CN102223904A - 在微粗糙植入物表面上纳米颗粒的受控包被层的方法和系统以及相关的植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了控制材料在微-粗糙的植入物表面上的涂敷的方法和系统。本发明还提供了在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物的方法，所述方法包括：提供植入物基底体；将晶体纳米颗粒涂敷在所述植入物的表面上；以及旋转所述植入物，以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物。这种纳米颗粒涂敷的方法被设计以促进植入物的整合，例如，牙科和整形外科的螺丝整合到活组织中，以及提供控制一个或多个层中的纳米颗粒层的厚度和均匀性的能力，同时保持植入物的微粗糙度。进一步提供的是用于在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒的系统，以及在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物。

Description

在微粗糙植入物表面上纳米颗粒的受控包被层的方法和系统以及相关的植入物
发明领域
当前的公开涉及可以控制纳米级材料在微粗糙的植入物表面上的涂敷的方法和系统。
发明背景
目的在于恢复丧失的身体功能的植入物在医学和护理领域变得越来越常见。存在着许多不同类型的植入物，它们是从各种不同的材料中产生的。对于骨整合植入物来说，它是一种外科植入的、整合到活骨骼中的装置，最常见的材料是金属，例如，钛和钛合金，陶瓷，例如，氧化锆。这些材料具有类似于替换的骨组织的机械性质。
为了植入物成功地起作用，植入物的良好锚定是需要的。这种锚定可以是机械的附着与物理-化学的键合的组合，两者都取决于植入物表面的微小结构(参见，例如，Wennerberg et al.，J.Biomed.Mater.Res.30(1996)251-260；Branemark et al.的美国专利No.4,330,891；以及Larsson et al.的美国专利No.6,689,170)，以及表面化学(Ellingsen et al.的美国专利No.5,571,188；R.G.T.Geesink，Clin.Orthop.261(1990)39-58；Jansen，et al.，Mater.Res.，25(1991)973-989；Bauer，et al.，J.Bone Joint Surg.，73A(1991)1439-1452；Rashmir-Raven et al.J.Appl.Biomater.6(1995)237-242.)。为了提高骨整合，开发了具有增强骨整合性质的包被物。这些包被物在活组织与植入物之间产生接触面，允许更快和更好的骨整合。包被材料的一种常见的家族是磷酸钙，特别是其成员羟磷灰石(HA)。HA类似于骨骼和牙齿中存在的矿物质，是化学稳定的，已知是少数生物活性材料之一，意味着它具有在植入物材料和周围组织之间启动物理-化学键合的性质。
存在着几种用于将磷酸钙沉积在基底上的包被方法，其包括热等离子体喷射、溅射、电化学沉积以及通过浸入颗粒分散体中的纳米颗粒沉积。在热等离子体喷射期间，通过使得电弧穿过混合气体的气流来产生等离子。这个过程引起矿物原料的部分熔化，其以相对高的力度抛射到基底例如植入物上。由于所涉及的高温，这种方法可能影响原料的晶体性，产生多晶型物以及非晶体材料的混合物。传统上，等离子体喷射方法产生相对较厚的包被层，通常是几个微米，其可能在基底和包被物之间产生粘附问题，其随后可能导致不良的骨整合(Cheang，P.and Khor，K.A.Biomaterials 1996，17，537；Groot et al.Biomedical.Mater.Res.1987，21，1375；Story，B.and Burgess，A.，S.Calcitek：USA，1998；and Zyman et al.Biomaterials 1993，14，225.)。热等离子体喷射技术可以用于生产更薄的层，在100纳米的等级上(美国专利No.5,543,019)，但是由于高温，难题仍然存在。
溅射被用于涂覆溅射的包被，其通常是非化学计量和无定形的，其可能引起许多粘附的问题，以及在植入时过高的包被溶解速率。此外，由于它的低效率和高成本，溅射方法很少使用(Massaro et al.，J.Biomedical Materials Research，58(6)：651-657Dec 5，2001)。电化学沉积技术是相对便宜的，但是可能存在着沉积期间气体形成的难题，引起包被的裂缝和破裂的问题。纳米颗粒沉积方法利用浸没到颗粒分散体中。这种方法利用单步过程产生纳米颗粒的离散吸附作用，在所述过程中纳米颗粒沉积在植入物表面上，该方法需要通过使植入物表面的至少一部分变粗糙来产生至少一个微尺度的粗糙表面来对表面预处理(WO 2008/051555)，或作为利用两步过程的包被，其涉及使用硅烷对基底预处理(美国专利申请NO.2004/0249472)。这种方法需要明确限定的纳米颗粒的，在植入物表面具备高湿润性的溶液中充分地分离的高质量的颗粒分散体。
纳米颗粒沉积方法已经显示了有效地提高骨整合，但是对这些方法存在几种限制，例如，需要添加硅化学物质(氨基丙基三乙氧硅烷)，以及在控制相比离散的纳米颗粒更高数量的沉积时的限制，例如在期望具有特定厚度层的情况下。在文献中描述了几种其他技术，包括仿生的方法，其中利用模拟的体液来形成HA包被物(Wei-Qi Yan et al.，Biomaterials 1997(18)1185-1190)，但是今天相信的是，仅等离子体喷射和纳米颗粒沉积技术是商业上使用的。利用这些上文描述的以及其他未描述的技术的难题是大量的，特别是由于只可以涂覆厚的层(几个μm)，产生对基底的粘附的难题以及具有复杂形状的包被物体的难题。几种使用的或测试的技术也产生局部高温，得到无定形的HA，而不是期望的晶体磷灰石形式。因而，需要用于在表面上沉积晶体纳米颗粒，特别是HA纳米颗粒的新的包被方法。
本发明的实施例提供了可以在微粗糙的植入物表面上控制涂敷纳粒层的方法和系统，以及相关的植入物。
发明概述
本发明的实施例涉及可以控制在植入物表面上材料的涂敷同时保持底层微结构的方法和系统。此外，在此公开的是利用这样的方法和系统生产的产品。
因此，在某些实施例中，提供了在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒的方法以产生在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物。所述方法包括：(a)提供植入物基底体；(b)将晶体纳米颗粒涂敷在所述植入物的表面上；以及(c)旋转所述植入物；以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物。在某些实施例中，当植入物在旋转时，气流可以任选的被导向所述植入物。植入物的表面上的纳米颗粒层可以增强植入物的骨骼形成。
在某些方面中，所述方法包括通过稀释液体晶体相来形成含有纳米颗粒的微乳剂，在所述液体晶体相中已经产生了纳米颗粒。所述方法可以包括稀释含有纳米颗粒的液体晶体，从而形成具有期望的纳米颗粒浓度的油包水微乳剂。因而，在某些实施例中，涂敷步骤可以包括在晶体纳米颗粒分散在微乳剂中时涂敷晶体纳米颗粒。
