CN102238870A - 共晶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丙环唑和共晶生成化合物的共晶。

Description

共晶

本发明涉及丙环唑的新共晶，其用于杀真菌组合物，特别是用于农化组合物的用途。

丙环唑为来自三唑族的杀真菌剂，并且为类固醇脱甲基(麦角甾醇生物合成)抑制剂。它是具有保护和治愈作用的在木质部向顶转运的系统性叶面杀真菌剂。在标明施用率，丙环唑控制多种由以下导致的病害：例如，谷类由禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)、白粉菌(Erysiphegraminis)、子囊菌(Leptosphaeria nodorum)、锈菌(Puccinia spp.)、网斑病菌(Pyrenophora teres)、颖枯病菌(Pyrenophora tritici-repentis)、菌核病菌(Rhynchosporium secalis)和叶枯病(Septoria spp.)导致；香蕉由褐缘灰斑病(Mycosphaerella musicola)和香蕉黑叶条斑菌(Mycosphaerellafijiensis var.difformis)导致；草地由核盘菌(Sclerotinia homoeocarpa)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、锈菌(Puccinia spp.)、白粉菌(Erysiphegraminis)导致；稻由立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、稻长蠕孢(Helminthosporium oryzae)和污穗复合物(dirty panicle complex)导致；咖啡由咖啡叶锈病(Hemileia vastatrix)导致；花生由尾孢属(Cercosporaspp.)导致；核果由褐腐病菌(Monilinia spp.)、叉丝单囊属(Podosphaeraspp.)、单囊丝壳属(Sphaerotheca spp.)和疣双胞锈菌属(Tranzschelia spp.)导致；玉米由长蠕孢(Helminthosporium spp.)导致。丙环唑描述于“ThePesticide Manual”(农药手册)[The Pesticide Manual-A WorldCompendium(农药手册-总体纲要)；十三版；编者：C.D.S.Tomlin；TheBritish Crop Protection Council]，登记号(675)。

根据异构组成，丙环唑一般在-10和60℃之间为淡黄、无臭的粘性液体。已知它在室温经长时间结晶。另外，由于在农化制剂处理和储存期间可能发生的温度实质波动，丙环唑可通过多个熔融和重结晶循环，导致产生大的不合乎需要的颗粒。在施用产物期间，这些颗粒可能例如阻塞喷嘴。另外，这些熔融和重结晶事件意味难以使产物保持为均匀制剂，这可导致转移到稀释罐期间和保证正确稀释浓度方面出问题。因此，需要能解决这些问题同时仍保持其有利杀真菌性质的新型丙环唑。

因此，本发明提供具有高于市售丙环唑型的熔点的新型共晶型丙环唑。通过差示扫描量热法(DSC)以单熔融放热检测，共晶的熔点适合高于45℃，优选高于50℃。更适合熔点为50至350℃，优选50至200℃。最适合熔点在80℃和150℃之间。

具体地讲，本发明提供丙环唑与共晶生成化合物的共晶，共晶生成化合物具有至少一个选自羟基(包括醇和酚)、酮、羧酸、酰胺、伯胺、仲胺、叔胺、sp2胺、重氮、N-杂环、嘧啶或吡啶的官能团。

包含至少一个羟基官能团的合适的共晶生成化合物包括但不限于2，2’-二羟基-1，1’-联二萘和D-核糖。具有羟基的优选共晶生成化合物包括2，2’-二羟基-1，1’-联二萘。

包含至少一个羧酸官能团的合适的共晶生成化合物包括但不限于马来酸、草酸、酒石酸、对苯二甲酸和均苯三酸。具有羧酸基团的优选共晶生成化合物包括对苯二甲酸和均苯三酸。

在一个实施方案中，共晶生成化合物选自2，2’-二羟基-1，1’-联二萘、D-核糖、马来酸、草酸、酒石酸、对苯二甲酸和均苯三酸。

在另一个实施方案中，共晶生成化合物选自对苯二甲酸、草酸和酒石酸。

丙环唑和共晶生成化合物的共晶型可通过结晶形态学(按晶胞描述)或以2θ角表示的粉末X-射线衍射图的选择峰表征。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供丙环唑和2，2’-二羟基-1，1’-联二萘的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和2，2’-二羟基-1，1’-联二萘的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括选自(a)5.9±0.2、10.2±0.2、15.2±0.2和18.4±0.2或(b)5.8±0.2、8.7±0.2、10.7±0.2、15.1±0.2和18.1±0.2的至少三个2θ角值。更优选粉末X-射线衍射图包括所有这些2θ角值(a)或(b)。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表1包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或2，2’-二羟基-1，1’-联二萘及共晶的粉末X-射线衍射图的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和2，2’-二羟基-1，1’-联二萘的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括表1中所列的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包含2θ角值(a)5.9±0.2，8.8±0.2，10.6±0.2，11.4±0.2，14.4±0.2，15.2±0.2，16.0±0.2，18.4±0.2，19.3±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2，25.1±0.2和25.9±0.2或(b)5.8±0.2，8.7±0.2，10.7±0.2，11.3±0.2，15.1±0.2，18.1±0.2，19.1±0.2，19.4±0.2，20.3±0.2，21.2±0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.4±0.2，24.3±0.2和25.1±0.2。所有峰均得自用实施例1b(表1(a))和1c(表1(b))的方法得到的两种丙环唑-2，2’-二羟基-1，1’-联二萘共晶的粉末X-射线衍射图。表1也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图1(表1a)和2(表1b)中。

表1

峰	2θ(a)	强度(a)	2θ(b)	强度(b)
					1	5.9	M	5.8	M
2	8.8	W	8.7	W
					3	10.6	M	10.7	M
4	11.4	W	11.3	M
					5	14.4	W	15.1	M
6	15.2	M	18.1	M
					7	16.0	M	19.1	M
8	18.4	W	19.4	W
					9	19.3	W	20.3	W
10	19.9	M	21.2	M
					11	20.4	M	21.5	M
12	21.7	M	22.5	S
					13	23.6	M	23.4	M
14	25.1	M	24.3	W
					15	25.9	W	25.1	S

