CN102250144A - 一种噻唑烷酮类化合物及其用途 - Google Patents

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alkyl
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殷建明
朱惠霖
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Abstract

本发明涉及一种可作为过氧化物酶体增殖物活化受体γ激活剂的噻唑烷酮类化合物。本发明的噻唑烷酮类化合物与PPARγ有高度亲和力，在毫微克分子浓度水平即可特异性激活PPARγ，是理想的PPARγ激活剂。本发明化合物及其盐或含有本发明化合物的药物组合物用于预防和治疗糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症及代谢综合症时，具有良好的效果。

Description

一种噻唑烷酮类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及噻唑烷酮类化合物及它们的药物应用。 
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)是一类配体激活转录因子，属于细胞核激素受体超家族，可分为三种亚型(PPARα、PPARβ/δ、PPARγ)，其中过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号传递的主要调节者，在脂肪形成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症反应、动脉粥样硬化、血压调节等方面发挥重要作用。PPARγ的活性缺失与胰岛素抵抗关系密切，激活PPARγ可提供糖尿病特别是2型糖尿病的预防和治疗提供新的靶向。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供可作为过氧化物酶体增殖物活化受体γ激活剂的噻唑烷酮类化合物。 
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案： 
具有通式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐： 
式(Ⅰ)中： 
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18独立地为氢或氘； 
RN为选自下列基团中的一种： 
OH、CH2Ra、OCH2Ra、CORc、CHRdRi、(CH2)nRj、 
Figure GSA00000129313600021
以及 
Figure GSA00000129313600022
其中： 
Ra表示H；C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代； 
Rc表示H、CH2Ra、OCH2Ra、C2～C12仲胺、CHRd(NHRe)、NReCHRd(COORg)、2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基； 
Rd为H或C1～C6烷基； 
Re为H、CH2Rf、C1～C7羰基或C1～C7酯基； 
Rg表示H或CH2Rf； 
Rf表示C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者Rf表示吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代； 
Ri表示NReCHRd(COORg)、OCOCHRd(NHRe)或OCOORg； 
Rj表示2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基； 
n为1～6之间的整数，Y表示C1～C6烷基。 
根据本发明，n优选为2或3。 
根据本发明，代表性的化合物有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)以及式(Ⅷ)表示的化合物。 
Figure GSA00000129313600023
Figure GSA00000129313600031
根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。 
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点： 
本发明的噻唑烷酮类化合物与PPARγ有高度亲和力，在毫微克分子浓度水平即可特异性激活PPARγ，是理想的PPARγ激活剂。本发明化合物及其盐或含有本发明化合物的药物组合物用于预防和治疗糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症及代谢综合症时具有良好的效果。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。 
实施例1 
本实施例提供一种式(Ⅱ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600041
实施例2 
本实施例提供一种式(Ⅲ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600042
实施例3 
本实施例提供一种式(Ⅲ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600043
本实施例提供一种式(Ⅴ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600051
实施例5 
本实施例提供一种式(Ⅵ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600052
实施例6 
本实施例提供一种式(Ⅶ)表示的化合物： 
Figure GSA00000129313600053
实施例7 
本实施例提供一种式(Ⅷ)表示的化合物： 

Claims (8)

1.具有通式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐：
Figure FSA00000129313500011
式(Ⅰ)中：
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18独立地为氢或氘；
RN为选自下列基团中的一种：
OH、CH2Ra、OCH2Ra、CORc、CHRdRi、(CH2)nRj、
Figure FSA00000129313500012
以及
Figure FSA00000129313500013
其中：
Ra表示H；C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；
Rc表示H、CH2Ra、OCH2Ra、C2～C12仲胺、CHRd(NHRe)、NReCHRd(COORg)、2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；
Rd为H或C1～C6烷基；
Re为H、CH2Rf、C1～C7羰基或C1～C7酯基；
Rg表示H或CH2Rf；
Rf表示C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者Rf表示吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；
Ri表示NReCHRd(COORg)、OCOCHRd(NHRe)或OCOORg；
Rj表示2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；
n为1～6之间的整数，Y表示C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述n为2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述化合物为式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)以及式(Ⅷ)表示的化合物中的一种。
Figure FSA00000129313500021
Figure FSA00000129313500031
4.权利要求1所述的化合物及其可药用盐用作过氧化物酶体增殖物活化受体γ激活剂的用途。
5.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备糖尿病的预防药物或治疗药物中的用途。
6.权利要求5所述的用途，其特征在于：所述糖尿病为2型糖尿病。
7.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备肥胖的预防药物或治疗药物中的用途。
8.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备代谢综合症的预防药物或治疗药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105399700A (zh) * 2013-01-06 2016-03-16 天津市汉康医药生物技术有限公司 噻唑烷衍生物、其制备方法和用途
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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