在某些实施例中，纳米颗粒包括磷酸钙纳米颗粒。磷酸钙纳米颗粒可以包括，但不限于，羟磷灰石(hydroxyapatite)纳米颗粒。在某些实施例中，可以进行涂敷步骤，从而纳米颗粒利用液体沉积技术作为薄层被涂敷。
在某些实施例中，所述方法可以包括在纳米颗粒的涂敷之后和/或期间旋转或自旋，从而控制一个或更多个纳米颗粒层的厚度和均匀性。在特定的实施例中，在涂敷步骤之后但邻近时旋转植入物。在某些实施例中，当植入物在旋转时，气流可以被导向所述植入物。所述方法可以控制一个或更多个纳米颗粒层的厚度和均匀性。在某些实施例中，所述方法包括控制晶体纳米颗粒的厚度，以及同时基本上保持植入物表面的微结构，以响应涂敷和旋转步骤；以及任选地，响应在旋转步骤期间气体导向的步骤。
在某些实施例中，所述方法可以用于向金属制成的植入物的表面涂敷纳米颗粒层。所述金属可以包括，但不限于，钛或钛合金。在其他实施例中，所述方法可以用于向陶瓷植入物涂敷纳米颗粒。陶瓷植入物材料可以包括，但不限于，氧化锆。
可以进行所述方法，从而植入物表面的微小粗糙在颗粒的涂敷之后基本上被保留。
此外，本发明的实施例涉及用至少一层纳米颗粒包被微小粗糙的植入物表面。在某些实施例中，所述纳米颗粒包括磷酸钙材料，例如，羟磷灰石，其促进骨整合。可以进行所述方法而不需要用硅烷预处理表面或使植入物表面变粗糙来产生微尺度的表面。在某些实施例中，微粗糙植入物的表面上的纳米颗粒层基本上保持了底层的微结构并促进植入物的骨整合。如以上讨论的，纳米颗粒包被层的厚度可以通过自旋或旋转植入物；以及任选地，还通过在旋转步骤期间将气体流导向植入物来控制。注意的是，对于微粗糙植入物表面，本发明的微乳剂可以穿透微小的粗糙表面，容许纳米颗粒居于植入物表面中的小区室之内，例如，纳米或微米尺度的裂隙。
本发明的进一步的实施例提供了在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物，所述植入物是通过提供植入物基底体；在所述植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒；以及旋转所述植入物；产生在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物来生产的。在某些实施例中，所述方法可以任选地包括当植入物旋转时将气体流导向所述植入物。
根据本发明的其他实施例，公开了在其表面上具有羟磷灰石纳米颗粒层的钛植入物。所述植入物在涂敷晶体纳米颗粒之前不需要预处理。本发明的又一个方面提供了具有晶体羟磷灰石纳米颗粒外层、包含粗糙的钛表面微结构的钛牙科植入物，所述层的厚度在约2nm到约500nm的范围内。所述纳米颗粒层符合所述钛植入物表面的微结构，从而可以基本上保持所述微结构。钛植入物的纳米晶体羟磷灰石纳米颗粒层是化学计量的和处于晶体形式的。
本发明的其他实施例涉及用于向植入物的表面涂敷晶体纳米颗粒以在其表面上产生具有至少一个晶体纳米颗粒层的植入物的系统。所述系统包括：旋转部件；附着到所述自旋部件上、配置以可释放地夹持目标植入物的植入物夹持器；以及任选地压缩气体供应器，其被配置以按照基本上直角于所述植入物夹持器夹持的植入物的方向从所述气体供应器导向气体流。
下文在本发明的实施例的描述中，更详细地阐述了本发明的这些和其他方面。
附图简要说明
图1A是根据本发明的实施例示范性的植入物自旋包被器系统的示意图。
图1B是根据本发明的实施例自旋包被器系统的可选择的结构的示意图。
图2是根据本发明的实施例，用于导向和控制植入物表面上气流流动的示范性的喷气嘴的示意图。
图3是根据本发明的某些实施例可以用于制备在其表面上具有纳米颗粒层的植入物的示范性的方法的流程图。
图4是可以包括在根据本发明的某些实施例操作的设备中的处理系统的示范性的数据。
图5是根据本发明的实施例的示范性的牙科植入物的示意图。
图6A是根据本发明的实施例，未修饰的喷砂酸蚀的钛植入物表面的场放射扫描电镜(FESEM)图像。
图6B是根据本发明的实施例，利用2250每分钟转数(rpm)的旋转速度包被的，两次包被的喷砂酸蚀钛植入物表面的FESEM图像。
图6C是根据本发明的实施例，利用2250rpm的转速和40L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6D是根据本发明的实施例，利用2250rpm的转速和80L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6E是根据本发明的实施例，利用3500rpm的旋转速度包被的，两次包被的喷砂酸蚀钛植入物表面的FESEM图像。
图6F是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和40L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6G是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和80L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6H是根据本发明的实施例，利用4700rpm的转速，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6I是根据本发明的实施例，利用4700rpm的转速和40L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6J是根据本发明的实施例，利用4700rpm的转速和80L/分钟的氮气流速包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6K是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和40L/分钟的氮气流速包被的，单次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6L是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和40L/分钟的氮气流速、50％颗粒浓度包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物表面的FESEM图像。
图6M是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和没有氮气流动包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物的丝线的FESEM图像。
图6N是根据本发明的实施例，利用3500rpm的转速和氮气流动速度40L/分钟包被的，两次包被喷砂酸蚀的钛植入物的丝线的FESEM图像。
图7是未包被的和HA包被的植入物的脱除扭矩(Ncm)对比痊愈时间(周)的图像，显示了来自动物研究的，除去植入物所需的脱除扭矩是不同的痊愈时间的函数的结果。
发明详细说明
现在将参考附图在下文中更完整地描述本发明，在附图中显示了本发明的示范性的实施例。然而，本发明可以被包含在不同的形式中，不应被看作受到在此阐述的实施例的限制；而是，提供这些实施例，从而本公开将被认为是真实和完整的，并且将向本领域技术人员完整地传达本发明的范围。