在本发明的一个实施方案中，本发明提供丙环唑和D-核糖的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和D-核糖的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括选自(a)7.7±0.2，8.6±0.2，13.9±0.2，18.2±0.2和25.0±0.2的至少三个2θ角值或所有2θ角(b)21.6±0.2，24.0±0.2和26.1±0.2或(c)11.3±0.2。更优选粉末X-射线衍射图包括所有这些2θ角值(a)、(b)或(c)。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表2包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或D-核糖及共晶的粉末X-射线衍射图的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和D-核糖的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括表2中所列的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包含2θ角值(a)7.7±0.2，8.6±0.2，13.9±0.2，14.5±0.2，15.0±0.2，15.7±0.2，18.2±0.2，19.5±0.2，20.8±0.2，22.5±0.2，22.6±0.2，23.8±0.2，25.0±0.2和27.8±0.2，(b)9.4±0.2，13.6±0.2，14.7±0.2，15.2±0.2，16.0±0.2，15.5±0.2，16.9±0.2，19.2±0.2，20.3±0.2，21.6±0.2，24.0±0.2，25.3±0.2，26.1±0.2和26.5±0.2或(c)8.2±0.2，11.3±0.2，14.4±0.2，15.7±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，19.6±0.2，20.2±0.2，20.7±0.2，21.4±0.2，23.6±0.2，25.1±0.2，25.7±0.2和27.2±0.2。所有峰均得自用实施例1a(表2(a))、1c(表2(b))和1d(表2(c))的方法得到的三种丙环唑-D-核糖共晶的粉末X-射线衍射图。表2也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图3(表2a)和4(表2b和2c)中。

表2

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供丙环唑和均苯三酸的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和均苯三酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含2θ角值5.8±0.2，10.2±0.2和16.3±0.2。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表3包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或均苯三酸及共晶的粉末X-射线衍射图的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和均苯三酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包括表3中列出的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包括2θ角值5.8±0.2，10.2±0.2，11.1±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，15.9±0.2，16.3±0.2，18.1±0.2，20.1±0.2，21.7±0.2，22.6±0.2，23.4±0.2，25.7±0.2和26.5±0.2。所有峰均得自用实施例1a的方法得到的丙环唑-均苯三酸共晶的粉末X-射线衍射图。表3也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图5中。

表3

峰	2θ	强度
			1	5.8	M
2	10.2	M
			3	11.1	W
4	11.9	M
			5	13.5	W
6	15.9	W
			7	16.3	S
8	18.1	W
			9	20.1	W
10	21.7	W
			11	22.6	W
12	23.4	S
			13	25.7	S
14	26.5	M

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供丙环唑和对苯二甲酸的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和对苯二甲酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含表4A中列出的至少三个2θ角值。在一个实施方案中，丙环唑和对苯二甲酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包含表4A中列出的所有2θ角值。表4A显示用实施例1b的方法得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶的粉末X-射线衍射图的选择峰位置的2θ值和这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到这些峰位置的衍射图显示于图6中。

表4A

峰	2θ	强度
			1	3.9	M
2	7.9	M
			3	12.4	M
4	17.2	M
			5	18.4	W
6	19.5	W
			7	21.1	M
8	21.6	S
			9	23.6	M
10	25.1	M
			11	26.3	M
12	27.9	S

在本发明的一个实施方案中，丙环唑和对苯二甲酸的共晶型通过表4B中所示丙环唑/对苯二甲酸单晶的晶胞参数表征。此单晶用实施例1g的方法得到。

表4B

在另一个实施方案中，丙环唑和对苯二甲酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含选自4.1±0.2，8.0±0.2，11.8±0.2，18.6±0.2，21.0±0.2和21.7±0.2的至少三个2θ角值。更优选粉末X-射线衍射图包括以上所列的所有2θ角值。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表4C包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或对苯二甲酸及共晶的粉末X-射线衍射图中的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和对苯二甲酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包括表4C中列出的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包括2θ角值4.1±0.2，8.0±0.2，11.8±0.2，12.5±0.2，17.1±0.2，17.3±0.2，18.6±0.2，19.7±0.2，21.0±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2，26.3±0.2和27.9±0.2。所有峰均得自用实施例1g的方法得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶的粉末X-射线衍射图。表4C也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图7中。

表4C

峰	2θ	强度
			1	4.1	M
2	8.0	W
			3	11.8	W
4	12.5	M
			5	17.1	M
6	17.3	M
			7	18.6	W
8	19.7	M
			9	21.0	M
10	21.7	S
			11	23.6	S
12	25.0	M
			13	26.2	S
14	27.9	S

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供丙环唑和马来酸的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和马来酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括选自(a)7.6±0.2，10.3±0.2，16.4±0.2，18.2±0.2，19.4±0.2和20.2±0.2，(d)7.6±0.2，10.4±0.2，11.8±0.2，15.4±0.2，16.1±0.2和19.5±0.2或(e)5.9±0.2，7.6±0.2，10.5±0.2，15.5±0.2和16.2±0.2的至少三个2θ角值或(b)5.4±0.2，10.9±0.2和21.1±0.2或(c)21.4±0.2和26.1±0.2的所有2θ角值。更优选粉末X-射线衍射图包括所有2θ角值(a)、(b)、(c)、(d)或(e)。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表5包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或马来酸及共晶的粉末X-射线衍射图中的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和马来酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包括表5中所列的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包含2θ角值(a)7.6±0.2，10.3±0.2，12.4±0.2，16.4±0.2，16.9±0.2，18.2±0.2，19.4±0.2，20.2±0.2，20.7±0.2，22.6±0.2，24.8±0.2，25.8±0.2，28.0±0.2和29.4±0.2，(b)5.4±0.2，10.9±0.2，13.8±0.2，15.9±0.2，16.5±0.2，17.0±0.2，18.6±0.2，19.1±0.2，21.1±0.2，21.8±0.2，22.6±0.2，23.6±0.2，25.3±0.2和27.7±0.2，(c)11.7±0.2，12.5±0.2，17.6±0.2，18.5±0.2，19.1±0.2，20.8±0.2，21.4±0.2，22.0±0.2，22.5±0.2，23.5±0.2，25.2±0.2，26.1±0.2，27.6±0.2和28.4±0.2，(d)5.7±0.2，7.6±0.2，8.6±0.2，10.4±0.2，11.8±0.2，13.5±0.2，13.8±0.2，15.4±0.2，16.1±0.2，16.5±0.2，17.4±0.2，17.7±0.2，18.6±0.2，19.5±0.2，20.5±0.2，21.8±0.2，23.5±0.2，25.4±0.2，26.3±0.2和28.2±0.2或(e)5.9±0.2，7.6±0.2，10.5±0.2，11.8±0.2，13.6±0.2，15.5±0.2，16.2±0.2，16.6±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.4±0.2，20.6±0.2，21.9±0.2，25.6±0.2，26.6±0.2和28.1±0.2。所有这些峰均得自用实施例1b(表5a和5d)及1c(表5b)的方法得到的五种丙环唑-马来酸共晶的粉末X-射线衍射图。表5b和5e中所示的2θ值为表5a和5d的结晶分别经过化学稳定性分析后得到的那些值。表5也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图8(表5a和b)、9(表5c)和10(表5d和e)中。

