动物的总体重。简单而言，对ApoE缺陷小鼠饲喂高脂饮食并且施用TLR拮抗剂(5mg/kg或20mg/kg)或PBS，施用12周。在12周的研究过程中测量体重。这些数据表明在对易患高胆固醇血症和/或高脂蛋白血的饲喂高脂饮食的哺乳动物体内施用后，TLR拮抗剂能够抑制总体重的升高。
具体实施方式
本发明涉及TLR拮抗剂抑制和/或遏制高胆固醇血症和/或高脂血症和/或与之相关的疾病的治疗用途。本发明人惊人地发现抑制TLR通路信号能够降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度。
因此，在第一方面，本发明提供了通过抑制TLR信号来降低血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度的方法。在某些优选的实施方式中，通过抑制TLR信号通路中下游蛋白质或者一种或多种TLR的表达或活力来抑制TLR信号，所述蛋白质如MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB。因此，在一些实施方式中，TLR信号的抑制是通过对血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物施用TLR拮抗剂化合物实现的。这些TLR拮抗剂化合物或组合物中的某些为下调核内体成熟的小分子，例如，但不限于氯喹或羟氯喹；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含两个三联体序列(“CCT”三联体和“GGG”三联体)的合成寡核苷酸，其中“CCT”三联体可以认为是近端，而“GGG”三联体可以认为是远端；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸，其中可以存在多个该类序列；甲基化的合成寡核苷酸；或合成的免疫抑制性寡核苷酸，其可以在侧接免疫刺激性基序的序列中和/或在如果未改性则将具有免疫刺激性的寡核苷酸基序中具有一个或多个化学改性。在一些实施方式中，通过使用基因表达阻断技术(如反义寡核苷酸、诱骗RNA、核糖酶、催化RNAi技术、siRNA或miRNA)抑制一个或多个TLR或者TLR信号通路中下游蛋白质的表达来抑制TLR信号，所述蛋白质如MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和/或NF-κB。在其中TLR活力或表达被抑制的某些实施方式中，TLR选自TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和/或TLR9。
此外，本发明提供了具有最佳水平的血液胆固醇浓度和/或血液脂肪浓度降低行为的TLR拮抗剂化合物以及制备和使用该类化合物的方法。
另外，结合一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合，根据本发明的TLR信号的抑制可用于预防和/或治疗疾病。
需要预防血液胆固醇和/或脂肪浓度提高和/或治疗高血液胆固醇浓度和/或高血液脂肪浓度的受试者可包括例如具有发生心血管疾病风险的那些受试者。
术语“寡核苷酸”一般是指包含多个连接的核苷单元的多核苷。该类寡核苷酸可以从已有核酸来源获得，其包括基因组或cDNA，但是优选地由合成方法产生。在示例性实施方式中，每个核苷单元与野生型寡核苷酸相比可以包含不同的化学改性和取代，其包括但不限于改性的核苷碱基和/或改性的糖单元。化学改性的实例是本领域技术人员所知的，并且在以下文献中得到说明，例如，Uhlmann E等人，(1990)Chem.Rev.90：543；S.Agrawal主编的“Protocols forOligonucleotides and Analogs”，Synthesis and Properties&Synthesis and AnalyticalTechniques，Humana Press，Totowa，USA 1993；Hunziker，J.等人，(1995)Mod.Syn.Methods 7：331-417；和Crooke，S.等人，(1996)Ann.Rev.Pharm.Tox.36：107-129。核苷残基可以通过任何多种已知的核苷间键彼此连接。该类核苷间键包括但不限于：磷酸二酯键、硫代磷酯键、二硫代磷酯键、烷基膦酸酯键、烷基硫代磷酯键、磷酸三酯键、氨基磷酸酯键、硅氧烷键、碳酸酯键、烷氧碳酰键、亚氨逐乙酸酯键、氨基甲酸酯键、吗啉代键、硼烷键(borano)、硫醚键、桥连的氨基磷酸酯键、桥连的亚甲基膦酸酯键、桥连的硫代磷酯键和砜核苷间键。术语“寡核苷酸”还包含具有一个或多个立体特异核苷间键(例如，(Rp)-或(Sp)-硫代磷酯键、烷基膦酸酯键或磷酸三酯键)的多核苷。如本文所使用的，术语“寡核苷酸”和“二核苷酸”明确地旨在分别包括具有任何该类核苷间键(无论该键是否包含磷酸酯基)的多核苷和二核苷。在某些优选的实施方式中，这些核苷间键可以是磷酸二酯键，硫代磷酯键或二硫代磷酯键或它们的组合。
术语“2′-取代”通常包括核苷或其中戊糖部分的2′位置上的羟基被取代以产生2′-取代或2′-O-取代的核苷。在某些实施方式中，这种取代是用含1-6个饱和或不饱和碳原子的低烃基基团、卤素原子或具有6-10个碳原子的芳基基团进行的，其中该烃基或芳基基团可以是未取代的或取代的，例如但不限于：用卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧碳酰基或氨基的取代。2′-O-取代核苷的实例包括但不限于2′-氨基、2′-氟代、2′-烯丙基、2′-O-烷基和2′-炔丙基核糖核苷或阿拉伯糖苷、2′-O-甲基核糖核苷或2′-O-甲基阿拉伯糖苷和2′-O-甲氧基乙氧基核糖核苷或2′-O-甲氧基乙氧基阿拉伯糖苷。
当定向使用时，术语“3′”一般是指相对于同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置，在该多核苷酸或寡核苷酸中的(下游)方向的区域或位置3′。
当定向使用时，术语“5′”一般是指相对于同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置，在该多核苷酸或寡核苷酸中的(上游)方向的区域或位置5′。
术语“约”通常表示确切的数值并不是关键的。因此，根据本发明的寡核苷酸中的核苷残基的数目并不关键，并且将少一个或两个核苷残基，或者具有一个至几个附加核苷残基的寡核苷酸考虑为上述每个实施方式的等同方式。