全文中同样的数字表示同一部件。在附图中，某些线、层、组件、元件或特征的厚度为了清楚起见可能被放大。虚线说明可选的特征或操作，除非另外指明。
在此使用的术语仅是为了描述特定实施例的目的，而不意图限制本发明。如在此使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”意图是包括复数的形式，除非上下文明显地另外标明了。要进一步理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包含”时，是指声明的特征、整数、步骤、操作、元素和/或成分的存在，但是不排除一种或多种其他特征、整数、步骤、操作、元素、成分和/或其组合的存在或添加。如在此使用的，术语“和/或”是指并且涵盖一种或更多种相关的列出项目的任何和所有可能的组合，以及当以可选择(“或”)来解释时组合的缺乏。如在此使用的术语“约”当涉及可测值，例如羟磷灰石纳米颗粒的数量等等时，是指涵盖了±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％、或甚至±0.1％的变量。如在此使用的，用语例如“在X和Y之间”以及“在约X和Y之间”应当解释为包括X和Y。如在此使用的，用语例如“约X和Y之间”是指“约X和约Y之间”。如在此使用的，用语例如“从约X到Y”是指“从约X到约Y”。
如在此使用的，过渡性用语“基本上由......组成”意思是权利要求的范围要被理解为涵盖权利要求中引述的指定材料或步骤，以及实质上不影响请求的发明的基础和新颖特征的那些。因此，当在本发明的权利要求中使用术语“基本上由......组成”时，不意图被解释为等同于“包含”。
除非另外定义，此处使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本发明所属技术领域的一个普通技术人员通常所理解的相同含义。将进一步理解的那些术语，例如在通用的词典中定义的那些，应当解释为具有与它们在说明书的上下文以及相应领域中的含义一致的含义，不应当按照理想化的或过度正式的含义来理解，除非在此明确定义了。公知的功能或结构为了简便和/或清楚起见可能不会详细描述。
在此引用的所有公开物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用将它们完全合并在此，用于参考文献中存在的句子和/或段落相关的教导。
如在此使用的，用语“液体沉积技术”是指在植入物的表面上涂敷液体纳米颗粒溶液的任何方法。涂敷液体溶液的方法的实例包括，但不限于，将植入物浸入含有晶体纳米颗粒的微乳剂中，用晶体纳米颗粒微乳剂刷、涂、和/或喷射到植入物表面，滴、倾倒、滴注晶体纳米颗粒溶液到植入物的表面；和/或电化学地涂敷晶体纳米颗粒微乳剂到植入物表面。
如在此使用的，术语“微结构”是指植入物表面的微小结构，所述植入物表面是在微尺度上不规则的。如在此使用的，“微尺度”或“微长尺度”是指一般以微米来计量的物体或特征，例如，一到一百微米。如在此使用的，植入物表面微结构包括粗抛光的表面，可以包括“粗糙”或“微粗糙”，以及可以包括但不限于，峰、谷、裂缝和裂隙。
表面粗糙度的概念是表面的质地的度量，通常在一般工程实践中使用。测量表面粗糙度的最常见的值是Ra值。Ra值被定义为在评估的长度之内记录的，距离中线的截面高度偏离的绝对值的算术平均值。这可以解释为，当平行于表面画中线使得高于或低于该线的面积相同之时形成的面积的总和。这个总和的面积然后除以样品长的长度。Ra值具有m的SI单位，但是取决于测量的分辨率通常以微米或纳米给出。用于测量表面粗糙度的方法包括表面光度仪(跨越表面拖动测量触针)、干涉测量计(光学方法)、各种类型的显微镜，例如共焦显微镜，电子显微镜，和原子力显微镜。
如在此使用的，用语“接近”是指在时间、顺序作为在一系列事件中的下一个；接下来、紧邻之前或之后和/或空间上接近的位置。
本发明的实施方式可以特别适合于医学植入物的表面修饰，用于提高植入物的骨整合。本发明的实施例的某些方面包括将磷酸钙纳米颗粒层沉积在植入物表面上而不改变微米尺度上的植入物粗糙度(例如，从而植入物基底保持它原始的粗糙度和/或微结构。
在本发明的某些实施例中，提供了植入物自旋包被器系统(10)用于将晶体纳米颗粒涂覆到植入物的表面上。这样的系统(10)的实例在图1A和1B中示出。因而，本发明的植入物自旋包被器系统(10)将参考图1A和1B来进一步详细描述。因此，本发明的实施例是用于将晶体纳米颗粒涂敷到植入物(2)的表面上，以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒的植入物(2)的植入物自旋包被器系统(10)。所述系统(10)包括旋转或自旋部件(11)；被配置以可释放地夹持目标植入物(2)的、附着到旋转部件(11)的植入物夹持器(3)；以及任选的压缩气体供应器(12)，其被配置以按照基本上直角于所述植入物夹持器(3)夹持的植入物(2)的方向从所述气体供应器(12)向植入物(2)导向(压缩的)气体流(7s)。因而，植入物(2)被置于植入物夹持器(3)上，并且用附着机制(4)例如螺丝来固定。旋转部件(11)可以使用另一种附着机制(5)例如螺丝置于并固定在轮轴(8)上。旋转部件(11)可以是具有电(DC)引擎(6)的自动设备。
在某些实施例中，气体供应器(12)包括至少一个喷气嘴(7)用于将气体流(7s)导向植入物。喷气嘴(7)可以置于距植入物(2)距离“D”之处，从而整个植入物(2)在包被过程的旋转或自旋步骤期间经受气体流(7s)。喷嘴(7)中的流动口(7p)的大小、间隔和数量，以及喷嘴的数量可以取决于植入物表面处期望的气流的量以及将包被的植入物的大小而不同。如图2中显示的，在某些实施例中，喷气嘴(7)具有约21mm的长度和约6.5mm的宽度，包括定距间隔的多个流动口(7p)。流动口(7p)可以具有约2mm到约3mm之间的直径，例如，2.8mm的直径。可以使用其他长度和宽度和口大小。
在本发明的某些实施例中，所述植入物夹持器(3)相对于旋转部件(11)垂直地或水平地可释放地夹持植入物(2)，喷气嘴(7)的位置(当使用时)相应地调整以将气体流(7s)导向基本上直角于植入物(2)的方向。因而，图1A显示了与喷气嘴(7)处于垂直位置的植入物，喷气嘴从侧面指向植入物，图1B显示了植入物可以位于其他角度。因而，在某些实施例中，植入物(2)可以与指向上方或下方的喷嘴(7)水平地放置，从而气体流基本上垂直地指向植入物(2)。进一步的，喷嘴(7)可以位于其他角度，可以与位于植入物(2)两侧的一个或更多个增加的喷嘴联合，或者喷嘴(7)可以被配置以围绕植入物圆周地延伸。在某些实施例中，气体流可以随着植入物的旋转以协调的方式脉冲，从而可以控制纳米颗粒层的厚度和均匀性。
喷嘴(7)和植入物(2)之间的距离取决于植入物表面上期望的气流量而可以不同。因而，当使用时，喷气嘴置于适合的位置用于将气体流(7s)导向植入物。在某些实施方式中，放置喷气嘴(7)，使得喷嘴的前缘(喷嘴最接近植入物的边缘)与植入物的中心线之间的距离是约50mm和/或更小。在某些实施例中，植入物中心线与喷嘴前缘之间的距离是大约30mm。在某些实施例中，系统(10)被配置，从而植入物的中心线与喷嘴的前缘之间的距离是大约15mm。然而，期待的是，可以使用植入物(2)的中心线与喷嘴(7)的前缘之间更远或更近的距离。喷嘴(7)的大小和形状取决于植入物的大小和形状也可以变化，从而植入物被包被的部分位于气体流之内。
