CN102274186A - 一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 - Google Patents
一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102274186A CN102274186A CN2010102024267A CN201010202426A CN102274186A CN 102274186 A CN102274186 A CN 102274186A CN 2010102024267 A CN2010102024267 A CN 2010102024267A CN 201010202426 A CN201010202426 A CN 201010202426A CN 102274186 A CN102274186 A CN 102274186A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- mirror image
- anticancer
- lipid nanometer
- nanometer preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属药物制剂领域,涉及一种多肽递药系统,具体涉及一种包载具有特异性抗癌活性的镜像多肽的脂质纳米制剂。本递药系统由寻靶材料、脂质成分和镜像多肽或其衍生物组成,通过包载可恢复抑癌蛋白p53活性的镜像多肽,将其递送入癌细胞内而发挥其抑制癌细胞生长的活性,达到抗癌治疗的目的。本发明通过体内外活性评价,证明了该递药系统能够成功将镜像多肽递送到靶部位并进入靶细胞内,具有明确的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域,涉及一种多肽制剂,具体涉及一种包载具有特异性抗癌活性的镜像多肽的脂质纳米制剂。
背景技术
癌症依旧是威胁人类健康的头号杀手,尽管基于放疗和化疗为主的常规治疗手段在过去几十年间取得了阶段性的成果,但其有限的疗效与严重的毒副作用使得探索癌症发病机理、相关靶点及针对具体靶点与机制设计特异性药物的努力一刻也未停止过。研究人员经过长期的研究与积累,近年来逐步明确了多个与癌症发生、转移密切相关的通路,伴随着多种癌相关重要靶点的发现,为特异性抗癌药物的研发垫定了基础。
抑癌蛋白p53及其负性调节蛋白MDM2是近年来逐步阐明的一条癌发生通路,并为抗癌研究提供了一个崭新的靶点。研究表明,p53基因是人类最重要的抑癌基因,由其表达产生的p53蛋白是其抑癌功能的具体执行者。癌症的发生与p53基因及蛋白有着十分重要的联系。研究还表明,约有50%癌组织的细胞内p53蛋白正常表达,但却由于高表达MDM2等负性调节蛋白,使得p53蛋白被结合而丧失了抑癌活性。如果能针对p53与MDM2蛋白的结合设计竞争性抑制剂,则能将被结合的p53重新释放出来而发挥其功效,从而达到抗癌的目的,这对于高表达负性调节蛋白的恶性肿瘤如一些软组织癌、脑胶质瘤等的治疗有着十分重要的意义。
近年来,在有关癌相关靶点的研究中,逐步由主要研究癌细胞外各类因子和细胞膜上相关受体转变为癌细胞内潜在的靶分子,而这一研究变化趋势的形成,主要得益于分子药剂学的兴起与发展。有观点认为,任何针对癌细胞内靶点的特异性药物或分子实体,只有进入癌细胞内才能真正发挥作用,而要达到此目标,首先需要有效地将药物或分子实体递送至癌组织部位。
有研究通过镜像噬菌体展示技术筛选得到一类针对MDM2的D型多肽(称为镜像多肽),经初步验证,其能结合负性调节蛋白MDM2,推测其具有潜在抑制MDM2结合p53并恢复p53功能的抗癌活性;但所述的镜像多肽本身不具有进细胞的功能,需要适宜的递送系统将其带入癌细胞内发挥其抗癌活性。目前脂质体已广泛应用于化疗药物、基因药物和诊断药物(放射性、顺磁等物质)等的制剂开发中,一定粒径脂质体具有良好的被动靶向性,通过对脂质材料的修饰,可赋予其长循环和主动靶向等功能。
目前,采用脂质体包载可以恢复p53活性的镜像多肽,发挥其特异性抗癌功效的制剂研究未见国内外类似报道。
发明内容
本发明目的在于弥补现有技术的缺陷,提供一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,具体涉及一种包载具有特异性抗癌活性的镜像多肽的脂质纳米制剂。
具体而言,本发明的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,由寻靶材料、脂质成分和镜像多肽或其衍生物组成,所述脂质成分制成脂质体,包载并递送所述的镜像多肽或其衍生物,通过包载可恢复抑癌蛋白p53活性的镜像多肽,将其递送入癌细胞内并发挥其抑制癌细胞生长效果,达到癌症靶向治疗的目的。
