CN102276593A - 杂环烯酮腙化合物和制备方法及抗结核菌的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类杂环烯酮腙化合物，具有式（Ⅰ）结构：
式中：X代表氧原子，硫原子；R为H，Cl，Br原子，甲基，硝基；L为-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3)2-CH2-；本发明还涉及该化合物的制备方法以及该化合物作为抗结核菌剂的应用。本发明的化合物结构相对简单，且不含手性碳原子，对结核分枝杆菌标准株H37Rv和各种耐药菌都有很强的体外抑菌作用，该化合物易合成，生产成本低，易于产业化，具有较高的竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说本发明涉及一类新的杂环烯酮腙和制备方法及作为抗结核菌剂的应用。
背景技术
结核病历来被称为传染病中的头号杀手，直到20世纪50年代为止，它曾给人类带来了巨大的灾难。之后，随着链霉素、异烟肼、利福平等抗结核菌特效药物的相继开发成功，结核病迅速得到有效控制。但由于自1963年利福平问世以来，近50年的时间就未再有结核病新药物上市。随着耐药性结核菌株的出现、进入20世纪后期，特别是进入21世纪后，结核病疫情又卷土重来，加上免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。据世卫组织2010年3月完成的《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》估计，2008年全球范围内有940万新发结核病例，180万结核病死亡病例。同年估计有44万耐多药结核病例，其中有三分之一已死亡。
目前估计全世界将近50％的耐多药结核病例发生在中国和印度。耐药性结核病正处于创纪录水平。耐多药结核病是结核病中最严重的类型。WHO估计，当今世界的约1/3结核病人处于发生耐多药的危险之中。世界卫生组织还指出一种死亡率极高的广泛耐药结核已经出现，目前基本无药可治。治疗这些形式的结核病，标准的6个月一线抗结核药物不起作用，并可能需要长达两年或更长的治疗时间，而且使用药效更小、毒性更大、价格高50-200倍以上的药物。使用一个疗程标准结核病药物的成本约为20美元，而耐多药结核病药物的成本可以高达5000美元，广泛耐药结核病的治疗费用则更加昂贵。
由于结核病防治形势进一步严峻，引起了专业人士的重视，近10年来，抗结核病新药的研发速度明显加快。Ma Z.等2010年在著名的《柳叶刀》杂志上对此进行了全面和系统的综述。（Zhenkun Ma, Christian Lienhardt, Helen McIlleron, Andrew J Nunn, Xiexiu Wang, “Global tuberculosis drug development pipeline: the need and the reality”, The Lancet, 2010; 375: 2100–09）目前，有一些候选药物进入临床开发阶段。如莫西沙星、加替沙星和利福喷丁等是老药新用。据称，它们比目前现有药物更为有效些，前二者是目前已在临床使用的二线药物的左氧氟沙星的类似物，对耐多药菌（MDR）有效，但对广泛耐药菌株（XDR）无效；而后者和利福平都属利福霉素，会产生交互耐药性，所以也不被看好。较被看好的是Tibotec公司开发的具有独特作用机制的新型二芳基喹啉化合物TMC2207。化合物TMC-207的结构式为:
该化合物显示出对分枝杆菌菌株和耐药的菌株都有效。目前本品处于Ⅱ期临床研究阶段。（Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science，2005; 307: 223–27.；WO2004011436。）。
该化合物的结构较为复杂，是一个含2个手性碳原子,可能含4个手性异构体的手性化合物。它有较大的合成难度。即使能成功上市，其价格也可能不菲。如Ma Z.指出那样，作为新的抗结核药物候选物，除了有如药效好、具有新的作用机制、对耐多药菌（MDR）和广泛耐药菌株（XDR）都有效、安全等优良的属性之外，其成本还得低，因为很多病人是不发达国家的穷人，要让他们能买得起。
此外，由美国全球抗结核药物开发公司联盟（TB联盟）筛选出的硝基咪唑类化合物PA-824，目前已完成了一期临床实验。（Ginsberg AM, Laurenzi MW, Rouse DJ, Whitney KD, Spigelman MK. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PA-824 in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3720–25.；WO97/01562）
PA-824也是个手性化合物，S构型的活性是R构型的10倍。同样，它也有合成的难度,也同样面临着成本的问题。
尽管抗结核病新药的研发有了很大的进展，由于结核病新药的治疗周期长，易产生耐药性，一般是用多药组合的方式进行。为了实现消灭结核病的目标，还需要为新的治疗和防治提供大量的新的具有不同作用机制药物候选物。因此，其任务依然艰巨。
总之，结核病的治疗和防治仍需要新一代的对各类耐药结核菌都有效，低成本的新品种。
发明内容
本发明旨在提供一类新颖的对分枝杆菌菌株及耐药菌株都有效，低成本的抗菌剂，即杂环烯酮腙，以克服现有技术中存在的缺陷。
本发明的一个目的是提供一类杂环烯酮腙。
本发明的另一个目的是提供该杂环烯酮腙的制备方法。
本发明再一个目的是提供该杂环烯酮腙作为抗结核菌剂的用途。
本发明还有一目的是提供一种药物组合物。
本发明的目的是这样实现的：
一种下式（I）化合物，式中：X代表氧原子，硫原子；R为H，Cl，Br原子，甲基，硝基；L为-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)2-CH2-。
所述的化合物选自： 1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，
一种式（I）化合物的制备方法，该方法步骤为：
在该反应体系中，使用的肼(Ⅱ)和烯酮(Ⅲ)的摩尔比例为7：3～3：7，最好为1：1。反应所用溶剂选自醇、醚、卤代烃或水中的一种或其混合物。所说的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所说的醚为四氢呋喃、二氧六环中的一种；所说的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；所说的混合物指的是水和甲醇、乙醇、异丙醇组成的互溶混合溶剂。
反应体系中添加了少量无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸)作为催化剂,它的使用量为反应物摩尔量的1～10%，最好为2～5%。
反应在温和的温度（10～100 ℃）中进行。最好是在40～80 ℃的条件下进行。
具体内容在实验部分详述。
本发明的第三方面涉及杂环烯酮腙作为抗结核菌剂的应用。
具体来说，本发明提供了通式（I）化合物，在作为对分枝杆菌菌株及其各类耐药的菌株的抗菌剂的应用。