图3说明了根据本发明的某些实施例可以用于制备在其表面上具有纳米颗粒层的植入物的示范性的方法。因此，本发明的实施例涉及在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒的方法，以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物。所述方法包括提供植入物基底体(方框100)；将晶体纳米颗粒涂敷在植入物基底体的表面上(方框110)；旋转植入物体(方框115)；以及当植入物旋转时任选地将气体流导向植入物以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物(方框120)。
在某些实施例中，本发明的方法进一步包括控制晶体纳米颗粒层的厚度，以及基本上保持植入物表面的微结构，以响应涂敷和旋转步骤；以及任选地，导向步骤。在进一步的实施例中，植入物基底体具有微结构的结构。
在某些实施例中，植入物表面微结构具有带有表面不规则性的粗糙表面，包括但不限于，具有约0.1μm到约500μm之间大小的峰和谷。因而，在某些实施例中，所述峰和谷具有约0.1μm到约400μm，约1.0μm到约400μm，约10μm到约300μm，约50μm到约250μm等等之间的大小。
各种几何结构类型的植入物可以用所描述的技术来修饰。因而，本发明的植入物包括，但不限于，用于医学用途的任何植入物，典型地为人类或兽医学用途，包括但不限于，关节植入物，例如髋部植入物、膝盖植入物、肩部植入物和/或肘部植入物，植入物螺丝；牙科植入物；中耳植入物；和/或脊柱植入物，截肢术后植入物、助听植入物、面部植入物，在本发明的特定实施例中，所述植入物是植入物螺丝。在某些实施例中，所述植入物是牙科植入物，具有柱杆用于附着到局部骨骼上，所述柱杆可以包括螺纹(螺丝)的头部。
并且，植入物的基底材料和/或化学成分可以变化。因而，在本发明的某些实施例中，植入物体包括，但不限于，金属、陶瓷和/或其组合。示范性的金属包括，但不限于，金属，例如，钛、不锈钢、钴、钽、铬、钇、锆、铝、钒和/或合金，和/或其组合。本发明的示范性的陶瓷包括，但不限于，生物相容的陶瓷，例如，氧化锆、二氧化钛、氧化钇和/或氧化铝和/或其组合。如以上讨论的，植入物还可以作为金属和陶瓷的组合来形成。这样的金属/陶瓷组合包括但不限于，钛与陶瓷的组合。
示范性的晶体纳米颗粒包括，但不限于，磷酸钙纳米颗粒、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、碳化HA、氟-磷灰石、掺镁的磷灰石、锶磷灰石、二氧化钛、氧化钇、氧化锆和/或其组合。在特定的实施例中，磷酸钙纳米颗粒包括，但不限于，HA纳米颗粒。在某些实施例中，涂敷步骤可以利用晶体纳米颗粒的溶液(方框112)进行。根据某些实施例，晶体纳米颗粒或纳米晶体可以利用微乳剂溶液作为纳米晶体的胶体来涂敷。根据定义，微乳剂是油、水和表面活性剂(有时也包括共表面活性剂)的热力学稳定的溶液，其典型地是基本上透明的并且展现低的表面张力。微乳剂的典型的值在20mN/m到30mN/m之间。微乳剂的实例包括油包水微乳剂，水包油微乳剂和双连续微乳剂。因而，在某些特定的实施例中，微乳剂溶液可以是油包水微乳剂、水包油微乳剂和双连续微乳剂的一种或更多种。
在特定的实施例中，微乳剂可以是油包水微乳剂。油包水微乳剂包含处在连续油相中的水滴，其可以通过单层表面活性剂来稳定。微乳剂可以具有低表面张力，因此，具有非常高的渗透性，意味着所述微乳剂可以穿透固体的小的空隙，例如，植入物表面微结构。此外，在某些实施例中，微乳剂可以形成纳米颗粒，包括但不限于纳米晶体HA的稳定的分散体。如在本发明中使用的，表面活性剂是由一种或更多种亲水性部分和一种或更多种疏水性部分组成的两亲性分子。本领域技术人员已知的任何适合的表面活性剂可以与本发明的微乳剂一起使用。示范性的表面活性剂包括，但不限于，非离子型表面活性剂类型，块-聚(乙烯甘醇)-块-聚(丙烯甘醇-块(聚乙烯甘醇)、脂肪醇乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪族胺乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物，和阴离子表面活性剂类型，烷基羧酸酯、烷基醚羧酸酯、烷基硫酸酯、烷基硫酸醚、烷基苯磺酸酯、烷基磺琥珀酸酯、磷酸烷基酯、烷基磷酸醚，以及阳离子型的，脂肪族胺盐、脂肪二胺盐、烷基季铵盐、二烷基季铵盐以及二烷基酯季铵盐，或其混合物。
在某些实施例中，纳米颗粒、纳米颗粒分散体和/或包含纳米颗粒的微乳剂可以从作为干粉获得的纳米颗粒来制备。在其他实施例中，纳米颗粒、纳米颗粒分散体和/或包含纳米颗粒的微乳剂可以从以非干燥形式获得的纳米颗粒来制备。
在某些实施例中，晶体磷酸钙纳米颗粒包含晶体HA纳米颗粒。因此，在本发明的某些实施例中，纳米晶体HA纳米颗粒在液体晶体相中产生。在其他实施例中，本发明的方法提供了具有液体晶体的至少一种成分的包含HA的纳米颗粒稀释液体晶体相来产生微乳剂。
在进一步的实施例中，液体晶体的至少一种成分包括，但不限于，p-二甲苯和/或乙酸丁酯。在再其他的实施例中，包含晶体HA纳米颗粒的微乳剂包含油包水微乳剂。晶体羟磷灰石纳米颗粒在液体晶体相中的浓度范围是0.001％-50％干重。
在某些实施例中，磷酸钙纳米晶体可以根据PCT专利公开号WO2005/123579中描述的方法来制造。在WO2005/123579的方法中，使用了液体晶体相，其中纳米晶体磷酸钙颗粒的生长受到液体晶体的有限空间的阻碍。形成的纳米颗粒在晶体之内以及在用液体晶体的非水溶性成分稀释之时分离，含有液体晶体相的纳米颗粒转化成油包水微乳剂。在某些实施例中，液体晶体的非水溶性成分是p-二甲苯。在其他实施例中，本发明的非水溶性成分包括，但不限于，p-二甲苯和其他芳香族溶剂，乙酸丁酯和其他烷基乙酸，脂肪烷烃、脂肪烯烃、脂肪炔烃、脂肪烷烃酰胺、环烷烃、脂肪烷基胺、烷烃酯、脂肪烷烃腈、脂肪醛、脂肪酮和脂肪醇或其混合物，和具有类似水溶性的其他成分。
除了磷酸钙之外，WO2005/123579的方法还可以使用例如锶磷灰石和/或氟-磷灰石。
在某些实施例中，磷酸钙和/或HA纳米晶体可以具有约150m2/g到约300m2/g的比表面积。因而，磷酸钙和/或HA纳米晶体的比表面积可以在约150m2/g到200m2/g、约150m2/g到250m2/g、约175m2/g到200m2/g、约175m2/g到250m2/g、约175m2/g到275m2/g、约175m2/g到300m2/g、约200m2/g到250m2/g、约200m2/g到275m2/g、约200m2/g到300m2/g、约250m2/g到275、约250m2/g到300m2/g、约275m2/g到300m2/g等等的范围之内。
在某些实施例中，HA纳米晶体可以具有约1nm到约20nm之间的直径(平均大小)。在某些实施例中，HA纳米晶体可以具有约2nm到约20nm之间的直径(平均大小)。在特定的实施例中，HA纳米晶体可以是平均直径为约1nm到约5nm之间的范围。HA纳米晶体的长度可以是约20nm到约200nm之间。在某些实施例中，HA纳米晶体的长度可以在约20nm到约100nm、约50nm到约100nm、约50nm到约200nm、约100nm到约200nm、约150nm到约200nm等等的范围内。在特定的实施例中，晶体磷酸钙纳米颗粒的钙与磷的比例可以在约1.0到约2.5的范围之内。在某些特定的实施例中，晶体磷酸钙纳米颗粒的钙与磷的比例是约1.67。