表5

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供丙环唑和草酸的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和草酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含表6A(a)、6A(b)、6A(c)或6A(d)中列出的至少三个2θ角值。在一个实施方案中，丙环唑和草酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包含表6A(a)、6A(b)、6A(c)或6A(d)中列出的所有2θ角值。表6A显示分别用实施例1a、b、c和d的方法得到的四种丙环唑-草酸共晶的粉末X-射线衍射图的选择峰位置的2θ值和这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到这些峰位置的衍射图显示于图11(表6A(a))、12(表6A(b))和13(表6A(c)和(d))中。

表6A

在另一个实施方案中，丙环唑和草酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含选自6.7±0.2，10.3±0.2，11.1±0.2，14.9±0.2，16.3±0.2和19.7±0.2的至少三个2θ角值。更优选粉末X-射线衍射图包括以上所列的所有2θ角值。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表6B包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或草酸及共晶的粉末X-射线衍射图中的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和草酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包括表6B中列出的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包括2θ角值6.7±0.2，8.4±0.2，10.3±0.2，11.1±0.2，14.9±0.2，16.3±0.2，18.7±0.2，19.5±0.2，19.7±0.2，21.0±0.2，22.2±0.2，22.6±0.2，26.0±0.2、27.2±0.2，28.7±0.2和28.1±0.2。所有峰均得自用实施例1f的方法得到的丙环唑-草酸共晶的粉末X-射线衍射图。表6B也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图14中。

表6B

峰	2θ	强度
			1	6.7	S
2	8.4	M
			3	10.3	M
4	11.1	M
			5	14.9	M
6	16.3	S
			7	18.7	S
8	19.5	M
			9	19.7	M
10	21.0	S
			11	22.2	S
12	22.6	S
			13	26.0	S
14	27.2	M
			15	28.7	S
16	31.1	S

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供丙环唑和酒石酸的共晶型。在另一个实施方案中，丙环唑和酒石酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含表7A(a)或表7A(b)中列出的至少三个2θ角值。在一个实施方案中，丙环唑和酒石酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包含表7A(a)或表7A(b)中列出的所有2θ角值。表7A显示分别用实施例1a和b的方法得到的两种丙环唑-酒石酸共晶的粉末X-射线衍射图的选择峰位置的2θ值和这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到这些峰位置的衍射图分别显示于图15和16中。

表7A

峰	2θ(a)	强度(a)	2θ(b)	强度
									(b)
1	9.4	W	6.8	M
					2	12.3	W	7.4	W
3	16.2	M	11.4	M
					4	19.8	W	12.4	M
5	21.4	W	16.8	W
					6	23.3	S	17.4	M
7	24.6	W	17.8	M
					8	25.7	M	19.4	S
9	27.0	W	19.9	M
					10			20.5	M
11			20.9	S
					12			22.8	S
13			24.2	M
					14			25.1	M
15			29.6	S

在另一个实施方案中，丙环唑和酒石酸的共晶型通过以2θ角表示的粉末X-射线衍射图表征，其中粉末X-射线衍射图包含选自6.0±0.2，12.0±0.2，18.0±0.2和24.6±0.2的至少三个2θ角值。更优选粉末X-射线衍射图包括以上所列的所有2θ角值。这些2θ角值从完全可归于共晶的粉末X-射线衍射图的那些峰得到，表7B包括这些2θ值和出现在丙环唑和/或酒石酸及共晶的粉末X-射线衍射图中的另外的峰值。在一个实施方案中，丙环唑和酒石酸的共晶型通过粉末X-射线衍射图表征，粉末X-射线衍射图包括表7B中列出的所有2θ角值，即，粉末X-射线衍射图包括2θ角值6.0±0.2，11.8±0.2，12.0±0.2，12.7±0.2，16.1±0.2，17.5±0.2，18.0±0.2，19.0±0.2，20.1±0.2，21.9±0.2，22.5±0.2，24.6±0.2，26.4±0.2、27.7±0.2和29.6±0.2。所有峰均得自用实施例1e的方法得到的丙环唑-酒石酸共晶的粉末X-射线衍射图。表7B也列出这些峰的强度(强(S)、中(M)或弱(W))。用以得到所有这些峰位置的衍射图显示于图17中。

表7B

峰	2θ	强度
			1	6.0	S
2	11.8	S
			3	12.0	M
4	12.7	M
			5	16.1	M
6	17.5	S
			7	18.0	M
8	19.0	M
			9	20.1	S
10	21.9	S
			11	22.5	S
12	24.6	W
			13	26.4	S
14	27.7	M
			15	29.6	S

现已令人惊讶地发现，与游离形式的丙环唑比较，在使丙环唑和共晶生成化合物生成共晶时，所得共晶使丙环唑的性质改善。具体地讲，共晶显示实质高于单独丙环唑的熔点(关于显示这些提高熔点的本发明的丙环唑共晶的差示扫描量热法结果，参见图29至41)。提高的熔点重要，因为它具有在制造、配制和储存期间的益处。具体地讲，具有高于一般与处理和储存相关的温度范围的熔点的这些新固态丙环唑既不在其配制期间经历熔融和重结晶事件，也不在工业级物质和配制的物质两者储存期间经历重结晶事件-因此，工业级物质和制剂保持其均匀性。另外，较高熔点允许研发新的固体制剂形式，如悬浮浓缩物、悬乳剂(suspo-emulsion)和湿成粒，并产生潜在的纯度益处(由于分离固态超过液态的能力)和改善的处理性质(例如，减小的毒性)。最后，这些新固态丙环唑与其他活性成分的混合物应显示改善的稳定性，因为通过其他活性成分的潜在压低熔点关系不大。

本文所用“共晶”指以化学计量比包含两种或更多种独特成分的结晶物质，这些成分各包含有区别的物理性质，如结构、熔点和熔化热。本文所用共晶不同于结晶盐，因为它由中性成分和在盐中发现的不带电的成分组成。共晶可通过数种分子识别方式构成，包括氢键键合、∏(π)-堆垛、客-主络合和Van-Der-Waals作用。在以上所列的作用中，氢键键合是共晶生成中的主要作用，其中在多个部分之一的氢键给体和其他部分的氢键受体之间形成非共价键。本发明的优选共晶为其中氢键键合发生在共晶生成化合物和丙环唑之间的那些共晶。应注意到，在晶体中可形成多点接触。例如，丙环唑的两个分子可与共成物上的不同官能团形成接触，或者，实际上，在丙环唑的单一分子和共成物分子之间可形成多点接触。

