CN102164576A - 光滑的高固体含量片剂包衣组合物 - Google Patents

光滑的高固体含量片剂包衣组合物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了包衣组合物，其包含有效量的水溶性纤维素醚、聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物、基于D-葡萄糖的成膜剂和增塑剂。

Description

光滑的高固体含量片剂包衣组合物
技术领域
本发明涉及包衣组合物和用这些包衣组合物包衣诸如片剂、颗粒、锭剂、糖、种子等固体物质的方法，以及由此制备的产品。
背景技术
包衣在许多工业领域起重要作用，包括(按字母顺序)农业、汽车、生化、化学、计算机、消费品、食品、电子、卫生保健、材料、营养学、药学和兽医。包衣遍及如此之多的应用领域是因为它们所赋予的广泛功能，例如保护(例如防止吸水、紫外线损伤)、分离(例如化学不相容物)、改变活性成分的释放(例如即释、持续释放、迟释、控释)以及改变感官知觉(例如光滑度/粗糙度、味道、颜色)。
包衣可以定义为覆盖表面特别是固体表面的层。该层在组成上可以是同种或异种的，并且在均匀性和连续性上不同。实际上，包衣上可以有其他包衣或材料。由于包衣应用的多种多样，已开发了用于向接受表面施用包衣的许多方法。这些方法的实例是本领域技术人员公知的，并且包括(按字母顺序)：刮板计量、刷涂、浸涂、电沉积、膜涂、辊涂和喷涂。
本发明描述了包衣组合物和因为毒性极低而特别适合用于农业、营养学、药学和兽医领域的包衣产品，以及制备它们的方法。在优选的实施方案中，这些包衣可以用于口服(例如含服、舌下、吞服)、直肠和阴道剂型。此类包衣可以用于美化目的，这是指它们改进包衣产品的外观(例如颜色、光泽和光滑度)；和/或提供活性成分的即释，这是指与等同的未包衣产品相比，包衣基本上不控制、不延迟、不延长或不改变活性成分的释放。
通过描述理想的包衣所需的性能特征来更好地理解本发明的新颖性。这样的包衣从包衣制备、包衣施用过程到最终产品性能提供优异的性能。这些方面各代表着对制剂专家的挑战。
首先，在工业中高度优选现有包衣系统，从而避免由终端用户定制包衣制备可产生的购买复杂化和产品质量的不确定性。现有包衣系统应以在环境温度和相对湿度下可储存的干粉形式提供。此类包衣必须易于在简单的溶剂系统中制备，该系统优选基于水的，甚至更优选地用水作为单一溶剂。应避免需要非水性溶剂或特定的预混和加工步骤的包衣系统。干粉应当容易地分散和溶解，不产生结块、鱼眼状物(fish-eye)或泡沫，并且不应留下可污染滤器或阻塞喷嘴的粗粒。
通常通过喷涂进行的包衣步骤代表着包衣质量的下一测试。包衣液体必须具有足够低的粘度以允许通过包衣喷嘴(也称为枪)来容易地泵送和雾化。可能由于成分选择不当或固体含量过高而导致粘度过大的包衣液体可能使得喷嘴出现须状物或堵塞，解决可能很费时且难以有效地雾化包衣液体。理想的包衣液体干净地雾化并且在接触基底(即片剂)后保持足够的流动性以进行铺展，提供均匀的分布并结成均一的膜。结果是包衣层覆盖、厚度和组成同质性方面的均匀。若包衣液体所含固体的水平不足够低，则可能导致延迟干燥阶段。因此，加工时间可能不利地长，并且包衣基底附聚的可能性增大。此外，理想的包衣促进使用升高的干燥温度以缩短操作时间。
首要地，理想的包衣提供优越的产品性能。表征最终包衣的多种性质包括良好的包衣粘附性和光泽、低表面粗糙度、良好的视觉均一性、良好的颜色强度和颜色均一性、良好的包衣稳定性以及优异的标识(即凹刻)清晰度。尽管施用了包衣的基底可以影响这些性质，但是理想的包衣提供足够的稳固性使其能够广泛用于各种基底。此外，包衣产品在核与包衣层之间不表现出水分移动，这可以改变产品的稳定性和释放特征。
现有技术中已公开了药学可接受的包衣，并包括美国专利4,576,604、4,717,569、5,273,760、5,286,493、5,407,686、5,470,581、5,630,871、5,743,947、5,998,478、6,468,561和6,723,348。但是，这些包衣的组成和性质未达到本发明的性质。