如以上讨论的，本发明的实施例提供了在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒的方法，以在其表面上产生具有晶体纳米颗粒层的植入物。因此，在本发明的某些方面中，涂敷步骤包括向所述植入物表面涂敷作为液体微乳剂或其中纳米颗粒可以被分散的其他液体形式的晶体纳米颗粒。
在特定的实施例中，所述涂敷步骤包括以下中的至少一个：(a)将所述植入物浸入晶体纳米颗粒液体微乳剂中；(b)用所述晶体纳米颗粒微乳剂喷射所述植入物表面；(c)将所述晶体纳米颗粒微乳剂滴在所述植入物表面上；或(d)将所述晶体纳米颗粒微乳剂倾倒在所述植入物的表面上。
在某些实施例中，在涂敷步骤之前，植入物表面一般可以清洁和干燥以容许纳米颗粒的强附着。可以使用本领域技术人员已知的为此目的的任何技术。这样的技术包括，但不限于，机械技术，包括但不限于，喷丸处理、喷砂和抛光，以及化学物质技术，包括但不限于，用任何适合的材料洗涤，例如有机溶剂、酸、碱、表面活性剂或水。在某些实施例中，在涂敷液体纳米颗粒溶液之前不需要植入物的其他预处理。
在某些实施例中，植入物可以以选定的转速旋转，典型地在约500每分钟转数(rpm)到约10,000rpm之间。因而，本发明的转速可以在约500rpm到约7500rpm的范围内，包括，例如，约2000rpm到约5000rpm，等等。在某些实施例中，转速是约2250rpm。在其他实施例中，转速是约3500rpm。在再其他实施例中，转速是约4700rpm。本发明的进一步的方面提供了一种方法，其中液体溶液可以在植入物加载到旋转部件或轴心上之前涂敷到植入物上。在另一个实施例中，涂敷步骤可以在旋转步骤期间进行。在其他实施例中，纳米颗粒的液体溶液可以在植入物的旋转之前和期间涂敷在植入物上。
如以上讨论的，在某些实施例中，气体流可以在植入物旋转时导向植入物。在某些实施例中，导向植入物的气体流包含非反应性气体。非反应性气体包括不与植入物表面反应的任何气体。这样的非反应性气体包括，但不限于，空气、氮气和/或氩气。因而，在某些实施例中，如在图1A和1B中所示，气体流(7s)可以被导向植入物。气体流包含非反应气体，所述非反应性包含以下中的至少一种：(a)空气；(b)氮气；(c)氩气；(d)氦气或其他惰性气体。
气体可以从压缩气体供应器(12)来提供。流动路径可以包括流量计、阀门和过滤器来过滤任何非期望的混杂物(例如液体)。
气体流的流动速度可以在约1L/分钟到约200L/分钟之间的范围内。因而，气体流的流动速度可以是约1L/分钟、10L/分钟、20L/分钟、30L/分钟、40L/分钟、50L/分钟、60L/分钟、70L/分钟、80L/分钟、90L/分钟、100L/分钟、110L/分钟、120L/分钟、130L/分钟、140L/分钟、150L/分钟、160L/分钟、180L/分钟、190L/分钟、200L/分钟，等等。气体流的流动速度可以在约1L/分钟到约100L/分钟、约10L/分钟到约100L/分钟、约10L/分钟到约200L/分钟、约40L/分钟到约80L/分钟、约50L/分钟到约100L/分钟、约50L/分钟到约150L/分钟、约100L/分钟到约200L/分钟，等等之间的范围内。在某些实施例中，气体流的流动速度是约40L/分钟，而在其他实施例中，气体流的流动速度可以是约80L/分钟。在某些实施例中，在液体微乳剂被涂敷以及植入物被旋转期望的时间之后，植入物可以主动地或被动地干燥。在某些实施例中，干燥的温度是在室温下进行。在其他实施例中，干燥使用加热器进行。在某些实施例中，植入物可以在植入物加热之前来干燥。在某些实施例中，干燥步骤在加热步骤时进行来形成纳米颗粒层。
在某些实施例中，植入物可以加热到足够基本上或完全除去任何剩余的表面活性剂的温度。在某些实施例中，加热步骤在烘箱中使用气态的大气进行。气态的大气的实例包括，但不限于，氧气、氮气、氩气、空气和其任何组合。加热步骤的温度可以随着气体环境的类型、使用的表面活性剂的类型、加热步骤的持续时间而变化。因而，加热步骤的温度可以在约250℃到约700℃的范围内。在某些实施例中，植入物在氧气中以约550℃被加热约5分钟。合适的温度的确定根据当前公开内容中确定的因素在本领域中将是常规的。
纳晶体材料的增加的层可以通过重复上述步骤来形成，例如，涂敷和旋转步骤，以及任选的导向步骤，在干燥和/或加热步骤之后重复至少一次。另外的涂敷和旋转步骤；以及任选的，导向步骤，增加了纳米颗粒层，从而可以用作用于控制植入物的表面上纳米颗粒层的厚度的手段。
如上所述，在某些实施例中，以响应涂敷和旋转步骤；以及任选的，导向步骤，晶体纳米颗粒层的厚度可以被控制，植入物表面的微结构可以基本上保持。更特别地，在某些实施例中，控制植入物表面上纳米颗粒层的厚度包括以下中的至少一个：(a)植入物的转速；(b)晶体纳米颗粒溶液的浓度；或(c)气体流的流速和压力。
在某些实施例中，如图5中所示的，植入物(2)的表面上的纳米颗粒层(21)具有约2纳米到约500纳米之间的厚度。如以上讨论的，植入物表面可以是微-粗糙的，因而在微米长尺度上具有不规则性。如以上讨论的，在某些实施例中，当使用本发明的方法时，基本上保持了微米大小的不规则性。
因而，在某些实施例中，涂敷到植入物表面的纳米颗粒层的厚度可以通过涂敷步骤中使用的纳米颗粒或纳米颗粒微乳剂的颗粒浓度来影响。一般地，更高的浓度产生更高数量的沉积的颗粒，因而，产生植入物表面上更厚的纳米颗粒层。反之，更低的纳米颗粒浓度产生降低数量的粘附的颗粒，结果产生更薄的层。在某些实施例中，纳米颗粒层的厚度也可以通过自旋或旋转速度来影响和/或控制，其是按每分钟转数(RPM)来度量的。在某些实施例中，纳米颗粒层的厚度可以通过气体的气流速度来影响和/或控制，气流速度通过限定的喷嘴导向到植入物上的，其以升分钟-1(L/分钟)来计量(参见，例如，图2)。一般地，提高的旋转速度产生更薄的纳米颗粒层，因为离心力随着速度而提高。然而，向植入物导向气体流的效果也取决于植入物的转速，特别是对于产生的纳米颗粒层的均匀性而言。结果，在某些情况下，提高的转速与朝向植入物(2)的气体流(7s)的流动速度/压力组合可以提高纳米颗粒层的厚度。此外，在特定的转速下，纳米颗粒层的厚度随着气流速度提高而降低。因而，根据旋转或自旋速度以及吹气或气体流流动速度，明确限定的纳米颗粒层可以在植入物的表面上形成，其中植入物表面被充分地覆盖，微粗糙基本上保持或根本不变。
因此，如图5所示，在本发明的某些实施例中，植入物(2)可以具有植入物表面上的纳米颗粒层(2L)，其在约2nm到约500nm之间的范围内。因而，纳米颗粒层可以在约2nm到约10nm、从约2nm到约50nm、从约2nm到约100nm、从约2nm到约200nm、从约2nm到约300nm、从约2nm到约400nm、从约10nm到约50nm、从约10nm到约100nm、从约10nm到约200nm、从约10nm到约300nm、从约10nm到约400nm、从约10到约500nm、从约50到约100nm、从约50nm到约200nm、从约50nm到约300nm、从约50nm到约400nm、从约50到约500nm、从约100nm到约200nm、从约100nm到约300nm、从约100nm到约400nm、从约100nm到约500nm、从约200nm到约300nm、从约200nm到约400nm、从约200nm到约500nm、从约300nm到约400nm、从约300nm到约500nm、从约400nm到约500nm，等等之间的范围内。