应注意到，氢键键合可产生数种不同的分子间组合，因此，本发明的共晶可以一种或多种多晶型存在。多晶型共晶可包含任何摩尔比的活性成分比共成物，但一般为3∶1至1∶3。由于丙环唑显示异构性质，多晶型也可包含不同的异构比。当共晶生成化合物显示异构性质时也是这样。各多晶型物可由一种或多种固态分析技术确定，包括单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、DSC、Raman或红外光谱。在以上表1、2、5、6和7中，用于丙环唑和具体共成物的共晶的多个且不同的衍射示踪和因此的2θ值表明这些共晶可以几种多晶型存在。

本文所用术语“丙环唑“是指(±)-1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、其四种立体异构体(2R，4S；2S，4R；2R，4R；2S，4S)、其非对映异构对及非对映异构对的混合物。具体地讲，“丙环唑”指市售丙环唑工业级物质。

共晶中丙环唑与共晶生成化合物的摩尔比适合为3∶1至1∶3。共晶中丙环唑与共晶生成化合物的摩尔比更适合为2∶1至1∶1。

本发明的共晶由丙环唑与共晶生成化合物接触形成。这可通过以下方法进行：(i)将两种固体一起研磨，(ii)使一种或两种成分熔融或部分熔融，并使它们重结晶，(iii)使丙环唑溶解或部分溶解，并加入共晶生成化合物，或(iv)使共晶生成化合物溶解或部分溶解，并加入丙环唑。也可使丙环唑溶于或部分溶于共晶生成化合物，反之亦然。然后使结晶作用在适合条件下进行。例如，结晶作用可能需要改变溶液的性质，例如pH或温度，并且可能需要浓缩溶质，通常通过去除溶剂，一般通过使溶液干燥。溶剂去除导致丙环唑浓度随时间增加，以促进结晶作用。在某些情况下，可用微波照射和/或超声处理促进结晶作用。一旦形成包含任何结晶的固相，就可如本文所述试验。

因此，本发明提供一种制备丙环唑和共晶生成化合物的共晶的方法，所述方法包括

(a)在结晶条件下，在溶液中研磨、加热丙环唑与共晶生成化合物或使丙环唑与共晶生成化合物接触，以形成固相。

(b)分离含丙环唑和共晶生成化合物的共晶。

用于本发明的方法的共晶生成化合物如上限定。在该方法的一个实施方案中，共晶生成化合物选自2，2’-二羟基-1，1’-联二萘、D-核糖、马来酸、草酸、酒石酸、对苯二甲酸和均苯三酸。

在该方法的另一个实施方案中，共晶生成化合物选自对苯二甲酸、草酸和均苯三酸。

通过在本领域已知的常规方法，可分析固相的丙环唑和共晶生成化合物的共晶的存在。例如，方便并且常规用粉末X-射线衍射技术评价共晶的存在。这可通过比较丙环唑、共晶生成化合物和假定共晶的光谱来进行，以确定真共晶是否已经生成。以类似方式使用的其他技术包括差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、Raman和IR光谱、NMR、气相色谱法和HPLC。单晶X-射线衍射尤其用于鉴定共晶结构。

本发明的共晶可很容易通过常规方法加入到杀真菌组合物(包括农化组合物和用于工业原料保护的组合物)。因此，本发明也提供一种包含丙环唑和共晶生成化合物的共晶的杀真菌组合物，其中共晶生成化合物如上限定。在另一实施方案中，杀真菌组合物为农化组合物。

包含本发明的共晶的农化组合物可用于控制多种植物种类上的植物病原真菌。因此，本发明也提供一种防止/控制植物或植物繁殖材料上真菌感染的方法，所述方法包括用杀真菌有效量的本发明的农用组合物处理植物或植物繁殖材料。“植物繁殖材料”是指所有种类(水果、块茎、鳞茎、谷物等)的种子、插条、伐条等。

具体地讲，本发明的农化组合物可用于控制以下菌类，例如禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)、白粉菌(Erysiphe graminis)、子囊菌(Leptosphaeria nodorum)、锈菌(Puccinia spp.)、网斑病菌(Pyrenophora teres)、颖枯病菌(Pyrenophora tritici-repentis)、菌核病菌(Rhynchosporium secalis)、叶枯病(Septoria spp.)、褐缘灰斑病(Mycosphaerella musicola)、香蕉黑叶条斑菌(Mycosphaerella fijiensisvar.difformis)、核盘菌(Sclerotinia homoeocarpa)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、锈菌(Puccinia spp.)、白粉菌(Erysiphe graminis)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、稻长蠕孢(Helminthosporium oryzae)、污穗复合物(dirty panicle complex)、咖啡叶锈病(Hemileia vastatrix)、尾孢属(Cercospora spp.)、褐腐病菌(Monilinia spp.)、叉丝单囊属(Podosphaera spp.)、单囊丝壳属(Sphaerotheca spp.)、疣双胞锈菌属(Tranzschelia spp.)、长蠕孢(Helminthosporium spp.)。

本发明的农化组合物适用于控制多种植物和其繁殖材料的病害，包括但不限于以下目标农作物：谷类(小麦、大麦、黑麦、燕麦、玉米(包括饲料用玉米、爆裂种玉米和甜玉米)、稻米、高粱和相关农作物)；甜菜(糖甜菜和饲用甜菜)；豆科植物(菜豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、向日葵)；黄瓜属植物(葫芦、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉、亚麻、大麻、黄麻)；蔬菜(菠菜、莴苣、龙须菜、卷心菜、胡萝卜、茄子、洋葱、胡椒、番茄、土豆、红辣椒、秋葵)；栽培作物(香蕉、果树、橡胶树、苗圃)；观赏植物(花、灌木、阔叶树和常绿植物，如松柏类植物)；及其他植物，如藤本植物、灌木浆果(bushberries)(如蓝莓)、蔓藤类浆果、乌饭树的果实、胡椒薄荷、大黄、绿薄荷、糖甘蔗和草皮草，包括但不限于凉季草皮草(例如，早熟禾(Poa L.)，如草地早熟禾(Poa pratensis L.)、普通早熟禾(Poa trivialis L.)、加拿大早熟禾(Poa compressa L.)和一年生早熟禾(Poa annua L.)；剪股颖(Agrostis L.)，如匍匐剪股颖(Agrostispalustris Huds.)、细弱剪股颖(Agrostis tenius Sibth.)、绒毛剪股颖(Agrostis canina L.)和红顶草(Agrostis alba L.)；狐茅草(Festuca L.)，如苇状羊茅(Festuca arundinacea Schreb.)、草地羊茅(Festuca elatiorL.)和细羊茅(fine fescue)，如紫羊茅(Festuca rubra L.)、邱氏羊茅(chewings fescue)(Festuca rubra var.commutata Gaud.)、羊茅(Festucaovina L.)和硬羊茅(Festuca longifolia)；和黑麦草(Lolium L.)，如多年生黑麦草(Lolium perenne L.)和一年生(意大利)黑麦草(Loliummultiflorum Lam.))及暖季草皮草(例如，绊根草(Cynodon L.C.Rich)，包括杂交和一般绊根草；结缕草(Zoysia Willd.)、白匍草(Stenotaphrumsecundatum(Walt.)Kuntze)；以及假俭草(Eremochloa ophiuroides(Munro.)Hack.))。