例如，International Specialty Products的产品说明书介绍，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物(poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate))(PVP/VA)包衣作为诸如HPMC的仅含有纤维素醚的包衣的改进。HPMC-PVP/VA包衣表现出低粘度，因此促进高包衣生产通量。在25％总固体水平下，含有90％PVP/VA和10％HPMC(w/w)的包衣的粘度比100％HPMC包衣低约9,500cP。在该说明书中，HPMC-PVP/VA包衣的实例缺少增塑剂，添加增塑剂对于包衣柔韧性(“稳固性”)是必需的。当加入包衣时，PVP/VA和增塑剂可负面地影响加入的着色剂的颜色稳定性，这是商业产品的严重缺点。本发明克服此颜色稳定性局限，并且还获得比通过其他方法获得的更光滑的片剂。
现有技术中还已知基于聚葡萄糖的包衣，包括美国专利6,468,561中教导的包衣。对于仅含有HPMC和PVP/VA的包衣，添加聚葡萄糖解决上述颜色稳定性问题。但是，当在本发明所述的固体含量水平下喷施时，HPMC-聚葡萄糖包衣因其粘度而受到加工性的限制。′561专利的组合物具有高粘度，特别是对于含有20％或更多固体的包衣，据报道其粘度是600cP或更高。由于不适合包衣的泵送和雾化，所以高粘度是主要问题。因此，对于′561专利教导的包衣，高通量商业应用受到限制。′561专利还未公开本发明所实现的组合加工和质量优点，如片剂光滑度、标识清晰度和包衣均一性。
Gil等人报道的PVP/VA底衣层(Eur.J.Pharm.Biopharm.，69，1，303-331，2008)用作盐酸普萘洛尔控释制剂中的“水渗透屏障”。该文报道用PVP/VA基底包衣的原型片剂提供活性物的持续释放，这本身不同于本发明的即释包衣。而且，由本发明的组合物增强的表面性质特征如光滑度和光泽对于Gil等人所述的屏障底衣层不重要或重要性较小。
美国专利6,723,348教导了掩味包衣，其可以包含PVP/VA，具体地用于制备口分散片形式的盐酸非索非那定。该公开不包括关于光泽、光滑度、颜色稳定性或加工特性的信息，并且未公开膜包衣作为连续体(continuum)完全地施用于整个成品剂型的表面。
现有技术的其他实例教导基于PVP/VA的包衣，但是在更狭窄的范围内。例如，美国专利申请2005/0112195中教导的HPMC-PVP/VA包衣包含高药物载量(85％-97％w/w)。在该专利申请中，此类包衣的聚合物确认为有助于增溶高药物水平。该申请未涉及其他产品特征，如光滑度、光泽和粘附性。此外，在该高药物载量申请中公开的包衣的聚合物含量很低，这表明所述聚合物的真正目的是用作粘合剂/悬浮剂，并非用作允许在成品剂型的表面上形成美观膜包衣的主要的成膜剂。
此外，包衣组合物在其他工作中有描述，但未涉及PVP/VA，包括美国专利5,470,581的基于水性麦芽糖糊精的包衣；以及美国专利5,630,871和5,743,947中教导的纤维素聚合物-乳糖包衣。它们未公开PVP/VA共聚物的用途或益处。
总之，现有技术提供了基于水的包衣的相关描述，但是均不具有本文所述的那些组合功能。尽管在包衣材料和方法上有所进展，但仍然需要提供优异的加工性(由包衣粘度和高固体含量表述)、良好的包衣粘附性、改进的颜色稳定性，并提供光滑的均一包衣表面而不负面影响剂型的药物释放的包衣。本发明的目的是公开满足这些需求的各个方面的新包衣组合物。
发明简述
已发现基于水的包衣解决现有技术中的已知缺点。这些包衣包含聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物、水溶性纤维素醚、基于D-葡萄糖化学的成膜剂以及增塑剂。这样的组合物是未知的，并且在包衣粘附性、光滑度和颜色稳定性以及加工性方面提供全面改进。这样的组合物涉及在包衣固体或固体样基底中的用途，特别是在农业、营养学、药学和兽医领域中的那些基底。
