CN102276519A - 一种羟基芳基脂肪酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

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康从民
马明建
吕英涛
王伟宁
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Abstract

一种羟基芳基脂肪酸酯类化合物的合成方法，可以制备多种羟基芳基脂肪酸酯类化合物。其制备方法为苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯在锌粉和碘存在的条件下，在溶剂中生成羟基芳基脂肪酸酯类化合物，得到的化合物具有如下的结构式：
Figure DSA00000515814200011
式中R1可在苯基的2位，3位，4位，n＝1，2，3，4，R1为氢或供电子或吸电子基团，R2为五元或六元杂环或碳环，R3为碳原子数小于等于4的脂肪烃基。该反应条件温和，产率较高。

Description

一种羟基芳基脂肪酸酯类化合物的合成方法
技术领域：
本发明属于一种合成羟基芳基脂肪酸酯类化合物的方法，具体的说是涉及以苯甲酮类化合物为起始化合物，与卤代脂肪酸酯反应制得羟基芳基脂肪酸酯类化合物的方法。
背景技术：
羟基芳基脂肪酸酯类化合物是一种重要的药物合成中间体。其结构中具有三个主要区域：两个环状基团为两个疏水区，一个羟基为氢键受体区域，具有此三个区域的化合物经转化后具有成为M受体拮抗剂药物的巨大潜力。如化合物1(tiotropium)是慢性阻塞性肺病药物(Saberi F，Donnell D E.Treat Respir Med 2005；4：275-281)，化合物2(oxybutynin)是膀胱过度活动症药物(Kaur K，Aeron S，Bruhaspathy M，et al.Bioorg Med Chem Lett，2005，15：2093-2096)，化合物3(glycopyrrolate)是抗酸及抗溃疡药物(Ji F，Huang F，Juhasz A，et al.Pharmazie，2000；55：187-191)，除以上已上市药物外，具有类似结构的化合物4(Press N J，Collingwood S P，Baettig U，et al.2006，WO2006048225A1)成为药物的可能性也很大。上述四个化合物的结构不尽相同，因此合成方法也各不相同。
Figure BSA00000515814400011
发明内容：
本发明要解决的问题是提供一种合成羟基芳基脂肪酸酯类化合物的方法，其中的某些产物可以转化为重要的药物合成中间体。
本发明所涉及的化合物具有如下结构通式：
Figure BSA00000515814400021
式中，R1可以在苯基的2位，3位，4位；n＝1，2，3，4；R1可以是氢、甲基、乙基、氨基、取代氨基、甲氧基、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴；R2为五元杂环时可以是噻唑及取代噻唑基、吡咯及取代吡咯基、呋喃及取代呋喃基、咪唑及取代咪唑基、噁唑及取代噁唑基、异噁唑及取代异噁唑基，R2为六元杂环时可以是吡啶及取代吡啶基、嘧啶及取代嘧啶基、吡嗪及取代吡嗪基、哌啶及取代哌啶基、哌嗪及取代哌嗪基，R2为碳环时可以为环戊及取代环戊基、环己及取代环己基、环戊二烯及取代环戊二烯基；R3可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基。
本发明方法是以苯甲酮类化合物为原料，在溶剂中，苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯在锌粉和碘的存在下反应制得羟基芳基脂肪酸酯类化合物。其中苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯的物料摩尔比为1∶0.1至1∶80，，苯甲酮类化合物与碘的质量比为10∶1至80∶1，苯甲酮类化合物与锌粉的物料摩尔比为1∶2至1∶100，苯甲酮类化合物与溶剂的质量比为1∶2至1∶1000，反应时间为0.5～24h，反应温度为20～160℃：推荐苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯的物料摩尔比为1∶1至1∶10，苯甲酮类化合物与锌粉的物料摩尔比为1∶5至1∶25，苯甲酮类化合物与碘的质量比为20∶1至70∶1，苯甲酮类化合物与溶剂的质量比为1∶5至1∶100，反应时间为1～10h，反应温度为40～150℃。
Figure BSA00000515814400022
本发明方法中所述溶剂为水或有机溶剂。有机溶剂如苯、甲苯、硝基苯、乙醚、丙酮、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃。或上述任意两种或以上溶剂以任意比例混溶的混合溶剂。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：50ml甲苯与乙醚体积比为1∶1的混合溶剂中，加入4-吡啶苯甲酮1.83g(10mmol)，溴乙酸乙酯4ml(15mmol)、10g锌粉(150mmol)、碘0.04g，50℃下反应2h。过滤得上层清液。用5％氨水冲洗上层清液三次后除水，蒸除溶剂得浅黄色固体。
实施例2：50ml甲苯与乙醚体积比为1∶1的混合溶剂中，加入4-吡啶基对甲基苯甲酮1.97g(10mmol)，溴乙酸乙酯4ml(15mmol)、10g锌粉(150mmol)、碘0.04g，60℃下反应4h。过滤得上层清液。用5％氨水冲洗上层清液三次后除水，蒸除溶剂得白色固体。
实施例3：50ml甲苯与乙醚体积比为1∶1的混合溶剂中，加入4-吡啶基对甲氧基苯甲酮2.13g(10mmol)，溴乙酸乙酯4ml(15mmol)、10g锌粉(150mmol)、碘0.04g，55℃下反应4h。过滤得上层清液。用5％氨水冲洗上层清液三次后除水，蒸除溶剂得白色固体。
实施例4：50ml甲苯与乙醚体积比为1∶1的混合溶剂中，加入3-吡啶苯甲酮1.83g(10mmol)，溴乙酸乙酯4ml(15mmol)、10g锌粉(150mmol)、碘0.04g，50℃下反应4h。过滤得上层清液。用5％氨水冲洗上层清液三次后除水，蒸除溶剂得黄色固体。
实施例5：50ml甲苯与乙醚体积比为1∶1的混合溶剂中，加入3-吡啶基对甲基苯甲酮1.97g(10mmol)，溴乙酸乙酯4ml(15mmol)、10g锌粉(150mmol)、碘0.04g，65℃下反应4h。过滤得上层清液。用5％氨水冲洗上层清液三次后除水，蒸除溶剂得白色固体。