另外，应理解，“农作物”包括由于培育或遗传工程的常规方法已耐受害虫和农药(包括除草剂或除草剂类)的那些农作物。耐受例如除草剂意味着与常规农作物种类比较对特定除草剂导致的伤害敏感性降低。农作物可经改良或培育，以便有耐受性，例如耐受HPPD抑制剂，如甲基磺草酮(mesotrione)，或EPSPS抑制剂，如草甘膦。

本发明的农化组合物施用率取决于要控制的真菌具体类型、所需的控制度以及施用安排时间和方法。通常，本发明的组合物可以基于组合物中活性丙环唑总量的0.005千克/公顷(kg/ha)至约5.0kg/ha的施用率施用。优选施用率在约0.1kg/ha和约3.0kg/ha之间，约0.2kg/ha和1kg/ha之间的施用率尤其优选。

实际上，包含本发明的共晶的农化组合物作为包含在工业上已知或使用的多种辅助剂和载体的制剂施用。因此，可将它们配制成为颗粒、可湿粉末、可乳化浓缩物、悬浮浓缩物、散剂或粉剂、可流动剂、溶液、悬浮体或乳剂或悬乳剂，或配制成为控释形式，如微囊。本发明的农化组合物可适合配制成为悬浮浓缩物、悬乳剂或湿制粒。这些制剂以下更详细描述，并且可包含低至约0.5％重量至多达约95％重量或更多共晶形式的活性成分。最佳量取决于制剂、施用装置和要控制的植物病原真菌的性质。

可湿粉末为容易分散于水或其他液体载体的高度分散的颗粒形式。颗粒包含保留于固体基质中的活性成分。一般固体基质包括漂白土、高岭土、二氧化硅和其他容易湿的有机或无机固体。可湿粉末一般包含约5％至约95％活性成分和少量湿润剂、分散剂或乳化剂。

可乳化浓缩物为可分散于水或其他液体的均匀液体组合物，并且可完全由活性化合物与液体或固体乳化剂组成，或者也可包含液体载体，如二甲苯、重芳族石脑油、异佛尔酮和其他不挥发有机溶剂。在使用时，这些浓缩物分散于水或其他液体，并且一般作为喷雾剂施加到要处理的区域。活性成分的量可以为浓缩物的约0.5％至约95％。

悬浮浓缩物为活性化合物的高度分散的固体颗粒稳定悬浮于其中的制剂。固体颗粒可悬浮于水溶液或油(作为油分散剂)中。此制剂包括抗沉降剂和分散剂，并且还可包含湿润剂，以增强活性，也包括消泡和晶体生长抑制剂。在使用时，这些浓缩物在水中稀释，并且一般作喷雾剂施用到要处理的区域。活性成分的量可以为浓缩物的约0.5％至约95％。

粒状制剂包括挤出物和相对粗糙颗粒两者，并且可在不稀释下施用到其中需要控制植物病原真菌的区域，或者例如在施用前分散于喷罐中。用于粒状制剂的一般载体包括沙、漂白土、凹凸棒石粘土、膨润土、蒙脱土、蛭石、珍珠岩、碳酸钙、砖、浮石、叶腊石、高岭土、白云石、硬膏、木粉、磨细的玉米穗轴、磨细的花生壳、糖、氯化钠、硫酸钠、硅酸钠、硼酸钠、氧化镁、云母、氧化铁、氧化锌、氧化钛、氧化锑、冰晶石、石膏、硅藻土、硫酸钙和可吸收活性化合物或用活性化合物涂覆的其他有机或无机材料。不稀释使用的粒状制剂一般包含约5％至约25％活性成分，可包含表面活性剂，如重芳族石脑油、煤油和其他石油馏分或植物油；和/或粘着剂，如糊精、胶水或合成树脂。当在施用前颗粒待分散于喷罐中时，活性成分内容物可增加到80％。

粉剂为活性成分与高度分散的固体的自由流动混合物，高度分散的固体如滑石粉、粘土、面粉以及作为分散剂和载体的其他有机和无机固体。

微囊一般为封闭于惰性多孔壳中的活性成分的微滴或颗粒，惰性多孔壳允许被封闭物质以控制速率逸到环境。包囊的微滴一般为约1至50微米直径。封闭的液体一般占囊重量的约50至95％重量，除了活性化合物外，也可包含溶剂。包囊的颗粒一般为多孔颗粒，多孔膜密封颗粒孔开口，使活性物质以液体形式保留在颗粒孔内。颗粒一般为1毫米至1厘米直径，优选1至2毫米直径。颗粒形成可通过挤出、附聚或造粒，或者自然产生来形成。此类材料的实例为蛭石、烧结粘土、高岭土、凹凸棒石粘土、锯末和粒状活性炭。壳或膜材料包括天然和合成橡胶、纤维素材料、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯和淀粉黄原酸酯。

用于农化应用的其他有用制剂包括溶剂中活性成分的简单溶液，其中活性成分在所需浓度完全可溶于溶剂，如丙酮、烷基化萘、二甲苯和其他有机溶剂。由于低沸点分散溶剂载体蒸发，也可使用其中以高度分散的形式分散活性成分的加压的喷雾剂。

很多上述制剂包含湿润剂、分散剂或乳化剂。实例为烷基和烷基芳基磺酸酯和硫酸酯及其盐、多元醇、聚乙氧基化醇、酯和脂肪胺。使用时，这些试剂一般占制剂的0.1％重量至15％重量。

在上述制剂类型中用于配制本发明的组合物的合适的农用辅助剂和载体在本领域熟知。不同种类的合适的实例发现于以下非限制列举中。

可利用的液体载体包括水和其中共晶不具有或具有限制溶解性的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、石脑油、作物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、乙酸酐、乙腈、乙酰苯、乙酸戊酯、2-丁酮、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1，2-二氯丙烷、二乙醇胺、对二乙基苯、二乙二醇、二乙二醇枞酸酯、二乙二醇丁基醚、二乙二醇乙基醚、二乙二醇甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、二丙二醇二苯甲酸酯、diproxitol、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸亚乙酯、1，1，1-三氯乙烷、2-庚酮、α-蒎烯、右旋柠檬烯、乙二醇、乙二醇丁基醚、乙二醇甲基醚、γ-丁内酯、甘油、甘油二乙酸酯、甘油单乙酸酯、甘油三乙酸酯、十六烷、己二醇、乙酸异戊酯、乙酸异冰片酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙基苯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸、月桂胺、异亚丙基丙酮、甲氧基-丙醇、甲基异戊基酮、甲基异丁基酮、月桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛基胺、十八烷酸、辛基胺乙酸酯、油酸、油胺、邻二甲苯、苯酚、聚乙二醇(PEG400)、丙酸、丙二醇、丙二醇单甲基醚、对二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇和较高分子量醇，如戊醇、四氢糠醇、己醇、辛醇等、乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮等。水一般为浓缩物稀释选择的载体。

合适的固体载体包括滑石粉、二氧化钛、叶腊石粘土、二氧化硅、凹凸棒石粘土、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaceous earth)、石灰、碳酸钙、膨润土、漂白土、棉籽皮、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、核桃壳粉、木质素等。

有利地将宽范围表面活性剂用于所述液体和固体组合物两者，尤其设计成施用前用载体稀释的那些组合物。表面活性剂可以为阴离子、阳离子、非离子或聚合性质，并且可用作乳化剂、湿润剂、悬浮剂，或用于其他用途。一般表面活性剂包括烷基硫酸盐，如月桂基硫酸二乙醇铵；烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钙；烷基苯酚-氧化烯加成产物，如壬基苯酚-C.sub.18乙氧基化合物；醇-氧化烯加成产物，如十三烷醇-C.sub.16乙氧基化合物；皂，如硬脂酸钠；烷基萘磺酸盐，如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯盐，如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨糖醇酯，如油酸山梨糖醇酯；季胺，如氯化月桂基三甲基铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇硬脂酸酯；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；和磷酸单烷基酯和二烷基酯的盐。

一般在农用组合物中利用的其他辅助剂包括结晶抑制剂、粘度改性剂、悬浮剂、喷雾液滴改性剂、颜料、抗氧化剂、发泡剂、光阻剂、相容剂、消泡剂、螯合剂、中和剂和缓冲剂、腐蚀抑制剂、染料、增味剂、铺展剂、渗透助剂、微量营养物、软化剂、润滑剂、粘着剂等。

另外，其他杀生物的活性成分或组合物可与本发明的农化组合物组合。例如，为了扩大活性范围或减小耐药性发展风险，该组合物可包含其他杀真菌剂、除草剂、杀虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂和/或植物生长调节剂。

各以上制剂可制备成为包含杀真菌剂与制剂其他成分(稀释剂、乳化剂、表面活性剂等)的包装。制剂也可通过罐混合方法制备，其中所述成分单独获得并在生长物(grower)场所混合。

这些制剂可通过常规方法施用到需要控制的区域。例如，通过使用动力喷粉机、喷管式喷雾器(broom sprayer)和手动喷雾器及喷雾喷粉机，可施用粉剂和液体组合物。制剂也可从飞机作为粉剂或喷雾剂或通过绳芯施用。固体制剂和液体制剂两者也可施用到待处理的植物地点的土壤中，从而允许活性成分通过根渗透进入植物。本发明的制剂也可施用于植物繁殖材料上，以对植物繁殖材料提供抗真菌感染保护，以及抗土壤中发生植物病原性真菌的保护。通过用杀真菌剂的液体制剂浸渍植物繁殖材料(特别是种子)，或者用固体制剂涂覆，活性成分可适合施用到待保护的植物繁殖材料上。在特殊情况下，其他类型施用也是可能的，例如特殊处理提供繁殖的植物插条或细枝。

本发明的农化组合物和制剂适合在病害发生前施用。制剂使用率和频率为本领域常用，并取决于真菌病原体感染的风险。

本发明的组合物也可用于保护工业材料。因此，在本发明的另一方面，本发明提供一种保护工业材料不受真菌侵害的方法，所述方法包括用包含本发明的共晶的组合物处理工业材料。另一方面，本发明提供一种包含本发明的共晶的组合物用于保护工业材料的用途。在一个具体实施方案中，所述工业材料选自木、塑料、木塑复合材料、油漆、纸和壁板。

“工业材料”包括但不限于建筑等中使用的那些材料。例如，工业材料可以为结构木材、门、碗橱、储存装置、地毯、特殊天然纤维地毯(如羊毛和粗麻屑)、塑料、木(包括工程木)和木塑复合材料。

在一个具体实施方案中，工业材料为涂料。“涂料”包括但不限于施加到基材的组合物，例如油漆、染剂、清漆、大漆、底漆、半光涂料、有光涂料、无光涂料、面漆、防污涂料、用于多孔基材的渗透性密封剂、混凝土和大理石、弹性体涂料、厚浆涂料、嵌缝胶和密封胶、板和镶板涂料、运输涂料、家具涂料和线圈涂料、桥和罐涂料及表面标志油漆、皮革涂料和处理、地板护理涂料、纸涂料、例如用于头发、皮肤、指甲的个人护理涂料、织造和非织造织物涂料及颜料印刷糊及粘合涂料(例如，压敏粘合剂和湿及干层压粘合剂)及硬膏。

在具体实施方案中，涂料是指油漆、清漆、染剂、大漆或硬膏。在另一个实施方案中，所述涂料为大漆。在一个具体实施方案中，涂料是指油漆。油漆可包含例如成膜剂和载体(载体可以为水和/或有机溶剂)及任选的颜料。

除此之外，工业材料包括粘合剂、密封胶、接合材料以及接缝材料和绝缘材料。在一个具体实施方案中，“工业材料”是指结构木材。在另一个实施方案中，“工业材料”是指工程木。在另一个实施方案中，“工业材料”是指塑料。

塑料包括塑料聚合物和共聚物，包括丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丁基橡胶、环氧树脂类、含氟聚合物、异戊二烯、尼龙、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚丁烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚醚砜、聚苯醚(polyphenyllenoxide)、聚苯醚(polyphenylene ether)、聚苯硫醚、聚邻苯二甲酰胺、聚砜(polysulphene)、聚酯、聚硅氧烷、苯乙烯-丁二烯橡胶和聚合物的组合。在另一个实施方案中，“工业材料”是指聚氯乙烯(PVC)。在另一个实施方案中，“工业材料”是指聚氨酯(PU)。在另一个实施方案中，“工业材料”是指木塑复合材料(WPC)。木塑复合材料为在本领域熟知的材料。WPC的综述可发现于公开文献Craig Clemons-Forrest Products Journal.2002年6月52卷.6号.10-18页。