本发明中,所述的寻靶材料是能够特异性结合癌细胞的靶向分子与聚乙二醇-磷脂材料偶联成的主动靶向复合物。
所述的聚乙二醇-磷脂材料选自:单一的聚乙二醇-磷脂材料,如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺材料(PEG-DSPE),聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱(PEG-DPPC)等,或多种聚乙二醇-磷脂的混合材料。
所述的聚乙二醇-磷脂材料,其磷脂材料上的脂肪酸链可以相同或不同,每条脂肪链所含碳原子数12-20。
所述的聚乙二醇分子量为2000-20000Da,本发明中优选2000-5000Da。
所述的聚乙二醇一端为活性基团,可以与特异性结合癌细胞或靶细胞的分子偶联。聚乙二醇上的活性基团选自马来酰亚胺基、巯基、酰胺基、氨基、羧基、生物素或亲和素中的一种。
本发明中,所述的特异性结合癌细胞或靶细胞的分子包括:特异性结合癌细胞或靶细胞的抗体,如anti-HER2,小分子配体,如叶酸,多肽配体,如RGD环肽,以及针对癌细胞或靶细胞表面特殊靶标开展噬菌体展示筛选得到的多肽配基,如针对人脑胶质瘤U87筛选得到的序列为VTWTPQAWFQWV的多肽配基或SELEX技术筛选得到的核酸适体,如针对人前列腺癌LNCaP细胞表面抗原PSMA筛选得到的核酸适体A10 PSMA Apt。
本发明中,脂质成分包括聚乙二醇-磷脂、多种磷脂成分和胆固醇等,用于制备脂质纳米载体。
所述的脂质成分选自:荷负电的脂质材料如磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)等,中性的脂质材料如磷脂酰胆碱(PC)、胆固醇等,荷正电的磷脂材料如磷脂酰乙醇胺(PE)、1,2-二油酰基-3-三甲基氨基内烷(DOTAP)等。
本发明中,所述递送的镜像多肽为针对癌蛋白MDM2开展镜像噬菌体展示技术所筛选得到的多肽或其衍生物,能够竞争性拮抗MDM2/MDMX与抑癌蛋白p53的结合,恢复p53蛋白活性。
本发明中,所述镜像抗癌多肽衍生物经化学修饰后,更利于构建脂质纳米递药系统。所述衍生物包括连接荷电氨基酸片段,如聚天冬氨酸、聚精氨酸等的镜像多肽,可与荷相反电荷的磷脂形成脂质纳米系统;也包括连接脂肪酸,如棕榈酸,肉豆蔻酸等或其他脂溶性分子,如胆固醇的镜像多肽,可插入磷脂膜中形成脂质纳米系统。
所述的镜像抗癌多肽或其衍生物包括D-PMI、D-PMIα和D-PMIβ等D型多肽,其中:D-PMI序列为DWWPLAFEALLR,D-PMIα序列为TNWYANLEKLLR,D-PMIβ序列为TAWYANFEKLLR。
本发明以脂质体为镜像多肽的载体,采用逆向蒸发法得到载肽脂质体混悬液后,通过挤压过膜,并经凝胶柱分离纯化,得到镜像多肽脂质纳米制剂;通过粒径测定仪对其粒径大小进行表征,并计算该制剂中多肽的包封率;制得本发明用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,构建了一种能够将镜像抗癌多肽递送到靶部位及其靶细胞内的脂质纳米递药系统。
本发明中,递药系统粒径为30-1000nm。
本递药系统能通过静脉给药途径发挥治疗癌症的作用。
本发明通过下述步骤,以人脑胶质瘤细胞U87为模型,对其活性进行了体外(细胞)和体内(皮下瘤与原位瘤)药效学评价。
1、脂质体包载镜像多肽
采用逆向蒸发法得到载肽脂质体混悬液后,通过挤压过膜,并经凝胶柱分离纯化,得到镜像多肽脂质纳米制剂。通过粒径测定仪对其粒径大小进行表征,并计算该制剂中多肽的包封率。
2、镜像多肽脂质体的体外抗癌活性评价
以人脑胶质瘤U87为体外模型对镜像多肽D-PMIα脂质体的抗癌活性进行评价。评价手段为MTT法测定给药后癌细胞生存率,绘制不同给药浓度下的癌细胞生存率变化曲线。
3、镜像多肽脂质体的抗癌特异性评价(作用机制)
以p53野生型的人脑胶质瘤U87和p53变异型的人脑胶质瘤U251为模型进行镜像多肽D-PMIα脂质体的抗癌机制研究。采用Western Blotting技术检测给药后细胞内p53通路相关的三种重要指标(p53、MDM2和p21)的含量变化情况。
4、镜像多肽脂质体的体内抗癌活性评价(皮下瘤)
以U87皮下移植瘤裸小鼠为模型动物,对镜像多肽脂质体的体内抗癌活性进行评价,绘制瘤体积相对值随时间变化的曲线评价治疗效果。
5、镜像多肽脂质体的体外抗癌活性评价(脑原位瘤)
以U87脑原位瘤裸小鼠为模型动物,对镜像多肽脂质体的体内抗癌活性进行评价,评价指标为荷瘤裸小鼠的生存时间。
结果显示,该制剂能特异性地杀伤p53野生型的人脑胶质瘤U87细胞,能显著抑制U87皮下瘤的生长和延长U87原位瘤模型动物的生存时间,提示本发明具有良好的用于癌症治疗的潜力。