术语“激动剂”一般是指可以与受体结合并诱导应答的物质。这样的应答可以是由受体介导的活力的提高。激动剂通常模拟天然存在的物质(如配基)的作用。
术语“拮抗剂”一般是指可以与受体结合，但是在结合后也不产生生物学反应的物质。拮抗剂可以阻断、抑制或降低激动剂介导的应答并且可以与激动剂竞争与受体的结合。这样的拮抗剂的活力可以是可逆的或不可逆的。
术语“反义寡核苷酸”一般是指与所选核酸序列互补的DNA或RNA链或它们的组合。该核酸序列可以是信使RNA(mRNA)的形式。当引入至动物或细胞中时，反义寡核苷酸能够同与之互补的RNA结合并导致该RNA翻译的降低。如果发生结合，则该核酸复合物可以被内源酶降解。反义寡核苷酸包括，但不限于，常规反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核糖酶。根据本发明将可使用的反义寡核苷酸包括，但不限于，Kandimalla等人(美国专利申请No.12/510,469；12/534,462；12/534,476；12/534,911；和12/537,354；和美国临时专利申请No.61/111,143；61/111,148；和61/111,160)中的反义寡核苷酸。
术语“小分子”一般是指具有生物学活性但不是聚合物的小的有机化合物。小分子可以天然存在或者可以通过合成产生。通常，小分子不包括蛋白质或寡核苷酸。小分子可以包括下调核内体成熟的化合物，例如，但不限于，氯喹和羟氯喹。
术语“生理学可用的”一般是指不干扰TLR拮抗剂化合物的有效性并且与例如细胞、细胞培养物、组织或有机体等的生物系统相容的材料。优选地，所述生物系统为活的生物，如哺乳动物。
术语“药物可用的”一般是指适合在人和动物中使用而不具有多度毒性的组合物。
术语“载体”通常包括任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、脂肪、含脂肪的囊、微球、脂质体包埋或在本领域中熟知的用于药物制剂的其它材料。应当理解，所述载体、赋形剂或稀释剂的特征将取决于特定应用的施用途径。含有这些材料的药物可用制剂的制备在例如由A.Gennaro主编的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1990)中有所说明。
术语“共施用”一般是指至少两种不同的物质在足够接近的时间内施用以调节免疫应答。共施用是指至少两种不同物质以任意顺序，以单一剂量或者不同剂量的同时施用以及暂时相隔约长达几天的施用。
术语“有效量”、“药物有效量”或“治疗有效量”一般是指足以产生所需生物学效应(如有益结果)的量。因此，“有效量”或“足够的量”或“药物有效量”或“治疗有效量”将取决于进行施用时的背景情况。在施用可调节对共施用抗原的免疫应答的组合物的背景情况下，TLR拮抗剂化合物和抗原的有效量是与单独施用抗原所获得的免疫应答相比足以达到所需调节的量。有效量的施用可以通过一次或多次施用进行。
术语“结合”一般是指在治疗患者疾病或病症的过程中，施用对治疗该疾病或病症有用但不会降低TLR拮抗剂化合物的免疫调节效果的TLR拮抗剂化合物和药剂。该组合治疗还可以包括不止一次地施用TLR拮抗剂化合物和/或(独立地包括)药剂。可以通过相同或不同途径施用该TLR拮抗剂化合物和/或药剂。
术语“个体”或“患者”或“受试者”或“哺乳动物”包括人。哺乳动物通常包括，但不限于，人、非人的灵长类、大鼠、小鼠、猫、狗、马、牛、母牛、猪、羊和兔。
术语“核苷”一般是指由糖(通常为核糖或脱氧核糖)以及嘌呤或嘧啶碱基组成的化合物。
术语“核苷酸”一般是指包含连接到糖上的磷酸酯基团的核苷。
如本文所使用的，术语“嘧啶核苷”是指其中核苷碱基组分为嘧啶碱基(例如，胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U))的核苷。类似地，术语“嘌呤核苷”是指其中核苷碱基组分为嘌呤碱基(例如，腺嘌呤(A)或鸟嘌呤(G))的核苷。
术语“类似物”或“衍生物”可替换使用，通常表示具有改性的碱基和/或糖的任何嘌呤和/或嘧啶核苷酸或核苷。改性的碱基为非鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶的碱基。改性的糖为除可以在寡核苷酸主链中使用的核糖或2′脱氧核糖外的任何糖。
术语“抑制”或“遏制”一般是指应答的降低或应答的定性差异，其可以由应答的引起和/或刺激所产生。
术语“非核苷酸接头”一般是指除通过含磷键以外能够连接至或被连接至寡核苷酸的任何键或部分。优选地，该接头的长度为约2埃至约200埃。
术语“核苷酸键”一般是指通过含磷键直接连接两核苷的3′和5′羟基的直接3′-5′键。
术语“寡核苷酸基序”表示寡核苷酸序列，包括二核苷酸。“寡核苷酸基序如果没有一个或多个改性[或具体所述的改性]则将具有免疫刺激性”表示寡核苷酸基序在母体寡核苷酸中是免疫刺激性的，但是在衍生寡核苷酸中不是，其中所述衍生寡核苷酸是通过母体寡核苷酸的一个或多个改性从母体寡核苷酸获得的。
术语CpG、C*pG、C*pG*和CpG*是指具有免疫刺激性并且包含胞嘧啶或胞嘧啶类似物以及鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物的寡核苷酸基序。
术语“高胆固醇血症”一般是指在血液中存在高水平的胆固醇。高胆固醇血症可以继发于多种疾病并且可以促使产生多种其它疾病，包括，但不限于，心血管疾病、动脉粥样硬化和胰腺炎。血液胆固醇升高可以是由脂蛋白(在血流中携带胆固醇和脂肪(例如，三酸甘油酯)的颗粒)水平升高引起的。脂蛋白例如包括，但不限于，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。
术语“高脂血症”一般是指在血液中存在高水平或异常水平的三酸甘油酯(TG)、脂肪或脂蛋白。高水平或异常水平的三酸甘油酯、脂肪和脂蛋白在一般人群中常见的。由于脂肪和胆固醇对心血管及其它疾病的影响，对使三酸甘油酯、脂肪和脂蛋白水平正常化进行了大量的努力。
术语“抑制素”一般是指用于在患有心血管疾病或心血管疾病发病风险较高的人中降低胆固醇水平的一类药物。这些化合物通过抑制胆固醇合成途径中的限速酶，即HMG-CoA还原酶，降低了胆固醇。在本领域中，已熟知有多种抑制素，包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀(利伐他汀)、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀和辛伐他汀。