药学上可接受的盐指的是:在期望形成稳定的非毒性的盐的情况下,本发明的药物盐药学上可接受的盐的实例包括无机盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐)和有机盐（例如甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐及甘油磷酸盐。如制备实施例1中得到的1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的盐酸盐和1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的体外抑制结核分枝杆菌标准株 H37Rv的效果基本相同，MIC90都是32 μg/mL；制备实施例3中得到的1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的氢溴酸盐和1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的体外抑制结核分枝杆菌标准株 H37Rv的效果基本相同，MIC90都是16 μg/mL（生物活性试验实施例1中的表1）。
本发明第四方面涉及一种药物组合物，它包含式（I）化合物或其药学上可接受的惰性载体。通过给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐,用于作为治疗受受结核菌感染的药物上的用途。
通过本领域中熟知的方法，例如使用惯用的混合、溶解、粒化、制成糖衣丸、研磨、乳化、装入胶囊、冷冻干燥方法或喷雾干燥、可制备本发明的药物组合物。
本发明有以下积极效果：
1、目前全球结核病防治形势严峻, 随着各种耐药结核菌株的出现，使得结核病成为公共卫生安全的首要威胁。耐药患者急需新药,而广泛耐药患者目前基本无药可治。而本发明涉及的化合物(Ⅰ)对结核分枝杆菌标准株 H37Rv及其耐药菌都有很强的体外抑菌作用,因此，本发明能满足迫切的社会需求。
2、本发明涉及的化合物(Ⅰ)结构相对简单，且不含手性碳原子,较易合成,生产成本低，易于产业化，具有较高的竞争力。
具体实施方式
下面基于具体的实施例对本发明作进一步的阐述，本发明不为这些实施例所限定。
制备方法
制备实施例1
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
在100ml单颈瓶中,加入噻吩烯酮3 mmol,1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol, 甲醇20ml,搅拌至溶，加入盐酸0.3ml,升温至60℃搅拌,TLC跟踪至原料点消失，除去溶剂，甲醇洗涤，滤去不溶杂质，除去甲醇，加入25ml饱和碳酸氢钠溶液和25ml乙酸乙酯，搅拌过夜，分液萃取有机层，除去溶剂得到黄色固体产物1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙,收率为90％。C16H16N4S2 的MS m/z 329.2（M+H）+
不加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，直接得到黄色固体产物1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的盐酸盐,收率为92％。C16H17ClN4S2 的MS m/z 365.4（M+H）+
制备实施例2
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，乙醇20ml，加入硫酸0.3ml,按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为87％。C17H18N4S2 的MS m/z 343.1（M+H）+
制备实施例3
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用噻吩烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，异丙醇20ml，加入氢溴酸0.3ml,按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙,收率为80％。C19H22N4S2 的MS m/z 361.5（M+H）+
不加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，直接得到黄色固体产物1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的氢溴酸盐,收率为85％。C19H23BrN4S2 的MS m/z 442.5（M+H）+
制备实施例4
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－氯噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，四氢呋喃20ml，加入氢碘酸0.3ml,按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为82％。C16H14Cl2N4S2 的MS m/z 398.1（M+H）+
制备实施例5
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－氯噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，二氯甲烷20ml,加入盐酸0.3ml, 升温至40℃搅拌,按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为80％。C17H16Cl2N4S2 的MS m/z 412.3（M+H）+
制备实施例6
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－氯噻吩烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，三氯甲烷20ml,加入盐酸0.3ml,按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为75％。C19H20Cl2N4S2 的MS m/z 440.4（M+H）+
制备实施例7
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－溴噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，甲醇20ml,水5 ml,搅拌至溶，加入硫酸0.3ml,按上述制备实施例1的程序制得红色固体产物,收率为72％。C16H14Br2N4S2 的MS m/z 487.4（M+H）+
制备实施例8
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－溴噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得红色固体产物,收率为80％。C17H16Br2N4S2 的MS m/z 501.1（M+H）+
制备实施例9
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－溴噻吩烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得红色固体产物,收率为70％。C19H20N4Br2S2 的MS m/z 529.3（M+H）+
制备实施例10
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－甲基噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为75％。C18H20N4S2 的MS m/z 356.2（M+H）+
制备实施例11