本发明以脂质材料作为主要载体材料,将具有特异性抗癌机制的新型镜像多肽包载于脂质纳米递药系统中,具有良好的治疗癌症的潜力。本发明递送的镜像多肽为D型氨基酸序列构成,能够有效克服生理环境下的酶降解,可以保障该多肽被递送至细胞内后能达到稳定抗癌效果,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1:镜像多肽脂质纳米制剂体外抑制癌细胞效果图,
其中,分别加入镜像多肽D-PMIα的两种脂质纳米制剂(RGD环肽修饰的主动靶向制剂;不经修饰的PEG化长循环被动靶向制剂),分别以载对照多肽(序列和D-PMIα完全一致的L型多肽)的RGD环肽修饰脂质体、游离D-PMIα多肽和小分子p53-MDM2抑制剂Nutlin-3作为对照,以人脑胶质瘤U87的MTT细胞活性检测法评价体外活性。
图2:镜像多肽脂质纳米制剂特异性体外抑制癌细胞效果图,
其中,选用两种p53蛋白不同状态的脑胶质瘤细胞(p53野生型的U87;p53突变型的U251),分别加入RGD环肽修饰的镜像多肽D-PMIα脂质纳米制剂后,以WesternBlotting技术,测定两种细胞中p53、MDM2和p21三种蛋白含量随多肽浓度增加而变化的情况。
图3:镜像多肽脂质纳米制剂体内抗癌效果图(皮下瘤),
其中,以皮下荷瘤(人脑胶质瘤U87)裸鼠为体内活性评价模型动物,18只荷瘤裸鼠随机分为三组(n=6),分别为镜像多肽脂质体制剂治疗组、阳性对照组(RGD环肽修饰的阿霉素脂质体)和阴性对照组(生理盐水组),以瘤体积相对值随时间变化的曲线评价治疗效果,并比较各组与阴性对照组的差异(*代表p<0.05,具有显著性差异;**代表p<0.01,具有十分显著的差异;***代表p<0.001,具有特别显著的差异)。
图4:镜像多肽脂质纳米制剂体内抗癌效果图(脑原位瘤),
其中,以人胶质瘤U87的原位荷瘤裸鼠为体内活性评价模型动物,18只荷瘤裸鼠随机分为三组(n=6),分别为绘镜像多肽脂质体制剂治疗组、阳性对照组(RGD环肽修饰的阿霉素脂质体)、游离镜像多肽组合和阴性对照组,以荷瘤裸鼠的生存时间为指标评价治疗效果。
具体实施方式
通过以下实施例描述将有助于进一步理解本发明,但本发明并不局限于如下描述范围。
实施例1 针对脑胶质瘤U87的镜像多肽D-PMIα脂质纳米制剂的制备及活性评价
1、脂质体包载镜像多肽
按质量比55∶45∶2∶1称取氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)和RGD环肽-PEG3400-DSPE(c(RGDyK)-PEG3400-DSPE)作为膜材料用于制备脂质体。将上述材料和镜像多肽D-PMIα分别溶于氯仿和纯水中,其中多肽与磷脂材料质量比为1∶7,水相与有机相的体积比为1∶5。将水相和有机相混合并超声,直至形成稳定的乳剂。所得乳剂在真空下旋转蒸发2h后,加入水化液继续减压蒸发直至形成均匀的脂质体。依次挤压过200nm、100nm和80nm聚酯膜,并经Sephadex CL-4B凝胶柱分离游离多肽,得粒径为90nm左右的镜像多肽脂质体制剂。经测定,该脂质纳米制剂对镜像多肽的包封率约为30%。
2、镜像多肽脂质纳米制剂的体外抗癌活性评价
用含10%胎牛血清的DMEM培养液,在二氧化碳培养箱内(37℃,5%CO2,饱和湿度)连续培养,使人脑胶质瘤细胞U87处于贴壁状态。取对数生长期的单层培养U87细胞,用0.25%胰蛋白酶和0.02%乙二胺四乙酸二钠(EDTA)消化并吹打成单个细胞,把细胞悬浮在培养液中,计数,以每孔3000个细胞接种于96孔培养板,每孔体积180μL,铺板时留出不含细胞的空白培养液孔。培养24小时后给药。
取上述已接种U87细胞的96孔板,加入不同浓度梯度的培养液配制c(RGDyK)-脂质体-D-PMIα或脂质体-D-PMIα或c(RGDyK)-脂质体-对照多肽(序列与D-PMIα一致的L型多肽)或游离D-PMIα或阳性对照Nutlin-3(每孔加入20μL),每个浓度均设三复孔(实验孔)。留出三个仅加入培养液的孔作为对照孔。培养72小时后,每孔均加入20μL MTT溶液(5mg/mL),培养箱内再培养4小时后,移除孔内液体并每孔加入100μLDMSO,于室温孵育10分钟后在检测波长490nm处测定各孔吸光度值。按以下公式计算细胞存活率:
将存活率对药物浓度对数值作图,并计算半数抑制浓度(IC50)。
结果显示,c(RGDyK)-脂质体-D-PMIα能有效杀伤U87细胞,其IC50约为1.9μM,明显强于阳性对照Nutlin-3(3.8μM),提示该脂质纳米制剂具有较强的体外抗癌潜力。
3、镜像多肽脂质纳米制剂的体内抗癌活性评价(皮下瘤)