附图说明
图1是作为按照比较例2制备的包衣的包衣固体含量的函数的粘度图。
图2A-D是作为按照比较例2制备的包衣的小滴直径的函数的累积体积和重量分数图。
图3A-D是作为按照比较例2制备的包衣的小滴直径的函数的累积体积和重量分数图。
图4A-B是按照比较例3制备的包衣片剂的照片。
图5A-B是按照比较例3制备的包衣片剂的照片。
图6是作为喷施速率和按照比较例3制备的包衣固体含量的函数的表面粗糙度图。
图7是作为喷施速率和按照比较例3制备的包衣固体含量的函数的表面粗糙度图。
图8是按照实施例2制备的包衣片剂的照片。
图9A-B是按照实施例4制备的包衣片剂的横截面的显微照片。
发明详述
术语“包含”涵盖更限制性的术语“基本上由……组成”和“由……组成”。
除非另外说明，本文所用的所有百分比、比率和比例都基于重量。
本发明描述了基于水的包衣及它们包衣的产品，这提供现有技术中尚未发现的优异性质组合。所述包衣基于共混物，其包含聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物、水溶性纤维素醚、基于D-葡萄糖的成膜剂和增塑剂；所述包衣可以任选地包含可以充当着色剂的成分，如染料、颜料和色淀。这些包衣提供的特性包括，与已知的包衣组合物相比，改进的包衣粘附性、更光滑的片剂、增强的颜色稳定性和更好的加工性。
聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物
聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP/VA)共聚物具有下式所示一般结构：
Figure BPA00001332368900051
其中m和n假定是等于或大于1的任何整数，并且PVP/VA共聚物为两种单体N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机线性共聚物。含有特定比率60％N-乙烯基-2-吡咯烷酮和40％乙酸乙烯酯的共聚物也称为共聚维酮(copovidone)。商业生产的PVP/VA共聚物包括International Specialty Products的Plasdone
Figure BPA00001332368900052
S-630和BASF的Kollidon
Figure BPA00001332368900053
VA64，它们都含有60％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶40％乙酸乙烯酯。测量PVP/VA共聚物的分子量分布的优选方法是使用多角度光散射检测的凝胶渗透色谱。经该方法测量的PVP/VA共聚物的重均分子量(Mw)为约35,000-65,000原子质量单位(amu)。
提高乙酸乙烯酯单体的含量(增大n值)导致降低PVP/VA共聚物的玻璃转化温度和水溶性。为了赋予水溶性，优选用于本发明的是含有大于约50％N-乙烯基-2-吡咯烷酮的PVP/VA共聚物。没有限制，通常的单体比率范围是约55％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶45％乙酸乙烯酯至约99％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶1％乙酸乙烯酯，更优选约55％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶45％乙酸乙烯酯至约75％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶25％乙酸乙烯酯。在特别优选的实施方案中，所述共聚物含有约60％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶40％乙酸乙烯酯。
纤维素醚
除了聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)聚合物之外，本发明的包衣还包含至少一种纤维素醚。纤维素醚是纤维素的半合成衍生物，其通过D-葡萄糖环的2-、3-和/或5-羟基的取代反应来制备。因此，用于本文所述的包衣组合物的水溶性纤维素醚的一般结构是：