术语“治疗”一般是指旨在获得有益或所需结果的方法，所述有益或所需结果可以包括症状的减轻或疾病发展的延迟或改善。因此，“治疗”包括姑息疗法和暂时性(即，非永久性)的有益结果，但不限于此。例如，在根据本发明的治疗期间，可以降低胆固醇水平，但是一旦停止治疗，则胆固醇水平最终会升高。
在一些优选的实施方式中，寡核苷酸包含寡核苷酸基序和至少一个改性，其中寡核苷酸基序如果没有遏制寡核苷酸基序活力的一个或多个改性则将具有免疫刺激性(例如，未甲基化的CpG)，但前提条件是化合物可含有少于4个连续鸟嘌呤核苷酸并且优选含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸。该类改性可以处于寡核苷酸5′末端，处于侧接寡核苷酸基序的序列中和/或在寡核苷酸基序中。这些改性导致产生了遏制TLR调节的免疫刺激的TLR拮抗剂化合物。该类改性可以是对侧接寡核苷酸基序的核苷酸/核苷或寡核苷酸基序内的碱基、糖残基和/或磷酸酯主链进行的。在一些实施方式中，改性为2′-取代。
在一些实施方式中，当改性为2′烷基化或烷氧基化时，那么该改性不是5′邻近于寡核苷酸基序；当改性是非带电核苷间键时，那么该改性不是5′邻近于寡核苷酸基序；并且当改性为3′烷基化或烷氧基化时，那么该改性不是5′或3′邻近于寡核苷酸基序。
在本发明的其它实施方式中，TLR拮抗剂化合物为反义寡核苷酸。
在一些优选的实施方式中，寡核苷酸基TLR拮抗剂的基本结构可以表示为，但不限于，5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′，其中CG为免疫刺激性基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷或嘌呤核苷酸衍生物；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸或核苷酸衍生物；在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物；并且另一个前提条件是化合物可以包含少于4个连续鸟嘌呤核苷酸并且优选地包含少于3个连续鸟嘌呤核苷酸，其中CG的免疫刺激性活力受核苷酸衍生物或非核苷酸接头的遏制；并且，其中m为从0至约30的整数。在美国专利申请No.11/549,048(美国专利申请公开No.2009/0060898)中公开了该类寡核苷酸基TLR拮抗剂，该专利申请的公开内容明确地通过引用并入本文(并达到以下程度，即在本专利申请和美国专利申请No.11/549,048之间存在任何不一致的情况下，应根据本专利申请解决这些不一致)。
在其它优选的实施方式中，寡核苷酸基TLR拮抗剂可以包含改性的免疫刺激性基序并且可以表示为，但不限于，5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′的结构，其中CG为改性的免疫刺激性基序，而C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物，其选自5-甲基-dC、2′-O-取代-C、2′-O-甲基-C、2′-O-甲氧基乙基-C、2′-O-甲氧基乙基-5-甲基-C和2′-O-甲基-5-甲基-C，G为鸟嘌呤核苷或嘌呤核苷酸衍生物，其选自2′-O-取代-G、2′-O-甲基-G和2′-O-甲氧基乙基-G；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为以上所指明的核苷酸衍生物；并且任选地包含少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序如果不是核苷酸衍生物则将具有免疫刺激性；和其中m为从0至约30的整数。在美国临时专利申请No.61/182,928中公开了该类寡核苷酸基TLR拮抗剂，该专利申请的公开内容明确地通过引用并入本文(并达到以下程度，即在本专利申请和美国临时专利申请No.61/182,928之间存在任何不一致的情况下，应根据本专利申请解决这些不一致)。
在根据本发明该方面的其它实施方式中，含有改性的免疫刺激性基序的寡核苷酸基TLR拮抗剂包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为改性的免疫刺激性基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物，其选自5-甲基-dC、2′-O-取代-C，2′-O-甲基-C、2′-O-甲氧基乙氧基-C、2′-O-甲氧基乙基-5-甲基-C、2′-O-甲基-5-甲基-C，而G为鸟嘌呤核苷或嘌呤核苷酸衍生物，其选自2′-O-取代-G、2′-O-甲基-G和2′-O-甲氧基乙氧基-G；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为以上所指的核苷酸衍生物；并且任选地包含少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序如果不是核苷酸衍生物则将具有免疫刺激性。
在本发明的某些实施方式中，TLR拮抗剂化合物可以包含通过核苷酸键或非核苷酸接头在5′-、3′-或2′-端共价连接的，或者通过非核苷酸接头或核苷酸键由官能化的糖或由官能化的核碱基共价连接的至少两个寡核苷酸。该类TLR拮抗剂化合物可以是直链或支链的。作为非限制性实例，所述接头可以连接至3′-羟基。在这些实施方式中，所述接头包含官能团，其通过磷酸酯基键(例如磷酸二酯键、硫代磷酯键、二硫代磷酯键、甲基膦酸酯键)或通过非磷酸酯基键的方式连接到3′羟基。在以下的化学式I中指出了核苷酸的可能共轭位点，其中B代表杂环碱基，并且，其中指向P的箭头指示与磷的任何连接。
化学式I
在一些实施方式中，非核苷酸接头为小分子接头、大分子或生物分子，其包括但不限于，多肽、抗体、脂肪、抗原、变应原和寡糖。在一些其它实施方式中，非核苷酸接头为小分子接头。对于本发明来说，小分子接头为分子量小于1000Da的有机部分。在一些实施方式中，小分子具有小于750Da的分子量。
在一些实施方式中，小分子接头为脂肪烃或芳烃，这两者中的任一种可(在连接寡核糖核苷酸的直链中或附加在该直链上)而任选地包括一个或多个官能团，其包括，但不限于，羟基、氨基、巯基、硫醚、醚、酰胺、硫代酰胺、酯、脲或硫脲。小分子接头可以是环状的或非环状的。小分子接头的实例包括，但不限于，氨基酸、碳水化合物、环糊精、金刚烷、胆固醇、半抗原和抗生素。然而，为了说明非核苷酸接头，术语“小分子接头”不包括核苷。