在特定的实施例中，植入物(2)是牙科植入物，如图5中所示。在某些实施例中，所述纳米颗粒包含HA纳米颗粒。所述牙科植入物可以由金属或陶瓷组成。在更进一步的实施例中，所述牙科植入物包括以下金属之一：(a)钛；(b)钽；(c)不锈钢；(d)铬；(e)钴；(f)其合金；或其组合。在其他实施例中，所述植入物包含陶瓷，其进一步包括以下之一：(a)氧化锆；或(b)氧化铝。在其他实施例中，所述牙科植入物包含钛。在再其他的实施例中，所述牙科植入物包含金属和陶瓷的组合。在另一个方面，所述牙科植入物的表面上的晶体纳米颗粒层包含约2nm到约500nm的范围内的厚度。因而，纳米颗粒层可以在上文阐述的范围之内。在又其他的实施例中，在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物的微结构基本上被保持。
在特定的实施例中，牙科植入物(2)(图5)是涂敷到其表面上的具有纳米晶体羟磷灰石纳米颗粒层的钛，层的厚度在约2nm到约500nm之间的范围内。牙科植入物表面的微结构基本上被保留，纳米晶体羟磷灰石纳米颗粒层是化学计量的和结晶形态的。
本发明的牙科植入物可以用于例如，假牙替换。在某些实施例中，牙科植入物(2)具有螺丝部分(2s)(图5)，其是钛，并且通过喷丸、喷砂和/或酸蚀来预处理，这产生微米长尺度上的高度表面粗糙。因而，钛螺丝的微结构是微粗糙的。如以上讨论的，具有微粗糙的微结构是期望的性质，因为它可以促进骨整合，从而增强植入物附着于骨组织的能力。
自旋包被器系统(10)可以是自动化或半自动化的，也可以装备有控制器，其被配置以控制旋转部件的转速和气体流的流速。因而，图4说明了处理系统和控制器的数据库环境的示范性的数据，它们可以被包括在根据本发明的某些实施例运行的设备中。输入/输出电路146可以用于在存贮器(存贮器和/或存储介质)136和其他计算机系统或网络使用之间转移信息，例如，互联网协议(IP)连接，使用常规的组件，例如在许多常规的数据处理系统中使用的那些，来控制转速和/或气流和/或容许用户来调整或选择那些使用HMI(人机界面)或其他UI(用户界面)的操作参数。
在以下阐述的实施例中更具体地描述本发明，其不意图限制本发明的实施方式。
实施例
利用场发射扫描电子显微镜(FESEM)、X射线光电子能谱(XPS)和原子发射光谱(AES)评估了植入物的表面、纳米颗粒表面覆盖度以及沉积的HA纳米晶体的数量。采用FESEM和XPS对没有任何样本预处理的样品分析。对于AES分析，包被的植入物置入硝酸(1.6ml的含有0.8ml 65％HNO3和0.8ml水)中20分钟来溶解表面上的所有HA。该溶液然后用20g水稀释。
实施例1
旋转速度的影响
在这个具体实例中，利用XPS和FESEM评估了作为各种旋转速度的函数的具有牙科螺纹设计的植入物上羟磷灰石纳米晶体层的厚度/表面覆盖度。这个实施例中使用的包被过程是：1)植入物(2)竖立(垂直)置于图1A中描述的植入物夹持器(3)中，2)由含有羟磷灰石纳米颗粒的微乳剂组成的包被溶液涂敷在植入物上，使其覆盖整个植入物表面，3)以这个实施例中描述的各种速度旋转植入物，4)在容许植入物在室温下干燥之后，对它进行热处理，在这个特定的实施例中在含氧气氛中在550℃下热处理5分钟，5)在植入物冷却到室温之后，重复步骤1-4一次。
使用XPS，在进行了这个实施例中描述的包被操作之后，测定植入物的钙Ca与磷P的总量和钛Ti的数量。通过Ca和P的总量除以表面上Ti的数量，可以计算层的表面覆盖度的指示值。当植入物以2250rpm、3500rpm和4700rpm的旋转速度旋转时，Ca和P的总量除以Ti的表面数量分别是46.6、40.9和17.9。当提高旋转速度时，与Ti相比，Ca和P的降低表明在植入物表面上羟磷灰石的更低的表面覆盖度。所有XPS结果也在表1中示出。表1
Figure BPA00001373813200211
Figure BPA00001373813200221
然而，当比较FESEM图像时，参见图3A、3B、3E和3H，可以看出，大部分的植入物表面微粗糙已经被羟磷灰石层覆盖，产生更平整的外观，并且初始的未修饰的植入物表面被完全覆盖。
植入物表面上的溶解的HA层使用AES来分析，并且与在添加包被溶液之后没有自旋的植入物相比较。当植入物不自旋时，或以2250rpm、3500rpm或4700rpm的速度自旋时，Ca和P的总量分别是1.11mg/L、0.58mg/L、0.49mg/L以及0.52mg/L。
实施例2
导向气体流的影响
在这个具体实例中，使用XPS和FESEM评估了作为各种旋转速度的函数的具有牙科螺纹设计的植入物上羟磷灰石表面覆盖的量以及评估了是否在这个步骤期间使用导向植入物的气体流。这个实施例中使用的包被过程是：1)植入物(2)竖立(垂直地)置于图1A中描述的植入物夹持器(3)中，2)由含有羟磷灰石纳米颗粒的微乳剂组成的包被溶液涂敷在植入物上，使其覆盖整个植入物表面，3)有和没有通过如图1A和1B中描述的喷嘴(7)通入的在这个实施例中描述的不同氮气流速下的流动氮气情况下，在这个实施例中描述的各种速度下旋转植入物，4)在容许植入物在室温下干燥之后，对它进行热处理，在这个特定实施例中在含氧气氛中在550℃下热处理5分钟，5)在植入物冷却到室温之后，重复步骤1-4一次。
利用XPS，在进行了这个实施例中描述的包被操作之后，测定植入物的Ca和P的总量以及Ti的数量。通过Ca和P的总量除以表面上Ti的数量，可以计算层的表面覆盖度的指示值。在这个实施例描述的包被操作的步骤3期间，植入物以2250rpm的旋转速度旋转，在植入物上没有流动氮气时，Ca和P的总量与Ti相比是46.6。与步骤3中的植入物相比，其中，以40L/分钟和80L/分钟的流速在植入物上流动氮气的情况下，与Ti相比，Ca和P的总量分别降低到12.6和9.6。由于当旋转时在植入物上有流动氮气，植入物表面上与Ti相比的Ca和P的总量降低，这些结果表明旋转时的流动氮气降低了植入物表面上的HA数量。当提高旋转速度时具有相同的关系。在3500rpm下，没有流动氮气、以40L/分钟和80L/分钟的流动速度流动氮气的情况下，与Ti相比的Ca和P的总量分别是40.9、15.2和12.6。在4700rpm下，没有流动氮气、有以40L/分钟和80L/分钟流速的流动氮气的情况下，与Ti相比的Ca和P的总量分别是17.9、15.0和8.9。所有XPS结果也在表1中示出。
使用XPS分析的相同的植入物的FESEM图像在图6A-6J中显示。根据这些图像，可以明显地看出，当旋转植入物时通入流动氮气，HA纳米晶体的数量降低。并且，清楚的是，植入物表面上的结构到流动氮气的强烈影响。当在没有流动氮气下旋转植入物时，植入物表面的微粗糙被HA纳米晶体覆盖，形成更平整的外观。当植入物旋转且氮气在植入物上流动时，更薄的HA纳米晶体层贴合下表面，从而维持了植入物的表面微粗糙。
通过优化旋转速度和氮气流动速度，HA纳米晶体层可以调整到紧密地贴合植入物表面微粗糙。并且，当旋转时不吹气，HA层的积聚可以在植入物上形成更大的结构，例如，线状物。这可以在图6M和6N中看出，其中线状物两侧的暗区指示更厚的层，其完全地覆盖了下层的微粗糙。然而，当在旋转时通入氮气，这些暗区被除去。
使用AES分析植入物表面上溶解的HA层。在这个实施例中描述的包被操作的步骤3期间，植入物上没有流动氮气，植入物以2250rpm的旋转速度旋转时，Ca和P的数量是0.58mg/L。包括在这个实施例的包被操作中描述的流动氮气，以40L/分钟和80L/分钟的流速流动，植入物的Ca和P的数量分别是0.78和0.61mg/L。如这个实施例的包被操作中描述的，没有流动氮气、有以40L/分钟和80L/分钟流速的流动氮气情况下，植入物以3500rpm的旋转速度旋转时，Ca和P的数量分别是0.49mg/L、0.83mg/L和0.66mg/L。如这个实施例的包被操作中描述的，没有流动氮气、有以40L/分钟和80L/分钟流速的流动氮气情况下，植入物以4700rpm的旋转速度旋转时，Ca和P的数量分别是0.52mg/L、0.54mg/L和0.80mg/L。
实施例3
包被的数量的影响
根据两个上文描述的实施例，每个植入物进行包被操作两次来产生羟磷灰石层。在这个特定实施例中，包被操作在第一次热处理之后终止：1)植入物(2)竖立(垂直)置于图1A中描述的植入物夹持器(3)中，2)由含有羟磷灰石纳米颗粒的微乳剂组成的包被溶液涂敷在植入物上，使其覆盖整个植入物表面，3)如这个实施例中描述的，植入物以各种速度旋转，使用40L/分钟的气流，用图2中描绘的喷嘴(7)在植入物表面上通入流动氮气，4)在容许植入物在室温下干燥之后，对它进行热处理，在这个特定实施例中，在含氧气氛中在550℃下热处理5分钟。
对于使用XPS和FESEM测量，根据这个实施例中描述的包被操作包被的植入物与根据实施例2中描述的包被操作包被的植入物相比较。这个实施例中对植入物使用的旋转速度是3500rpm，氮气流动速度40L/分钟。
利用XPS，在进行了这个实施例中描述的包被操作之后，对植入物测定Ca、P的总量以及Ti的数量。通过Ca和P的总量除以表面上Ti的数量，可以计算层的表面覆盖度的指示值。对于根据这个实施例中描述的包被操作的植入物，植入物表面上与Ti相比的Ca和P的总量是7.3。在这个实施例中描述的包被的植入物的相同的旋转速度和氮气流动速度下，对于根据实施例2包被的植入物而言，植入物表面上与Ti相比的Ca和P的总量是15.2。当如这个实施例中描述的仅包被单层时，明显的是，与植入物被包被两次时相比，与Ti相比的Ca和P的总量降低大约50％。这表明存在更薄的层。所有XPS结果也在表1中示出。
根据FESEM图像，参见图6F和6K，可以看出，如这个实施例中描述的仅包被一次的植入物表面上存在更薄的层。
使用AES分析植入物表面上溶解的HA层。对于根据这个实施例中描述的操作的植入物，Ca和P的总量是0.57mg/L。如果植入物如实施例2描述的包被，(旋转速度3500rpm，氮气流动速度40L/分钟)，Ca和P的总量是0.83mg/L。如这个实施例中描述的，仅使用一次包被，Ca和P的数量比如实施例2中描述的使用两次包被时的小31％。这显示了Ca和P层的厚度可以通过对植入物表面进行的包被的次数来控制。
实施例4
颗粒浓度的影响
根据实施例2包被的植入物(旋转速度3500rpm，氮气流动速度40L/分钟)，与根据实施例2中描述的包被操作包被的植入物相比较，该植入物采用在实施例2中使用的含有50％浓度羟磷灰石纳米晶体的包被溶液包被。
利用XPS和FESEM比较两种植入物。所有XPS结果也在表1中示出。利用XPS，在进行了这个实施例中描述的包被操作之后，对植入物测定Ca、P的总量以及Ti的数量。通过在表面上Ca和P的总量除以Ti的数量，可以计算层的表面覆盖度的指示值。如实施例2中描述的包被的(旋转速度3500rpm，氮气流动速度40L/分钟)植入物表面上与Ti的数量相比较的Ca和P的总量是15.2。对于如实施例2中描述的包被的植入物，但是其使用与实施例2中的包被溶液相比含有50％HA纳米晶体的包被溶液来包被，在表面上与Ti相比的Ca和P的总量是4.6。对于FESEM图像，参见图6F和6L，可以看出，如这个实施例中描述的，在用含有50％纳米晶体浓度的溶液包被的植入物表面上，存在更薄的层。
使用AES分析植入物表面上溶解的HA层。如实施例2中描述的包被的(旋转速度3500rpm，氮气流动速度40L/分钟)植入物表面上Ca和P的总量是0.83mg/L。对于如实施例2中描述的包被的植入物，但是其使用与实施例2中的包被溶液相比含有50％HA纳米晶体的包被溶液来包被，Ca和P的总量是0.39mg/L，其与微乳剂包被溶液的颗粒浓度直接相关。因而，可以利用更低的纳米颗粒浓度来进一步提高Ca和P层的厚度的控制。
实施例5
产生保留了植入物的微粗糙的羟磷灰石纳米颗粒包被的植入物表面的示范性的方法
生产所述植入物的步骤是：1)植入物(2)竖立(垂直)置于图1A中描述的植入物夹持器(3)中，2)由含有羟磷灰石纳米颗粒的微乳剂组成的包被溶液涂敷在植入物上，使其覆盖整个植入物表面，3)植入物以3500rpm旋转，伴有通过图2中描绘的喷嘴(7)通入的流动氮气，氮气流动速度40L/分钟，4)在容许植入物在室温下干燥之后，它在含氧气氛中在550℃进行热处理5分钟，5)在植入物冷却到室温之后，重复步骤1-4一次。
实施例6
动物研究
进行动物研究来研究纳米晶体羟磷灰石包被的效果。在该研究中，在三个不同的愈合时间(2、4和9周)，比较了没有包被和根据实施例5包被两次的钛植入物的骨整合。30只成年新西兰雌性白兔用于这项研究，其是由哥德堡大学的地方伦理委员会批准的。所有动物为9个月大，在每条腿的胫骨近端骺板处插入两个植入物。动物用0.3mg/ml芬太尼以及10mg/ml氟阿尼酮(Hypnorm Vet，Janssen Pharmaucetica，Beerse，Belgium)以0.5ml/kg体重的剂量的肌内注射，以及地西泮(Stesolid Novum，Dumex Alpharma，Denmark)以每只动物2.5mg剂量的腹膜内注射来进行麻醉。如果必要，使用芬太尼和氟阿尼酮以0.1ml/kg体重的额外剂量来维持麻醉。在手术之前，在预期的手术位置皮下地施用1.0ml利多卡因(Xylocain，Astra Zeneca，Sweden)。实验部位通过穿过皮肤和筋膜的切口来外露，借助起子暴露骨骼表面。植入物在用导子和直径为2.0与3.2mm的麻花钻制备之后放置。在所有的连续的手术钻孔期间，使用伴有大量盐水冷却的低旋转速度。通过单独地缝合筋膜和皮肤来闭合创口。动物被关在独立的笼子中，在手术之后立即容许它们自由运动。跟踪时间是2、4和9周，用过量的戊巴比妥(60mg/ml)(Pentobarbitalnatrium，Apoteksbolaget，Sweden)来杀死动物。植入物-骨骼界面的生物力学测试利用脱除扭矩(RTQ)测试来进行。RTQ仪器是一种电子设备(Detektor AB，Gothenburg，Sweden)，其包括应变仪传感器，用于测试植入物的稳定性(按Ncm的峰值松开扭矩)。线性提高的扭矩应用到植入物的同一轴上，直到达到整合的失效，记录峰值。结果在图7中示出，并且其清楚地显示了，与未包被的植入物相比，对于HA包被的植入物需要更高的扭矩脱除。在2周后所述值更高23％，4周后更高6％，9周后更高23％。
