CN102225929A - 一种稳定的盐酸法舒地尔水合物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔水合物及其制备方法，本发明得到的盐酸法舒地尔，含有三个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。本发明还涉及使用这种水合物制造改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等脑缺血相关疾病药物的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔水合物化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等脑缺血相关疾病的应用。
背景技术
盐酸法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂即新型细胞内Ca拮抗剂，主要药理作用：
具有抗血管痉挛的效应，其明显强于维拉帕米（verapamil）、尼莫地平（nimodipine）等的扩血管作用。体外实验发现，法舒地尔能有效抑制由Ca2+、高钾、去甲肾上腺素（noradrenaline）、组胺（histamine）、血管紧张肽Ⅱ（angiotensinⅡ）、5-前列腺素（prostaglandin,PG）F2α等诱发的血管收缩，其效应不被阿托品（atropine）、普萘洛尔（propranolol）、茶碱（theophylline）、吲哚美辛（indomethacin）等影响，明确了盐酸法舒地尔对血管平滑肌的直接松弛作用。盐酸法舒地尔在无Ca2+、高Ca2+时仍能发挥抗血管收缩的作用，但不降低Ca2+，表明其作用不依赖于细胞外Ca2+，而是拮抗胞内Ca2+，完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。
脑血管作用，盐酸法舒地尔强效扩张脑实质动脉（主要扩张中、小动脉，如Willis环等），而对全身血压影响轻微，提示其扩血管作用有脑血管选择性，且其对脑循环的效应明显强于临床现有的钙通道阻滞剂。
心血管作用，法舒地尔能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等心血管疾病的发展，对抗心肌缺血。法舒地尔能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能，可降低病理性高血压并抑制相关血管损伤的形成，而不影响正常血压，法舒地尔亦有心肌保护效应。心脏移植术后，法舒地尔长期应用以能显著抑制心脏同种异体移植物的血管内膜增厚及管周纤维化。法舒地尔还能改善糖尿病等所致的血管内皮功能障碍。
鉴于上述药理作用，盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血（SAH）患者的预后，是一种具有广泛药理作用的新型药物，在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潜力，有望成为颇具前景的新型脑、心血管活性药物。
该药于1995年6月在日本由旭化成公司上市，目前国内已能生产。
盐酸法舒地尔（Fasudil hydrochloride，又名HA1077，AT877），化学名为六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐，hexahydro-1-
(5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride,分子式：C14H17N3O2S.HCl，结构式如下：
盐酸法舒地尔结构式
盐酸法舒地尔的发展前景：盐酸法舒地尔已经上市多年，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。其最初以治疗蛛网膜下隙出血（subarachnoid hemorrhage）药物在日本上市，临床实践表明人体对此药有较好的反应性。法舒地尔对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。一般耐受性良好，不良反应多为轻微。盐酸法舒地尔易溶于水，其注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒的不适反应。此药口服吸收有效，半衰期很短，在体内很快转化为羟基法舒地尔。尽管其脑心血管活性作用机制及深入机制仍有待进一步研究，但盐酸法舒地尔前景看好，其临床应用可能还将不断扩展。
盐酸法舒地尔有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到无水物和水合物，如美国专利4,678,783、欧洲专利公开0,187,371、中国专利申请200910224197.6、中国专利申请201010100169.6、中国专利申请201010198463.5、中国专利申请201010502306.9、中国专利申请201010501136.2得到无水物，而WO97/02260(EP0,870,767A1和中国专利公开CN1183782A)、中国专利公开CN1019854444A(申请号201010258730.3)得到不同的水合物。
在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的盐酸法舒地尔杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的盐酸法舒地尔无水物在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的盐酸法舒地尔，含有三个半结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种盐酸法舒地尔三个半水合物化合物。
本发明的另一个目的，公开了盐酸法舒地尔三个半水合物化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含盐酸法舒地尔三个半水合物化合物的药物组合
物。
本发明还公开了盐酸法舒地尔三个半水合物在制造治疗缺血性脑血管疾病,如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种盐酸法舒地尔三个半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
| 批次 | 水分（%） | 批次 | 水分（%） |
| 1 | 16.22 | 6 | 16.08 |
| 2 | 16.11 | 7 | 16.06 |
| 3 | 16.14 | 8 | 16.15 |
| 4 | 16.09 | 9 | 16.13 |
| 5 | 16.21 | 10 | 16.18 |
经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在16.06%—16.22%(重量百分比)之间。盐酸法舒地尔三个半水合物中水的理论含量为16.13%，可以认定发明化合物含有三个半结晶水。
该盐酸法舒地尔三个半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1。
| 峰数 | 2θ角（°）实测值 | d（??）实测值 | 强度 | I/I0 |
| 1 | 3.900 | 22.6371 | 12138 | 100 |
| 2 | 4.280 | 20.6281 | 9530 | 79 |
| 3 | 4.960 | 17.8015 | 7300 | 60 |