应将“木”理解为木和木产品，例如衍生木材产品、制材、层压木板、粗纸板、大片刨花板、层压梁、定向刨花板、硬质纤维板和颗粒板、热带木、结构木材、木梁、铁路枕木、桥梁构件、防波堤、由木制成的交通工具、盒、平板架、容器、电杆、木栅栏、木保温套、由木制成的窗和门、层压木板、粗纸板、细木工制品(joinery)，或通常用于建筑房屋或甲板、用于建筑细木工制品的木制品，或一般用于房屋建筑的木制品(包括工程木、结构和地毯)。

“工业材料”也包括冷却润滑剂及冷却和加热系统、通风和空气调节系统及制造设备的部分(例如冷却水回路)。

“工业材料”也包括壁板，如基于石膏的壁板。

在本发明的另一方面，本发明提供一种包含组合物的工业材料，所述组合物包含本发明的共晶。在一个具体实施方案中，所述工业材料选自木、塑料、木塑复合材料、漆、纸和壁板。在一个具体实施方案中，所述工业材料包括木。

工业材料可用本发明的组合物以多种方式处理，包括但不限于在工业材料本身中包含该组合物，用所述组合物吸收、浸渍、处理(封闭压力或真空系统)所述材料，浸或浸泡建筑材料，或者例如通过幕涂、辊、刷、喷、雾化、喷粉、撒或倾倒施用涂覆建筑材料。为了用于处理工业材料，可通过使用本领域技术人员熟悉的技术配制本发明的组合物。这些制剂可利用例如以上所列与农化制剂相关的制剂材料。

现在通过以下非限制实施例和附图描述本发明，其中：

图1显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-2，2’-二羟基-1，1’-联二萘共晶，(b)2，2’-二羟基-1，1’-联二萘和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图2显示(a)用实施例1c中所述的技术得到的丙环唑-2，2’-二羟基-1，1’-联二萘共晶，(b)2，2’-二羟基-1，1’-联二萘和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图3显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-D-核糖共晶，(b)D-核糖和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图4显示(a)用实施例1c中所述的技术得到的丙环唑-D-核糖共晶，(b)用实施例1d中所述的技术得到的丙环唑-D-核糖共晶，(c)D-核糖和(d)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图5显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-均苯三酸共晶，(b)均苯三酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图6显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶，(b)对苯二甲酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图7显示(a)用实施例1g中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶，(b)对苯二甲酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图8显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶在经过化学稳定性分析后，(b)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶在经过化学稳定性分析前，(c)马来酸和(d)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图9显示(a)用实施例1c中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶，(b)马来酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图10显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶在经过化学稳定性分析后，(b)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶在经过化学稳定性分析前，(c)马来酸和(d)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图11显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，(b)草酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图12显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，(b)草酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图13显示(a)草酸，(b)用实施例1c中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，(c)用实施例1d中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，和(d)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图14显示(a)用实施例1f中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，(b)草酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图15显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶，(b)酒石酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图16显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶，(b)酒石酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图17显示(a)用实施例1e中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶，(b)酒石酸和(c)丙环唑的粉末X-射线衍射图。

图18显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-2，2’-二羟基-1，1’-联二萘共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图19显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-D-核糖共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图20显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-均苯三酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图21显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图22显示(a)用实施例1g中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图23显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图24显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图25显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图26显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图27显示(a)用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图28显示(a)用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶，和(b)丙环唑的NMR分析。

图29显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-2，2’-二羟基-1，1’-联二萘共晶的DSC示踪。

图30显示用实施例1a所述的技术得到的丙环唑-D-核糖共晶的DSC示踪。

图31显示用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-均苯三酸共晶的DSC示踪。

图32显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶的DSC示踪。

图33显示用实施例1g中所述的技术得到的丙环唑-对苯二甲酸共晶的DSC示踪。

图34显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶的DSC示踪。

图35显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-马来酸共晶的DSC和TGA示踪。

图36显示用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶的DSC示踪。

图37显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶的DSC示踪。

图38显示用实施例1f中所述的技术得到的丙环唑-草酸共晶的DSC示踪。

图39显示用实施例1a中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶的DSC示踪。

图40显示用实施例1b中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶的DSC示踪。

图41显示用实施例1e中所述的技术得到的丙环唑-酒石酸共晶的DSC示踪。

实施例

1a.通过熟化制备共晶

将约20mg丙环唑称入1.5ml管瓶。向该丙环唑加入约1当量(质量)共成物。加入100μl乙醇、氰酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯，使所得浆料用8小时温度循环熟化7天(从室温加热到50℃经历4小时，然后经下一个4小时冷却回到室温)。然后使样品在真空烘箱中在室温干燥过夜。

1b.通过研磨制备共晶

用能够高通量过筛的改进Copley球磨进行研磨。将约100mg丙环唑称入不锈钢球磨，随后加入1当量(质量)共成物、不锈钢球和100μl己烷。将该样品以20Hz频率摇动60分钟。然后使样品在真空烘箱中在室温干燥过夜。

1c.通过微波照射制备共晶

将约50mg丙环唑称入10ml微波管，向此加入1当量(质量)共成物和100μl己烷。该样品用S-class discover CEM微波照射10分钟(最高温度150℃，300W微波功率)。

1d.通过超声处理制备共晶

将约50mg丙环唑称入1.5ml HPLC管瓶，向此加入1当量(质量)共成物和100μl己烷。然后，以100％仪器功率(600W)，用S-4000Misonix超声发生器使该样品经受一系列间接超声处理脉冲(接通3秒，断开5秒)，处理10分钟。

1e.丙环唑-酒石酸共晶的另外制备方法

将6.16g酒石酸加入到100ml夹套式容器，然后，再向该容器加入77ml异己烷∶MeCN(1∶10v/v)混合物。该溶液用高剪切搅拌在25℃搅拌20分钟，随后用玻璃搅拌器代替高剪切搅拌器。向该溶液逐渐加入28g丙环唑，以得到最终2∶1摩尔比(丙环唑∶酒石酸)。然后将该容器在25℃搅拌12小时。最终产物通过真空过滤滤出，然后在真空烘箱中干燥。

1f.丙环唑-草酸共晶的另外制备方法

将30ml乙腈加入到夹套式容器，然后，再向该容器加入1.315g草酸。利用玻璃搅拌在50℃搅拌溶液20分钟，以使草酸溶解，随后，向溶液逐渐加入5g丙环唑，以得到最终1∶1摩尔比(丙环唑∶草酸)。然后将容器在50℃搅拌20分钟。然后将其自然冷却至室温，并在搅拌下保持12小时。最终产物通过真空过滤滤出，然后在真空烘箱中干燥。

