CN102159239A - 针对hpv的疫苗 - Google Patents
针对hpv的疫苗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102159239A CN102159239A CN200980135875XA CN200980135875A CN102159239A CN 102159239 A CN102159239 A CN 102159239A CN 200980135875X A CN200980135875X A CN 200980135875XA CN 200980135875 A CN200980135875 A CN 200980135875A CN 102159239 A CN102159239 A CN 102159239A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hpv
- vaccine
- purposes
- dose
- doses
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5258—Virus-like particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)与药学可接受赋形剂一起在用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗中的用途,其中配制所述疫苗以依照由第一剂和第二剂组成的两剂方案施用。
Description
发明领域
本发明涉及人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。
发明背景
GardasilTM(Merck&Co Inc)是一种HPV疫苗,其包含由HPV 6L1蛋白组成的HPV 6病毒样颗粒(VLP)、由HPV 11L1蛋白组成的HPV 11VLP、由HPV16L1蛋白组成的HPV 16VLP、和由HPV 18L1蛋白组成的HPV 18VLP,和铝佐剂。VLP以每剂分别20μg、40μg、40μg、和20μg的量存在。疫苗以依照0、2、6个月日程表的3剂方案施用。
CervarixTM(GlaxoSmithKline)是一种HPV疫苗,其包含由HPV 16L1蛋白组成的HPV 16VLP、和由HPV 18L1蛋白组成的HPV 18VLP,和含有氢氧化铝和3-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(又称为3D-MPL)的佐剂。VLP以每剂各20μg的量存在。3D-MPL以每剂50μg的量存在。此疫苗也以依照0、1、6个月日程表的3剂方案施用。
发明概述
本发明是一种改良的HPV疫苗,其在以2剂方案施用时是有效的。
因而,本发明涉及HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)与药学可接受佐剂一起在制造用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗中的用途,其中配制所述疫苗以依照由第一剂和第二剂组成的两剂方案施用。
本发明进一步涉及HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)与药学可接受佐剂一起在用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗中的用途,其中配制所述疫苗以依照由第一剂和第二剂组成的两剂方案施用。
本发明进一步涉及一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的方法,该方法包括对有所需要的个体投递包含与药学可接受佐剂一起的HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)的疫苗,其中以由第一剂和第二剂组成的连续两剂投递所述疫苗。
本发明进一步涉及一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗,其中每个人剂量的疫苗包含浓度大于20μg每种的HPV 16VLP和HPV 18VLP。每个人剂量的疫苗可以含有例如与佐剂一起的30μg每种VLP、或40μg每种VLP、或60μg每种VLP。
本发明还涉及一种用于制造疫苗的方法,所述方法包括a)组合HPV 16VLP、HPV 18VLP和佐剂以形成疫苗,并b)给贮存或投递容器填充含有大于20μg的HPV 16VLP和大于20μg的HPV 18VLP的人剂量的疫苗。
本发明进一步提供了一种用于制造疫苗的方法,所述方法包括a)组合HPV 16VLP、HPV 18VLP和佐剂以形成疫苗,并b)给贮存或投递容器填充含有30μg HPV 16VLP和30μg HPV 18VLP的人剂量的疫苗。
本发明进一步提供了一种用于制造疫苗的方法,所述方法包括a)组合HPV 16VLP、HPV 18VLP和佐剂以形成疫苗,并b)给贮存或投递容器填充含有40μg HPV 16VLP和40μg HPV 18VLP的人剂量的疫苗。
本发明进一步提供了一种用于制造疫苗的方法,所述方法包括a)组合HPV 16VLP、HPV 18VLP和佐剂以形成疫苗,并b)给贮存或投递容器填充含有60μg HPV 16VLP和60μg HPV 18VLP的人剂量的疫苗。
附图简述
图1显示了最后一剂HPV疫苗后一个月,接受2剂HPV疫苗接种的受试者中的抗HPV-16抗体滴度的几何平均滴度,如实施例2中所描述的。
图2显示了最后一剂HPV疫苗后一个月,接受2剂HPV疫苗接种的受试者中的抗HPV-18抗体滴度的几何平均滴度,如实施例2中所描述的。
发明详述