U87皮下瘤模型动物的建立:取对数生长期的U87细胞,每只裸小鼠接种6×106个细胞(均匀分散于200μLPBS缓冲液中)。细胞接种于裸小鼠的右肩胛骨皮下。接种后每两天测定一次瘤的长径(Dmax)和短径(Dmin),按照下列公式计算瘤体积(V):
V=[Dmax×(Dmin)2]/2
种瘤14天后,裸小鼠皮下瘤大小为50~120mm3,开始进行药效实验。随机分为3组,每组6只。
实验分组及给药方案:生理盐水(空白对照组);c(RGDyK)-脂质体-阿霉素(阳性对照组),于第1天、第6天和第11天给药,单次给药剂量为2.5mg/Kg;C组为c(RGDyK)-脂质体-D-PMIα(治疗组),于第1天、第3天、第5天、第8天、第10天和第12天给药,单次给药剂量为7.5mg/Kg;
药效实验共进行14天,首次给药前测定瘤的长径和短径,得瘤体积(V0),以后每两天同样操作得瘤体积(Vd),按Rd=Vd/V0计算得到瘤体积相对值(Rd)。以时间为横坐标,以Rd为纵坐标作图,得瘤体积相对值随时间变化曲线评价治疗效果。
结果显示,根据瘤体积相对值随时间变化曲线,对比生理盐水组,载镜像多肽的脂质纳米制剂能显著抑制U87皮下瘤的生长(p<0.01),提示该脂质纳米制剂具有较强的体内抗癌潜力。
4、镜像多肽脂质递药系统的体内抗癌活性评价(脑原位瘤)
U87原位瘤模型动物的建立:取对数生长期的U87细胞,每只裸小鼠接种8×105个细胞(分散于5μLPBS缓冲液中)。裸小鼠麻醉后,用脑立体定位仪固定,细胞接种于脑纹状体右部(前囟前0.6mm,侧1.8mm,深3mm)。
从接种肿瘤后第六天开始给药。荷瘤裸小鼠随机分为4组,每组6只。
实验分组及给药方案如下:生理盐水(空白对照组);c(RGDyK)-脂质体-阿霉素(阳性对照组),于原位种瘤后第6天、第10天、第14天和第18天给药,单次给药剂量为5mg/Kg;c(RGDyK)-脂质体-D-PMIα(治疗组),于种瘤后第6天、第8天、第10天、第12天、第14天、第16天、第18天和第20天给药,单次给药剂量为10mg/Kg;游离多肽组,给药时间和单次给药剂量与治疗组相同。绘制各组Kaplan-Meier生存曲线评级治疗效果。
结果显示,治疗组c(RGDyK)-脂质体-D-PMIα与生理盐水相比,能显著延长模型动物的生存时间(p<0.001)。采用镜像多肽脂质纳米制剂治疗后,模型动物平均生存时间由生理盐水组的22.5天延长到28天。结果表明,该脂质纳米制剂具有较强的体内抗癌潜力
实施例2 针对人口腔上皮细胞癌KB的镜像多肽D-PMIα脂质纳米制剂的制备及活性评价
以叶酸为靶向头基、针对人口腔上皮细胞癌KB(叶酸受体高表达)的镜像抗癌多肽D-PMIα脂质纳米制剂的制备及活性评价方法同实施例1。实验结果提示该脂质纳米制剂具有较强的体外抗癌潜力。
实施例3 针对脑胶质瘤U87的镜像多肽D-PMIβ衍生物的脂质纳米制剂的制备及活性评价
1、镜像多肽D-PMIβ的衍生化
称取25毫克D-PMIβ与7毫克NHS活化的棕榈酸,混溶于2毫升DMF溶液中,加入3%(m/m)的DIEA,反应于室温下过夜,经C4制备柱分离纯化并经冷冻干燥后的得到棕榈酸化的D-PMIβ衍生物。
2、脂质体包载镜像多肽衍生物
按质量比55∶45∶2∶1称取氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)和RGD环肽-PEG3400-DSPE(c(RGDyK)-PEG3400-DSPE)作为膜材料用于制备脂质体。按药脂质量比1∶7称取适量的镜像抗癌多肽D-PMIβ棕榈酸化衍生物。将上述材料和镜像抗癌多肽共同溶于氯仿中,在真空下旋转蒸发2小时后,加入水化液继续减压蒸发2小时。水化完毕经依次挤压过200nm、100nm和80nm聚酯膜,并经Sephadex CL-4B凝胶柱分离游离多肽,得粒径为80nm左右的载抗癌多肽的脂质体,经测定脂质纳米制剂对棕榈酸化的D-PMIβ的包封率几乎达到100%。
3、包载镜像多肽衍生物的脂质纳米制剂的体外抗癌活性评价
方法同实施例1。实验结果提示该脂质纳米制剂具有较强的体外抗癌潜力。
4、包载镜像抗癌多肽衍生物的脂质纳米制剂的体内抗癌活性评价
方法同实施例1。实验结果提示该脂质纳米制剂具有较强的体内抗癌潜力。
Claims (12)
1.一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,由寻靶材料、脂质成分和镜像多肽或其衍生物组成,所述脂质成分制成脂质体,包载并递送所述的镜像多肽或其衍生物。
2.按权利要求1所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的寻靶材料是能够特异性结合癌细胞的靶向分子与聚乙二醇-磷脂材料偶联成的主动靶向复合物。