Figure BPA00001332368900061
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选择。提供成膜官能度的纤维素醚的实例包括：羧甲基纤维素钠(CMC Na)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)。这些纤维素醚对于各种R官能团、羟基取代度和分子量而言不同。
羧甲基纤维素钠是纤维素的聚羧甲基醚的钠盐，其中R1、R2、R4和R5是OH；并且R3和R6是CH2OCH2COONa。CMC Na由生产商Hercules Inc.以商标名(Aqualon
Figure BPA00001332368900062
和Blanose
Figure BPA00001332368900063
)提供。
羟乙基纤维素是部分取代的纤维素的聚(羟乙基)醚，其中R1、R2、R4和R5是OH和/或O(CH2CH2O)xH；并且R3和R6是CH2OH或CH2O(CH2CH2O)xH，其中下标x表示羟乙基单体单元数。HEC是由Hercules Inc.生产的(NatrosolG、HX、HHX、G和M)。
羟丙基纤维素是部分取代的纤维素的聚(羟丙基)醚，其中R1、R2、R4和R5是OH和/或O[CH2CH(CH3)O]yH；并且R3和R6是CH2OH和/或CH2O[CH2CH(CH3)O]yH，其中下标y表示羟丙基单体单元数。HPC级由Hercules Inc.生产，包括：Klucel
Figure BPA00001332368900071
EF、GF、HF、JF、LF和MF。
羟丙基甲基纤维素，也由其首字母缩写HPMC表示，并且其药学级还有俗名羟丙甲纤维素。HPMC是部分O-甲基化和O-(2-羟丙基化)纤维素，其中R1、R2、R4和R5是OH、OCH3和/或O[CH3CH(OH)CH2]y；并且R3和R6是CH2OH、CH2OCH3和/或CH2O[CH3CH(OH)CH2]y，其中下标y表示羟丙基单体单元数。以下公司生产HPMC：Dow Chemical(MethocelTM级E3、E5、E6、E15、E50、E4M、E10M、F50、K3、K100、K4M、K15M、K100M)、Shin-Etsu Chemical Company(Pharmacoat级603、606、615、904)以及Hercules Inc.(Benecel
Figure BPA00001332368900072
MP 843、814和844)。
甲基纤维素是最简单的取代的纤维素醚，其中R1、R2、R4和R5是OH和/或OCH3；并且R3和R6是OH和/或CH2OCH3。甲基纤维素由以下公司商业生产：Dow Chemical Company(MethocelTM A4C、A4M、A15和Al5C)；和Shin Etsu Chemical Company(Metolose SM)。
增塑剂
本发明中所指的增塑剂是增强聚合组合物的塑性的任何已知成分，例如，通过降低组合物的玻璃转化温度(Tg)来增加柔韧性和/或耐久性。优选地，增塑剂是获准可用于人的。此类增塑剂的实例包括(按字母顺序)：柠檬酸酯(例如乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯)、二醇(例如聚乙二醇和丙二醇、甘油)、中链甘油三酯(例如，辛酸与癸酸的混合物)、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二甲酯)、硬脂酸酯(例如单硬脂酸甘油酯)以及三醋精。所需的增塑剂添加水平取决于HPMC和共聚维酮的级别以及由此所需增塑的程度。
D-葡萄糖成膜剂
本发明的包衣还包含基于D-葡萄糖化学的成膜剂，其选自乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、聚葡萄糖、淀粉和海藻糖。这些材料都具有下式表示的共同化学：
