CN102209547A - 蛋白磷酸酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型的蛋白磷酸酶抑制剂。该蛋白磷酸酶抑制剂以下述通式(1)(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数)所示的硅化合物或其盐为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及新型的蛋白磷酸酶抑制剂和含有该蛋白磷酸酶抑制剂的药物。
背景技术
蛋白磷酸酶是将磷酸化蛋白脱磷酸化的酶，在机体内对糖代谢、平滑肌收缩、细胞周期、DNA复制、转录、翻译、细胞粘附、细胞活化、分化等的调控、机体的免疫系统和神经系统的维持发挥作用。因此，从蛋白磷酸酶抑制剂具有能够成为药物的可能性方面进行广泛探索。在蛋白磷酸酶中，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Ser/Thr磷酸酶)根据化学性质和基因结构被分类为PP1、PP2A、PP2B、PP2C(PPM1)家族4种。该PPM1家族由于参与特别是DNA修复机制、刺激应答、信号传递、细胞增殖等细胞功能的调控，特别关注该抑制剂的开发。
如果由于紫外线和电磁线等在DNA中受到损伤，则受到抑癌蛋白p53依赖性诱导，属于PPM1家族的PPM1D(Protein Phosphatase Magnesium-Dependent 1，Delta)在细胞内增加。报告了PPM1D在包括乳腺癌的多种癌细胞中过量表达，发癌与PPM1D的关系受到关注(非专利文献1)。另一方面，PPM1D在机体内正常表达，并且，从使用基因敲除小鼠的研究出发，暗示PPM1D不仅参与发癌，而且也参与精子形成和老化、免疫应答(非专利文献2)。
这样，蛋白磷酸酶的一部分，例如，PPM1D在发癌以外的其它通路中虽然发挥着重要作用，但是，关于其功能和抑制剂几乎不知道。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Nat.Genet.，31，210-215，2002
非专利文献2：Mol.Cell.Biol.，22，1094-1105，2002
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供新型的蛋白磷酸酶抑制剂。
用于解决问题的方法
因此，本发明人考虑作为药物投与时的口服给药可能性、免疫原性等方面，合成低分子化合物并评价蛋白磷酸酶抑制活性，结果发现下述通式(1)所示的硅化合物具有优异的蛋白磷酸酶抑制活性，特别是具有PPM1D抑制活性，其抑制活性与对作为类似的磷酸酶PPM1A(p38依赖性的磷酸酶)的抑制活性相比，PPM1D选择性高，并且在癌细胞内发挥抑制效果，另外，发挥优异的癌细胞增殖抑制效果，因此，作为恶性肿瘤治疗药是有用的，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种以通式(1)所示的硅化合物或其盐为有效成分的蛋白磷酸酶抑制剂，
式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数。
另外，本发明提供含有上述通式(1)所示的化合物或其盐的药物。
另外，本发明提供上述通式(1)所示的化合物或其盐的用于蛋白磷酸酶抑制剂制造的使用。
另外，本发明是提供上述通式(1)所示的化合物或其盐的用于药物制造的使用。
另外，本发明是提供投与上述通式(1)所示的化合物或其盐的蛋白磷酸酶抑制方法。
另外，本发明是提供投与上述通式(1)所示的化合物或其盐的恶性肿瘤的治疗方法。
发明的效果
由于本发明的通式(1)所示的化合物(以下也称为本发明化合物(1))或其盐选择性地抑制抑癌基因p53依赖性的磷酸酶PPM1D和抑制癌细胞的增殖，因此，作为以恶性肿瘤治疗药为代表的药物是有用的。另外，由于本发明化合物(1)或其盐是低分子化合物，因此没有免疫原性等的问题，而且由于给药途径不受限制，因此，作为药物是有用的。
附图说明
图1是表示2种PPM1D异形体PPM1D605和PPM1D430的各种脏器中的表达量的图。
图2是表示ADR(Adriamycin)刺激(+)后的实施例1的化合物(化合物(1))的对乳腺癌由来的MCF7细胞的效果的图。(-)是未ADR刺激的图。(上段：p53的15位Ser磷酸化，下段：p53总蛋白量，*Bar是47.5kDa的标记。)
图3是表示UV(15J/m2)刺激(+)后的乳腺癌由来的MCF7细胞中的实施例1的化合物(化合物(1))和实施例5的化合物(化合物(2))的效果图。(-)是未UV刺激的图。(上段：p53的15位Ser磷酸化，下段：actin的蛋白质量的比较)
图4是表示以显微镜观察对乳腺癌由来的MCF7细胞添加实施例1的化合物(化合物1)后经过3天时的效果的图。右侧是左边黑框的放大图。
图5是表示乳腺癌由来的MCF7细胞的细胞增殖中的实施例1的化合物(化合物1)的效果图。计测添加化合物后经过1天和3天时的细胞数。
具体实施方式
通式(1)中，R1、R2和R3相同或不同，可以列举碳原子数为1～12的烃基。作为该烃基，可以列举直链状、支链状或环状饱和或不饱和的烃基，更优选直链状、支链状或环状的烷基、芳烷基或芳香族烃基。更优选碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、碳原子数为6～14的芳香族烃基或C6-10芳基-C1-6烷基。更详细而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～6的烷基。另外，优选苯基、萘基等碳原子数6～10的芳基。更优选苯甲基、苯乙基等苯基-C1-4烷基。这些甲硅烷基上的取代基R1、R2和R3既可以相同也可以不同。
作为(R1)(R2)(R3)Si-的具体例子，可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、三仲丁基甲硅烷基、三异丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
通式(1)中，X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基。这里，作为碳原子数为3～36的烃基，可以是直链、支链或环状烃的任一种，另外，既可以饱和也可以不饱和。更优选是碳原子数为3～24的直链、支链或环状的烃基。
作为该烃基的例子，可以列举C3-C24烷基、C3-24烯基、C3-24炔基、具有C3-24环状结构的饱和或不饱和烃基。作为C3-C24烷基的例子，优选正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正己基等的C3-C6烷基。作为C3-24烯基，可以列举1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-2-基等的C3-C8链烯基。作为C3-24炔基，优选丙炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基等的C3-C8炔基。
作为具有C3-C24环状结构的饱和或不饱和烃基，例如，可以列举具有1～3个具有5元或6元环状饱和或不饱和烃的环状结构的烃基。
这些烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氧基、烷基硫代基、取代磺酰基、卤原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1～4个取代基。这里，烷氧基和烷基硫代基的碳原子数优选为1～6个。烷氧基羰基的碳原子数优选为2～7个。另外，作为三取代甲硅烷基或三取代甲硅氧基，优选上述的(R1)(R2)(R3)Si-(O)n-基。作为取代磺酰基，可以列举甲磺酰基等的C1-4烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。这些取代基可以具有1～4个。