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－甲基噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为79％。C19H22N4S2 的MS m/z 371.2（M+H）+
制备实施例12
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－甲基噻吩烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为81％。C21H24N4S2 的MS m/z 399.2（M+H）+
制备实施例13
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－硝基噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为70％。C16H15N6O2S2 的MS m/z 419.3（M+H）+
制备实施例14
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－硝基噻吩烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为72％。C17H17N6O2S2 的MS m/z 433.1（M+H）+
制备实施例15
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－硝基噻吩烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为69％。C19H21N6O2S2 的MS m/z 461.1（M+H）+
制备实施例16
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为85％。C16H16N4O2 的MS m/z 287.3（M+H）+
制备实施例17
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为89％。C17H18N4O2 的MS m/z 311.2（M+H）+
制备实施例18
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用呋喃烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为81％。C19H22N4O2 的MS m/z 339.2（M+H）+
制备实施例19
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－氯呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为83％。C16H14Cl2N4O2 的MS m/z 366.3（M+H）+
制备实施例20
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－氯呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为80％。C17H16Cl2N4O2 的MS m/z 380.3（M+H）+
制备实施例21
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－氯呋喃烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为80％。C19H20Cl2N4O2 的MS m/z 408.2（M+H）+
制备实施例22
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－溴呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为85％。C16H14Br2N4O2 的MS m/z 455.1（M+H）+
制备实施例23
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－溴呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为75％。C17H16 Br 2N4O2 的MS m/z 469.1（M+H）+
制备实施例24
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－溴呋喃烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为80％。C19H20Br2N4O2 的MS m/z 497.2（M+H）+
制备实施例25
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－甲基呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为75％。C18H20N4O2 的MS m/z 324.2（M+H）+
制备实施例26
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－甲基呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为79％。C19H22N4O2 的MS m/z 338.3（M+H）+
制备实施例27
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－甲基呋喃烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为81％。C21H24N4O2 的MS m/z 367.2（M+H）+
制备实施例28
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙的制备
用5－硝基呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5-三氢化咪唑基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为65％。C16H15N6O4 的MS m/z 387.1（M+H）+
制备实施例29
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－硝基呋喃烯酮3 mmol,和1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为72％。C17H17N6O4 的MS m/z 401.1（M+H）+
制备实施例30
1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙的制备
用5－硝基呋喃烯酮3 mmol,和5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基肼3 mmol为原料，按上述制备实施例1的程序制得黄色固体产物,收率为69％。C19H21N6O4 的MS m/z 429.1（M+H）+
生物活性试验：
实施例1
杂环烯酮腙体外抑制结核分枝杆菌标准株 H37Rv的实验
1、材料
1）菌株：结核分枝杆菌标准株 H37Rv 来自国家菌种保藏中心（ATCC 95054）。
2）液体培养基：Middlebrook 7H9 培养基干粉和营养添加剂(OADC)均购自美国 BD 公司。
3）受试药物：制备实施例1～30中所述化合物.