其中z表示D-葡萄糖单元数。特别优选的D-葡萄糖成膜剂包括麦芽糖糊精和聚葡萄糖。
麦芽糖糊精是经验式为(C6H10O5)ZH2O的水溶性多糖。它由D-葡萄糖单元的1-4和1-6糖苷键组成。可商购的麦芽糖糊精的实例包括Grain Processing Corporation的Maltrin
Figure BPA00001332368900082
M040、M100、M150、M180、M510、M520和M700。
聚葡萄糖也称为聚-D-葡萄糖，是合成的水溶性高度交联的葡萄糖聚合物，并含有较小量的山梨糖醇和柠檬酸。聚葡萄糖的经验式为(C6H10O6)Z。1，4-糖苷键在聚葡萄糖中占绝大多数，但是天然存在其他键。相对于其他聚合物，聚葡萄糖可以认为是低分子量聚合物，因为其分子量范围是约500amu-20,000amu。聚葡萄糖的描述提供于US Pharmacopeia 31/National Formulary 26的专题(US Pharmacopeia，Rockville，MD，2007)和Food Chemical Codex，第6版(US Pharmacopeia，Rockville，MD，2008)，二者都通过引用整体并入本文。从许多生产商可商购聚葡萄糖，商标名包括：Danisco Sweeteners Ltd.(Litesse
Figure BPA00001332368900083
、Litesse
Figure BPA00001332368900084
Two和Litesse
Figure BPA00001332368900085
Ultra)。
共聚维酮、HPMC、示例的基于D-葡萄糖的成膜剂和示例的增塑剂描述于R.C.Rowe，PJ.Sheskey和S.C.Owen的The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association，2003)，其通过引用整体并入本文。
组成水平
这四种成分的添加水平仅限于确保合适的包衣制备、加工施用和最终性质。例如，PVP/VA共聚物添加水平取决于N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶乙酸乙烯酯的比率。若使用的PVP/VA共聚物含有60％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶40％乙酸乙烯酯，则包衣不应含有大于45％的PVP/VA共聚物以避免包衣过粘而不能处理。同样，需要最低水平的纤维素醚以产生稳固的膜，而较高的添加水平仅限于高固体含量(即大于20％)包衣保持加工性(即无泵送或雾化缺陷)的程度。最后，包衣中的增塑剂含量应足以塑化干燥膜(意即它足够柔韧以避免在包衣、干燥和处理过程中剥落和开裂)，而仍然产生干燥、不聚结的自由流动粉末。
本发明的包衣表现出期望的性质，当它们包含：
-约25％至66％水溶性纤维素醚，
-约0.5％至60％PVP/VA共聚物，
-约0.1％至45％基于D-葡萄糖的成膜剂，和
-约6％至22％增塑剂。
更优选地，未着色的包衣组合物包含：
-约30％至50％水溶性纤维素醚，
-约25％至45％PVP/VA共聚物，
-约6％至37％基于D-葡萄糖的成膜剂，和
-约8％至22％增塑剂。
在特别优选的未着色的实施方案中，包衣组合物包含：
-约30％至35％水溶性纤维素醚，
-约30％至35％PVP/VA共聚物，
-约20％至25％基于D-葡萄糖的成膜剂，和
-约15％至20％增塑剂。
当可以充当着色剂的成分(其包括但不限于颜料、色淀和染料)并入包衣时，以上限定的水平改变。因此，本发明的含有着色剂的包衣表现出期望的性质，当它们包含：
-约20％至45％水溶性纤维素醚，
-约0.5％至40％PVP/VA共聚物，
-约0.1％至30％基于D-葡萄糖的成膜剂，
-约5％至15％增塑剂，和
-高达约30％着色剂。
更优选地，含有着色剂的包衣组合物包含：
-约25％至35％水溶性纤维素醚，
-约20％至30％PVP/VA共聚物，