在一些实施方式中，非核苷酸接头为烷基接头或氨基接头。烷基接头可以是支链或非支链的、环状或非环状的、取代或未取代的、饱和或不饱和的、手性、非手性或外消旋的混合物。烷基接头可以具有约2至约18个碳原子。在一些实施方式中，该类烷基接头具有约3至约9个碳原子。一些烷基接头包含一个或多个官能团，其包括，但不限于，羟基、氨基、巯基、硫醚、醚、酰胺、硫代酰胺、酯、脲和硫醚。这样的类烷基接头可以包括，但不限于，1，2-丙二醇、1，2，3-丙三醇、1，3-丙二醇、三甘醇、六甘醇、聚乙二醇接头(例如，[-O-CH2-CH2-]n(n＝1-9))、甲基接头、乙基接头、丙基接头、丁基接头或己基接头。在一些实施方式中，该类烷基接头可以包括肽或氨基酸。
在一些实施方式中，非核苷酸接头可以包括，但不限于，表2中所列的非核苷酸接头，其中寡核苷酸基TLR拮抗剂是通过非核苷酸接头上所存在的羟基连接的。
表2：代表性非核苷酸接头
Figure BPA00001346481500161
表2：续
表2：续
Figure BPA00001346481500181
表2：续
Figure BPA00001346481500191
表2：续
Figure BPA00001346481500201
Figure BPA00001346481500211
在一些实施方式中，小分子接头为甘油或由化学式HO-(CH2)o-CH(OH-(CH2)p-OH所表示的甘油同系物，其中o和p独立地为1至约6的整数，1至约4的整数或1至约3的整数。在一些其它实施方式中，小分子接头为1，3-二氨基-2-羟基丙烷的衍生物。一些该类衍生物具有化学式：HO-(CH2)m-C(O)NH-CH2-CH(OH)-CH2-NHC(O)-(CH2)m-OH，其中m为0至约10的整数，0至约6的整数，2至约6的整数或2至约4的整数。
根据本发明的一些非核苷酸接头允许连接多于两个寡核苷酸。例如，小分子接头甘油具有可以共价连接寡核苷酸的三个羟基。因此，根据本发明的一些TLR拮抗剂包含与核苷酸或非核苷酸接头连接的两个或更多个寡核苷酸。该类TLR拮抗剂被认为是“支链的”。
TLR拮抗剂化合物可以包含例如通过静电相互作用、疏水性相互作用、π堆积相互作用、氢键作用和它们的组合而非共价连接的至少两个寡核苷酸。该非共价键的非限制性实例包括沃森-克里克碱基配对、Hoogsteen碱基配对和碱基堆积。
在某些实施方式中，根据本发明的组合物和方法中使用的免疫调控寡核苷酸中的嘧啶核苷具有结构(II)：
Figure BPA00001346481500221
其中：
D为氢键供体；
D′选自由氢、氢键供体、氢键受体、亲水基团、疏水基团、吸电子基团和给电子基团组成的组；
A为氢键受体或亲水基团；
A′选自由氢键受体、亲水基团、疏水基团、吸电子基团和给电子基团组成的组；
X为碳或氮；和
S′为戊糖或己糖糖环，或糖类似物。
在某些实施方式中，用磷酸酯部分、改性的磷酸酯部分或适合于将嘧啶核苷连接至另一核苷或核苷类似物的其它接头部分使所述糖环衍生化。
在一些实施方式中，氢键供体包括但不限于-NH-、-NH2、-SH和-OH。优选的氢键受体包括但不限于C＝O、C＝S和芳杂环的环氮原子，例如，胞嘧啶的N3。
在一些实施方式中，(II)为嘧啶核苷衍生物。嘧啶核苷衍生物的实例包括但不限于5-羟基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、N4-烷基胞嘧啶或N4-乙基胞嘧啶、araC、5-OH-dC、N3-Me-dC和4-硫尿嘧啶。化学改性的衍生物还包括，但不限于，胸腺嘧啶或尿嘧啶类似物。在一些实施方式中，(II)中的糖部分S′为糖衍生物。适合的糖衍生物包括，但不限于，海藻糖或海藻糖衍生物、己糖或己糖衍生物、阿拉伯糖或阿拉伯糖衍生物。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物和方法中使用的TLR拮抗剂中的嘌呤核苷具有结构(III)：
Figure BPA00001346481500231
其中：
D为氢键供体；
D′选自由氢、氢键供体和亲水基团组成的组；
A为氢键受体或亲水基团；
X为碳或氮；
每个L独立地选自由C、O、N和S组成的组；和
S′为戊糖或己糖糖环，或糖类似物。
在某些实施方式中，用磷酸酯部分、改性的磷酸酯部分或适合于将嘧啶核苷连接至另一核苷或核苷类似物的其它接头部分使所述糖环衍生化。
在某些实施方式中，氢键供体包括但不限于-NH-、-NH2、-SH和-OH。在某些实施方式中，氢键受体包括但不限于C＝O、C＝S、-NO2和芳杂环的环氮原子，例如，鸟嘌呤的N1。
在一些实施方式中，(III)为嘌呤核苷衍生物。嘌呤核苷衍生物的实例包括但不限于鸟嘌呤类似物，如7-去氮-G、7-去氮-dG、阿糖-G、6-硫代-G、肌苷、异-G、洛索立宾、TOG(7-硫-8-氧)-G、8-溴-G、8-羟基-G、5-氨基间型霉素B、氧代间型霉素、7-甲基-G、9-p-氯苯基-8-氮杂-G、9-苯基-G、9-己基-鸟嘌呤、7-去氮-9-苯甲基-G、6-氯-7-去氮鸟嘌呤、6-甲氧基-7-去氮鸟嘌呤、8-氮杂-7-去氮-G(PPG)、2-(二甲氨基)鸟嘌呤核苷、7-甲基-6-硫鸟苷、8-苄氧基鸟嘌呤核苷、9-去氮鸟嘌呤核苷、1-(B-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤、1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤。化学改性的衍生物还包括，但不限于，腺嘌呤类似物，如9-苯甲基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤、2-氨基-N2-O-、甲基腺苷、8-氮杂-7-去氮-A、7-去氮-A、阿糖腺苷、2-氨基腺苷、N1-甲基腺苷、8-氮杂腺苷、5-碘杀结核菌素(5-Iodotubercidin)和N1-Me-dG。在一些实施方式中，(III)中的糖部分S′为对化学式II所定义的糖衍生物。
在本发明的某些实施方式中，TLR拮抗剂包含含有至少一种B-L-脱氧核苷或3′-脱氧核苷的核酸序列。