2、实验方法
1）受试菌株的制备
将受试菌株转入液体培养基，于 37℃培养 2 周，吸取培养菌液少许，置于 4 ml 液体培养基中，加入直径 2～3mm 无菌玻璃珠 10～20 粒，振荡 2O～30S，静止 沉淀 l0～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至 1 个麦氏单位，相 当于 1mg／ml 备用。
2）受试药物的准备
测试化合物用适量 DMSO 溶解， 0.22μm 滤器过滤，再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试药物均设置12个终浓度：0.0625μg/ml 、0.125μg/ml 、0.25μg/ml、0.5μg/ml 、1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml 、16μg/ml、32μg/ml、64μg/ml 和 128μg/ml。
3）操作步骤
检测时，各取上述药物溶液 100μl，加到 96 孔微孔板中，再加入 10-3mg／ml 浓度的菌液 100μl，使药物浓度达到 2）设置的终浓度。同一药物稀释度设三组 平行对照。另设溶剂梯度对照组，不加化合物对照组和不加化合物 10%接菌量对 照组。37℃培养。观察各药对结核分枝杆菌 H37Rv 的最低抑菌浓度（MIC90）
3、实验结果
结果如表一所示。其中第1－30号化合物是本发明涉及的化合物(Ⅰ)的代表例：制备实施例1－30所涉及的化合物.（*注：下列实施例中的化合物编号同上。）
表一. 杂环烯酮腙对结核分枝杆菌标准株 H37Rv 的体外抑菌作用
*化合物编号对应于制备实施例编号.
实施例2
杂环烯酮腙体外抑制结核分枝杆菌耐药菌实验
1、 材料
1）菌株：结核分枝杆菌异烟肼单耐菌株 242，为 WHO 质控菌株;耐多药结核分枝杆菌 2312 为异烟肼和利福平耐受菌株，即耐多药菌株；菌株 1220为广泛耐药菌株，是除耐多药结核之外对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一种具耐药性的结核分枝杆菌。
2）液体培养基：Middlebrook 7H9 培养基干粉和营养添加剂(OADC)均购自美国 BD 公司。
3）受试药物：第8号化合物是本发明涉及的化合物(Ⅰ)的代表例：制备实施例8所涉及的化合物。
2、实验方法 同实施例1.杂环烯酮腙体外抑制结核分枝杆菌标准株 H37Rv实验所述方法
3、实验结果
对照组生长状况：DMSO溶剂对照组在相当于化合物浓度 64μg/mL 和128μg/mL 时，抑制细菌生长，其余对照组均生长良好。受试药物结果见附表。
表2 .实施例8化合物对结核分枝杆菌耐药菌的体外抑菌作用
注：菌株 242 为异烟肼单耐菌株；菌株 2312 为异烟肼和利福平耐受菌株，即耐多药菌株；菌株 1220 为广泛耐药菌株，是除耐多药结核之外对任何氟喹诺酮类药物以 及三种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一种具耐药性的结核分枝杆菌。
Claims (6)
1.一种式（Ⅰ）化合物，其特征在于该化合物具有下式结构：
式（Ⅰ）中：X代表氧原子，硫原子；R为H，Cl，Br原子，甲基，硝基；L为-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)2-CH2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物选自： 1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基噻吩基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－氯呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－溴呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－甲基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（1,4,5-三氢化咪唑基）腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-(1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙，1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二(5－硝基呋喃基)-2-（5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢化嘧啶基)腙。
3.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法步骤为：
具体是：在该反应体系中，使用的肼(Ⅱ)和烯酮(Ⅲ)的摩尔比为7∶3～3∶7，反应所用溶剂选自醇、醚、卤代烃或水中的一种或其混合物，反应体系中添加了无机酸作为催化剂,其添加量为反应物摩尔量的1～10%；反应温度10～100℃；所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述醚为四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；所述混合物为水和甲醇、乙醇、异丙醇组成的互溶混合溶剂；所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或氢碘酸。
4.一种权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物在制备分枝杆菌菌株及耐药菌株的抗菌剂上的应用。
5.一种权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物形成的药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其特征在于所述权利要求1的化合物或权利要求5所述的药学上可接受的盐与药学上可接受的惰性载体的组合。
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