| 4 | 6.420 | 13.7561 | 2954 | 24 |
| 5 | 7.420 | 11.9042 | 2242 | 18 |
| 6 | 8.640 | 10.2259 | 4724 | 39 |
| 7 | 11.180 | 7.9077 | 3029 | 25 |
| 8 | 12.900 | 6.8569 | 3438 | 28 |
| 9 | 14.020 | 6.3116 | 3493 | 29 |
| 10 | 15.060 | 5.8780 | 5728 | 47 |
| 11 | 15.540 | 5.6975 | 4882 | 40 |
| 12 | 15.860 | 5.5832 | 4368 | 36 |
| 13 | 16.620 | 5.3296 | 5859 | 48 |
| 14 | 17.340 | 5.1099 | 3781 | 31 |
| 15 | 17.600 | 5.0350 | 3889 | 32 |
| 16 | 18.020 | 4.9186 | 3446 | 28 |
| 17 | 18.860 | 4.7014 | 3994 | 33 |
| 18 | 19.440 | 4.5624 | 5008 | 41 |
| 19 | 19.900 | 4.4579 | 5214 | 43 |
| 20 | 20.200 | 4.3924 | 4901 | 40 |
| 21 | 21.560 | 4.1183 | 4230 | 35 |
| 22 | 22.460 | 3.9553 | 5431 | 45 |
| 23 | 23.200 | 3.8308 | 6680 | 55 |
| 24 | 24.180 | 3.6777 | 5872 | 48 |
| 25 | 25.060 | 3.5505 | 3154 | 26 |
| 26 | 25.800 | 3.4503 | 3783 | 31 |
| 27 | 25.920 | 3.4346 | 3591 | 30 |
| 28 | 26.720 | 3.3336 | 3868 | 32 |
| 29 | 27.280 | 3.2664 | 2954 | 24 |
| 30 | 27.800 | 3.2065 | 4548 | 37 |
| 31 | 28.320 | 3.1488 | 3222 | 27 |
| 32 | 28.960 | 3.0806 | 3103 | 26 |
| 33 | 30.200 | 2.9569 | 3021 | 25 |
| 34 | 31.300 | 2.8554 | 3038 | 25 |
| 35 | 33.100 | 2.7041 | 2234 | 18 |
| 36 | 34.640 | 2.5874 | 2291 | 19 |
| 37 | 35.160 | 2.5503 | 2305 | 19 |
| 38 | 37.340 | 2.4062 | 2110 | 17 |
| 39 | 38.300 | 2.3481 | 1907 | 16 |
| 40 | 39.420 | 2.2839 | 1731 | 14 |
| 41 | 42.520 | 2.1243 | 1550 | 13 |
| 42 | 43.620 | 2.0733 | 1534 | 13 |
| 43 | 46.440 | 1.9537 | 1595 | 13 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）在3308±5cm-1；3063±5cm-1；2813±5cm-1；1779±2cm-1；1720±2cm-1处有特征峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典（2005版，二部）附录ⅣC-红外分光光度法确定。
该晶型热分析结果表明：在57℃，139℃，173℃分别有显著的吸热峰,见图3。
经氯离子含量测定，结果表明：法舒地尔与氯化氢的比为1：1，每个盐酸法舒地尔三个半水合物分子中含有一个氯化氢。
本发明的另外一个目的，公开了盐酸法舒地尔三个半水合物化合物晶体的制备方法，通过将盐酸法舒地尔在正丁醇—乙腈—水溶液中加热溶解，加入适量硝酸钾，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
加入适量的硝酸钾是得到盐酸法舒地尔三个半水合物化合物晶体所必需的条件，这是从大量的无机盐中筛选出来的，如硫酸盐，磷酸盐等，结晶时，加入盐酸法舒地尔0.5%—1%的硝酸钾(重量比)，可以防止其他不稳定的水合物生成，可以防止氯离子的含量超出理论量，这可能是硝酸根离子干扰了氯离子的结晶习性。
具体包括下列步骤：盐酸法舒地尔加入9-10倍（重量—体积比）正丁醇—乙腈—水=7-6：2-1：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，加入盐酸法舒地尔0.5%—1%的硝酸钾，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到高纯度（见图4）上述盐酸法舒地尔三个半水合物晶体。
所用盐酸法舒地尔，根据文献EP187371(1984-12-2)提供的方法合成，合成的盐酸法舒地尔的化学结构经核磁共振氢谱（见图5），元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含盐酸法舒地尔三个半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸法舒地尔水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了盐酸法舒地尔三个半水合物晶体在制造治疗缺血性脑血管疾病,如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等药物中的应用。
经动物（雄性大鼠）试验，口服给药，盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的LD50值为480mg/kg；经动物（狗）试验，给予盐酸法舒地尔三个半水合物晶体0.3mg/kg,股动脉中的血流量增加58%，且椎动脉中增加了210％具有与盐酸法舒地尔相当的良好的药理活性，给药方式也可与盐酸法舒地尔相同。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,盐酸法舒地尔三个半
水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,盐酸法舒地尔无水物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，盐酸法舒地尔无水物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。
400kg和600kg压制压力下，分别得到的3批盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的片剂的硬度(kg)：
| 压力（kg） | NO.1 | NO.2 | NO.3 | 均值 |
| 400 | 8.1 | 7.8 | 8.3 | 8.1 |
| 600 | 8.4 | 8.3 | 8.5 | 8.4 |
结果：具有良好的成型性。
说明书附图：
图1，盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的X射线衍射图；
图2，盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的红外光谱图；
