CN102186464A - 用于预防淀粉状蛋白沉积物和治疗涉及淀粉状蛋白生成的疾病的萘醌衍生物 - Google Patents
用于预防淀粉状蛋白沉积物和治疗涉及淀粉状蛋白生成的疾病的萘醌衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供包含取代的1，4萘醌的药物组合物，其有效防止β淀粉状蛋白的寡聚和随后的与淀粉状原纤维相关的病理。这些组合物用于治疗涉及淀粉状蛋白生成的疾病，所述疾病包括神经变性疾病，如阿尔茨海默病或老年痴呆。特别有效的组合物包含用选自杂环或芳族氨基酸的氨基酸残基取代的1，4萘醌。
Description
发明领域
本发明提供包含萘醌衍生物的药物组合物，其有效防止淀粉状蛋白的寡聚和随后的与淀粉状原纤维相关的病理，淀粉状蛋白包括但不限于β淀粉状蛋白。这些组合物可用于治疗涉及淀粉状蛋白生成的疾病，所述疾病包括神经变性疾病，如阿尔茨海默病或老年痴呆。
发明背景
淀粉状蛋白是大小范围从纳米至微米的丝状蛋白沉积物，其主要由从肽β-链的平行排列或反平行排列形成的聚集的肽β-折叠组成。由于淀粉状原纤维形成与许多主要的人类疾病相关，所以淀粉状原纤维形成已经引起了大量的最近的关注，疾病包括阿尔茨海默病、亨延顿病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS，卢格里格病)和II型糖尿病(Gazit等人，Angew Chem Intl编辑，2002，第114卷：第267-269页)。
醌是包含非芳族环和在例如相互的1，4或1，2位的两个羰基的化合物。三种基本的最常见的醌是苯醌、萘醌和蒽醌(图1)。
已知多种醌作为细胞中许多代谢途径的抑制剂，并且许多类型的醌被用于药物化学领域。天然的醌和设计合成的醌两者被认为是抗菌剂、抗病毒剂且还被认为是抗癌剂。
WO 97/21432公开了使用双环单酮或二酮衍生物作为用于治疗炎症、偏头痛和休克的药物。WO 2006/011136公开了萘醌衍生物和它们用于治疗心血管疾病和恶性肿瘤的用途。WO 2006/011136涉及调节蛋白激酶活性的萘醌衍生物的用途，和药物组合物中的衍生物用于治疗与MAPK信号传导、ERK信号传导、p38信号传导和JNK信号传导相关的病症的用途。
已经报道某些醌降低与β-淀粉状蛋白相关的神经毒性，所述醌包括丹蒽醌(1，8-二羟基蒽醌；Ritchie等人，2003，Arch Neurol.第60卷：第1685-1691页)，选自天然存在的胡桃醌、5，8-羟基-1，4-萘醌和1，2-萘醌(JP 2007145840)的萘醌化合物，和维生素K-型化合物(WO 03/007933和US 2005/0107472)。然而，这些醌未被氨基团取代。
日益增多的证据支持早期可溶解种类的β淀粉状蛋白(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)的发病机理和神经毒性中的主要作用。已经确定：这些淀粉状蛋白生成的肽和蛋白最终引起突触缺失和与阿尔茨海默病相关的痴呆。尽管逐渐地认识到早期寡聚体中间体而非原纤维是最具毒性的淀粉状蛋白形式，但在淀粉状蛋白的错误折叠和装配下的分子机制未被完全理解。因为这些结构以高度有序的和有效的方式从单体自装配成高级寡聚体结构或原纤维结构，所以很可能，具体的分子识别元件介导这一过程。
背景技术中没有教导或表明3-氨基-1，4-萘醌可以用作β淀粉状蛋白寡聚体和原纤维(Aβ)的形成过程的抑制剂。对于这样的小的无毒的有机分子存在未满足的医学需求：所述有机分子能够渗透中枢神经系统并防止涉及神经疾病和后来的病态原纤维形成的β淀粉状蛋白和其他淀粉状类型蛋白的寡聚。
发明概述
本发明提供为靶向分子识别和结构转换的早期步骤设计的药物组合物，所述步骤导致淀粉状蛋白生成的肽和蛋白的毒性寡聚体或原纤维物质的形成。
本发明的组合物和方法使用3-氨基1，4-萘醌化合物，其具有低毒性、良好的生物利用度和通过血脑屏障的足够的渗透。化合物中的一些是新化合物并且因而被要求保护。
本发明部分基于意料之外的发现：3-氨基-1，4-萘醌衍生物有效地防止淀粉状蛋白的寡聚。此外，本发明的药物组合物显示了对β-淀粉状蛋白的特别高的亲和力和对β-淀粉状蛋白的寡聚体和成熟的原纤维的形成的优越的抑制效果。如下文所例证，本发明的抑制剂的功效高于其他萘醌衍生物的功效。
本发明的发明人和其他人先前确定了芳族氨基酸残基在分子识别和自装配过程中的关键作用，自装配过程导致各种淀粉状蛋白装配的形成。已经发现芳族残基的淀粉状蛋白生成的潜力显著地高于脂肪族氨基酸的淀粉状蛋白生成的潜力。发明人现在已经发现使用小的芳族分子，特别是3-氨基-1，4-萘醌靶向芳族的识别接口在抑制淀粉状蛋白形成的早期步骤中是有用的方法。
根据第一方面，本发明提供包含取代的3-氨基-1，4-萘醌的药物组合物，其用于防止淀粉状蛋白寡聚和原纤维形成。根据一些实施方式，药物组合物包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物：
其中
各个R1独立地选自H和OH；
R2选自H、卤素和-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是H、包含5至8个原子的饱和的或不饱和的环状部分、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)，或R5和R6可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环部分；
R3选自H、氨基酸侧链、氨基酸残基、-C(O)CH3、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基和-CHR7(CH2)nCH2R8，其中n＝0、1、2或3，R7选自H和-COOH，且R8选自H、-COOH、-SO3H、2-吲哚基、3-吲哚基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；且
R4是H；或当R2是-NR5R6时，R2和R4可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环部分。
在一种优选的实施方式中，R2是卤素，如Cl。在另一优选的实施方式中，R2是H。根据其他优选的实施方式，R2是NR5R6，其中R5是H且R6是未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。根据又一其他优选的实施方式，R5和R6一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环部分。