在本发明的某些实施方式中，TLR拮抗剂包含含有至少一种二核苷酸的核酸序列，所述二核苷酸选自CpG、C*pG、C*pG*和CpG*，其中C为胞嘧啶或2′-脱氧胞啶，G为鸟嘌呤核苷或2′-脱氧鸟苷，C*为2′-脱氧胸腺嘧啶核苷、1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤、2′-双脱氧-5-卤代胞嘧啶、2′-双脱氧-5-硝基胞嘧啶、阿拉伯糖基胞啶、2′-脱氧-2′-取代阿拉伯糖基胞啶、2′-O-取代阿拉伯糖基胞啶、2′-脱氧-5-羟基胞啶、2′-脱氧-N4-烷基-胞啶、2′-脱氧-4-硫尿核苷或其它嘧啶核苷类似物，G*为2′-脱氧-7-去氮鸟嘌呤核苷、2′-脱氧-6-硫鸟苷、阿拉伯糖基鸟嘌呤核苷、2′-脱氧-2′取代阿拉伯糖基鸟嘌呤核苷、2′-O-取代阿拉伯糖基鸟嘌呤核苷、2′-脱氧次黄嘌呤核苷或其它嘌呤核苷类似物，而p为核苷间键，其选自磷酸二酯键、硫代磷酯键和二硫代磷酯键，并且其中至少一个二核苷酸的活力是由侧翼序列所调控的。
这些常规结构中，将对本发明有用的所选TLR拮抗剂序列包括，但不限于，表3中所示的那些序列。
表3
  序列ID号：   序列
  5   5′-CTATCTGACGTTCTCTGT-3′
  7   5′-CTATCTGACGTTCTCTGT-3′
  17   5′-CTATCTGACG1TTCTCTGT-3′
  37   5′-CTATCTGACG4TTCTCTGT-3′
  39   5′-CTATCTGAC4GTTCTCTGT-3′
  41   5′-CTATCTGAC5GTTCTCTGT-3′
  43   5′-CTATCTGAC6GTTCTCTGT-3′
  45   5′-CTATCTGACG5TTCTCTGT-3′
  47   5′-CTATCTGAC7GTTCTCTGT-3′
  64   5′-CTATCTAACGTTCTCTGT-3′
  67   5′-CTATCTAACG1TTCTCTGT-3′
  22   5′-CTATCTGAmCGTTCTCTGT-3′
  9   5′-CTATCTGUCGTTCTCTGT-3′
  10   5′-CTATCTGUCGTTCTCTGT-3′
  19   5′-CTATCTGUCG1TTCTCTGT-3′
38 5′-CTATCTGUCG4TTCTCTGT-3′
  40   5′-CTATCTGUC4GTTCTCTGT-3′
  42   5′-CTATCTGUC5GTTCTCTGT-3′
  44   5′-CTATCTGUC6GTTCTCTGT-3′
  46   5′-CTATCTGUCG5TTCTCTGT-3′
  48   5′-CTATCTGUC7GTTCTCTGT-3′
  66   5′-CTATCTAUCGTTCTCTGT-3′
  69   5′-CTATCTAUCG1TTCTCTGT-3′
65 5′-CTATCTAGCGTTCTCTGT-3′
68 5′-CTATCTAGCG1TTCTCTGT-3′
  23   5′-CTATCTGmACGTTCTCTGT-3′
  24   5′-CTATCTGmAmCGTTCTCTGT-3′
  25   5′-CTATCTGAC2GTTCTCTGT-3′
  27   5′-CTATCTGTC2GTTCTCTGT-3′
  33   5′-CTATCTGAC3GTTCTCTGT-3′
  35   5′-CTATCTGTC3GTTCTCTGT-3′
  26   5′-CTATCTGACG2TTCTCTGT-3′
  28   5′-CTATCTGTCG2TTCTCTGT-3′
  34   5′-CTATCTGACG3TTCTCTGT-3′
  36   5′-CTATCTGTCG3TTCTCTGT-3′
  21   3′-TCTTGCAGTCT-X2-TCTGACGTTCT-3′
  52   5′-CCTACTAGCGTX1CTCATC-3′
  53   5′-CCTACTAGCGX1TCTCATC-3′
  54   5′-CCTACTAG3CGTTCTCATC-3′
  55   5′-TCCATGA1CGTTCCTGATGC-3′
  56   5′-CTATCTGAC2G2TTCTCTGT-3′
  57   5′-C2T2A2T2C2T2G2A2C2G2T2T2C2T2C2T2G2T2-3′
  29   5′-CTATCTGAX1GTTCTCTGT-3′
  30   5′-CTATCTGACX1TTCTCTGT-3′
  31   5′-CTATCTGTX1GTTCTCTGT-3′
  32   5′-CTATCTGTCX1TTCTCTGT-3′
  61   5′-CTATCTAGCGTX1CTCTGT-3′
  62   5′-CTATCTAGCGX1TCTCTGT-3′
  63   5′-CTATCTAGCGX1X1CTCTGT-3′
  58   5′-CTATCTGACGTX3CTCTGT-3′
  59   5′-CTATCTGACGX3TCTCTGT-3′
  60   5′-CTATCTGACGX3X3CTCTGT-3′
  70   5′-CTATCTAGCGTX3CTCTGT-3′
  71   5′-CTATCTAGCGX3TCTCTGT-3′
  72   5′-CTATCTAGCGX3X3CTCTGT-3′
  74   5′-CTATCTGACGTTCTCTGT-3′
  76   5′-CCTACTAG6CGTTCTCATC-3′
  77   5′-TCCATGACGU1TCCTGATGC-3′
  78   5′-CTATCTGX2CGTTCTCTGT-3′
  79   5′-CTATCTX2ACGTTCTCTGT-3′
  80   5′-CTATCTU2ACGTTCTCTGT-3′
  81   5′-CTATCTGU2CGTTCTCTGT-3′
  82   5′-CTATCTGACGX2TCTCTGT-3′
  83   5′-CTATCTGACGTX2CTCTGT-3′
  84   5′-CTATCTGX3CGTTCTCTGT-3′
  85   5′-CTATCTX3ACGTTCTCTGT-3′
86 (5′-TCTGACGTTCT)2X2
  87   (5′-TCTGACG1TTCT)2X2
  88   (5′-TCTGACG4TTCT)2X2
  89   (5′-TCTCTGACGTT)2X2
  90   5′-TCTGACG1TTCT-X3-TGACCGGTCA-3′
  93   (5′-TCTGUCGTTCT)2X2
  94   (5′-TCTGUCG1TTCT)2X2
  93   (5′-TCTGACG4TTCT)X2
  96   (5′-TCTGACG1TT)2X2
  95   5′-TCTGACG1TTCT-X3-TCAACCACACA-3′
  98   5′-CTATCTGACG1TTCTGUGU-3′
  99   5′-CTATCTGUCG1TTCTCUGU-3′
  100   (5′-UGUCG1TTCT)X2
  101   (5′-UGACG1TTCT)2X2
  102   5′-CTATCTGAC 1 GTTCTCTGT-3′
  103   5′-CTATCTGAC 2GTTCTCTGT-3′
  104   5′-CTATCTGAC 3GTTCTCTGT-3′
  105   5′-CTATCTGAC 2G1TTCTCTGT-3′
加下划线的G、A或U＝2′-OMe；加下划线的T＝3′-OMe；A1＝3′-OMe；G1＝7-去氮-dG；m＝P-Me；A2、T2、C2和G2＝B-L-脱氧核苷；X1＝脱碱基；X2＝甘油接头，X3＝C3接头；C3和G3＝3′-脱氧核苷；G4＝araG；C4＝araC；C5＝5-OH-dC；C6＝1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤；G5＝N1-Me-dG；C7＝N3-Me-dC；U1＝3′-OMe；U2＝dU；C1＝2′-O-甲基-C；C2＝5-甲基-dC；C3＝2′-O-甲基-5-甲基-C；G1＝2′-O-甲基-G。
在一些实施方式中，TLR拮抗剂各自具有约6至约35个核苷残基，优选地具有约9至约30个核苷残基，更优选地具有约11至约23个核苷残基。在一些实施方式中，TLR拮抗剂具有约6至约18个核苷残基。
在第二方面，本发明提供了治疗性治疗哺乳动物中与高血液脂肪浓度和/或高血液胆固醇浓度有关的疾病的方法，该方法包括抑制该哺乳动物中的TLR信号，如本发明的第一个方面中所述的。在一些实施方式中，通过对该哺乳动物施用药物有效量的根据本发明的一种或多种TLR拮抗剂化合物来抑制TLR信号。在一些实施方式中，通过抑制一种或多种TLR或TLR信号通路中的另一种蛋白质的表达来抑制TLR信号。在根据本发明该方面的某些优选实施方式中，所述疾病为高胆固醇血症、高脂血症、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病或高血压。
在第三方面，本发明提供了预防血液胆固醇和/或血液脂肪升高的哺乳动物中与高血液脂肪浓度和/或血液胆固醇浓度有关的疾病的方法，该方法包括抑制该哺乳动物中的TLR信号，如本发明的第一方面所述的。在一些实施方式中，通过对该哺乳动物施用药物有效量的根据本发明的一种或多种TLR拮抗剂化合物来抑制TLR信号。在一些实施方式中，通过抑制一种或多种TLR或TLR信号通路中的另一种蛋白质的表达来抑制TLR信号。在某些优选的实施方式中，所述疾病为高胆固醇血症、高脂血症、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病或高血压。
在一些实施方式中，根据本发明的方法还包括对该哺乳动物施用一种或多种降胆固醇组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
在根据本发明的方法中，可以通过任何适合的途径施用TLR拮抗剂化合物，其包括但不限于，肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。可以使用已知程序以对减轻症状或降低疾病替代标志物有效的剂量和时间段施用TLR拮抗剂化合物的治疗性组合物。全身性施用时，优选地以TLR拮抗剂化合物的血液水平达到约0.0001微摩尔至约10微摩尔的足够剂量施用所述治疗性组合物。对于局部施用，比该浓度低得多的浓度可以是有效的，而高得多的浓度是可以耐受的。在一些优选实施方式中，TLR拮抗剂化合物的总剂量在约0.001mg/患者/天至约200mg/kg体重/天的范围内。可以期望将治疗有效量的一种或多种TLR拮抗剂作为一个治疗阶段同时或顺序施用于个体。
可以结合其它化合物施用或使用TLR拮抗剂化合物，所述其它化合物包括但不限于一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
根据本发明的方法对人和/或动物疾病的预防性或治疗性治疗是有用的。例如，该方法可用于成人、儿童和兽医应用中。
在根据本发明的任何方法中，可以结合对治疗疾病或病况有用但又不降低TLR拮抗剂化合物的拮抗剂活力的任何其它药剂施用TLR拮抗剂化合物。在根据本发明的任何方法中，对治疗疾病或病况有用的药剂包括，但不限于，一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合，这些药剂可以提高对TLR拮抗剂应答的特异性或幅度。例如，在高脂血症和/或高胆固醇血症的治疗中，考虑可以结合一种或多种降脂和/或降胆固醇化合物施用TLR拮抗剂化合物，所述降脂和/或降胆固醇化合物包括但不限于抑制素、靶标治疗剂和/或单克隆抗体。
下列实施例旨在进一步说明本发明的某些示例性实施方式，而不意欲限制本发明的范围。例如，在以下实施例中示出了代表性TLR拮抗剂，但是并未将TLR的范围限制在本发明拮抗剂适用的范围内。
本文引用的专利和出版物代表本领域中的常识并且以它们的整体通过引用并入。所引用参考文献的教导内容与本发明说明书之间的任何矛盾应以有利于后者的方式解决。
实施例1
含有免疫调控部分的寡核苷酸的合成
根据标准程序(参见，例如，美国专利公开No.2004/0097719)，合成了所有合成寡核苷酸。
使用自动DNA合成仪(Expedite 8909；PerSeptive Biosystems，Framingham，Mass.)，按照标准线性合成或平行合成程序(参见，例如，美国专利公开No.2004/0097719的图5和6)，以1μM的规模合成了寡核苷酸。