实施例7
利用表面光度仪对实施例6中使用的植入物测量其表面粗糙度Ra，并且在图6中呈现。在纳米颗粒的沉积之前和之后测量植入物。发现Ra值是1±0.1μm(在不同的植入物样品之间有变化)，在纳米颗粒沉积之后没有改变。这清楚地显示了所描述的方法保持了植入物表面的下层微粗糙。
以上是本发明的说明，并且不被看作是限定本发明。虽然已经描述了本发明的几个示范性的实施例，本领域技术人员将容易理解，在示范性的实施例中而实质上不背离本发明的创新的教导和优点的许多修改是可能的。因此，所有这样的修改被认为包括在权利要求限定的本发明的范围之内。因而，要理解的是，以上是本发明的说明，不被看作是限定于所公开的具体实施例，对所公开的实施例以及其他实施例的修改，一般被包括在附加的权利要求的范围之内。本发明通过以下权利要求、以及包括在其中的权利要求的对应的权利要求来限定。

Claims (36)

1.一种在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒以产生在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物的方法，所述方法包括：
提供植入物基底体；
将晶体纳米颗粒涂敷到所述植入物基底体的表面上；和
旋转所述植入物基底体；
产生在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括当所述植入物基底体旋转时将压缩气体流导向到所述植入物。
3.如权利要求1所述的方法，进一步包括控制晶体纳米颗粒层的厚度和基本上保持植入物表面的微结构，以响应于涂敷和旋转步骤。
4.如权利要求1所述的方法，其中，提供所述植入物基底体，所述植入物基底体包括提供在其表面上包含微结构的植入物基底体。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述涂敷发生在所述旋转步骤之前、在旋转步骤期间或在旋转步骤之前和期间。
6.如权利要求2所述的方法，其中，所述导向包括气体流以40L/分钟到80L/分钟的流动速度流向所述植入物。
7.如权利要求2所述的方法，其中，所述气体流包括至少一种的以下非反应性气体：(a)空气；(b)氮气；或(c)氩气。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述涂敷通过将晶体纳米颗粒的液体分散剂涂敷在植入物的表面上来进行。
9.如权利要求1所述的方法，其中，含有晶体纳米颗粒的液体溶液是微乳剂。
10.如权利要求2所述的方法，其中，控制植入物的表面上纳米颗粒层的厚度包括以下至少一个：(a)植入物的旋转速度；(b)晶体纳米颗粒的浓度；或(c)气体流的流动速度。
11.如权利要求1所述的方法，进一步包括在涂敷之后在气态的气氛中加热所述植入物步骤以及旋转步骤，其中，所述加热是达到足以基本上或完全除去任何剩余表面活性剂的温度，从而所述植入物具有干燥的晶体纳米颗粒外包被层。
12.如权利要求11所述的方法，在加热步骤之后重复涂敷和旋转步骤至少一次，以涂敷晶体纳米颗粒的至少一个附加层。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述植入物表面的微结构是微粗糙的。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述晶体纳米颗粒包括磷酸钙纳米颗粒。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述磷酸钙纳米颗粒包括纳米晶体羟磷灰石纳米颗粒。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述纳米晶体羟磷灰石纳米颗粒包括150m2/g到300m2/g范围内的表面积。
17.如权利要求8所述的方法，其中，所述涂敷步骤包括以下至少一个：(a)将所述植入物浸入晶体纳米颗粒液体溶液中；(b)用晶体纳米颗粒液体溶液喷射所述植入物表面；(c)将晶体纳米颗粒液体溶液滴到所述植入物表面上；或(d)将所述晶体纳米颗粒液体溶液倾倒在所述植入物的表面上。
18.如权利要求1所述的方法，其中，所述植入物包括金属或陶瓷。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述植入物包括至少一种以下金属：(a)钛；(b)钽；(c)不锈钢；(d)铬；(e)钴；(f)其合金；或其组合的金属。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述陶瓷包括以下之一：(a)氧化锆；或(b)氧化铝。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述植入物是膝盖植入物、髋部植入物或螺纹植入物。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述植入物是牙科植入物。
23.一种通过权利要求1的方法生产的在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物。
24.如权利要求23所述的植入物，其中，所述植入物的表面上的晶体纳米颗粒层包含2nm到500nm范围内的厚度。
25.如权利要求23所述的植入物，其中，所述植入物是牙科植入物。
26.如权利要求23所述的植入物，其中，所述植入物包括金属或陶瓷。
27.如权利要求26所述的植入物，其中，所述植入物包括至少一种以下金属：(a)钛；(b)钽；(c)不锈钢；(d)铬；(e)钴；(f)钇；(g)锆；(h)铝；(i)钒或(j)其合金。
28.如权利要求26所述的植入物，其中，所述陶瓷包括以下之一：(a)氧化锆；或(b)氧化铝。
29.一种具有晶体羟磷灰石纳米颗粒外层的包含粗糙的钛表面微结构的钛牙科植入物，所述层的厚度在2nm到500nm范围内，以及其中，所述层符合所述钛植入物表面的微结构，从而基本上保持了所述微结构，以及进一步，其中所述纳晶体羟磷灰石纳米颗粒层是化学计量的并且以晶体形式。
30.一种在植入物的表面上涂敷晶体纳米颗粒以产生在其表面上具有晶体纳米颗粒层的植入物的系统，所述系统包括：
旋转部件；
附着于配置的所述旋转部件以可释放地夹持目标植入物的植入物夹持器；和
压缩气体供应器，被配置以按朝向所述植入物夹持器夹持的植入物的方向从所述气体供应器中导出气体流。
31.权利要求30的系统，其中，所述气体流按照与所述植入物基本上成直角的方向朝向所述植入物导出。
32.权利要求30的系统，其中，所述气体供应器包括放置的喷气嘴以0L/分钟到80L/分钟的出口流速应用在导向所述植入物的气体流上。
33.如权利要求32所述的系统，其中，所述喷气嘴具有21mm的长度和6.5mm的宽度，并且包括间隔的多个流动口。
34.如权利要求33所述的系统，其中，所述流动口具有2mm到3mm之间的直径。
35.如权利要求30所述的系统，其中，所述植入物夹持器相对于旋转部件垂直地或水平地可释放地夹持植入物，并且喷气嘴的位置相应地调整以将气体流导向基本上直角于植入物的方向。
36.如权利要求29的系统，其中，所述旋转部件以500rpm到10,000rpm之间的速度旋转。
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