-约5％至25％基于D-葡萄糖的成膜剂，
-约7％至15％增塑剂，和
-高达约30％着色剂。
在特别优选的实施方案中，含有着色剂的包衣组合物包含：
-约25％至30％水溶性纤维素醚，
-约20％至25％PVP/VA共聚物，
-约10％至20％基于D-葡萄糖的成膜剂，
-约7％至13％增塑剂，和
-高达约30％着色剂。
以干粉形式制备这些包衣系统的方法是本领域技术人员已知的，包括将成分干燥共混，这利用包括Littleford Day，Inc.设计生产的高剪切混合器在内的商业级混合器。若使用液体成分是有利的，例如柠檬酸三乙酯用作增塑剂，它们可以被喷入粉末材料，并且在粉末材料的干燥共混期间喷入。
施用基于水的膜包衣的方法是本领域技术人员公知的，包括使用喷雾技术在流化床涂布器(顶喷式、底喷式或切向喷式)或者锅式涂布器(实体壁和部分穿孔或完全穿孔的侧通风包衣锅)中施用液体包衣；膜包衣是这些方法中的每种的常规实施方案。适合的包衣仪器的生产商及它们的型号的实例包括：O′Hara Technologies(Labcoat M/MX Tablet Coating System；Labcoat I、H-X和III；以及Fastcoat)、Manesty(Premier 200)、GEA Process Engineering Inc.(Precision CoaterTM，Top Spray CoaterTM，Niro Pharma Spray DryerTM)以及Cronimo Group(Multi Cota)。
据发现上述包衣组合物制备了意外稳固的包衣，其可以进行比本领域技术人员通常预期的强烈得多的加工，特别是当与其他类型的包衣比较时。这些包衣组合物的益处在实施例中给出(如图1、2和3中所示)。
实施例
实施例1
开发了本发明的包衣配方，并且包含表1所示的成分。该包衣由高达的25％总固体制成，并且包含HPMC、共聚维酮、聚葡萄糖、聚乙二醇和中链甘油三酯，该中链甘油三酯以商标名Miglyol
Figure BPA00001332368900111
销售。在此情况下，Miglyol
Figure BPA00001332368900112
和聚乙二醇用作增塑剂，主要目的是增加膜柔韧性。
使用实验室规模的涂布器，即配有15英寸锅的O′Hara Labcoat II-X，将该包衣施用于2kg未包衣的片剂。用来制备参比包衣片剂的加工条件总结于表2中。
该包衣的稳固性允许加工规模从实验室至小规模设备并最终至生产规模设备放大(表2)。
表1：实施例1的包衣配方
表2：按照实施例1制备包衣片剂的加工条件
Figure BPA00001332368900114
比较例1
制备19％总固体的比较包衣，这是通过溶解HPMC、强成膜剂与共聚维酮完成，其相当大地降低膜强度(表3)。由于该比较包衣不包含聚葡萄糖并具有较高的HPMC总体水平，所以本领域技术人员会认为它比实施例1的制备物(表1所示)更稳固。
将该包衣施用于2kg与实施例1相同批的未包衣的片剂。使用与实施例1相同的加工设备，条件总结于表4中。
为了获得可接受的包衣片剂，包衣需要非常温和的包衣加工条件。包衣锅旋转速度是12转/分钟(rpm)，而不是对所用的特定锅更典型的18rpm-20rpm。增大锅旋转速度的尝试导致片剂边磨损。此外，增大包衣固体水平不利地影响包衣片剂质量。因此，该比较例的包衣注定是不适合的，未被选用于较大规模的设备。
表3：比较例1的包衣配方
Figure BPA00001332368900121
表4：制备比较例1的包衣片剂的加工条件
Figure BPA00001332368900122
比较例2
将实施例1的包衣与可商购的基于聚(乙烯醇)(PVA)的包衣(Opadry
Figure BPA00001332368900131
II，BPSI Holdings)比较。按照水中的以下总固体来制备各包衣的悬浮液：15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％和30％。
使用配有60mm不锈钢平行板的TA Instruments ARG2流变仪，测量这些悬浮液的粘度。粘度在室温(22℃)下测量。