3.按权利要求2所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于所述的聚乙二醇-磷脂材料选自:聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺材料,聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱,或多种聚乙二醇-磷脂的混合材料。
4.按权利要求2所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇-磷脂材料,其磷脂材料上的脂肪酸链相同或不同,每条脂肪链所含碳原子数12-20。
5.按权利要求2所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇分子量为2000-20000Da。
6.按权利要求5所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇分子量为2000-5000Da。
7.按权利要求2所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇一端为活性基团,所述的活性基团选自马来酰亚胺基、巯基、酰胺基、氨基、羧基、生物素或亲和素中的一种。
8.按权利要求2所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的特异性结合癌细胞或靶细胞的分子选自:特异性结合癌细胞或靶细胞的抗体anti-HER2,小分子配体叶酸,多肽配体c(RGDy K环肽或VTWTPQAWFQWV多肽或核酸适体A10 PSMA Apt。
9.按权利要求1所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述脂质体膜材料选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、胆固醇或1,2-二油酰基-3-三甲基氨基内烷。
10.按权利要求1所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的镜像多肽或其衍生物能够竞争性拮抗MDM2/MDMX与抑癌蛋白p53的结合,恢复p53蛋白活性。
11.按权利要求1所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,所述的镜像多肽选自D-PMI、D-PMIα或D-PMIβ多肽,其衍生物选自连接荷电氨基酸片段的镜像多肽,或连接脂肪酸或其他脂溶性分子的镜像多肽。
12.按权利要求1所述的用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂,其特征在于,其特征在于所述的纳米制剂其粒径为30-1000nm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010202426.7A CN102274186B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | 一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010202426.7A CN102274186B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | 一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102274186A true CN102274186A (zh) | 2011-12-14 |
CN102274186B CN102274186B (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=45100134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010202426.7A Active CN102274186B (zh) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | 一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102274186B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103720655A (zh) * | 2012-10-11 | 2014-04-16 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种d型多肽介导的靶向脂质体及其制备方法和应用 |