根据本发明的某些优选的实施方式，NR3R4代表通过氨基酸的氨基连接到醌部分的氨基酸残基。根据一些实施方式，氨基酸是选自色氨酸、组氨酸和脯氨酸的杂环氨基酸。根据其他实施方式，氨基酸是选自酪氨酸和苯丙氨酸的芳族氨基酸。根据本发明的某些目前优选的实施方式，NR3R4是色氨酸残基。根据一些其他实施方式，氨基酸是非天然的氨基酸。例如，根据目前优选的实施方式，NR3R4是α-氨基异丁酸(AIB)。
根据本发明的其他优选的实施方式，R3代表或包括氨基酸侧链。根据一些实施方式，R3包括或代表选自色氨酸侧链、组氨酸侧链和脯氨酸侧链的杂环氨基酸侧链。根据其他实施方式，R3包括或代表选自酪氨酸侧链和苯丙氨酸侧链的芳族氨基酸侧链。根据本发明的某些目前优选的实施方式，R3包括或代表色氨酸侧链。
根据具体的实施方式，式(I)的化合物包括药学上可接受的盐和溶剂合物。根据另外的实施方式，化合物包括分离的旋光异构体或其混合物。
根据某些实施方式，药物组合物包含作为活性成分的具有通式(II)的化合物：
其中R1和R2如上面所定义，且
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、NO2、苯乙烯基、-C(O)OR14、-OR15或NR16R17，其中R14、R15、R16和R17独立地选自H和C1-C4直链或支链烷基。
根据一些实施方式，药物组合物包含作为活性成分的选自由以下组成的组的化合物：
化合物中的一些是新的并且因而被要求保护。
本发明的组合物是淀粉状蛋白生成的抑制剂。淀粉状蛋白生成的一种实施方式是与阿尔茨海默病和老年痴呆相关的β淀粉状蛋白寡聚和原纤维形成。下文描述的体外在培养细胞和完整生物体中的实施例表明本发明的取代的1，4萘醌是阿尔茨海默病相关的β淀粉状蛋白(Aβ)寡聚体和原纤维的强效抑制剂。
令人惊奇地，如下文在模型系统中例示，本发明的化合物展现了对与阿尔茨海默病相关的特征临床症状的显著的抑制效果，特征临床症状具体地为记忆缺陷和认知功能丧失。
因而，根据另一方面，本发明提供了治疗需要其的个体中与淀粉状蛋白生成相关的疾病的方法，该方法包括向个体施用包含作为活性成分的如上文所定义的式I的1，4萘醌衍生物的药物组合物，其能够抑制丝状蛋白的寡聚和沉积。根据具体的实施方式，活性成分是1，4萘醌的氨基酸衍生物。根据某些实施方式，氨基酸是杂环氨基酸、芳族氨基酸或疏水性氨基酸。根据具体的实施方式，氨基酸选自色氨酸、酪氨酸、组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和α-氨基异丁酸。根据特定的实施方式，氨基酸是色氨酸。
根据某些实施方式，与淀粉状蛋白生成相关的疾病是阿尔茨海默病。根据另外的实施方式，药物组合物抑制或减少与阿尔茨海默病相关的症状，症状选自记忆缺陷和认知功能丧失。
应当明确地理解，本发明的化合物、组合物和方法将适用于其中病理学涉及淀粉状蛋白生成的其他疾病。设想包含萘醌衍生物化合物的所公开的组合物将有效地对抗人类和家养动物中的各种淀粉状蛋白相关的疾病，包括但不限于：阿尔茨海默病、亨延顿氏舞蹈病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS，卢格里格病)和II型糖尿病。
本发明还包括式(I)或式(II)的3-氨基-1，4-萘醌衍生物，其因而被要求保护并形成本发明的一种实施方式。
根据以下附图和其优选实施方式的详细描述，本发明将更充分地被理解。
附图简述：
图1显示常见的醌的基本结构。
图2描述了根据本发明的原理的代表性的取代的萘醌。
图3显示了在37℃用Trp-取代的醌SY-81(A)和SY-81(B)温育24小时之后，Aβ1-42寡聚体形成的浓度依赖性抑制。左泳道-大小标志物，对照泳道-不含醌的Aβ1-42(未处理的)。
图4通过抑制剂SY-83(A)和SY-81(B)与Aβ的结合来呈现色氨酸萘醌对Aβ的亲和力，如通过按照用Aβ1-42溶液滴定时它们的荧光偏振所监测。
图5显示Aβ1-40原纤维(5μM；浓度表示为醌∶Aβ摩尔比)的浓度依赖性抑制，其使用以任意单位表达的用不同浓度的SY-83(菱形-WT，x-1∶2，正方形-5∶1，*-1∶4，三角形-1∶1)经270hr的期间(A，B)或用不同浓度的SY-81(菱形-WT，x-1∶2，正方形-5∶1，*-1∶4，三角形-1∶1)经270hr的期间(C，D)进行的硫磺素T(ThT)荧光测定。
图6呈现在T＝270hr拍摄的未处理的(WT，A)和用SY-81(25μM，B)或SY-83(25μM，C)处理的Aβ1-40原纤维(5μM)的透射电子显微镜(TEM)图像。
图7显示SY-81对可溶的Aβ寡聚体对用不同浓度的SY-81预温育24小时的大鼠PC12细胞培养物的细胞毒性的影响。在暴露于SY-81(A)的细胞中或在暴露于用增加的量的SY-81(B)预温育的可溶的寡聚体的细胞中，使用MTT细胞活性测定来测定细胞活性。
图8A描述与在含和不含SY-81的介质上生长的年龄相配的对照苍蝇(Gal4-elavc155驱动系的雄性)(每四个一组的右侧两个柱分别代表不用(暗灰色)和用(亮灰色)SY-81的对照雄性苍蝇)相比，SY-81对在苍蝇的中枢神经系统中表达Aβ1-42的苍蝇(基因型：Gal4-elavc155 UAS-用SY-81处理的或未处理的Aβ1-42，每四个一组的左侧两个柱分别代表不用(暗灰色)或用(亮灰色)SY-81的表达Aβ1-42的雌性)的攀登行为(至试管顶部)的影响。对于在常规的介质上生长的Aβ1-42-表达的雌性与在SY-81上生长的AD雌性和两个对照雄性相比，p＜0.00001。
图8B显示未处理的(i)、用SY-81(ii)处理的Aβ1-42-表达的苍蝇雌性，或对照雄性苍蝇(iii)的图像。
图9A呈现SY-81对在苍蝇的神经系统中表达Aβ1-42的苍蝇(基因型：Gal4-elavc155UAS-Aβ1-42；影线)和在含SY-81的介质上生长的Aβ1-42-表达的雌性(实线)的存活率的影响，p＜0.0001。
图9B显示在SY-81上生长的对照苍蝇(Gal4-elavc155驱动系的雄性，实线)和在含SY-81的介质上生长的Aβ1-42-表达的雌性(影线)的存活率，p＞0.05。
图9C提供在SY-81上生长的对照苍蝇(Gal4-elavc155驱动系的雄性，实线)与在常规介质上生长的对照苍蝇(Gal4-elavc155驱动系的雄性，影线)相比的存活率，p＞0.05。
图10呈现WT小鼠、用SY-83分子处理的5XFAD小鼠和未处理的5XFAD小鼠(对照)的物体认知试验的结果。
图11显示了通过SDS-PAGE凝胶分析和用特异性Aβ抗体6E10探测的未处理的5XFAD小鼠(泳道4-6)和用SY-83处理的5XFAD小鼠(泳道1-3)的脑的可溶解的部分(A)，和对于每种类型的三只小鼠的相应的统计学(B)，二尾p＜0.05，一尾p＜0.005。
发明详述
本发明公开包含3-氨基-1，4-萘醌的药物组合物。本发明还提供用于靶向分子识别和结构转换的早期步骤，因此抑制淀粉状蛋白寡聚体和原纤维的形成的方法，该早期步骤导致淀粉状蛋白形成蛋白的毒性寡聚体或原纤维物质的形成。
淀粉状蛋白通常指蛋白原纤维的细胞外沉积物，其具有电子显微镜中的特征外观、典型的X射线衍射图和伴随绿色双折射的对刚果红的亲和力。
淀粉状原纤维形成与许多疾病相关，包括阿尔茨海默病、亨延顿病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS，卢格里格病)和II型糖尿病(Gazit等，同上)。虽然具体的蛋白在每种情况中是不同的，但是这些疾病中的每一种与淀粉状原纤维沉积物相关。
阿尔茨海默病(AD)是老年人中痴呆的最常见的原因。痴呆是认知功能(即思考、记忆和推理)丧失到妨碍人的日常生活和活动的程度。根据最近的估计，多达240万至450万美国人患有AD。AD是不可逆的，并且其渐进地损坏记忆和思考技能，并最终甚至损坏进行最简单的任务的能力。与AD相关的特异性淀粉状蛋白被称作β淀粉状蛋白。
虽然在与这些疾病中的每一种相关的蛋白之间不存在具体的序列同源性，但是认为它们全部涉及蛋白中重要的构象变化，其称作错折叠，通常产生具有聚集成水不溶性的纤维聚合物的强烈倾向的β-折叠结构。在各种疾病中的每一种中，不同的内源性蛋白自装配成高度有序的原纤维结构。由于该过程的病理学效应和淀粉状蛋白相关的疾病的严重性，所以尽管淀粉状蛋白生成的过程的分子机制尚未完全被理解，但是已经针对阐明和防止淀粉状蛋白生成的过程作出许多努力。由错折叠的肽自发形成淀粉状原纤维通常被讨论为有核生长聚合途径的版本。在这一机制中，淀粉状蛋白形成的总速率受核的缓慢产生(成核阶段)限制，核一旦形成，通过将单体加入至原纤维末端而快速生长(延伸阶段)。原纤维通常由多个(通常2-6个)原丝构成，每个原丝直径约2-5nm。这些原丝扭在一起形成通常7-13nm宽的绳状原纤维或在侧面结合以形成2-5nm厚和达30nm宽的长带。X射线纤维衍射数据已经显示，在每一个体原丝中蛋白或肽分子被排列为使得多肽链形成与原纤维的长轴垂直的β链。
虽然淀粉状蛋白生成疾病的具体病因学未被完全理解，但是最近已经表明：中间可溶的聚集状态(寡聚体)，而不是沉淀的不溶聚合(原纤维的/斑)聚集物，是最具毒性的且可能是淀粉状蛋白疾病中病理学和异常生理学的来源。在各种模型中确定了寡聚体的神经学分裂性质。应用到脑片或体内注射的用实验方法产生的寡聚体导致海马长期增强(LTP)的失败，其是突触信息储存丧失的形式，熟知为记忆机制障碍的范例。还不清楚这些可溶的寡聚体是作为最终产生不可溶的原纤维和斑的途径中的中间体形成(“途径中”)，还是以不同于原纤维化途径的机制形成(“途径外”)。
因为许多淀粉状蛋白相关的疾病与高龄有关，所以很可能的是：由于平均寿命的逐渐增加，它们将成为主要的公共健康问题。因此，已经投入很大的努力来了解这些疾病的机制并为它们找到治愈性治疗。为淀粉状蛋白生成的多肽的细胞毒性效应提出了不同的机制，包括(i)通过形成膜孔或通过原纤维渗透到膜并使其失稳来干扰细胞膜；(ii)通过诱导氧化应激、蛋白功能的丧失(由于聚集)或蛋白的超磷酸化来干扰细胞途径；(iii)可终止细胞凋亡的其他间接机制。治疗方案可靶向影响淀粉状蛋白装配和促进它们的形成的因子的细胞机制，或更直接地靶向淀粉状蛋白装配和促进它们的形成的因子。似乎对于开发治疗阿尔茨海默病(AD)和其他淀粉状蛋白相关的疾病的治疗剂的最有希望的方向是通过靶向早期分子识别和自装配过程而不是破坏已经被形成的成熟的淀粉状原纤维。
最近几年已经获得关注的方法是使用小分子作为淀粉状原纤维形成的过程的抑制剂。这一方法的一个主要的优势是小分子是药物开发的良好的候选物，它们可以口服施用且可以渗透细胞膜并相对容易地穿过血脑屏障。产生对可以抑制淀粉状原纤维形成的小分子的研究的第一观察是显示淀粉状蛋白染料刚果红可以抑制原纤维化过程的实验。从那时起，测试许多小分子体外抑制淀粉状原纤维形成的过程的能力和在细胞培养测定中具有保护效果的能力，一些分子给出有希望的结果而其他分子给出阴性结果。为淀淀粉状蛋白沉积物的抑制剂的这一广泛的组的小分子的共同的非常有趣的性质是它们的芳族性质(Porat等人，Chem.Biol.Drug Des.，2006，第67卷：27-37)。将这些小的芳族分子中的几个用各种淀粉状蛋白生成蛋白来测定并被显示为原纤维形成过程的普通抑制剂(Porat等人.2006，同上)。与在下面描述的淀粉状蛋白形成中发生的芳族相互作用的作用合起来看，这些发现指向抑制淀粉状原纤维形成的潜在的一般机制，即，通过靶向具有小的芳族分子的淀粉状蛋白生成的肽的芳族部分。虽然这些小分子已经在抑制大的原纤维中被牵涉，但是它们也可能最终被证明能够抑制可溶的寡聚体的积聚。
芳族相互作用由包括静电相互作用、疏水相互作用和范德华相互作用的力的组合构成。含芳族残基的分子之间的这一相互作用通常指芳族(π-π)堆积或芳基堆积。这些是涉及平面芳族环之间的吸引的非共价相互作用。通常，芳族相互作用取决于电荷分布，并且还取决于分子形状，并且受几何学必要条件支配。已经在相互作用的静电组分的基础上提出了几何学。它们可以是平行移位的、T-型、平行交错的或人字形。相互作用由π共轭系统中的π-轨道的分子间重叠引起，因此它们随着π电子数目增加而变得更强。发现芳族相互作用在自装配过程中起作用，并且认为其提供选择性以及稳定性。已经提出碱基堆积稳定DNA和RNA的螺旋结构，且发现蛋白中的芳族残基在识别DNA和RNA中起关键作用。除了参与识别，芳族残基已经被发现通过簇和三级接触(tertiary contact)来稳定蛋白结构。还已经显示蛋白的二级结构的分离的基序受益于芳族残基的存在。不同的研究已经提出芳族相互作用可通过增加焓或熵来驱动。
药物工业中醌的广泛用途和特别地蒽醌对β-淀粉状蛋白毒性的报道的影响、它们的芳族性质和它们与几种已知的可以抑制各种蛋白的原纤维形成的小分子的相似性使得它们成为有价值的候选物，因为它们在预防或减缓阿尔茨海默病和可能涉及淀粉状蛋白生成的其他疾病的进展中的潜力。
虽然增多地认识到，早期寡聚体中间体而不是原纤维是最具毒性的淀粉状蛋白形式，但在淀粉状蛋白的错折叠和装配下的分子机制未被完全理解。因为这些结构以高度有序的和有效的方式从单体自装配成高级寡聚体结构或原纤维结构，所以很可能具体的分子识别元件介导这一过程。因此，本发明的发明人采取的策略是靶向导致毒性寡聚体或原纤维物质形成的分子识别和结构转换的非常早期的步骤。本发明和其他人先前确定了芳族残基在分子识别和自装配过程中的关键作用，自装配过程导致各种淀粉状蛋白装配的形成。确实，芳族残基的淀粉状蛋白生成的潜力显著地高于脂族氨基酸的淀粉状蛋白生成的潜力。因此，发明人认为使用小的芳族分子特别地3-氨基-1，4-萘醌靶向芳族识别接口在抑制淀粉状蛋白形成的非常早期的步骤中是非常有用的(Porat等人，Biochemistry，2004，第43卷：14454-14462)。
已经利用形成SDS-稳定的Aβ寡聚体的方案(Barghorn等人，J.Neurochemistry，2005，第3卷：834-847)，使用β淀粉状蛋白作为淀粉状蛋白寡聚体的实施方式来例证本发明。本发明使用基于醌结构的分子作为抑制剂。已知各种醌作为细胞中的各种代谢路径的抑制剂起作用，具有抗菌的和抗病毒的能力且还是抗癌剂。还已经表明各种醌降低与β-淀粉状蛋白相关的神经毒性。
根据本发明，第一次表明包含由式I代表的3-氨基-1，4-萘醌的药物组合物在抑制分子识别和结构转换的早期步骤中是特别有用的，该早期步骤导致毒性寡聚体或原纤维物质的形成。因此，包含由式I表示的1，4萘醌衍生物的药物组合物在抑制与毒性寡聚体或原纤维物质的形成相关的疾病如阿尔茨海默病中是特别有用的。
并不希望受任何理论或机制束缚，本发明的发明人认为本发明的3-氨基-1，4-萘醌的芳族核参与小分子之间的特异性分子识别和淀粉状蛋白装配所需要的杂芳族相互作用，并且取代的侧链诱发对淀粉样的单体亚单元的堆叠的位阻效应。本发明的具体的实施方式是β-淀粉状蛋白。
应当明确地理解，本发明的化合物、组合物和方法将适用于其中病理学涉及淀粉状蛋白生成的其他疾病。设想本发明的包含萘醌衍生物化合物的所公开的组合物将有效地对抗人类和家养动物中的各种淀粉状蛋白相关的疾病，包括但不限于：阿尔茨海默病和其他痴呆、亨延顿氏舞蹈病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS，卢格里格病)和II型糖尿病。
根据某些实施方式，本发明的组合物包含作为活性成分的通式(I)的化合物。根据具体的实施方式，通式(I)的化合物是1，4萘醌的氨基酸衍生物。
根据具体的实施方式，通式(I)的化合物包含氨基酸侧链。
根据一些实施方式，通式(I)的化合物包含选自由色氨酸侧链、组氨酸侧链和脯氨酸侧链组成的组的杂环氨基酸侧链。根据其他实施方式，通式(I)的化合物包含选自由酪氨酸侧链和苯丙氨酸侧链组成的组的芳族氨基酸侧链。根据本发明的某些目前优选的实施方式，通式(I)的化合物包含色氨酸氨基酸残基侧链。
化学定义
“烷基”基团指任何饱和的脂族烃。烷基可以是直链的或支链的。优选的是包含1至4个碳原子的烷基(C1-C4烷基)。饱和的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和类似物。烷基可以是未取代的或用选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、烷基芳氧基、杂芳氧基、氧代、苯乙烯基、环烃基、苯基、杂芳基、杂环基、萘基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、亚磺酰基、亚磺酰基氨基、硫醇、C1至C10烷基硫代芳基硫代或C1至C10烷基磺酰基。任何取代基可以是未取代的或用这些前述取代基中的任何一个进一步取代。
如本文使用的术语“饱和的或不饱和的环状部分”包括环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基部分。在一个优选的实施方式中，环状部分包含5至8个原子。在另一个优选的实施方式中，环状部分是如本文定义的芳基(例如，苯基)。
本文单独使用或作为另外的基团的一部分使用的术语“环烃基”指任何饱和的或不饱和的(例如，环烯基、环炔基)单环或多环基团。环烃基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和类似物。环烃基可以是未取代的或用上面对于烷基所定义的取代基中的任何一个或多个取代。
如本文单独使用或作为另外的基团的一部分使用的术语“芳基”指包含6-14个环碳原子的芳族环系统。芳环可以是单环的或双环的。芳基的非限制性实例是苯基、萘基和类似物。芳基可以是未取代的或用上面对于烷基所定义的一个或多个基团通过可利用的碳原子取代。
如本文单独使用或作为另外的基团的一部分使用的术语“杂芳基”指包含至少一个杂原子环的杂芳族系统，其中原子选自氮、硫和氧。杂芳基包含5个或更多个环原子。杂芳基可以是单环的或双环的和类似物。杂芳基的非限制性实例包括：噻吩基、苯并噻吩基、1-萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、咔啉基(carbolinyl)、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基和类似物。根据一些优选的实施方式，杂芳基是吲哚啉(即，吲哚基)如2-吲哚基或3-吲哚基。杂芳基可以是未取代的或用上文对于烷基所定义的一个或多个基团通过可利用的原子取代。
如本文可互换地使用的术语“杂环基”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”或“杂环(heterocyclic ring)”指包含一至四个杂原子的环状结构，杂原子如氧、硫和/或氮，尤其是单独的或与硫或氧环原子结合的氮。优选地，杂环部分包含五至八个原子。这些五元至八元环可以是饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的。优选的杂环部分包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、哌嗪基、吲哚啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基和类似物。杂环基可以是未取代的或用上文对于烷基所定义的一个或多个基团通过可利用的原子取代。
“氨基”基团指NH2基团。
如本文单独使用或作为另外的基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟和碘。
如本文使用的术语“氨基酸”包括天然存在的和合成的α、β、λ或γ氨基酸，且包括但不限于，丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、蛋氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、戊二酰和组氨酰。α-氨基酸包含连接氨基、羧基、氢原子和称作“侧链”的区别基团的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链是本领域熟知的，且包括，例如，氢(例如，甘氨酸中)、烷基(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺中)、芳烷基(例如，苯丙氨酸中)、取代的芳烷基(例如，酪氨酸中)、杂芳烷基(例如，色氨酸、组氨酸中)和类似物。
如本文使用的术语“氨基酸残基”指衍生自氨基酸的官能团，其经氨基连接到醌环(即，-NH-CH(R)-COOH，其中R是氨基酸侧链)。氨基酸通常可以是天然的氨基酸或非天然的合成氨基酸。氨基酸可以具有L或D构象，或它们可以是外消旋的。氨基酸残基可选自非极性氨基酸(如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸)和在生理学条件下不带电的极性的氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺)。
本发明的药物组合物包含活性成分以及常规药学上可接受的载体、稀释剂和类似物。
术语“药学上可接受的”指由联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或用于动物和特别地用于人的其他公认的药典中列出的。术语“载体”指与治疗剂一起被施用的稀释剂、赋形剂或媒介物。载体是或多或少惰性的物质，当被加入到药物组合物时以赋予该组合物合适的稠度或形式。
用于口服施用的固体组合物如片剂、丸剂、胶囊或类似物可以通过混合活性成分与常规的药学上可接受的成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和胶，以及药学上可接受的稀释剂来制备。片剂或丸剂可以用本领域已知的药学上可接受的材料来包衣或另外地结合以提供给予延长作用或持续释放的剂型。其他固体组合物可以被制备为用于直肠施用的栓剂。液体形式可以被制备用于口服施用或用于注射，该术语包括皮下的、经皮的、静脉内的、鞘内的和其他肠胃外的施用途径。液体组合物包括含有或不含有机共溶剂的水溶液、水或油的悬浮液、含食用油的调味乳剂以及酏剂和相似的药物媒介物。此外，本发明的组合物可以被形成为用于鼻内和类似的施用的气溶胶。
在每天1-4次的方案中，对于人的活性剂量通常在0.005mg至约50mg每kg体重的范围内。然而，当药物具有相当长时间的作用时，每两天施用也可以是可能的。优选的剂量范围是约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重。然而，对于本领域技术人员来说明显的是：剂量将由主治医师根据待治疗的疾病、施用方法、患者的年龄、体重、禁忌症和类似因素来确定。
上面定义的化合物作为淀粉状肽寡聚和原纤维沉积的抑制剂是有效的，且因而可以用作用于治疗上面定义的病症的一种或同时几种症状的药物组合物的活性成分。
现在已经总体描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易地理解本发明，实施例通过阐释的方式被提供且并非意欲限制本发明。
实施例
由合适的萘醌和色氨酸开始，根据由Shrestha-Dawadi和其同事描述的程序(Synthesis，1996，第12卷，1468-1472)合成色氨酸萘醌、SY-81和SY-83。另外的示例性化合物通过WO 2006/011136和WO 97/21432中公开的方法来合成。
淀粉状β-肽(1-42)和淀粉状β-肽(1-40)三氟乙酸盐(Aβ1-42和Aβ1-40)购自Bachem(Bubendorf，Switzerland)。
Aβ中间体和毒性寡聚体根据Barghorn等人(同上)来产生。为了避免预聚集，将合成的冻干的Aβ1-42用HFIP预处理。将Aβ1-42溶解在100％HFIP，声处理20秒并在37℃在以100RPM摇动下温育2小时。将SY-81和SY-83溶解在DMSO中至300mM的浓度，声处理1min，然后在DMSO中稀释至最终浓度。在真空离心蒸发浓缩器(speedvac)中蒸发之后，将Aβ1-42再悬浮在DMSO(含或不含SY-81或SY-83)中至5mM，并用20mMNaH2PO4、140mM NaCl，pH 7.4稀释至400μM的最终浓度和1/10体积2％SDS(0.2％的最终浓度)。Aβ毒性寡聚体通过用两体积的H2O进一步稀释来产生并温育另外18小时或更久。然后将Aβ聚集产物使用15％Tris-Tricine凝胶来分离并使用Imperial蛋白染色剂来染色。
对于荧光各向异性研究，将SY-81或SY-83溶解在DMSO中至1μM的浓度并声处理5min。将溶液立即与Aβ1-42储备溶液(20μM)的等分部分混合以改变最终的多肽浓度。使用ISS K2荧光计进行SY-81和SY-83偏振测量。将溶液在280nm激发并且在350nm监测发射。对于每个单点，收集至少五个测量值并且它们的平均值被用于计算。所有的实验在PBS(pH 7.4)中进行。
细胞毒性测定用在96孔微量培养板(100μL/孔)中培养并在37℃温育过夜的大鼠PC12细胞(1.5×105细胞/mL)来进行。将来自上面的含毒性寡聚体的样品针对PBS缓冲液透析过夜，或用9体积的含33％甲醇和4％乙酸的水溶液稀释并在4℃温育2小时。然后将样品以16,000g离心40分钟，弃去上清液，并将沉淀再悬浮在5mM NaH2PO2，35mM NaCl，pH 7.4中。向各个孔加入100μL的0.5μM Aβ，其形成毒性寡聚体并制备不同浓度的抑制剂混合物。每个实验重复四次。在37℃温育24小时之后，使用MTT测定评估细胞活性。简洁地，向每个孔加入20μL的5mg/mL溶解在PBS中的MTT。在37℃温育4小时之后，向每个孔加入100μL的萃取缓冲液[溶解在50％二甲基甲酰胺和50％DDW的溶液中的20％SDS(pH4.7)]，且将板在37℃再次温育过夜。最后，使用ELISA读数仪在570nm测量颜色强度。
为了进行ThT荧光测定，将Aβ1-40溶解在于PBS(pH 7.4)中的10％DMSO中，至10μM的浓度。将Aβ立即与不同浓度的SY-81或Y-83以1∶1比率混合至5μM的最终浓度，或不与不同浓度的SY-81或Y-83混合。将样品在37℃温育，并在11天至两周的期间通过硫磺素T(ThT)荧光测定(在450nm激发，2.5nm狭缝，且在480nm发射，5nm狭缝)跟踪原纤维生成速率。将ThT加到10倍稀释的样品中，并使用Jobin Yvon Horiba Fluoromax 3荧光计测量。
将来自Aβ1-40ThT荧光测定的样品(10μL)(含和不含抑制剂SY-81和SY-83)放置在由碳稳定的聚乙烯醇缩甲醛薄膜(SPI Supplies，West Chester，PA)覆盖的400-目铜网上，用于透射电子显微术。1.5分钟之后，除去过量的液体，并将网用10μL的2％醋酸双氧轴负染色2min。最后，除去过量的液体，并将样品在80kV运行的JEOL 1200EX电子显微镜中观察。
用在标准角膜-糖蜜介质上生长并保持在25℃的黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)进行体内研究(蝇维持(fly maintenance))。如雌性果蝇可在它们的体内储存精液细胞，使用在25℃羽化后不长于8小时收集的或在18℃羽化后不长于18小时收集的处女雌性进行交配。收集来自交配的成年后代(F1)，一直到在它们于25℃羽化开始之后第9天以避免从下一代(F2)收集后代。使携带驱动子(driver)Gal4-elavc155(在它们的X染色体上)的雄性蝇与携带Aβ1-42转基因(位于常染色体上)的雌性在UAS启动子下在纯合条件下交配。这产生在其神经系统中表达Aβ1-42的第一代(F1)雌性后代。它们用作我们的阿尔茨海默病果蝇模型。雄性F1后代，携带Aβ1-42转基因但不表达它(因为它们缺乏Gal4驱动子)，用作对照。
为了用抑制剂喂养蝇，将溶解在DMSO中并在水中稀释至0.75mg/mL的浓度的SY-81在蒸煮后约10分钟加入到标准的角膜-糖蜜介质中。将化合物充分地混合入介质中并等分到饲养小瓶中。将小瓶保持在4℃直到使用。在常规的果蝇介质上或用SY-81补充的介质上进行交配。从幼虫期之后开始在合适的介质上喂养蝇。
使用以下果蝇品系：(1)y[1]f[1]X^X Gal4-elavc155/Y(Crowther等人，Neuroscience，2005，第132卷：123-135，从获自Bloomington原种中心的原种再平衡)；(2)由西班牙的David Gubb博士友好提供的三种Alz-转基因品系-(i)w；Alz[1-42.UAS]3；(ii)w；w[mC]＝Alz[1-42.UAS]3；Alz[1-42.UAS]8/TM6B，Hu e Tb；和(iii)w；P{w[+mC]＝Alz[Arc.UAS]}2E。
在新的饲养小瓶中进行行动(攀登)测定，每个饲养小瓶容纳有给定种类(下面提到的四个种类)的10只蝇。在桌上轻轻地敲打小瓶并让其静止18秒。然后随着时间的过去，计算攀登到试管顶部的蝇的百分数。每个种类具有六个独立的小瓶平行测定。使用标准的ANOVA统计学测验分析数据。
对于寿命测定，在29℃在含有和/或不含有SY-81的基质上喂养的表达Aβ1-42的一种拷贝的蝇(即，F1后代，表达Aβ1-42的一种拷贝，来自Alz-转基因品系与Gal4-elavc155驱动子品系的交配)被分成四个种类：1.在常规介质上生长的表达Aβ1-42的雌性，2.在含有SY-81的介质上生长的表达Aβ1-42的雌性，3.在常规介质上生长的雄性对照(缺乏Gal4驱动子)，4.在用SY-81补充的介质上生长的雄性对照(缺乏Gal4驱动子)。对于每个种类，收集每个具有10只蝇的六个塑料小瓶，并每三天给予新的食物(含有或不含有SY-81)。每天羽化后记录含有和不含有SY-81的存活的Aβ1-42表达的和对照的蝇的数目。使用SPSS 11 Kaplan-Meir软件包分析存活率的差异。
实施例1：评估寡聚体形成的抑制-体外测定
二十三种取代的萘醌(图2和表1)被合成并使用Barghorn(同上)中描述的测定来分析其对在溶液中从Aβ单体形成SDS-可溶的寡聚体的可能的抑制。若干取代的萘醌显示对Aβ寡聚体的形成的显著的抑制。观察若干筛选的萘醌对Aβ寡聚体的浓度依赖性抑制，并且使用两种色氨酸取代的萘醌SY-81和SY-83观察到最强的抑制(图5)。SY-81和SY-83两者对早期非毒性的中间寡聚体(～18kDa)进一步生长为已知为具有毒性的更大的寡聚体装配(～56kDa)的能力的影响是清楚地明显的。在低至5∶1(Aβ1-42∶醌化合物)的比观察到抑制。
表1：代表性的醌衍生物
*R2和R4一起形成杂环。
如图3中所示，色氨酸取代的萘醌SY-81和SY-83确定了Aβ1-42寡聚体形成的浓度依赖性抑制。另外，Aβ1-42的寡聚随着抑制剂SY-83和SY-81的浓度的下降而增加。在37℃在SY-81的存在下在24小时之后寡聚体形成被显著地抑制，且在37℃使用SY-83在24小时之后寡聚体形成被显著地抑制。
实施例2：抑制剂对Aβ的亲和力
利用两种Trp-取代的醌的内荧光和它们与Aβ寡聚体相比相对小的大小，使用荧光各向异性实验证明SY-83和SY-81对Aβ的亲和力。将渐增的量的Aβ滴定到SY-83或SY-81的溶液中并测定各向异性(图4)。发现SY-83和SY-81的亲和力分别为约900nM和90nM。
实施例3：Aβ原纤维形成的抑制
虽然增多地认识到：早期Aβ寡聚体中间体而不是原纤维是AD中最具毒性的淀粉状蛋白形式，但是这种争论尚未被完全解决。为了辨别Trp-取代的醌是否也抑制成熟β-淀粉状原纤维的形成，应用硫磺素-T(ThT)结合测定。这一方法提供关于淀粉状原纤维生长的定量信息。在不同浓度的SY-83(图5A，图5C)或SY-81(图5B，图5D)的存在下或无抑制剂存在下(WT)使得β-淀粉状蛋白形成淀粉状原纤维。追踪原纤维化过程若干天，直到达到平台状态。自始至终测量荧光值。如通过荧光强度观察的，即使在非常低的浓度如1.25μM，在抑制剂的存在下淀粉状原纤维的形成被显著地降低。这些结果清楚地表明，SY-81和SY-83具有作为β-淀粉状原纤维形成的抑制剂的高的潜力。
用不同浓度的SY-81和SY-83进一步进行终点实验以便确定IC50。SY-81和SY-83的IC50被分别测量为50nM和100nM。应注意，他的值比本领域已知的其他萘醌衍生物的相应的值低得多。
实施例4：原纤维抑制的形态学
在原纤维化测定的过程期间评估在有和没有抑制剂的情况下所形成的β-淀粉状原纤维的形态学。这使用透射电子显微术(TEM)来进行，透射电子显微术(TEM)是检测淀粉状原纤维的最直接的方法之一。TEM成像在高分辨率下允许聚集体的原纤维性质的直接的可视化。因此，淀粉状原纤维的出现和特征通过TEM使用2％乙酸双氧铀负染色来研究。温育7天之后从动力学实验(图6中显示)采集样品。对于单独的Aβ观察到大的原纤维结构，这是与含有抑制剂SY-81或SY-83的Aβ样品相比的，这显示原纤维形成中显示显著的抑制(分别为图6A、图6B和图6C)。这与通过ThT抑制实验获得的值强烈地相关(图5)。由单独的Aβ形成的原纤维是大的、宽的和丝带样的(图6A)。在抑制剂的存在下看到的原纤维与由单独的Aβ蛋白形成的原纤维相比是更细的且更短的，并且是较不丰富的(图6B，图6C)。因此，两种化合物不仅抑制寡聚体结构的形成而且抑制较大的原纤维结构的形成。
实施例5：培养细胞中的原纤维抑制
为了进一步证明由SY-81诱导的抑制，试验SY-81是否影响Aβ寡聚体对大鼠PC12细胞系的毒性。将毒性寡聚体用不同浓度的SY-81预温育且使用MTT细胞活性测定评估毒性。尽管SY-81本身不显示毒性效应(图7A)，但是发现SY-81显著地抑制Aβ对培养细胞的毒性效应(图7B)。
实施例6：活生物体中的原纤维抑制
为了评估SY-81和SY-83在活生物体中的效应，基于Crowther等人的工作(同上)使用阿尔茨海默病的果蝇模型，Crowther等人使用UAS-Gal4表达系统产生有条件地表达人Aβ1-42蛋白的转基因的蝇。Crowther等人表明在神经系统中表达Aβ1-42的蝇(使用泛神经Gal4-elavc155驱动子)展现了表明阿尔茨海默病的缺陷。这些缺陷包括年老的蝇中行动(被测量为攀登能力)的渐进的下降和寿命的显著的缩短。
我们使携带驱动子Gal4-elavc155(在它们的X染色体上)的雄性蝇与携带Aβ1-42转基因的雌性在UAS启动子下在纯合条件下交配。这产生在其神经系统中表达Aβ1-42的第一代(F1)雌性后代，其用作阿尔茨海默病果蝇模型。雄性F1后代，携带Aβ1-42转基因但不表达它(因为它们缺乏Gal4驱动子)，用作对照。在常规的果蝇介质上或在用0.75mg/ml SY-81补充的介质上进行这一交配。从幼虫期之后开始在合适的介质上喂养动物。
如下面在蝇基因型Gal4-elavc155UAS-Aβ1-42中详述的，评估攀登缺陷的抑制。如由Crowther等人(同上)报道的，Aβ(1-42)-表达的蝇在自蛹壳羽化时正常地表现并随后地发展行动不足。羽化之后第四天，阿尔茨海默病表达的蝇显示了它们的正常的蝇攀登行为的显著的下降。在攀登测定中分析所检测的每种类型的蝇(在常规介质上生长的雄性对照蝇，在含有SY-81的介质上生长的雄性对照蝇，在常规介质上生长的表达Aβ1-42的雌性和在SY-81上生长的表达Aβ1-42的雌性)。对照蝇(Gal4-elavc155驱动系的雄性)在含有和不含有SY-81的介质上生长。将新的饲养小瓶在桌上轻轻地敲打并让其静止18秒，每个饲养小瓶容纳有给定种类的10只蝇。然后计算每个治疗组(SY-81或对照)的攀登到试管顶部的蝇的百分数(图8A)。每个种类具有六个独立的饲养小瓶平行测定。在常规介质上生长的表达Aβ1-42转基因的雌性蝇显示攀登行为的加速的下降，第15天变得几乎不能动，如前面所报道(Crowther等人；同上)。相比之下，在含有SY-81的介质上生长的表达Aβ1-42转基因的雌性显示惊人的改进，行为几乎与对照种类(不含SY-81的雄性)相同。未观察到SY-81对对照雄性的影响。
实施例7：寿命缺陷的抑制
在上面实施例中描述的四种类型的蝇上进行寿命测定。已经已知果蝇属蝇中Aβ1-42的表达引起存活率的显著降低(Crowther等人；同上)。确实，在常规介质上生长的表达Aβ1-42转基因的雌性与在含有SY-81(0.75mg/ml)的介质上生长的表达Aβ1-42转基因的雌性相比显示其寿命的统计学上显著的下降(图9B)。显著地，在含有SY-81的介质上生长的表达Aβ1-42转基因的雌性的存活率几乎与在SY-81(图9C)上生长是的对照雄性对照的存活率或在常规介质上生长的雄性对照的存活率相同。
实施例8：AD模型小鼠中SY-83化合物的抑制效果
在AD小鼠模型中在体内研究基于醌的化合物中的一种SY-83的效果。这一AD模型中的小鼠共表达总计五种家族AD(FAD)突变(“5XFAD”)，所述突变由神经元特异的Thy1启动子驱动(Lesne等人，Nature，2006，第440卷：352-357。这些“5XFAD”小鼠与潜伏较少的FAD突变的AD小鼠相比在幼年展现了AD症状。例如，5XFAD小鼠已经在2个月的年龄时发展大脑淀粉状蛋白斑和神经胶质瘤病，达到大块的Aβ负荷。它们已经减少了突触标记，显示神经元丧失，大多数AD转基因模型中AD缺乏的基本特征，并显示Y迷乱中的记忆缺陷。将两个月大的5XFAD小鼠每隔一天腹膜内注射1mg的在PBS中的SY-83，持续4个月的时段。将对照小鼠注射PBS，持续相同的时段。在那个年龄，使它们以及未处理的野生型非转基因的同窝对照小鼠经受标准认知试验(物体认知试验；Bevins和Besheer，Nat Protoc.第1卷(3)：1306-1311，2006)。结果在图10中显示。简单地说，将小鼠放置到仪器中持续5分钟。在第二天(24hr后)将小鼠放置在相同的仪器中，但这次加入物体并允许其被探索5分钟。24h之后，使小鼠返回到仪器中，仪器现在容纳有熟悉的物体和新的物体。通过与熟悉的物体相互作用所花费的时间相比，与新的物体相互作用花费更长的时间，来区别物体认知。现在发现用SY-83处理的5XFAD小鼠比用PBS处理的对照5XFAD小鼠花费显著地更多的时间(p＜0.05)来探索新的物体(图10)。这些结果表明，目的在于减少Aβ装配的用SY-83处理可以改进认知。确实，来自SY-83处理的5XFAD小鼠的可溶的脑部分的蛋白印迹分析(图11A)显示56KD Aβ物质中的91％的下降。AD中的记忆缺陷和认知不足中牵涉了56KD Aβ物质(Lesne等人)。
本领域技术人员将理解，本发明不受上文具体显示的和描述的所限制。确切地说，本发明的范围由接着的权利要求来界定。
Claims (37)
1.一种用于预防淀粉状蛋白寡聚和/或原纤维形成的药物组合物，其包含作为活性成分的取代的3-氨基-1，4-萘醌。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物：
其中
各个R1独立地选自H和OH；
R2选自H、卤素和-NR5R6，其中R5和R6选自H、包含5至8个原子的饱和的或不饱和的环状部分、未取代的或取代的芳基，或R5和R6可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环；
R3选自H、氨基酸侧链、氨基酸残基、-C(O)CH3、未取代的或取代的芳基和-CHR7(CH2)nCH2R8，其中n＝0、1、2或3，R7选自H和-COOH，且R8选自H、-COOH、-SO3H、2-吲哚基、3-吲哚基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；且
R4是H；或当R2是-NR5R6时，R2和R4可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中NR3R4是氨基酸残基。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述氨基酸选自由以下组成的组：杂环氨基酸、芳族氨基酸和疏水性氨基酸。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述氨基酸选自由以下组成的组：色氨酸、酪氨酸、组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和α-氨基异丁酸。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述氨基酸是色氨酸。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中R3包括氨基酸侧链。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述氨基酸侧链选自：色氨酸侧链、组氨酸侧链、脯氨酸侧链、酪氨酸侧链和苯丙氨酸侧链。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述氨基酸侧链是所述色氨酸侧链。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其包含作为活性成分的通式(II)的化合物：
其中R1和R2如权利要求2所定义，且
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、NO2、苯乙烯基、C(O)OR14、-OR15或NR16R17，其中R14、R15、R16和R17独立地选自H和C1-C4直链或支链烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的具有选自式III至式XXV的式的化合物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗需要其的个体中与淀粉状蛋白生成相关的疾病。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病：阿尔茨海默病、痴呆、亨延顿氏舞蹈病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和II型糖尿病。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗阿尔茨海默病或痴呆。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其用于预防或减少与阿尔茨海默病或痴呆相关的记忆缺陷。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其用于预防或减少与阿尔茨海默病或痴呆相关的认知功能丧失。
18.一种治疗需要其的个体中与淀粉状蛋白生成相关的疾病的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、痴呆、亨延顿病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和II型糖尿病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病或痴呆。
21.一种用于预防或减少个体中与阿尔茨海默病或痴呆相关的记忆缺陷的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物。
22.一种用于预防或减少个体中与阿尔茨海默病或痴呆相关的认知功能丧失的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物。
23.取代的3-氨基-1，4-萘醌用于制备预防需要其的个体中淀粉状蛋白寡聚和/或原纤维形成的药物的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其用于制备用来预防需要其的个体中淀粉状蛋白寡聚和原纤维形成的药物，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由通式(I)表示：
其中
各个R1独立地选自H和OH；
R2选自H、卤素和-NR5R6，其中R5和R6选自H、包含5至8个原子的饱和的或不饱和的环状部分、未取代的或取代的芳基，或R5和R6可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环；
R3选自H、氨基酸侧链、氨基酸残基、-C(O)CH3、未取代的或取代的芳基和-CHR7(CH2)nCH2R8，其中n＝0、1、2或3，R7选自H和-COOH，且R8选自H、-COOH、-SO3H、2-吲哚基、3-吲哚基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；且
R4是H；或当R2是-NR5R6时，R2和R4可以一起形成包含5至8个原子的饱和的或不饱和的杂环。
25.根据权利要求24所述的用途组合物，其中NR3R4是氨基酸残基。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述氨基酸残基选自由以下组成的组：杂环氨基酸、芳族氨基酸和疏水性氨基酸。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所述氨基酸残基选自由以下组成的组：色氨酸、酪氨酸、组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和α-氨基异丁酸。
28.根据权利要求24所述的用途，其中所述氨基酸残基是色氨酸。
29.根据权利要求24所述的用途，其中R3包括氨基酸侧链。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述氨基酸侧链选自：色氨酸侧链、组氨酸侧链、脯氨酸侧链、酪氨酸侧链和苯丙氨酸侧链。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述氨基酸侧链是色氨酸侧链。
32.根据权利要求24所述的用途，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由通式(II)表示：
其中R1和R2如权利要求24所定义，且
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、NO2、苯乙烯基、-C(O)OR14、-OR15或NR16R17，其中R14、R15、R16和R17独立地选自H和C1-C4直链或支链烷基。
33.根据权利要求24所述的用途，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由式III至式XXV结构中的任一个表示。
34.根据权利要求24至33中任一项所述的取代的3-氨基-1，4-萘醌用于制备治疗与淀粉状蛋白生成相关的疾病的药物的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、痴呆、亨延顿病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅克布病、朊病毒病、ALS和II型糖尿病。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默病或痴呆。
37.根据权利要求36所述的用途，其用于抑制或减少与阿尔茨海默病或痴呆相关的一种或多种症状，其中所述症状选自记忆缺陷丧失和认知功能丧失。
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