作为X所示的杂环基，可以列举含有氮原子或氧原子的5元或6元的杂环基，具体而言，可以列举吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基等。
该杂环中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1～5个取代基。作为芳基，可以列举苯基、萘基等。作为芳烷基，可以列举苯甲基、苯乙基等。作为烷基，可以列举甲基、乙基等碳原子数为1～6的烷基。作为烷基氨基，可以列举甲基氨基、乙基氨基等碳原子数为1～6的烷基氨基。作为烯基氨基，可以列举丙烯基氨基、2-亚甲基-丙基氨基基等。作为酰氧基，可以列举乙酰氧基、丙酰氧基等。作为芳烷氧基，可以列举苯甲氧基等。
如果列举本发明化合物(1)的优选例子，则可以列举下述式(2)～(8)所示的化合物。
式中，R4和R5相同或不同，表示氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-，其至少1个是(R1)(R2)(R3)Si-；
R6表示氢原子，可以与R8的羟基-起形成-O-(醚键)；
R7表示氢原子，R8表示羟基，R7可以与R8一起形成氧代基(＝O)。
由于本发明化合物(2)中存在多个不对称碳原子，因此可以以多种光学活性体或它们的混合物状态存在。如果表示优选的本发明化合物(2)的立体结构，则如下所示。
式中，R4、R5、R6和R8与上述相同。
式中，R9表示羟甲基、羧基或烷氧基羰基，R1、R2和R3与上述相同。
式(3)的化合物中，如果表示优选的立体结构，则如下所示。
式中，R1、R2、R3和R9与上述相同。
式中，Ar表示芳基(例如苯基)，R1、R2和R3与上述相同。
本发明化合物(1)也可以形成盐，作为形成该盐的酸或碱，可以列举盐酸、硫酸等无机酸；乙酸、琥珀酸、柠檬酸等有机酸；钠、钾等碱金属；钙、镁等碱土类金属等。另外，本发明化合物(1)也可以是水合物等的形态。
本发明化合物(1)特征在于，在结构中具有(R1)(R2)(R3)Si(O)n-，在没有该结构的化合物中，几乎没有蛋白磷酸酶抑制效果，特别是几乎没有PPM1D抑制效果。
本发明化合物(1)例如能够按照如下的反应式制造。
式中，Z表示离去基，M表示金属原子，R1、R2、R3和X与上述相同。
在碱共存下，使具有离去基Z的硅化合物((R1)(R2)(R3)Si-Z)与醇或酚(HO-X)反应，得到(R1)(R2)(R3)Si-OX。或者，使具有离去基Z的硅化合物((R1)(R2)(R3)Si-Z)与有机金属化合物(M-X)反应，得到(R1)(R2)(R3)Si-X。
式中，作为离去基Z，没有特别限制，可以列举氯基、溴基、碘基、磺酸基、烷基磺酸基、芳基磺酸基或高氯酸基等。作为碱，可以列举三烷基胺、二烷基芳胺、氢化钠、甲基锂或正丁基锂等。M表示金属离子，优选表示锂、钠、钾或镁等的碱金属或碱土类金属。
如上述操作得到的本发明化合物(1)或其盐具有癌细胞增殖抑制作用和蛋白磷酸酶抑制活性，特别具有强大的PPM1D抑制活性。另外，该抑制活性对细胞内(特别对癌细胞内)的PPM1D也发挥作用。另外，已知PPM1D受到抑癌基因p53依赖性的诱导。另一方面，PPM1A是和PPM1D相同的Ser/Thr磷酸酶，是p38依赖性的。本发明化合物(1)特征在于，对PPM1A几乎不发挥作用，对PPM1D特异性进行抑制。因此，本发明化合物(1)或其盐作为恶性肿瘤治疗药是有用的。
另外，由于本发明化合物(1)是低分子化合物，没有免疫原性，并且能够口服给药，因此，在安全性和顺从性上，作为对包括人类的哺乳类的药物是有用的。
在使药物组合物中含有本发明化合物(1)或其盐时，根据需要，与药学上可接受的载体配合，根据预防或治疗目的，能够采用各种给药方式。作为该方式，例如，可以列举口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等，优选口服剂。这些给药方式能够由各本领域技术人员根据公知常用的制剂方法制造。
作为药学上可接受的载体，可以使用固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；可以使用液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、止痛剂等。另外，根据需要，也能够使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加剂。
制备口服用固体制剂时，能够在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味·矫臭剂等之后，利用通常方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
制备口服用液体制剂时，能够在本发明化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，利用通常方法制造内服用液剂、糖浆剂、酏剂等。
制备注射剂时，能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用通常方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
制备栓剂时，能够在本发明化合物中加入在本领域中公知的制剂用载体，例如，加入聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸甘油三酯等之后，利用通常方法制造。
制备软膏剂时，能够根据需要在本发明化合物中配合通常使用的基质、稳定剂、湿润剂、保存剂等，利用通常方法混合、制剂化。
制备贴附剂时，能够通常方法在通常的支持体上涂布上述软膏、霜、凝胶、糊料等。
上述各制剂中的本发明化合物的含量根据患者的症状、其剂型等而不同，一般而言，口服剂为约0.05～1000mg，注射剂为约0.01～500mg，栓剂为约1～1000mg左右。
另外，这些制剂每天的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概地决定，通常，成人(体重60kg)每1天为约0.05～5000mg左右、优选为约0.1～1000mg，优选将其分为1天1次或2～3次左右给药。
作为能够通过投与含有本发明化合物的药物而治疗的疾病，可以列举恶性肿瘤，例如，可以列举头颈癌、食道癌、胃癌，结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊·胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢癌、骨·软组织肉肿、白血病、恶性淋巴肿瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。
如后述实施例所示，本发明的发明人以mRNA和蛋白水平鉴定在人PPM1D中由430残基选择性剪接突变体PPM1D430存在，可知PPM1D430在白血球和精巢中特异地表达(图1)。
另外，图1中，PPM1D605表示现有的PPM1D，为了避免与作为新型异形体的PPM1D430混淆，在这里表示为PPM1D605。由于在PPM1D缺陷型小鼠中观察到B细胞和T细胞对抗原刺激的免疫应答衰减(非专利文献2)，因此PPM1D抑制剂作为免疫抑制剂是有用的，本发明化合物作为在脏器移植等中的免疫抑制剂也是有用的。
另外，由于已知PPM1D将雌激素受体和黄体酮受体等活化(J.Biol.Chem.，281，7089-7101，(2005))，因此本发明化合物作为抗激素药也是有用的。
实施例
在以下表示实施例、试验例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例限制。
实施例1
在5mL的试管中加入化合物1a(11.5mg，21.3μmol)(Miyashita，M.et al.Science 2004，305，495.；Yoshimura，F.et al.Chem.Eur.J.2009，15，6626)，以氩气置换后，在干燥二氯甲烷(0.21mL)中溶解。冷却到0℃后，加入氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液，107μL，0.107mmol)。在室温搅拌2小时后，加入氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液，107μL，0.107mmol)，再搅拌3.5小时。缓慢加入乙酸乙酯(0.1mL)停止反应。以乙酸乙酯稀释后，加入饱和氯化铵水溶液和酒石酸钾钠四水合物、剧烈搅拌直至白色沉淀消失。以乙酸乙酯和二氯甲烷提取后，以无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，以快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝7/1～5/1)精制粗产物，化合物1以无色结晶(10.5mg，91％)得到。
化合物1：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.09(3H，s)，0.13(3H，s)，0.59(6H，q，J＝7.5Hz)，0.92(9H，s)，0.96(9H，t，J＝8.0Hz)，1.03(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，s)，1.25-1.42(4H，m)，1.45-1.68(6H，m)，1.77-1.83(1H，m)，1.95-2.08(3H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.72(1H，d，J＝12.0Hz)，3.98(1H，d，J＝11.5Hz)，4.10(1H，quintet，J＝4.0Hz)，4.54(1H，brs)
实施例2
在100mL的二口烧瓶中加入内酯(1.0g，1.88mmol)(Miyashita，M.et al.Science 2004，305，495.)，以氩气置换后，加入干燥甲苯(18mL)。冷却到-78℃后，加入氢化二异丁基铝(1.01M甲苯溶液，1.86mL，1.88mmol)后，在-78℃搅拌2小时。在-78℃缓慢加入乙酸乙酯停止反应。加入水和酒石酸钾钠四水合物，在室温剧烈搅拌直至白色沉淀消失。以乙酸乙酯提取后，以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，以快速柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1-3/1)精制粗产物，化合物1a以无色油状物(608.5mg，60％)得到，回收原料内酯313.7mg(0.584mmol，31％)。对回收的内酯重复2次同样的操作，还可以得到250.9mg(25％)化合物1a。
实施例3
在5mL的试管中加入化合物1(4.0mg，7.4μmol)，以四氢呋喃(0.15mL)溶解。依次加入碳酸钾(2.0mg，15μmol)、四丁基氯化铵(4.1mg，15μmol)、七钼酸六铵四水合物(9.1mg，7.4μmol)和过氧化氢水(35％，37μL)。在室温搅拌1分钟后，在50℃搅拌2.5小时。冷却到室温后，以水稀释。以乙酸乙酯和二氯甲烷提取后，以无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，以快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制粗产物，化合物1b以无色油状物(3.8mg，95％)得到。
化合物1b：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.13(3H，s)，0.17(3H，s)，0.55-0.63(6H，m)，0.94(9H，s)，0.97(9H，t，J＝8.0Hz)，1.12(3H，s)，1.12(3H，d，J＝7.5Hz)，1.17(3H，s)，1.27-1.42(2H，m)，1.50-1.71(7H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.04(1H，d，J＝14.9Hz)，2.12(1H，d，J＝13.8Hz)，2.40(1H，d，J＝14.9Hz)，2.64(1H，d，J＝14.3Hz)，3.54(1H，d，J＝12.0Hz)，3.58(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.48(1H，d，J＝1.8Hz)
实施例4
在5mL的试管中加入内酯(6.3mg，11.7μmol)(Miyashita，M.et al.Science 2004，305，495.)，氩气置换后，以干燥四氢呋喃(0.1mL)溶解，冷却到0℃。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，23.5μL，23.5μmol)，在室温搅拌2小时。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，8μL，8μmol)，在室温再搅拌1.5小时。以饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥后，除去溶剂。以快速柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯＝8/1～2/1)精制粗产物，醇A以无色油状物(5.5mg)得到。在5mL的试管中加入所得到的醇A(5.5mg)，氩气置换后，以干燥的二乙醚(0.12mL)溶解，冷却到0℃。加入氢化二异丁基铝(1.02M己烷溶液，57μL，58.5μmol)后，在室温搅拌2.5小时。在0℃缓慢加入乙酸乙酯(30μL)停止反应。以乙酸乙酯稀释后，加入饱和氯化铵水溶液和酒石酸钾钠四水合物，剧烈搅拌直至白色沉淀消失。以乙酸乙酯提取后，以无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，以快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制粗产物，化合物1d以无色结晶(3.8mg，76％，两步)得到。
化合物1d：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.11(3H，s)，0.13(3H，s)，0.92(9H，s)，1.02(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7.5Hz)，1.19(1H，s)，1.23-1.29(1H，m)，1.35(3H，s)，1.36-1.41(3H，m)，1.50-1.55(1H，m)，1.65-1.85(7H，m)，2.03-2.10(2H，m)，3.69(1H，d，J＝11.5Hz)，3.79(1H，brs)，4.04(1H，d，J＝11.5Hz)，4.11(1H，quintet，J＝4.0Hz)，4.57(1H，brs)
实施例5
化合物2b的合成：在四氢呋喃(80mL)中溶解已知化合物2a(2.91g，17.6mmol)和二碘甲烷(3.0mL，37.8mL)，冷却到-78℃。加入甲基锂(1.04M二乙醚溶液，42.3mL，44.0mmol)后，在-78℃搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应后，以乙酸乙酯提取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8∶1)精制残渣，得到化合物2c(2.12g，59％)。
化合物2c的合成：将由二异丙胺(2.9mL，28.0mmol)和丁基锂(1.59M己烷溶液，14.6mL，23.2mmol)制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(22mL)冷却到-78℃后，加入化合物2b(2.08g，11.6mmol)的四氢呋喃(36mL)-六甲基磷酸酰胺(16mL，93.0mmol)混合溶液。在0℃搅拌2小时后，加入三异丙基氯硅烷(6.2mL，29.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液停止反应。以己烷提取后，以无水硫酸镁干燥有机层。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝50∶1)精制残渣，得到化合物2c(3.51g，89％)。
化合物2的合成：在二氯甲烷(53mL)中溶解化合物2c(3.60g，10.6mmol)，在-78℃加入氢化二异丁基铝(0.98M己烷溶液，21.6mL，21.2mmol)。在室温搅拌2小时后，加入四氢呋喃和10％饱和酒石酸水溶液停止反应。在40℃搅拌20分钟后，以己烷提取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥、浓缩。粗产物的醛直接用于接着的反应中。以0℃在二乙基膦酰基乙酸乙酯(6.3mL，31.7mmol)的四氢呋喃溶液(16mL)中加入氢化钠(936.6mg，21.2mmol)，进行搅拌(以下为溶液A)。在所得到的醛(10.6mmol)的四氢呋喃溶液中，在0℃加入溶液A。在室温搅拌20分钟后，加入饱和氯化铵水溶液停止反应。以己烷提取后，以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝18∶1)精制残渣，得到化合物2(3.93g，71％，两步)。
化合物2：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.96(1H，d，J＝16.0Hz)，5.86(1H，d，J＝16.0Hz)，4.18(2H，m)，3.53(2H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，t，J＝6.3Hz)，1.72(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.43(1H，m)，1.27(3H，t，J＝9.8Hz)，1.10-1.04(24H，m)，0.94(3H，s)，0.74(3H，s)
实施例6
化合物3b的合成：在α-甲锡烷基醚38g(7.09g，16.0mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，在-78℃加入丁基锂(2.64M己烷溶液，5.7mL，15.0mmol)。在-78℃搅拌20分钟后，冷却到-100℃。在-100℃，在该溶液中加入已知化合物3a(1.66g，10mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)。以1小时将混合物升温到-78℃后，在-78℃再搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液停止反应后，以乙酸乙酯提取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，由己烷-乙酸乙酯对粗产物再结晶，得到化合物3b(2.02g，63％)。
化合物3c的合成：在吡啶(12.7mL)中溶解化合物3b(2.02g，6.36mmol)后，冷却到0℃。加入甲磺酰氯(5.7mL，15mL)后、室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥、浓缩。粗产物的甲磺酸盐直接用于接着的反应中。在二氯甲烷(30mL)-磷酸缓冲溶液(pH7，10mL)混合溶剂中溶解所得到的甲磺酸盐(6.36mmol)后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(5.11g、22.5mmol)。在室温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥、浓缩。粗产物的醇直接用于接着的反应中。在甲醇(32mL)中溶解所得到的醇(6.36mmol)，加入碳酸钾(4.41g，31.9mmol)，在室温搅拌2小时后，加入硼氢化钠(123.3mg，3.26mmol)，在室温搅拌1小时。在混合物中加入丙酮后，进行过滤。浓缩后，加入饱和食盐水，以乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥有机层后，进行浓缩。以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到化合物3c(1.00g，88％，三步)。
化合物3d的合成：将由二异丙胺(1.8mL，12.8mmol)和丁基锂(2.6M己烷溶液，4.2mL，10.7mmol)制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(10mL)冷却到-78℃后，加入化合物3c(959.9mg，5.35mmol)的四氢呋喃(17mL)-六甲基磷酸酰胺(7.5mL，42.8mmol)混合溶液。在室温搅拌14小时后，加入三异丙基氯硅烷(2.9mL，13.5mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。以己烷提取后，以无水硫酸镁干燥有机层。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣，得到化合物3d(915.5mg，92％)。
化合物3f的合成：在二氯甲烷(24mL)中溶解化合物3d(1.60g，4.78mmol)，在-78℃加入氢化二异丁基铝(0.97M己烷溶液，9.9mL，9.56mmol)。在0℃搅拌2小时后，加入四氢呋喃和10％酒石酸水溶液停止反应。在室温搅拌1.5小时后，以己烷提取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥、浓缩。粗产物的醛直接用于接着的反应中。在二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.8mL，19.1mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，在0℃加入氢化钠(661.7mg，27.6mmol)搅拌(以下为溶液A)。在所得到的醛(4.78mmol)的四氢呋喃溶液中，在0℃加入溶液A。在室温搅拌45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液停止反应。以己烷提取后，以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝50∶1)精制残渣，得到化合物3f(1.39g，76％，两步)。
化合物3的合成：在化合物3f(1.35g，3.30mmol)的二氯甲烷(16.5mL)溶液中，在-78℃加入氢化二异丁基铝(0.97M己烷溶液，10.2mL，9.90mmol)。以1.5小时将混合物升温到室温后，在室温搅拌10分钟。加入饱和酒石酸钾钠水溶液停止反应。以己烷提取后，以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣，得到化合物3(1.02g，85％)。
化合物3：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ5.73(2H，m)，4.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.94(1H，dd，J＝10.3，4.6Hz)，3.86(1H，dd，J＝10.3，4.0Hz)，1.71-1.61(2H，m)，1.54(2H，m)，1.28(2H，m)，1.11-1.01(21H，m)，0.92(3H，s)，0.89(3H，s)，0.66(3H，s)
实施例7
在甲苯(10mL)中溶解化合物4(62mg，0.20mmol)，冷却到0℃。加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，0.40mL，0.40mmol)后，在0℃搅拌15分钟。加入甲醇(1.0mL)停止反应后，在空气中以100℃搅拌3小时。在反应溶液中加入由硅胶(2.5g)-水(0.8mL)制备的淤浆状硅胶后，在室温搅拌混合物45分钟。接着，加入无水硫酸镁(33mg)和碳酸镁(33mg)后，室温搅拌混合物90分钟。使用硅藻土过滤后，进行浓缩。以快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝98.5∶1.5)精制残渣，得到化合物5(51mg，82％)。
化合物5：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.04(dt，J＝8.0，1.7Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(td，J＝8.0，1.7Hz，2H)，7.42(tt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，1.45(sept，J＝7.4Hz，3H)，1.11(d，J＝7.4Hz，18H)
实施例8
化合物4B的合成：在由丁基锂(2.77M己烷溶液，78mL，217mmol)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(49mL，234mmol)制备的六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(125mL)中，在-78℃缓慢加入3-甲氧基丙烯腈(E/Z＝5∶1，17mL，200mmol)。此后，使用套管缓慢加入三氟甲磺酸三异丙基硅烷(45mL，167mmol)的四氢呋喃溶液(84mL)。在-78℃搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。以二乙醚提取后，以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1)精制粗产物，得到化合物4B(32.0g，80％，基于TIPSOTf)为E/Z＝24∶76的不能分离的混合物。在己烷中溶解所得到的化合物4B的E/Z＝24∶76的混合物(32.0g，134mmol)，在空气中，以室温照射4小时32W的低压汞灯。浓缩后，在-30℃由己烷对残渣进行再结晶，化合物4B(仅E，16.6g，42％)以单一的异构体得到。
化合物5C的合成：在氩气氛围下，边搅拌边在切削片状镁(4.38g，180mmol)的二乙醚溶液(25mL)中慢慢滴加氯甲基三甲基硅烷(21mL，150mmol)的二乙醚溶液(100mL)，并保持稳定回流。在该溶液中加入甲苯(125mL)后，加热到90℃，除去二乙醚。加热2小时后，冷却到室温(以下成为溶液A)。在氩气氛围下，在甲苯(272mL)中溶解化合物4B(E-体，16.3g，68mmol)，室温加入溶液A后，加热到90℃。在90℃搅拌15.5小时后，冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液停止反应。以己烷提取后，以饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸镁干燥。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝97/3)精制粗产物，得到化合物4C(16.0g，74％)。
化合物4的合成：在二乙醚(6.0mL)中溶解化合物4C(709.6mg，2.4mmol)，冷却到-30℃。加入丁基锂(1.63M己烷溶液，1.41mL，2.3mmol)后，在-30℃搅拌1小时。将混合物冷却到-78℃后，加入苯甲醛(0.203mL，2.0mmol)的二乙醚溶液(4.0mL)。在-78℃搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液停止反应。以二乙醚提取后，以无水硫酸镁干燥有机层。浓缩后，以-30℃从己烷再结晶粗产物，化合物4以单一异构体得到(233.4mg，37％)。
化合物4：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54-7.53(m，2H)，7.41-7.32(m，4H)，7.08(d，J＝10.9Hz，1H)，6.91(d，J＝15.5Hz，1H)，1.34(sept，J＝7.4Hz，3H)，1.14(d，J＝7.4Hz，18H)
实施例9
在试管中加入甲醛(0.1mmol)和(S)-(Z)-烯丙基硅烷(33.1mg，0.15mmol)，氩气置换后，在干燥丙腈(0.5mL)中溶解，在0℃搅拌。在该溶液中缓慢加入三氟甲磺酸三异丙基硅烷(0.36mg、0.2mmol)后，在0℃搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应后，以乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥有机层后，除去溶剂。以快速柱色谱(硅胶)精制粗产物，化合物6以66％的收率得到。
化合物6：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54-7.21(10H，m)，5.02(1H，dd，J＝6.3，4.0Hz)，4.95(1H，dd，J＝6.9，4.0Hz)，4.78(1H，d，J＝8.6Hz)，4.47(1H，d，J＝12.0Hz)，4.42(1H，d，J＝12.0Hz)，4.10(1H，ddd，J＝12.6，8.6，4.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝11.5，4.6Hz)，3.37-3.18(4H，m)，2.45(1H，d，J＝6.9Hz)，2.19-2.07(1H，m)，2.07-1.89(2H，m)，2.02(3H，s)，1.99(3H，s)，1.72(1H，dq，J＝14.9，7.4Hz)，1.66(1H，dq，J＝14.9，7.4Hz)，1.47(1H，ddd，J＝12.6，12.6，4.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，0.94(6H，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz)，0.78(3H，d，J＝7.4Hz)，0.73(3H，d，J＝6.9Hz)，0.34(3H，s)，0.21(3H，s)
实施例10
化合物7：与后述实施例11的化合物8A至化合物8的合成方法同样操作，根据文献方法(J.R.Granja et al.Journal of Organic Chemistry，2005，70，8281-8290)将从市售的1-戊烷-5-醇得到的5-(三异丙基甲硅烷基)-1-戊烷变换为化合物7。
无色油状物：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00-1.15(21H，m)，1.68-1.81(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，3.73-3.78(2H，m)，4.24(2H，dt，J＝5.2，2.3Hz)
实施例11
化合物8A的合成：使市售的甲硫基甲基对甲苯基砜(11.3g，52.1mmol)在四氢呋喃(350mL)中溶解，在-78℃加入丁基锂(2.64M己烷溶液，21mL，55.4mmol)。搅拌1.5小时后，加入碘甲烷(6.5mL，104mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以饱和食盐水、接着以水洗净有机层，以硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。以己烷-乙醇进行再结晶，得到化合物8A。收率为56％。在所得到的化合物8A中含有约5％的原料和约5％的二甲基化体。
化合物8B的合成：使化合物8A(1.93g，8.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.4mL)中溶解，加入多聚甲醛(756mg，25.2mmol)、碳酸铯(140mg，0.43mmol)，在50℃加热30分钟。加入氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以硫酸镁干燥有机层后，在减压下除去溶剂。以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝30％～50％)精制，得到化合物8B。收率为80％。
化合物8的合成：在化合物8B(1.75g，6.71mmol)的二氯甲烷溶液(34mL)中加入三乙胺(3.5mL，20mmol)，冷却到0℃。以1分钟滴加三氟甲磺酸三异丙基硅烷(2.7mL，10mmol)后，在0℃搅拌3小时。以饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，以乙酸乙酯提取。以硫酸镁干燥有机层后，在减压下除去溶剂。以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝2％～10％)精制，得到化合物8。得到的化合物8和TIPSOH的混合物中，摩尔比计约为55∶45。
化合物8：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6Hz，3H)，7.32(d，J＝8.6Hz，3H)，4.10(s，3H)，2.45(s，3H)，2.28(s，3H)，1.56(s，3H)，1.07-1.00(m，21H)
参考例1
在5mL聚丙烯制的试管中加入化合物1(5.5mg，10.2μmol)，以氩气置换后，在干燥四氢呋喃(0.3mL)中溶解，冷却到0℃。使用聚丙烯制的注射器加入氟化氢-吡啶(0.15mL)后，在室温搅拌1.5小时。在0℃以1小时缓慢加入甲氧基三甲基硅烷(约1.5mL)直到反应溶液的pH为7。浓缩反应溶液后，在高减压下干燥。以快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇＝9/1)精制残渣，化合物1c以无色结晶(3.2mg，＞99％)得到。
化合物1c：1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ1.10(3H，s)，1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，1.37(3H，s)，1.31-1.48(5H，m)，1.55-1.82(7H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，3.22(1H，d，J＝12.1Hz)，3.79(brd，J＝2.3Hz)，4.08(1H，quintet，J＝4.0Hz)，4.41(1H，s)，4.64(1H，d，J＝12.0Hz)
参考例2
在氩气置换过的烧瓶中加入干燥1，2，4-三氯苯(22mL)，加热到240℃。在其中以1小时缓慢滴加二烯烃(10.7g，21.8mmol)(Miyashita，M.et al.Science 2004，305，495.)的1，2，4-三氯苯溶液(22mL)。在240℃搅拌0.5小时后，冷却到室温。以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～3/1)直接精制反应溶液，得到环化物。
在烧瓶中加入所得到的环化物(21.8mmol)，在氩气置换后，在干燥四氢呋喃(33mL)中溶解。冷却到0℃后，加入70％氟化氢-吡啶(4.4mL)。在室温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。以乙酸乙酯提取后，以水和饱和食盐水洗净有机层。以无水硫酸镁干燥后，除去溶剂。由己烷-乙酸乙酯对粗产物进行再结晶，外向型化合物(4.4g，51％，两步)以无色结晶得到。浓缩母液后，由己烷-乙酸乙酯进行再结晶，化合物9以无色结晶得到。
化合物9：1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝7.4Hz，3H)，1.20(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，1.28(s，3H)，1.38(s，3H)，1.61-2.25(m，8H)，2.11(s，3H)，2.23(d，J＝3.8，11.7Hz，1H)，2.50(d，J＝14.7Hz，1H)，2.59(bt，J＝12.6Hz，1H)，3.18(s，1H)，3.24(d，J＝14.7Hz，1H)，3.65(s，3H)，4.94-4.95(m，1H)
参考例3
在室温中，在化合物10(3.9g、9.5mmol)中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，14mL，14.0mmol)。在室温搅拌1小时后，加水停止反应。以乙酸乙酯提取后，以无水硫酸镁干燥有机层，除去溶剂。以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝18∶1)精制粗产物，得到化合物11(2.15g，90％)。
化合物11：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(1H，d，J＝16.0Hz)，5.82(1H，d，J＝16.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，3.50(2H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，t，J＝6.3Hz)，1.72(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.46(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(3H，s)，0.97(3H，s)，0.74(3H，s)
参考例4
在化合物12(506.4mg，2.0mmol)和2-硝基苯基硒基氰酸酯(727.2mg，3.2mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，在0℃加入丁基膦(0.75mL，3.0mmol)。在室温搅拌2小时后，进行浓缩。以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝18∶1)过滤。粗产物的硒化物直接用于接着的反应中。在所得到的硒化物(2.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入间氯过氧苯甲酸(75％，599.7mg，2.6mmol)，在室温搅拌15分钟。加入2-甲基-2-丁烯(0.22mL，2.0mmol)后，在室温搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二乙醚。浓缩后，以乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥有机层后，进行浓缩。粗产物的烃基氧化硒直接用于接着的反应中。在所得到的烃基氧化硒(2.0mmol)的甲苯溶液(13mL)中加入碳酸钙(1.25g，12.5mmol)后，在80℃搅拌1小时。加入己烷后，以硅藻土进行过滤。浓缩后，以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣，得到烯烃(273.2mg，58％，三步)。在四氢呋喃(7mL)中溶解所得到的烯烃(484.6mg，2.07mmol)，在-78℃加入氢化二异丁基铝(6mL，6.2mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，加入饱和酒石酸水溶液停止反应。以乙酸乙酯提取后，以无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝15∶1)精制残渣，得到化合物13(353.6mg，89％)。
化合物12：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ5.74(2H，m)，4.36(2H，d，J＝7.4Hz)，4.16(2H，m)，1.77(1H，m)，1.63(2H，m)，1.55(1H，m)，1.29(1H，brs)，0.97(3H，s)，0.95(3H，s)，0.76(3H，s)
试验例1
测定本发明化合物(1)的PPM1D抑制活性。
(方法)
PPM1D蛋白(Protein ID：O15297/cDNA ID：U70385)在pColdI载体(TaKaRa公司)中导入编码催化剂区域(从1位至420位)的cDNA，作为His标记融合蛋白而使用大肠菌表达。精制通过使用BD-TALON树脂(CLONTECH公司)的金属亲和色谱法进行，使用溶出缓冲液(150mM咪唑、PBS(pH7.5)、500mM NaCl、10％甘油、0.2％乙醇、1mM 2-巯基乙醇)进行目的蛋白的溶出。溶出的PPM1D蛋白对透析缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.02％2-巯基乙醇)透析16小时后，作为50％甘油存料(酶浓度1μM)以-80℃保存。
解析化合物对PPM1D的抑制效果时，使用以上述方法表达、精制的酶。另外，在基质中使用通过Fmoc固相法化学合成的含有p53的15位Ser磷酸化的肽(Ac-Val-Glu-Pro-Pro-Leu-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-NH2：Ser(P)表示磷酸化Ser)。在H2O中使精制的磷酸化p53肽溶解，制备400μM的基质原溶液。实施例1的被验化合物(抑制剂)预先以乙醇(EtOH)以40mM的浓度溶解，接着，以二甲基亚砜(DMSO)稀释，制备浓度4mM的抑制剂原溶液。其它抑制剂在二甲基亚砜(DMSO)中溶解，制备浓度4mM的抑制剂原溶液。以30℃保温30μL抑制剂和基质的混合溶液(66.7μM磷酸化肽基质、66.7μM抑制剂、1.7％DMSO(实施例1时为1.5％DMSO、0.2％EtOH)、13mM Tris-HCl(pH8.0))，加入20μL 4℃的酶和金属离子的混合液(10nM PPM1D、125mM Tris-HCl(pH7.5)、0.25mM EGTA、0.05％2-巯基乙醇、75mM MgCl2)，以30℃孵育10分钟，由此测定对PPM1D的抑制活性。通过在反应液中加入100μL BIOMOL GREEN试剂(Biomol公司)，停止酶反应，在30分钟后测定620nm的吸光度，检出由于PPM1D而游离磷酸。PPM1D中的抑制效果通过测定620nm的吸光度由添加抑制剂产生的游离磷酸相对于添加不含抑制剂的DMSO时的游离磷酸量减少量进行解析。
(结果)
在表1中表示得到的结果。
[表1]
| 被验化合物 | PPM1D抑制率(4μM：％) |
| 实施例1 | 97.1±2.49 |
| 实施例2 | 87.1 |
| 实施例3 | 79.4 |
| 实施例4 | 25.1 |
| 实施例5 | 92.7±1.40 |
| 实施例6 | 41.0±2.90 |
| 实施例7 | 70.7±2.74 |
| 实施例8 | 69.7±3.42 |
| 实施例9 | 43.6±2.89 |
| 实施例10 | 35.4±2.18 |
| 实施例11 | 33.7±4.78 |
| 参考例1 | 0 |
| 参考例2 | 0 |
| 参考例3 | 0 |
| 参考例4 | 0 |
试验例2
测定PPM1D活性，研究本发明化合物(1)的PPM1D抑制活性的选择性。在表2中表示实施例1的化合物[化合物1]的结果，在表3中表示实施例1的化合物[化合物1]和实施例5的化合物[化合物2]的结果。
(方法)
为了解析抑制剂的酶选择性，解析对属于与PPM1D相同的PPM1家族的PPM1A的抑制效果，与对PPM1D的抑制效果进行比较。在pColdI载体中导入编码PPM1A(Protein ID：P35813/cDNA ID：S87759)的全长(382个残基)的cDNA，与PPM1D同样操作，使用大肠菌的体系表达、精制。对精制过的PPM1A 16nM进行抑制活性测定。对PPM1A的基质使用磷酸化p38肽类似物(Ac-Asp-Asp-Glu-Nle-Thr(P)-Gly-Tyr(P)-Val-Ala-Thr-Arg-NH2：Thr(P)表示磷酸化Thr，Tyr(P)表示磷酸化Tyr，Nle表示正亮氨酸)。
以30℃保温30μL抑制剂和基质的混合溶液(66.7μM磷酸化肽基质、各浓度抑制剂、1.7％DMSO(实施例1的被验化合物时为1.5％DMSO、0.2％EtOH)、13mM Tris-HCl(pH8.0))，加入20μL 4℃的酶和金属离子的混合液(40nM PPM1A、125mM Tris-HCl(pH7.5)、0.25mM EGTA、0.05％2-巯基乙醇、25mM MnCl2)，以30℃孵育10分钟，由此测定对PPM1A的抑制活性。
另外，为了解析在Ser/Thr磷酸酶家族之间的抑制剂的酶选择性，解析对属于PPP家族的PP2A(Protein ID：P67775/cDNA ID：X12649)的抑制效果。PP2A从Promega公司购入。对PP2A的基质使用磷酸化p38肽类似物(Ac-Thr-Asp-Asp-Glu-Met-Thr(P)-Gly-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2：Thr(P)表示磷酸化Thr)。以30℃保温30μL抑制剂和基质的混合溶液(333.3μM磷酸化肽基质、各浓度抑制剂、1.7％DMSO(实施例1时为1.5％DMSO、0.2％EtOH)、13mM Tris-HCl(pH8.0))，加入20μL 4℃的酶和金属离子的混合液(25mU PP2A、125mM Tris-HCl(pH7.5)、0.25mM EGTA、0.05％2-巯基乙醇、75mM MgCl2)，以30℃孵育10分钟，由此测定对PP2A的抑制活性。
对各浓度中对各抑制剂最终浓度(0、0.1、0.2、0.4、1、2、4、10、40μM)中的PPM1A、PP2A、PPM1D的抑制活性测定3次，确定将酶活性抑制50％的抑制剂浓度(IC50值)。
抑制剂原溶液以溶剂(DMSO、(使用实施例1的被验化合物时为90％DMSO、10％EtOH))稀释，制备各浓度的抑制剂溶液。
酶活性测定中的其它条件与试验例1相同。
通过比较抑制剂对PPM1D和PPM1A、PP2A的IC50值，解析抑制剂的酶选择性。
另外，关于抑制剂的抑制常数(Ki)和抑制形式的测定如下进行。
关于对PPM1D的化合物的抑制常数和抑制形式进行解析时，使用试验例1所示的方法表达、精制的酶。另外，在基质中使用p53的15位磷酸化肽类似物(Ac-Val-Glu-Pro-Pro-Leu-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-NH2：Ser(P)表示磷酸化Ser)。以30℃保温30μL抑制剂和基质的混合溶液(各浓度磷酸化肽基质、各浓度抑制剂、1.7％DMSO(实施例1时为1.5％DMSO、0.2％EtOH)、13mM Tris-HCl(pH8.0))，加入20μL 4℃的酶和金属离子的混合液(10nM PPM1D、125mM Tris-HCl(pH7.5)、0.25mM EGTA、0.05％2-巯基乙醇、75mM MgCl2)，以30℃孵育10分钟，由此测定对PPM1D的抑制活性。
以各磷酸化肽基质浓度(5、10、20、40μM)、各抑制剂最终浓度(0、0.3、0.4、0.6μM)(实施例1的化合物[化合物1])或0、0.4、1.2μM(实施例5的化合物[化合物2])，测定在各磷酸化肽基质浓度、抑制浓度中的PPM1D活性。通过在反应液中加入50μL BIOMOL GREEN试剂(Biomol公司)停止反应，30分钟后测定620nm的吸光度，由此检出由于PPM1D而游离的磷酸。
从这些结果算出Ki(μM)。
(结果)
关于本发明化合物的PPM1D选择性评价，使用实施例1的化合物[化合物1]进行得到的结果为，对PPM1D的IC50值为0.43±0.04μM、对PPM1A的IC50值为21±1.7μM。
另外，在表2中表示使用实施例1的化合物[化合物1]和实施例5的化合物[化合物2]进行得到的结果。
这样，本发明化合物的PPM1D抑制活性选择性极高。
[表2]
| 化合物 | Ki(μm) | PPM1D IC50(μm) | PPM1A IC50(μm) | PP2A IC50(μm) |
| 化合物1 | 0.59±0.05 | 0.48±0.04 | 21±1.7 | a)N.A. |
| 化合物2 | 2.6±0.1 | 0.93±0.04 | 28±4.2 | b)N.A. |
N.A.not available
a)添加抑制剂40μm，抑制11％PP2A活性
b)添加抑制剂40μm，抑制14％PP2A活性
试验例3
抑癌蛋白p53由DNA损伤而活化、稳定化，诱导参与细胞周期停止和细胞凋亡的多数蛋白的表达，从而防止细胞的癌化。已有报道p53通过磷酸化而活化，特别是15位Ser的磷酸化在p53的活化、稳定化中发挥着重要作用。
已知PPM1D将p53的15位磷酸化Ser脱磷酸化，在筛选的结果得到的PPM1D抑制剂中，在MCF7细胞(乳腺癌由来的细胞，PPM1D过量表达)中添加实施例1的化合物[化合物1]或实施例5的化合物[化合物2]，测定在细胞内的抑制剂效果。
(方法1)
以ADR(Adriamycin，亚德里亚霉素：别名Doxorubicin)刺激MCF7细胞，加入实施例1的化合物[化合物1](10μM)，观察12小时后的p53的15位Ser的磷酸化，由此测定细胞内的化合物1的PPM1D抑制活性。另外，作为对照，以没有进行ADR刺激的细胞作为(-)同样进行。
通过使用作为抗p53多克隆抗体的FL393的IP进行p53的浓缩，通过Western Blotting检出p53的15位磷酸化Ser。
(方法2)
在MCF7细胞上照射UV(15J/m2)，加入实施例1的化合物[化合物1]或实施例5的化合物[化合物2](10μM)，观察24小时后的p53的15位Ser的磷酸化，由此测定细胞内的实施例1的化合物[化合物1]或实施例5的化合物[化合物2]的PPM1D抑制活性。p53位的15位磷酸化Ser量的变化通过Western Blotting检出。作为1次抗体，使用抗磷酸化p53(Ser15)鼠单克隆抗体16-G8(Cell Signaling社)，作为2次抗体，使用抗鼠IgG-HRP抗体(GE Healthcare BioScience社)。另外，作为对照，以没有进行UV刺激的细胞作为(-)同样进行。与上述方法1同样操作检出p53的15位磷酸化Ser。
(结果)
通过加入本发明化合物(1)磷酸化p53出现大幅增加，显示p53的活化(图2和图3)。
试验例4
确认了本发明化合物(1)对癌细胞的效果。
(方法)
使用DMEM培养基(10％FBS，2mM Glutamine，100nM penicillin/streptomycin)，在5％CO2、37℃的条件下，在10cm培养皿中培养1.1×105个乳腺癌由来的MCF7细胞(从ATCC购入)18小时，之后，添加PPM1D抑制剂(化合物1：40μM，0.06％DMSO，0.12％EtOH/Mock：0.06％DMSO，0.12％EtOH)。在添加抑制剂72小时后，使用BIOREVO BZ-8000(KEYENCE社生产)观察细胞的透射图象。此后，以5ml的PBS(8.1mM Na2HPO4、2.68mM KCl、1.47mM KH2PO4、137mM NaCl、pH7.5)洗涤细胞2次，使用0.25％Trypsin/EDTA溶液(GIBCO社生产)回收细胞，在加入台盼蓝后使用血细胞计数器测定细胞数。
(结果)
显示本发明化合物(1)(图4和图5)具有癌细胞的增殖抑制作用。
Claims (15)
1.一种蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于：
以通式(1)所示的硅化合物或其盐为有效成分，
式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数。
2.如权利要求1所述的蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于：
X是碳原子数为3～24的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、硫代烷基、取代磺酰基、卤原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1～4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1～5个取代基。
3.如权利要求1所述的蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于：
其为PPM1D抑制剂。
4.一种以式(2)表示的硅化合物或其盐，其特征在于：
式中，R4和R5相同或不同，表示氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-，其至少1个是(R1)(R2)(R3)Si-；
R6表示氢原子，可以与R8的羟基一起形成醚键-O-；
R7表示氢原子，R8表示羟基，R7可以与R8一起形成氧代基＝O。
5.一种含有权利要求1～4中任一项所述的硅化合物或其盐的药物。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于：
其为恶性肿瘤治疗药。
7.通式(1)所示的硅化合物或其盐在蛋白磷酸酶抑制剂制造中的使用，
式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数。
8.如权利要求7所述的使用，其特征在于：
X是碳原子数为3～24的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、硫代烷基、取代磺酰基、卤原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1～4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1～5个取代基。
9.如权利要求7所述的使用，其特征在于：
其为PPM1D抑制剂。
10.权利要求4、7和8中任一项所述的硅化合物或其盐在药物制造中的使用。
11.如权利要求9所述的使用，其特征在于：
其为恶性肿瘤治疗药。
12.一种蛋白磷酸酶抑制方法，其特征在于：
投与通式(1)所示的硅化合物或其盐，
式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：
X是碳原子数为3～24的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、硫代烷基、取代磺酰基、卤原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1～4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1～5个取代基。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于：
其为PPM1D抑制剂。
15.一种恶性肿瘤治疗方法，其特征在于：
投与权利要求4、12和13中任一项所述的硅化合物或其盐。
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