CN104174020A (zh) * | 2013-05-21 | 2014-12-03 | 北京大学 | 人源蛋白hCINAP及其基因在抗癌药物研发中的应用 |
CN106954810A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-18 | 安徽农业大学 | 一种具有高活性抑制肽的醋蛋饮品的制备方法 |
CN105853355B (zh) * | 2015-01-23 | 2019-06-21 | 复旦大学 | 一种用于抗癌的装订肽聚合物胶束制剂 |
CN111491661A (zh) * | 2017-07-27 | 2020-08-04 | 诺莫坎制药有限责任公司 | M(h)dm2/4的抗体及其在诊断和治疗癌症中的用途 |
CN111574591A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-08-25 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种多肽及其合成方法和应用 |
-
2010
- 2010-06-11 CN CN201010202426.7A patent/CN102274186B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MIN LIU ET AL.: "A Left-Handed Solution to Peptide Inhibition of the p53-MDM2 Interaction", 《ANGEW CHEM INT ED ENGL》 * |
李占山等: "RGD结合型阿克拉霉素A脂质体的抑瘤作用", 《中国药师》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103720655A (zh) * | 2012-10-11 | 2014-04-16 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种d型多肽介导的靶向脂质体及其制备方法和应用 |
CN103720655B (zh) * | 2012-10-11 | 2016-05-25 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种d型多肽介导的靶向脂质体及其制备方法和应用 |
CN104174020A (zh) * | 2013-05-21 | 2014-12-03 | 北京大学 | 人源蛋白hCINAP及其基因在抗癌药物研发中的应用 |
CN105853355B (zh) * | 2015-01-23 | 2019-06-21 | 复旦大学 | 一种用于抗癌的装订肽聚合物胶束制剂 |
CN106954810A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-18 | 安徽农业大学 | 一种具有高活性抑制肽的醋蛋饮品的制备方法 |
CN111491661A (zh) * | 2017-07-27 | 2020-08-04 | 诺莫坎制药有限责任公司 | M(h)dm2/4的抗体及其在诊断和治疗癌症中的用途 |
CN111574591A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-08-25 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种多肽及其合成方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102274186B (zh) | 2014-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107812197B (zh) | 一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用 | |
US11260032B2 (en) | Method for preparing biofilm-coated drug nanocrystal and application thereof | |
Tian et al. | A wogonin-loaded glycyrrhetinic acid-modified liposome for hepatic targeting with anti-tumor effects | |
