CN102276622A - 哌嗪衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于扩张冠状动脉血管药物技术领域，提供具有式I结构的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐。其中Y＝C或N；R₁为氢，乙基；R₂、R₃为氢，卤素，C₁-C₄的直链或支链烷基，卤素单取代、双取代、三取代的C₁-C₄的直链或支链烷基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为扩张冠状动脉血管药物的应用。

Description

哌嗪衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类扩张冠状动脉血管的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和其作为扩张冠状动脉血管药物的用途。

背景技术

人体各组织器官要维持其正常的生命活动，需要心脏不停地搏动以保证血运。而心脏作为一个泵血的肌性动力器官，本身也需要足够的营养和能源，供给心脏营养的血管系统，就是冠状动脉和静脉，也称冠脉循环。冠状动脉是供给心脏血液的动脉，起于主动脉根部，分左右两支，行于心脏表面。正常情况下，它对血液的阻力很小，小于总体冠状动脉阻力的5％，从心外膜动脉进入心壁的血管，一类呈丛状分散支配心室壁的外、中层心肌；一类是垂直进入室壁直达心内膜下(即穿支)，直径几乎不减，并在心内膜下与其它穿支构成弓状网络，然后再分出微动脉和毛细血管。丛支和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细血管网，供给心肌血液。由于冠状动脉在心肌内行走，显然会受制于心肌收缩挤压的影响。冠状静脉伴随冠状动脉收集代谢后的静脉血，归流于冠状静脉窦，回到右心房。如果冠状动脉突然阻塞，不能很快建立侧支循环，常常导致心肌梗塞。但若冠状动脉阻塞是缓慢形成的，则侧支可逐渐扩张，并可建立新的侧支循环，起代偿的作用。

最近几年对许多血管扩张药进行了广泛的临床研究，新药也不断出现。这些药物虽然在药理上属于不同种类，但均具有不同程度的血管扩张作用。

关于哌嗪类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：CN101863898；CN101302214；CN101468988；CN101284838；CN101328152；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

作为扩张冠状动脉药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类化合物。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一种含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐，作为扩张冠状动脉药物方面的应用。

经初步药理试验可知，本发明化合物具有一定程度的优越性。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：Y＝C或N。

R¹为氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

R²、R³为氢，卤素，C₁-C₄的直链或支链烷基，卤素单取代、双取代、三取代的C₁-C₄的直链或支链烷基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢，甲基，乙基；

R²、R³为氢，氯，三氟甲基。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；

2-(4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)叔丁基-1-酮。

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐，等等。

式I化合物的制备路线如下：

其中Y为C，N；R¹～R³如前述定义。

以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈为溶剂，将4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶溶解，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～10℃滴加2-卤代酰卤与溶剂的混合液，反应制得关键中间体III。中间体III再与哌嗪衍生物以二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂N-甲基吗啉催化下，10～30℃制得化合物I。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中，滴加盐酸乙醚至pH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。

此类化合物对于治疗冠脉血管收缩引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物量的范围为组合物的0.5～90％(重量)，另一优选的范围为0.5～70％。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，对冠脉血管收缩方面有明显的抑制作用。

下面通过药效学试验进一步说明本发明化合物的扩张冠脉血管活性。

采用生物检定法研究目的化合物对KCl致猪冠状动脉收缩曲线的影响。

药品及制剂：

聚乙二醇400(PEG400，上海化学试剂公司，中国，化学纯)，Kreb’s液(广州化学试剂厂，中国，NaCl 6.9g/L，KCl 0.35g/L，CaCl₂0.28g/L，NaHCO₃2.1g/L，MgSO₄·7H₂O 0.29g/L，KH₂PO₄0.162g/L，葡萄糖2.0，pH7.4)；其它试剂均为市售分析纯。

仪器：

BJ420生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司，中国)

试验方法：

(1)标本制作：将猪心快速置于Kreb’s液内，仔细分离猪冠状动脉右支起始段，将周围结缔组织剥离干净，取第一分支处后一段。将螺旋肌条(5mm×15mm)两端扎线悬挂于盛有Kreb’s液[5mL，(37±0.5)℃]的恒温浴槽中，连续通入混合氧(体积分数95％O₂+体积分数5％CO₂)。施加2g前负荷，稳定期间每隔15min更换一次新鲜Kreb’s液。实验中张力变化观测值由张力换能器记录于BL-420型生物机能实验系统。连续2次收缩曲线幅度变化小于10％者为可用标本。

(2)生物活性检定：给予40mmol/L KCl并描记收缩曲线，达最大效应时再给予20μmol/L目的化合物，观察目的化合物分别对KCl致猪冠脉螺旋条收缩作用的影响。每完成1次实验后冲洗4次，稳定2h再进行实验。实验数据用表示，数据处理采用SPSS10.0统计软件进行单因素方差分析。

目的化合物拮抗KCl所致冠状动脉条的收缩抑制率

由以上药理试验可见，所有目标化合物均可使KCl所致猪冠状动脉条的收缩曲线压低，即I-1～I-5表现出不同程度的抑制血管收缩活性，其中I-2，I-3和I-5的扩张冠脉活性较强。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹HNMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

参考实施例1：

中间体III-1

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入13.9g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，用50ml二氯甲烷和20.2g三乙胺，-10℃～5℃下搅拌，滴加氯乙酰氯(16.9g)和二氯甲烷(30ml)的混合液，低温反应3h(板层显示反应完全)后，蒸馏水洗涤反应液(50ml×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得浅褐色固体(HPLC：95.5％)。Rf＝0.65[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

参照参考实施例1的方法，用2-溴丁酰溴代替氯乙酰氯，即可制得褐色中间体III-2，Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶3]。

实施例1：

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物I-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入21.5g中间体III-1，用80ml二氯甲烷和20.2g N-甲基吗啉将其溶解，再加入1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪23.0g室温搅拌7h，饱和食盐水洗涤反应液(50ml×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得淡黄色液体(HPLC：99.5％)。HRMS(m/z)[M+H]⁺：410.1500。

参照实施例1的方法，可制得I-2～I-5。

实施例2：

化合物I-1成盐酸盐：取I-1黄色液体产物3.8g，溶于15mL无水乙醚。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得淡黄色固体。

实施例3：

化合物I-4成硫酸盐：取I-4白色固体产物4.3g，溶于25mL丙酮。冰水浴冷却至5℃，滴加9.8％硫酸丙酮溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。

实施例4：

化合物I-5成乳酸盐：取I-5白色固体产物4.5g，溶于21mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置24h。析出黄色结晶，过滤。

为了更充分地说明本发明的含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-4中所描述的化合物。

实施例5：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例6：

用下述成分制备片剂：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例7：

注射液的制备：

制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例8：

注射用冻干粉的制备：

化合物I-5的乳酸盐     100mg

药用碱                0.1-7.0％

甘露醇                55-85％

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (8)

1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

Y＝C或N；

R₁为氢，乙基；

R₂、R₃为氢，卤素，C₁-C₄的直链或支链烷基，卤素单取代、双取代、三取代的C₁-C₄的直链或支链烷基。

2.如权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，所述式I化合物为：

3.如权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。

4.如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于：中间体III与哌嗪衍生物在N-甲基吗啉存在下，以二氯甲烷为溶剂，10～30℃反应制得化合物I，其中各取代基如权利要求1定义，X为卤素原子，

6.一种扩张冠脉血管的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～2任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

7.权利要求1～2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备扩张冠脉血管药物方面的应用。

8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗因冠脉血管收缩而引起的心脑血管疾病药物方面的用途。