脱氧核糖核苷亚磷酰胺得自(Aldrich-Sigma，St Louis，Mo)。1′，2′-双脱氧核糖亚磷酰胺、丙基-1-亚磷酰胺、2-脱氧尿苷亚磷酰胺、1，3-双-[5-(4，4′-二甲氧三苯甲基)戊基酰胺]-2-丙醇亚磷酰胺和甲基亚磷酰胺得自Glen Research(Sterling，Va.)。β-L-2′-脱氧核糖核苷亚磷酰胺、α-2′-脱氧核糖核苷亚磷酰胺、单-DMT-甘油亚磷酰胺和二-DMT-甘油亚磷酰胺得自ChemGenes(Willmington，Mass.)。(4-氨基丁基)-1，3-丙二醇亚磷酰胺得自Clontech(Palo Alto，Calif.)。阿拉伯糖基胞啶亚磷酰胺、阿拉伯糖基鸟嘌呤核苷、阿拉伯糖基胸腺嘧啶核苷和阿拉伯糖基尿苷得自Reliable Pharmaceutical(St.Louis，Mo.)。阿拉伯糖基鸟嘌呤核苷亚磷酰胺、阿拉伯糖基胸腺嘧啶核苷亚磷酰胺和阿拉伯糖基尿苷亚磷酰胺是IderaPharmaceuticals，Inc.(Cambridge，Mass.)合成的(Noronha等人，(2000)Biochem.39：7050-7062)。
通过31P和1H NMR光谱对所有核苷亚磷酰胺进行鉴定。使用一般的偶联循环将改性的核苷掺入到特定位点。合成后，使用浓氢氧化铵对寡核苷酸去保护并通过反相HPLC纯化，接着进行透析。使用前，将纯化的寡核苷酸以钠盐形式冻干。通过CGE和MALDI-TOF MS测试纯度。
实施例2
TLR拮抗剂的体内降胆固醇和降脂活力
5周大的雌性C57BL/6小鼠得自The Jackson Laboratory。根据IderaPharmaceuticals ICAUC批准规程的指导，进行所有动物实验。对小鼠饲喂由60％猪油组成的高脂饮食(Research Diets，New Brunswick，NJ)。将TLR拮抗剂以5和20mg/kg的剂量皮下施用于小鼠，每周两次，从第6周开始至第10周，施用5周。以20mg/kg的剂量对小鼠胃肠内施用Lipitor
Figure BPA00001346481500311
，每周5次，施用5周。用PBS注射对照组小鼠。每组五只小鼠。在研究过程中和终止实验的第12周采集血液。通过BioAssay System的“EnzyChromTM胆固醇测定试剂盒”确定每个样品中的血清胆固醇水平。
实施例3
TLR拮抗剂的体内降胆固醇、降脂蛋白、降脂和降葡萄糖活力
5周大的雌性C57BL/6或ApoE缺陷小鼠得自The Jackson Laboratory。根据Idera Pharmaceuticals ICAUC批准规程的指导，进行所有动物实验。对小鼠饲喂由60％猪油组成的高脂饮食(Research Diets，New Brunswick，NJ)。将拮抗剂以15mg/kg的剂量皮下施用于小鼠，每周两次，从第6周开始至第10周，施用5周。用PBS注射对照组小鼠。每组15只小鼠。每周在对小鼠过夜禁食后采集血液直至终止实验的第12周，在Quest Laboratories确定胆固醇、HDL、LDL、ALT、AST、三酸甘油酯和葡萄糖的血清水平。
实施例4
TLR拮抗剂的体内降体重活力
5周大的雌性C57BL/6或ApoE缺陷小鼠得自The Jackson Laboratory。根据Idera Pharmaceuticals ICAUC批准规程的指导，进行所有动物实验。对小鼠饲喂由60％猪油组成的高脂饮食(Research Diets，New Brunswick，NJ)。将拮抗剂以15mg/kg的剂量皮下施用于小鼠，每周两次，从第6周开始至第10周，施用5周。用PBS注射对照组小鼠。每组15只小鼠。测量体重。
Figure IPA00001346481100011
Figure IPA00001346481100021
Figure IPA00001346481100041
Figure IPA00001346481100051
Figure IPA00001346481100061
Figure IPA00001346481100071
Figure IPA00001346481100081
Figure IPA00001346481100091
Figure IPA00001346481100101
Figure IPA00001346481100111
Figure IPA00001346481100121
Figure IPA00001346481100131
Figure IPA00001346481100141
Figure IPA00001346481100151
Figure IPA00001346481100161
Figure IPA00001346481100171
Figure IPA00001346481100181
Figure IPA00001346481100191
Figure IPA00001346481100201
Figure IPA00001346481100211
Figure IPA00001346481100221
Figure IPA00001346481100231
Figure IPA00001346481100241
Figure IPA00001346481100251
Figure IPA00001346481100261
Figure IPA00001346481100271
Figure IPA00001346481100281
Figure IPA00001346481100291

Claims (51)

1.一种用于降低胆固醇、脂肪和/或低密度脂蛋白的浓度较高的哺乳动物中胆固醇、脂肪和/或低密度脂蛋白的血液浓度的方法，该方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
2.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组：小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构：
5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′：
其中：
CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
前提条件是N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G中的至少一个为核苷酸衍生物或非核苷酸键；
其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；