Claims (8)

1.一种羟基芳基脂肪酸酯类化合物的合成方法，苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯在锌粉和碘存在下，在溶剂中反应生成羟基芳基脂肪酸酯类化合物，反应式如下所示：
苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯的物料摩尔比为1∶0.1至1∶80；
苯甲酮类化合物与锌粉的物料摩尔比为1∶2至1∶100；
苯甲酮类化合物与碘的质量比为10∶1至80∶1；
苯甲酮类化合物与溶剂的质量比为1∶2至1∶1000；
反应时间为0.5～24h；
反应温度为20～160℃；
2.如权利要求1中方法所述，其特征在于，R1可在苯基的2位，3位，4位；
3.如权利要求1中方法所述，其特征在于，X为卤素；R1为氢或供电子或吸电子基团，R2为五元或六元杂环或碳环，R3为碳原子数小于等于4的脂肪烃基，n＝1，2，3，4；
4.如权利要求3中方法所述，其特征在于，X可以为氯、溴；R1为供电子基团时可以是甲基、乙基、氨基、取代氨基、甲氧基、羟基；R1为吸电子基团时可以是硝基、氰基、氟、氯、溴。R2为五元杂环时可以是噻唑及取代噻唑基、吡咯及取代吡咯基、呋喃及取代呋喃基、咪唑及取代咪唑基、噁唑及取代噁唑基、异噁唑及取代异噁唑基，R2为六元杂环时可以是吡啶及取代吡啶基、嘧啶及取代嘧啶基、吡嗪及取代吡嗪基、哌啶及取代哌啶基、哌嗪及取代哌嗪基，R2为碳环时可以为环戊及取代环戊基、环己及取代环己基、环戊二烯及取代环戊二烯基；R3可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；
5.如权利要求1中方法所述，其特征在于，溶剂为水或有机溶剂；
6.如权利要求5中方法所述，其特征在于，溶剂为有机溶剂时可以为单一惰性溶剂或混合惰性溶剂；
7.如权利要求6中方法所述，其特征在于，单一惰性溶剂可以为苯、甲苯、硝基苯、乙醚、丙酮、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃；混合惰性溶剂可以为苯、甲苯、硝基苯、乙醚、丙酮、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃其中任意两种或以上以任意比例混溶；
8.如权利要求1中方法所述，其特征在于，苯甲酮类化合物与卤代脂肪酸酯的物料摩尔比为1∶1至1∶10；
苯甲酮类化合物与锌粉的物料摩尔比为1∶5至1∶25；
苯甲酮类化合物与碘的质量比为20∶1至70∶1；
苯甲酮类化合物与溶剂的质量比为1∶5至1∶100；
反应时间为1～10h；
反应温度为40～150℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20080319043A1 (en) * 2005-05-03 2008-12-25 Mohammad Salman 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists

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