1g.丙环唑-对苯二甲酸共晶的另外制备方法

将20ml DMSO加入到100ml烧杯，然后再加入1.21g对苯二甲酸，随后逐渐加入5g丙环唑，以得到最终1∶1摩尔比(丙环唑∶对苯二甲酸)。使用磁搅拌器在室温搅拌所得溶液，直到丙环唑和对苯二甲酸溶解。然后将溶液转入结晶皿，使其在室温蒸发，一旦DMSO完全蒸发，所得结晶即分离。

2.共晶分析

在由以上说明方法之一制备后，弃去任何所得油和胶。所有其他样品经过粉末X-射线衍射分析。各所得结晶的粉末X-射线衍射图显示于上述图1至17中。这些粉末X-射线衍射示踪清楚地显示，共晶产物与其组成相不具有相似性，表明已形成新固态。这些结晶的粉末X-射线衍射图的选择峰位置的2θ值显示于以上表1至7中。

使用熟化方法(1a)，得到丙环唑与D-核糖、2，5-二甲基-2，5-己二醇、均苯三酸、草酸和酒石酸的共晶。

使用研磨方法(1b)，得到丙环唑与2，2’-二羟基-1，1’-联二萘、对苯二甲酸、马来酸、草酸和酒石酸的共晶。

使用微波照射方法(1c)，得到丙环唑与2，2’-二羟基-1，1’-联二萘、D-核糖、马来酸和草酸的共晶。

使用超声处理方法(1d)，得到丙环唑与D-核糖和草酸的共晶。

如果可能，显示新衍射图的那些样品进一步通过DSC和¹H NMR分析，并且另外评价其化学稳定性(7天，在40℃和75％相对湿度)。在一个实例中，进行热解重量分析(TGA)(示踪显示于图35中)。

NMR示踪显示于上述图18至28中。

DSC示踪显示于上述图29至41中。

从实施例1e得到的丙环唑-酒石酸结晶通过GC和LNMR分析，显示2∶1的丙环唑和酒石酸化学计量比。

从实施例1f得到的丙环唑-草酸结晶通过GC和LNMR分析，显示1∶1的丙环唑和草酸化学计量比。

应注意到，粉末X-射线衍射示踪中的一些峰在化学稳定性分析后消失，并且/或者该示踪可能更显著地变化。虽然不希望受假设限制，但可以假定，前者是由于在样品中存在未反应的丙环唑和/或共成物，这些然后在稳定性试验期间结晶。后者可能是由于在稳定性试验期间共晶的一种多晶型变成更稳定的多晶型。

虽然已关于其优选的实施方案和实施例描述了本发明，但本发明的范围不只限于那些所述实施方案。对本领域的技术人员显而易见的是，可在不脱离附加权利要求限定和限制的本发明的精神和范围下对上述发明作出修改和适应。本文引用的所有公布，出于所有目的，均在明确和单独指定各单独公布通过引用如此结合的相同范围，全文通过引用结合到本文中。

Claims (24)

1.一种丙环唑与共晶生成化合物的共晶，所述共晶生成化合物具有至少一个选自羟基(包括醇和酚)、酮、羧酸、酰胺、伯胺、仲胺、叔胺、sp2胺、重氮、N-杂环、嘧啶或吡啶的官能团。

2.权利要求1的共晶，其中所述共晶生成化合物选自2，2’-二羟基-1，1’-联二萘、D-核糖、马来酸、草酸、酒石酸、对苯二甲酸和均苯三酸。

3.权利要求2的共晶，其中所述共晶生成化合物选自对苯二甲酸、草酸和酒石酸。

4.权利要求3的共晶，其中所述共晶生成化合物为对苯二甲酸。

5.权利要求4的共晶，其中晶胞参数显示于表4B中。

6.权利要求4的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自4.1±0.2，8.0±0.2，11.8±0.2，18.6±0.2，21.0±0.2和21.7±0.2的至少三个2θ角值。

7.权利要求3的共晶，其中所述共晶生成化合物为草酸。

8.权利要求7的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自6.7±0.2，10.3±0.2，11.1±0.2，14.9±0.2，16.3±0.2和19.7±0.2的至少三个2θ角值。

9.权利要求3的共晶，其中所述共晶生成化合物为酒石酸。

10.权利要求10的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自6.0±0.2，12.0±0.2，18.0±0.2和24.6±0.2的至少三个2θ角值。

11.权利要求2的共晶，其中所述共晶生成化合物为2，2’-二羟基-1，1’-联二萘。

12.权利要求11的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自(a)5.9±0.2，10.2±0.2，15.2±0.2和18.4±0.2，或(b)5.8±0.2，8.7±0.2，10.7±0.2，15.1±0.2和18.1±0.2的至少三个2θ角值。

13.权利要求2的共晶，其中所述共晶生成化合物为D-核糖。

14.权利要求13的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自(a)7.7±0.2，8.6±0.2，13.9±0.2，18.2±0.2和25.0±0.2的至少三个2θ角值或(b)21.8±0.2，24.0±0.2和26.1±0.2或(c)11.3±0.2的所有2θ角。

15.权利要求2的共晶，其中所述共晶生成化合物为均苯三酸。

16.权利要求15的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含2θ角值5.8±0.2，10.2±0.2和16.3±0.2。

17.权利要求2的共晶，其中所述共晶生成化合物为马来酸。

18.权利要求17的共晶，所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，所述粉末X-射线衍射图包含选自(a)7.6±0.2，10.3±0.2，16.4±0.2，18.2±0.2，19.4±0.2和20.2±0.2，(d)7.6±0.2，10.4±0.2，11.8±0.2，15.4±0.2，16.1±0.2和19.5±0.2或(e)5.9±0.2，7.6±0.2，10.5±0.2，15.5±0.2和16.2±0.2的至少三个2θ角值或(b)5.4±0.2，10.9±0.2和21.1±0.2或(c)21.4±0.2和26.1±0.2的所有2θ角值。

19.一种制备权利要求1至18中任一项共晶的方法，所述方法包括

a)在结晶条件下，在溶液中研磨、加热丙环唑与共晶生成化合物或使丙环唑与共晶生成化合物接触，以形成固相；

b)分离含丙环唑和共晶生成化合物的共晶。

20.一种杀真菌组合物，所述杀真菌组合物包含权利要求1至18中任一项的共晶。

21.权利要求20的组合物，所述组合物为农化组合物。

22.一种防止/控制植物上真菌感染的方法，所述方法包括用杀真菌有效量的权利要求21的农用组合物处理植物。

23.一种农化制剂，所述农化制剂包括为悬浮浓缩物的权利要求21的组合物。

24.一种保护工业材料不受真菌侵害的方法，所述方法包括用权利要求20的组合物处理工业材料。

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