实施例1的包衣一致地获得比比较例2的包衣更高的粘度(图1)。
使用Schlick ABC喷嘴检查实施例1的包衣和比较例2的包衣的雾化特征，并使用Malvern激光小滴尺寸分析仪(Laser Droplet Size Analyzer)来测量小滴尺寸和尺寸分布。对实施例1的包衣和比较例2的包衣的在水中按20％和25％固体制备的悬浮液进行分析。在自喷嘴尖2cm处和自喷嘴尖12cm处检测小滴尺寸，后一距离代表实验室规模包衣锅的典型枪-床距离。使用的喷施速率是24g/min，雾化气压是1.0bar，压模气压是1.5bar。
表5总结了图2A-D和图3A-D所示的包衣系统和测量的悬浮液雾化数据。出人意料地，尽管表现出较高的悬浮液粘度，但是实施例1的包衣在雾化时产生明显更细小的小滴，而无论包衣液体按20％或25％固体进行喷施。二个包衣系统均产生双峰小滴尺寸分布。但是，在实施例1的包衣的情况中，较细小的小滴分布的贡献更大，而在比较例2的包衣的情况中，较粗大的小滴分布的贡献更显著。
表5：图2A-D和图3A-D的包衣系统和测量的悬浮液雾化数据总结
Figure BPA00001332368900132
比较例3
在配有2.5L完全穿孔锅的Vector LDCS涂布器中，使用表6所列的加工条件，将实施例1的包衣和比较例2的包衣各自施用于2kg批量的未包衣的凸面圆形安慰剂片剂。
表6：用来制备比较实施例2的包衣片剂的包衣加工条件
Figure BPA00001332368900141
图4A和4B表示分别用实施例1的包衣和比较例2的包衣包衣的片剂，各自按15％固体用喷施速率9g/min和雾化气压1.4bar施用。图5A-B表示分别用实施例1的包衣和比较例2的包衣包衣的片剂，各自按20％固体用喷施速率12.5g/min和雾化气压1.0bar施用。如通过Hirox数字显微镜的图4A-B和图5A-B所示，尽管本发明的高固体含量包衣(实施例1)粘度较高，但是它产生比比较例2的包衣更光滑且更均匀的包衣片剂。
同时，用实施例1的配方包衣的片剂比用比较例2的包衣片剂呈现出更清晰且更明确的凹刻。
该实施例的包衣片剂还进行了包衣表面粗糙度评价，这是通过光扫描外形测定法(Nanovea CHR 150，Microphotonics Inc.)进行测量。图6是实施例1的包衣片剂的表面粗糙度的响应表面图。图7是比较例2的包衣片剂表面粗糙度的响应表面图。用实施例1的包衣包衣的片剂的表面粗糙度值Sq一致地低于比较例2的测量值。这些数据表明，使用的包衣系统的性质对所得的粗糙度值具有最大影响，随后是喷施速率。
该实施例的结果与直觉相反。在Pharmaceutical Coating Technology(G.Cole et al.，Informa Healthcare，2007)中，ME.Aulton和A.M.Twitchell的题为“Film Coat Quality，”的第13章的专题证实，表面粗糙度随包衣固体含量和溶液粘度增大而增大(表7)，该参考文献通过引用并入本文。在20％总固体下，实施例1的包衣具有较高的粘度，但仍然产生更光滑且视觉上更均匀的片剂，该情况是相对于比较例2的按15％和20％总固体制备的包衣，这二者均具有较低的粘度。
表7：作为包衣固体含量和溶液粘度的函数的表面粗糙度(Aulton和Twitchell的数据，同上)
Figure BPA00001332368900151
实施例2
开发了本发明的包衣配方，并且包含表8所示的组成。按照水中22.5％总固体制备该包衣的悬浮液。
表8：实施例2的包衣配方
Figure BPA00001332368900152
使用配有2.5L完全穿孔锅的Vector LDCS涂布器，将实施例2的包衣施用于2kg的布洛芬片剂。使用的包衣加工条件示于表9中。
表9：用于实施例2的包衣施用的加工条件
包衣片剂着色均一，光滑并具有优异的标识清晰度。图8是该实施例的包衣片剂之一的显微照片。
实施例3
开发了本发明的包衣配方，并且包含表10所示的组成。按照水中20％总固体制备该包衣的悬浮液。