并且，其中m为从0至约30的整数。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2′-O-取代-C、2′-O-甲基-C、2′-O-甲氧基乙氧基-C、2′-O-甲氧基乙基-5-甲基-C和2′-O-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或选自2′-O-取代-G、2′-O-甲基-G和2′-O-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；并且任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
10.根据权利要求2所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
12.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB组成的组。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
16.根据权利要求12所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
18.一种用于治疗性治疗具有疾病的哺乳动物的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
19.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB组成的组。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组：小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构：
5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′：
其中：
CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；
其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；
并且，其中m为从0至约30的整数。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2′-O-取代-C、2′-O-甲基-C、2′-O-甲氧基乙氧基-C、2′-O-甲氧基乙基-5-甲基-C和2′-O-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷，或选自2′-O-取代-G、2′-O-甲基-G和2′-O-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
27.根据权利要求19所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
29.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述参与TLR信号的蛋白质选自由MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB组成的组。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
33.根据权利要求29所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
35.一种用于预防哺乳动物疾病的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
36.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB组成的组。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组：小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸或合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构：
5′-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3′：
其中：
CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，而G为鸟嘌呤核苷、嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
在每种情况下，Nm和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；
前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；
其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；
和其中m为从0至约30的整数。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2′-O-取代-C、2′-O-甲基-C、2′-O-甲氧基乙氧基-C、2′-O-甲氧基乙基-5-甲基-C和2′-O-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或其选自2′-O-取代-G、2′-O-甲基-G和2′-O-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
44.根据权利要求36所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
46.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9组成的组。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、IRAK、IRF、TRAF、TGFβ、IκB激酶、IκB和NF-κB组成的组。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
50.根据权利要求46所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
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