图3，盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的热分析图谱；
图4，盐酸法舒地尔三个半水合物晶体的HPLC图；
图5，盐酸法舒地尔的核磁共振氢谱（1H-NMR）；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的盐酸法舒地尔 （Fasudil hydrochloride，又名HA1077，AT877），化学名为六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐，
根据文献EP187371(1984-12-2)提供的方法合成，纯度97.6%(HPLC归一化法)，按已有公开专利的方法精制1—3次，纯度约98.7%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱（DMSO,见图5）、元素分析确证。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:51.19(51.29),H:5.45(5.53),N:12.81(12.82),
S:10.08(9.78),Cl:10.74(10.81)；
证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.32%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入300克盐酸法舒地尔和3000ml的正丁醇—乙腈—水（6：2：2）混合液，开动搅拌，加热升温至65℃-70℃，待全部溶清，加入1.8克硝酸钾，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥即得高纯度上述盐酸法舒地尔三个半水合物的白色结晶273.1克。经卡尔费休法测定，含有16.15%(重量百分比)的水分。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:42.94(43.02),H:6.39(6.45),N:10.68(10.75),
S:8.11(8.20),Cl:9.01(9.07)。
核磁共振氢谱（D2O）：
9.782(s,1H),8.967-8.950(d,1H),8.716-8.666(m,3H), 8.121-8.081(t,1H),3.780-3.754(t,2H),3.599-3.568(t,2H), 3.430-3.389(q,4H), 2.169-2.111(m,2H),
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°；
该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
该结晶的热分析结果见图3。
该结晶的高效液相色谱（HPLC）图见图4。
实施例2
含有盐酸法舒地尔三个半水合物的颗粒剂
处方：盐酸法舒地尔三个半水合物45克，乳糖690克，交联聚维酮88克，90克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素150克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：PEG-4000与盐酸法舒地尔三个半水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
实施例3
含有盐酸法舒地尔三个半水合物布的胶囊
处方：盐酸法舒地尔三个半水合物50克，丙二醇1.5ml，淀粉160克，制成1000粒。
工艺：将盐酸法舒地尔三个半水合物、淀粉，用15%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，填充胶囊。
实施例4
含有盐酸法舒地尔三个半水合物的片剂
处方：盐酸法舒地尔三个半水合物40克，乳糖190克，26克PEG-4000，硬脂酸镁5克，28克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠45克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与盐酸法舒地尔三个半水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
Claims (7)
1.式Ⅰ所示盐酸法舒地尔的水合物化合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有16.06%—16.22%(重量百分比)的水分；
所述盐酸法舒地尔水合物化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述盐酸法舒地尔的水合物化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3308±5cm-1；3063±5cm-1；2813±5cm-1；1779±2cm-1；1720±2cm-1处有特征峰。
3. 权利要求1所述盐酸法舒地尔的水合物化合物晶体的制备方法，通过将盐酸法舒地尔在正丁醇—乙腈—水溶液中加热溶解，加入适量硝酸钾，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于包括下列步骤：盐酸法舒地尔加入9-10倍（重量—体积比）正丁醇—乙腈—水=7-6：2-1：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，加入盐酸法舒地尔0.5%—1%的硝酸钾，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
5.一种含有权利要求1所述盐酸法舒地尔的水合物化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸法舒地尔水合物的组合物。
6..权利所要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
7. 权利要求1所述盐酸法舒地尔水合物化合物在制造治疗脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作药物中的应用。
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2011
- 2011-05-12 CN CN201110121448.5A patent/CN102225929B/zh active Active
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Application publication date: 20111026 Assignee: Pharmaceutical Co., Ltd. Tianjin Jin Yao Assignor: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd. Contract record no.: 2014120000069 Denomination of invention: Compound of stable Fasudil hydrochloride hydrate Granted publication date: 20140716 License type: Common License Record date: 20140822 |
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