表10：实施例3的包衣配方
Figure BPA00001332368900162
使用配有0.5L完全穿孔锅的Vector LDCS涂布器，将实施例3的包衣施用于0.45kg的复合维生素片。使用的包衣加工条件示于表11中。
表11：用于实施例3的包衣施用的加工条件
Figure BPA00001332368900163
该实施例的复合维生素片的组成中含有高水平的植物甾醇、蜡组分，这使它们成为难以包衣和实现膜粘附的基底。所得的包衣片剂着色均一并具有优异的标识清晰度。
实施例4
以水中的22.5％固体制备实施例2的包衣。按照表12所示的加工条件，在配有2.5L完全穿孔锅的Vector LDCS涂布器中，将该包衣悬浮液用于包衣复合维生素片。
表12：用于实施例4的包衣施用的加工条件
Figure BPA00001332368900171
未包衣的复合维生素片具有斑点外观(图9A)。该实施例的包衣完全掩盖复合维生素片的基础颜色并产生着色均一的包衣片剂(图9B)。
实施例5
开发了本发明的包衣配方，并且包含表13所示的组成。以水中18％总固体制备该包衣的悬浮液。
表13：实施例5的包衣配方
Figure BPA00001332368900172
将实施例5的包衣施用于14.7kg的囊片状片剂，其含有500mg对乙酰氨基酚和25mg苯海拉明HCl。使用配有24英寸完全穿孔锅和21/4JAU喷嘴(Spraying Systems)的CompuLab涂布器(Thomas Engineering)施用该包衣。使用的包衣加工条件示于表14中。
表14：用于实施例5的包衣施用的加工条件
Figure BPA00001332368900181
所得的包衣片光滑，着色均一并且无缺陷。
本领域技术人员可以改变本文所述的组成和/或步骤或制备方法的步骤的顺序而不偏离所附的权利要求书限定的本发明的精神和范围。

Claims (12)

1.包衣组合物，其包含有效量的水溶性纤维素醚、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP/VA)共聚物、基于D-葡萄糖的成膜剂和增塑剂。
2.权利要求1的组合物，其中总固体含量为20％(w/w)或更高。
3.权利要求2的组合物，其中总固体含量为25％(w/w)或更高。
4.权利要求1的组合物，其中所述水溶性纤维素醚选自羧甲基纤维素钠(CMC Na)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)。
5.权利要求1的组合物，其中所述PVP/VA共聚物含有约55％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶45％乙酸乙烯酯至99％N-乙烯基-2-吡咯烷酮∶1％乙酸乙烯酯。
6.权利要求1的组合物，其中所述基于D-葡萄糖的成膜剂选自乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、聚葡萄糖、淀粉和海藻糖。
7.权利要求1的组合物，其中所述增塑剂选自柠檬酸酯、中链甘油三酯、邻苯二甲酸酯、二醇、硬脂酸酯和三醋精。
8.权利要求1的组合物，其中所述包衣包含25％至66％水溶性纤维素醚、0.5％至60％PVP/VA共聚物、0.1％至45％基于D-葡萄糖的成膜剂以及6％至22％增塑剂。
9.包衣固体物质的方法，其包括以下步骤：(a)制备包含权利要求1-8中任一项的组合物的包衣悬浮液，(b)通过施用所述包衣悬浮液在所述固体物质上形成层，和(c)将所述固体物质上的所述层干燥。
10.权利要求9的方法，其中所述固体物质是农业、营养学或药学的固体。
11.通过包括以下步骤的方法制备的包衣产品：(a)制备包含权利要求1的组合物的包衣悬浮液，(b)通过施用所述包衣悬浮液在固体物质上形成层，和(c)将所述固体物质上的所述层干燥。
12.权利要求11的包衣产品，其是包衣的农业产品、包衣的营养学产品或包衣的药学产品。
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