CN102274186B (zh) | 一种用于抗癌的镜像多肽脂质纳米制剂 | |
US9371364B2 (en) | Dual-targeted therapeutic peptide for nasopharyngeal carcinoma, nanoparticles carrying same and uses thereof | |
CN103622915B (zh) | 一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药系统 | |
de Barros et al. | Long-circulating, pH-sensitive liposomes versus long-circulating, non-pH-sensitive liposomes as a delivery system for tumor identification | |
CN103599069A (zh) | 一种由pH敏感性多肽修饰的靶向脂质体 | |
CN102114000A (zh) | 一种载药的共输送脂质纳米递药系统 | |
CN112826808B (zh) | 一种环二核苷酸或其类似物的中性/阳离子混合脂材纳米制剂及其应用 | |
Liu et al. | Inhibition of growth and metastasis of breast cancer by targeted delivery of 17-hydroxy-jolkinolide B via hyaluronic acid-coated liposomes | |
Wei et al. | ApoE-mediated systemic nanodelivery of granzyme B and CpG for enhanced glioma immunotherapy | |
CN105287383A (zh) | 新型米托蒽醌脂质体联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用 | |
Ma et al. | Inhalable GSH-triggered nanoparticles to treat commensal bacterial infection in in situ lung tumors | |
CN103656650A (zh) | 一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用 | |
He et al. | Pulmonary-affinity paclitaxel polymer micelles in response to biological functions of ambroxol enhance therapeutic effect on lung cancer | |
Widjaya et al. | Tumor-permeable smart liposomes by modulating the tumor microenvironment to improve the chemotherapy | |
CN108187061B (zh) | 靶向棕色脂肪组织的递药系统 | |
CN105853355A (zh) | 一种用于抗癌的装订肽聚合物胶束制剂 | |
Li et al. | Hyaluronic acid-modified zirconium phosphate nanoparticles for potential lung cancer therapy | |
Gong et al. | Spontaneously formed porous structure and M1 polarization effect of Fe3O4 nanoparticles for enhanced antitumor therapy | |
Tiet et al. | Silica coated paclitaxel nanocrystals enable neural stem cell loading for treatment of ovarian cancer | |
CN105496959B (zh) | 具有大鼠肺主动靶向性的甲强龙免疫纳米脂质体及其制备方法 | |
WO2019109594A1 (zh) | 以植物环肽为有效成分的肿瘤细胞异常脂代谢抑制剂及其应用 | |
CN107998081A (zh) | 一种靶向还原响应囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |