CN102176917A - 银离子递送平台 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗哺乳动物子宫月经过多的银离子承载载体，其包含生理惰性的、有弹性的、承载组织腐蚀量的银离子的载体，例如线圈。银离子被递送至子宫内膜并引起子宫内膜组织坏死。随后在子宫腔内剩余的银离子可以通过例如导管被递送到子宫的氯化钠溶液中和，并从子宫中回收载体。

Description

银离子递送平台

相关申请的交叉引用

本申请涉及已于2008年9月2日授权的共同拥有的美国专利号7419687。

技术领域

本发明一般涉及用于递送组织坏死剂的平台。更具体地，本发明涉及弹性线圈或螺旋等，其承载(bearing)沉积于上的银离子释放化合物如硝酸银，并适用于向哺乳动物子宫的子宫内膜递送组织腐蚀(cauterizing)量的银离子用于治疗月经过多。

背景技术

使哺乳动物子宫的子宫内膜坏死的设备和方法，用于治疗绝育步骤和癌症治疗中的失血过多(月经过多)，是本领域所公知的。热处理和低温处理已经在这样的坏死技术中使用，一般涉及对要治疗的组织直接或间接应用热或冷处理。

除了热和低温处理，涉及在人体内应用腐蚀性化学物质来治疗月经过多、实现绝育和治疗癌症的方法也是已知的。使用腐蚀性化学品作为局部破坏剂已被尝试，但出于对不同试剂递送的安全和控制以及由于应用方法而带来的其他缺点(例如盲目放置特定固体化学品)的考虑而受到限制。例如，如Babcock，W.，Chemical Hysterectomy，JnI.Obstet.& Gyn.，Vol.7，p.693(1924)所述，已报道对子宫壁应用在饱和的氯化锌溶液中浸透的纱布条用于诱发闭经，导致不育和治疗肿瘤。但该方法有几个缺点。无论如何，纱布条应用是一个盲目的方法。浸透氯化锌的纱布填入子宫中直到医生认为腔已满。将条留置预定的时间长度，然后移除。向子宫腔递送或移除腐蚀性的纱布条必然承受感染和接触阴道壁的实质风险，其中腐蚀剂可以破坏不是治疗目标的阴道和其他组织。因此，成功使用这种方法需要实质上的技术和经验，这限制了该方法仅适用于可接触到训练有素的医务人员的妇女。

已研究腐蚀剂如硝酸银、氯化锌和硫酸铜用于通过化学腐蚀输卵管来进行化学性绝育的用途。然而，如Richart，R.，Female Transcervical Sterilization，Chapter 3，Harper & Row(1983)所述，即使通过使用硝酸银取得了大规模的输卵管坏死，仍有相当一部分输卵管维持开放。当使用持续性释放腐蚀剂的组合物时，发现通过控制腐蚀剂的释放是不足于避免不可接受的副作用。此外，如酸和碱等强腐蚀剂的使用将需要同时使用相当强度的中和剂，它们的使用也充满了风险。这些试剂(agents)的使用也使医生面临在患者的子宫和输卵管中滴定中和腐蚀剂的困难处境。

Neuwirth描述了治疗月经过多特别有效的方法，其中涉及给予子宫腔含有硝酸银的糊剂并将糊剂分布其中。参见，例如，美国专利号6197351，6187346，6165492和5891457；它们的相关公开在本文引用作为参考。硝酸银引起子宫内膜坏死，从而阻止与月经过多有关的子宫过量出血。治疗后，通过向子宫腔给予氯化钠溶液，通常是生理盐水来有效中和腐蚀性硝酸银。氯化钠与硝酸银反应，形成不溶性的(非腐蚀性)氯化银。然后，氯化银与任何在子宫中存在的松动坏死组织一起从子宫中冲洗出来。

如Neuwirth所述，递送以糊剂形式的硝酸银需要一定程度的小心以确保糊剂不与那些不需要腐蚀的组织如输卵管长时间接触。因此，这就需要有改善的载体用于将硝酸银更精确地递送到子宫腔以实现子宫内膜的化学腐蚀。本发明提供这种改善的递送载体。

发明简述

适用于组织坏死，如用于治疗月经过多的银离子释放化合物如硝酸银的递送载体，该载体包括有弹性的、生理相容的平台，该平台承载组织坏死量的硝酸银并且被配置为引入女性患者的子宫腔。在一个优选的实施方案中，该递送载体包括生理相容的空心弹性线圈，该线圈具有通常螺旋构型并且承载组织坏死量的固体银离子释放组合物。该平台可以由任何生理相容材料，如聚合物组成。固体银离子释放组合物可以是水溶性无机银盐，水溶性有机银盐，或类似的水溶性氧化剂。一种优选的水溶性无机银盐是硝酸银，其可作为基本上纯的硝酸银或作为与生理耐受的粘合剂或稀释剂组合的硝酸银给予。一种优选的水溶性有机银盐是醋酸银等，其单独或与生理耐受的粘合剂或稀释剂组合使用。合适的粘合剂包括生理相容的合成聚合粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮等，多糖粘合剂，明胶等。稀释剂可以包括其他水溶性盐，如硝酸钾等。

优选的通常螺旋线圈具有约2至约10毫米范围的外径，更优选是约6至约8毫米。形成线圈的中空杆或管的外径优选地不超过约4毫米。

优选地，线圈携带组合物，其含有如硝酸银、醋酸银等的银离子释放化合物，所述银离子释放化合物为至少约20毫克，更优选地约25毫克/平方厘米子宫内膜至约150毫克/平方厘米子宫内膜，更优选的是约50毫克/平方厘米子宫内膜到约100毫克/平方厘米子宫内膜。

携带银离子释放组合物的生理相容平台可用于治疗哺乳动物子宫月经过多。线圈以延伸的构型被引入到子宫，引入后恢复到它的通常螺旋构型。通过用线圈在适当位置进行子宫，银离子被递送到子宫内膜并导致子宫内膜组织和一些子宫肌层坏死。子宫腔内剩余的银离子随后可被中和，通常使用通过导管递送到子宫的氯化钠溶液。之后线圈通过机械移除或相类似的措施从子宫回收。

附图说明

附图中，图1是具有涂布于线圈外表面的含硝酸银组合物的中空线圈平面图；

图2是图1所示的中空线圈沿平面2-2的横断面视图。

优选实施方式详述

本文中所使用的术语“坏死”及其语法上的变化指组织中细胞的死亡。术语“化学性坏死”及其语法上的变化指由接触腐蚀性化学试剂造成的坏死。如本文及所附权利要求中有关本发明的递送载体的材料或化学成分中所用的术语“生理惰性”和“生理相容”指该材料或化学成分当存在于患者的子宫腔中时不会对患者产生有害的生理反应。有害的生理反应包括，例如，过敏或其他全身反应，不是由硝酸银所造成的局部炎症等。

本发明提供了生理相容的平台，其适用于向患有月经过多的患者的子宫腔递送银离子源例如硝酸银等以使子宫内膜坏死。该递送平台包括有弹性的、塑料的、承载固体银离子源的载体。固体银离子源紧紧粘附于载体，但当载体与子宫的潮湿内膜接触时，载体可以容易地释放出承载银离子的组合物。固体银离子源可涂布于载体的外表面，或可以至少部分地存在于载体的多孔或有凹痕的表面。

线圈可以由任何生理相容的材料制成，所述材料是有弹性的，并且符合政府规定的要求，如美国食品和药物管理局有关子宫腔内接受医疗装置的要求。线圈可以由生理惰性聚合物组成，例如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯、乙烯/醋酸乙烯共聚物等。线圈可以是穿孔的，多孔的或无孔的。当线圈上存在穿孔或槽时，可以增加线圈上携带的银离子释放化合物如硝酸银化合物的负载。在弹性线圈表面可提供腔或凹陷，以在其中容纳额外量的银离子源如硝酸银晶体。

其他适用于银离子递送的例证性平台构型是子宫内装置(IUD’S)，其可提供用于接触子宫内膜的相对较大的表面积，例如Lippes的美国专利号3250271中所示Lippes’s环，Krzaklewski等的美国专利号3957042所示的空间IUD，以及Saf-T-Coil等。Lippes的美国专利号3250271和美国专利号3957042通过引用并入本文。

本发明的银离子递送平台可以通过本领域所公知的多种方法生产。例如，熔化的硝酸银组合物，如基本上纯的硝酸银或硝酸银与至多约25重量百分比的稀释剂如硝酸钾的混合物可用于该平台，其中优选不超过约20重量百分比的硝酸钾，更优选不超过约5重量百分比的硝酸钾。熔化的硝酸银可以通过喷涂沉积于平台上，例如，通过喷涂熔化的硝酸银组合物于流化床的珠子上。纯硝酸银在约212摄氏度熔化。当熔化的硝酸银组合物沉积于递送平台优选线圈上时，，该平台具有高于硝酸银组合物熔点的软化温度或熔点。可选地，硝酸银晶体或颗粒可以包埋到热塑性递送平台的软化表面上。

可选地，含有银离子源如水溶性无机银盐，例如硝酸银、硫酸银、高氯酸银、高锰酸银等，或水溶性有机银盐，例如醋酸银、一水乳酸银等的含水组合物可与粘合剂一起沉积于平台上，并干燥以提供体现本发明的银离子递送平台。该水溶性组合物可以是含有增稠粘合剂(例如葡聚糖等)的糊剂或流体，如在Neuwirth的美国专利号6197351中所述，其相关公开内容并入本文作为参考。其他合适的粘合剂包括任何生理相容的粘合剂，如合成的聚合粘合剂和增稠剂(如泊洛沙姆聚合物，卡波姆聚合物，聚乙烯吡咯烷酮等)，明胶，硬化明胶，多糖(如葡聚糖，微晶纤维素，甲基纤维素，黄胞胶，瓜耳胶，树胶等)，和类似的增稠剂和粘合剂，只要它们是适用于子宫内制备物的级别。药学上可接受的粘合剂，载体，稀释剂，崩解剂等在Remington’s Pharmaceutical Science，14th Ed.，Mack publishing Co.，pp.1650-1653(1970)中描述，其相关的公开内容通过相关程度的引入并入本文。

在一个优选的涂布方法中，含有硝酸银的组合物可以是包含硝酸银和聚合粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等的含水组合物。该组合物可以任何合适的方式应用于弹性线圈。优选地，该组合物可以具有相对光滑的表面结构和相对固定的厚度的均匀涂层应用。例如，组合物可通过利用气动喷枪，浸渍或类似方法应用于线圈。在理想的情况下，喷涂是连续的，伴有实质上同时的干燥以使线圈不会变得太潮湿(过湿)。

在另一个优选的实施例中，在线圈的制作过程中，粉末或精细晶体形式的固体硝酸银可作为填充剂加入聚合物熔体，其可任选地与发泡剂一起加入。然后，硝酸银填充的聚合物可以被挤压形成硝酸银分散其中的硝酸银递送线圈。优选地，线圈是水可膨胀或水可渗透的，以使当在珠子接触到子宫中的子宫内膜时，线圈内部的硝酸银可被释放。可选地，硝酸银水溶液可被吸入预制的、多孔的、水可膨胀的或水可渗透的聚合物线圈。

图1是实质上平面的硝酸银递送线圈10的平面图，包括通常卷曲的头部分12，其由聚丙烯或聚苯乙烯制成，和尾部分例如杆14。头部分12优选地在其远端具有扩大的旋钮(knob)18。分散于聚乙烯吡咯烷酮中的硝酸银被沉积于卷曲的头部分12。图2是硝酸银递送线圈10的横断面视图，其显示了定义为腔16的中空的内部，用于在引入子宫腔时接受硬化杆(未显示)用于暂时性的延伸或拉直头部分12。

线圈10提供了递送到子宫的足量的银离子，以产生由进行治疗的临床医生所期望的子宫内膜坏死水平。被释放的银离子(Ag⁺)在细胞中与对细胞代谢至关重要的部分例如蛋白质、硫化物、氯化物等反应，从而引发坏死。

本发明的另一个方面是治疗月经过多的方法，其包括以下步骤：向患有月经过多的患者子宫腔内引入中空的、有弹性的平台，如线圈等，其承载组织腐蚀量的固体银离子源，如硝酸银等；按摩子宫以使银离子源分布于子宫内膜上；保持平台与子宫内膜(endometrial lining)接触足够长的时间以使子宫内膜组织坏死；用盐水溶液冲洗子宫腔以中和子宫腔中存在的银离子；以及以任何便利的方式从患者的子宫中回收平台。承载硝酸银的平台可使用引入器以类似于本领域所公知的插入IUD的方式引入子宫腔。

实施例1：制备承载AgNO₃的螺旋线圈

A.制备涂布溶液

通过将约1克硝酸银溶解于约4毫升水中，并向其加入约0.4克聚乙烯吡咯烷酮(K-120)在约4毫升水中的溶液来制备涂布溶液A。

通过将约4毫升70％的变性乙醇加入到约8毫升涂布溶液A中来制备涂布溶液B。

B.涂布线圈

(i)将直径约五毫米的中空的聚丙烯线圈浸入到涂布溶液A中约2分钟，从涂布溶液中移除，并在室温下干燥约30分钟。

(ii)使如上(i)中所述的线圈的表面粗糙，然后用如上(i)中所述的涂布溶液A进行涂布。通过将线圈在金刚砂板下滚动，将延伸的线圈在锉刀下滚动来使线圈表面粗糙。

上述说明仅作为示例性的，但不是限制性的。另外其它在本发明的精神和范围之内的变化，包括承载硝酸银的珠子的其他用途，将被认为对本领域技术人员是显而易见的。

Claims (29)

1.一种用于治疗月经过多的银离子释放化合物的递送平台，其包括生理惰性的、有弹性的载体，所述载体具有适于引入女性患者子宫腔的尺寸并承载组织坏死量的水溶性银离子释放化合物。

2.权利要求1所述的递送平台，其中所述平台是由聚合材料制成的中空线圈。

3.权利要求2所述的递送平台，其中所述聚合材料选自聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、乙烯/醋酸乙烯共聚物和聚对苯二甲酸乙二醇酯。

4.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是硝酸银，并沉积在所述线圈的表面上。

5.权利要求4所述的递送平台，其中至少一部分所述硝酸银被包含在线圈中。

6.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是水溶性无机银盐。

7.权利要求6所述的递送平台，其中所述水溶性无机银盐是硝酸银。

8.权利要求6所述的递送平台，其中所述水溶性无机银盐是高氯酸银。

9.权利要求2所述的递送平台，其中所述水溶性无机银盐是高锰酸银。

10.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是水溶性有机银盐。

11.权利要求10所述的递送平台，其中所述水溶性有机银盐是醋酸银。

12.权利要求10所述的递送平台，其中所述水溶性有机银盐是一水乳酸银。

13.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是硝酸银，并作为包含至少约75重量百分比的硝酸银的组合物存在。

14.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是硝酸银，并作为包含至少约95重量百分比的硝酸银的组合物存在。

15.权利要求14所述的递送平台，其中所述硝酸银以包含最多约5重量百分比的硝酸钾的组合物存在。

16.权利要求2所述的递送平台，其中所述银离子释放化合物是硝酸银，并存在于生理相容的粘合基质中。

17.权利要求16所述的递送平台，其中粘合基质选自合成的聚合粘合剂、明胶粘合剂、多糖粘合剂及其组合。

18.权利要求17所述的递送平台，其中所述粘合基质是多糖。

19.权利要求18所述的递送平台，其中所述多糖是葡聚糖。

20.权利要求17所述的递送平台，其中所述粘合基质是合成的聚合物。

21.权利要求20所述的递送平台，其中所述合成的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。

22.权利要求2所述的递送平台，其中所述的生理惰性线圈是多孔的。

23.一种治疗月经过多的方法，包括以下步骤：

向患有月经过多的患者子宫腔内给予生理惰性的、有弹性的、承载组织坏死量的固体银离子源的载体；

按摩所述子宫以使所述固体银离子源分布在其中，并保持所述载体与子宫的子宫内膜接触足够长的时间以使子宫内膜组织坏死；

用盐溶液冲洗所述子宫腔以中和所述子宫腔中存在的任何银离子；以及

从所述患者的子宫中回收所述载体。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述银离子源是水溶性无机银盐。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述银离子源是水溶性有机银盐。

26.根据权利要求23所述的方法，其中所述银离子源是硝酸银。

27.根据权利要求23所述的方法，其中银离子以约25毫克/平方厘米子宫内膜至约150毫克/平方厘米子宫内膜范围的量给予。

28.根据权利要求23所述的方法，其中银离子以约50毫克/平方厘米子宫内膜到约100毫克/平方厘米子宫内膜范围的量给予。

29.根据权利要求23所述的方法，其中所述载体是线圈。

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