本发明第一次描述了一种两剂HPV疫苗和一种通过施用两剂HPV疫苗来预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的方法。所述方法包括对有所需要的个体投递包含与药学可接受佐剂一起的HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)的疫苗,其中以由第一剂和第二剂组成的连续两剂投递所述疫苗。
与三剂方案比较,两剂方案的使用提供改善患者顺从性的可能性和HPV疫苗接种与其它青春期疫苗日程表更相容的可能性。两次访问内科医生而不是三次还向健康护理系统提供益处。
在一个实施方案中,以两剂施用疫苗,其中每剂疫苗包含浓度大于20μg每种的HPV 16VLP和HPV 18VLP。每剂疫苗可以含有例如与佐剂一起的30μg每种VLP、或40μg每种VLP、或60μg每种VLP。
在另一个实施方案中,以两剂施用疫苗,其中每剂疫苗包含浓度为20μg每种的HPV 16VLP和HPV 18VLP。
在另一个实施方案中,以两剂施用疫苗,其中每剂疫苗包含浓度分别为40μg和20μg的HPV 16VLP和HPV 18VLP。
疫苗的施用可以遵循任何2剂日程表,例如0,1个月日程表、0,2个月日程表、0,3个月日程表、0,4个月日程表、0,5个月日程表或0,6个月日程表。例如,第二剂在施用第一剂后2周和8个月之间,例如第一剂后1和6个月之间或第一剂后3和8个月之间施用。如此,可以例如在第一剂后1个月或2个月或3个月或4个月或5个月或6个月施用第二剂。
在一个实施方案中,在第一剂后超过2个月,例如第一剂后3或更多个月、或4或更多个月、或5或更多个月、或6或更多个月施用疫苗的第二剂,其中在每种情况中,可以有第一剂后8个月的上限。
疫苗、用途或方法可以采用每种的量大于每人剂量20μg,例如每剂30μg或每剂大于30μg,例如每剂40μg或每剂60μg或每剂80μg的HPV 16和HPV 18VLP。每剂HPV 16和18VLP的量可以是相同的或不同的。HPV 16和18VLP的量可以各自独立地在每剂25至85μg、每剂30至50μg、或合适地每剂35至45μg的范围中。
如本文中所使用的,术语“疫苗”指包含能够在个体诸如人中引起免疫应答的免疫原性成分的组合物,其中所述组合物任选地含有佐剂。合适地,针对HPV的疫苗引发针对由一种或多种HPV类型引起的偶发感染(incidentinfection)、或持续感染、或细胞学异常诸如ASCUS、CIN1、CIN2、CIN3、或宫颈癌的保护性免疫应答。
术语“人剂量”指按适合于人使用的体积计的剂量。一般而言,这是体积在0.3和1.5ml之间的液体。在一个实施方案中,人剂量是0.5ml。在又一个实施方案中,人剂量高于0.5ml,例如0.6、0.7、0.8、0.9或1ml。在又一个实施方案中,人剂量在1ml和1.5ml之间。
疫苗、用途和方法可以进一步包含来自HPV 16和HPV 18以外的HPV类型的VLP。特别地,疫苗、用途和方法中可以包含的来自其它HPV类型的其它VLP包括来自一种或多种致癌性HPV类型诸如HPV 31、33、35、39、45、51、56、58、59、66和68的VLP。本文中所描述的疫苗、用途或方法中可以包含的来自其它HPV类型的其它VLP包括来自非致癌性HPV类型诸如HPV 6和HPV 11的VLP。
在一个实施方案中,疫苗、用途或方法仅使用HPV 16和HPV 18VLP。
在另一个实施方案中,疫苗、用途或方法使用单独的或与一种或多种其它致癌性HPV类型的VLP组合的HPV 16、HPV 18、HPV 6和HPV 11VLP。
在另一个实施方案中,仅使用HPV 16、HPV 18、HPV 6和HPV 11VLP,而且每剂疫苗包含浓度分别为40μg、20μg、20μg、40μg的HPV 16、HPV 18、HPV 6和HPV 11VLP。
HPV VLP和用于生成VLP的方法是本领域中公知的。通常自病毒的HPVL1和任选地L2结构蛋白构建VLP。参见例如WO9420137、US5985610、WO9611272、US6599508B1、US6361778B1、EP595935。可以使用任何合适的HPV VLP,诸如仅有L1的VLP或包含L1和L2蛋白的VLP。
VLP可以仅由L1蛋白或其免疫原性片段或者由L1或其免疫原性片段和L2或其免疫原性片段二者构成。
在本文中所描述的任何实施方案中,HPV VLP可以包含HPV L1蛋白或其免疫原性片段。VLP可以进一步包含来自另一种HPV蛋白的肽。
VLP可以是仅有L1的VLP,其由L1或其免疫原性片段构成。
在使用L1的免疫原性片段的情况中,则HPV L1的合适的免疫原性片段包括L1的截短、删除、替代、或插入突变体。此类免疫原性片段可以能够引起免疫应答,所述免疫应答能够识别来自衍生L1蛋白的HPV类型的L1蛋白诸如病毒颗粒或VLP形式的L1。
可以使用的免疫原性L1片段包括截短的L1蛋白。在一个方面,截短除去核定位信号,而且任选地还除去L1C端区中的DNA结合样式。在另一个方面,截短是C端截短。在又一个方面,C端截短除去少于50个氨基酸诸如少于40个氨基酸。在L1来自HPV 16的情况中,则在另一个方面,C端截短自HPV 16L1的羧基端除去34个氨基酸。在L1来自HPV 18的情况中,则在又一个方面,C端截短自HPV 18L1的羧基端除去35个氨基酸。如此,截短的L1蛋白可以是与野生型L1相比在C端截短的,以便除去核定位信号,而且任选地还有DNA结合样式,这可以通过例如从蛋白质的C端末端除去少于50或少于40个氨基酸来进行。来自HPV 16和HPV 18的L1的此类截短的蛋白质的例子在下文以SEQ ID No:1和2给出。截短的L1蛋白还记载于US 6,060,324、US6,361,778、和US 6,599,508,通过提及而将它们收入本文。
在一个方面,HPV 16L1氨基酸序列是以下序列:(SEQ ID NO:1)
MSLWLPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVARTNIYYHAGTSRLLAVGHPYFPIKKPNNNKI 60
LVPKVSGLQYRVFRIHLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGH 120
PLLNKLDDTENASAYAANAGVDNRECISMDYKQTQLCLIGCKPPIGEHWGKGSPCTNVAV 180
NPGDCPPLELINTVIQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSEVPLDICTSICKYPDYIKMVSE 240
PYGDSLFFYLRREQMFVRHLFNRAGAVGENVPDDLYIKGSGSTANLASSNYFPTPSGSMV 300
TSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSLCAAISTSETTYKNTNF 360
KEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNSTILEDWNFGLQPPPGGTLEDTYRF 420
VTSQAIACQKHTPPAPKEDPLKKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQ 471
HPV 16L1序列也可以是WO94/05792或US 6,649,167中披露的,例如适当截短的。合适的截短物在与上文所显示的位置等同的位置处截短,如通过序列比对所评估的,及使用本文中所公开的标准。
在一个方面,HPV 18L1氨基酸序列是以下序列:(SEQ ID NO:2)
MALWRPSDNTVYLPPPSVARVVNTDDYVTRTSIFYHAGSS RLLTVGNPYFRVPAGGGNKQ 60
DIPKVSAYQYRVFRVQLPDPNKFGLPDNSIYNPETQRLVWACVGVEIGRGQPLGVGLSGH 120
PFYNKLDDTESSHAATSNVSEDVRDNVSVDYKQTQLCILGCAPAIGEHWAKGTACKSRPL 180
SQGDCPPLELKNTVLEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSAD 240
PYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGTMGDTVPPSLYIKGTGMRASPGSCVYSPSPSGSIV 300
TSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGVCWHNQLFVTVVDTTRSTNLTICASTQSPVPGQYDATK 360
FKQYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTADVMSYIHSMNSSILEDWNFGVPPPPTTSLVDTYR 420
FVQSVAITCQKDAAPAENKDPYDKLKFWNVDLKEKFSLDLDQYPLGRKFLVQ 472
WO96/29413中披露了备选的HPV 18L1序列,其可以适当地截短。合适的截短物在与上文所显示的位置等同的位置处截短,如通过序列比对所评估的,及使用本文中所公开的标准。
其它HPV 16和HPV 18L1序列是本领域中公知的,并且可以适合于在本发明中使用。
疫苗、用途和方法可以进一步包含HPV早期抗原,例如选自下组的抗原:HPV E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、或E8。
在一个实施方案中,HPV VLP和/或抗原的组合和数量没有显著地影响任何一种HPV VLP或抗原,特别是HPV 16和HPV 18VLP的免疫原性。在一个实施方案中,组合中使用的HPV VLP与抗原之间没有生物学相关干扰,使得来自不同HPV类型的VLP和抗原的组合的使用能够诱导合适的免疫应答,而且提供针对由疫苗中代表的每种HPV基因型引起的感染或疾病的有效保护。
在一个实施方案中,针对组合中的给定HPV类型的免疫应答是单独测量时此相同HPV类型的免疫应答的至少50%,或100%或基本上100%。对于对HPV 16和HPV 18的应答,本发明的组合疫苗优选刺激如下的免疫应答,其是由组合的HPV 16/HPV 18疫苗提供的免疫应答的至少50%。在一个实施方案中,由疫苗所产生的免疫应答处于如下的水平,即仍看到每种HPV类型的保护效果。可以例如通过临床前或人实验中的抗体应答来测量免疫应答。抗体应答的测量是本领域中公知的,并且披露于(例如)WO03/077942。
可以在任何合适的细胞底物诸如酵母细胞或昆虫细胞中生成VLP,例如在昆虫细胞中使用杆状病毒系统来进行,而且用于制备VLP的技术是本领域中公知的,诸如WO9913056、US 6416945B1、US 6261765B1和US6245568及其中的参考文献,在此通过提及而收录其完整的内容。
可以通过解装配和再装配技术来生成VLP。例如,McCarthy等,1998“Quantitative Disassembly and Reassembly of Human Papillomavirus Type 11Virus like Particles in Vitro”J.Virology 72(1):33-41描述了自昆虫细胞纯化的重组L1HPV 11VLP的解装配和再装配以获得VLP的同质制备物。WO99/13056和US6245568也描述了用于生成HPV VLP的解装配/再装配方法。
在一个实施方案中,如WO99/13056或US6245568所描述的那样生成HPVVLP。
或者,可以如下生成VLP,即表达L1蛋白或免疫原性片段,将其自生成系统或细胞底物提取,并纯化所述蛋白质,虽然它主要为L1单体或五聚体(壳粒)形式,然后自纯化的蛋白质形成VLP。在一个实施方案中,在存在还原剂诸如β-巯基乙醇(BME)的情况中实施提取和/或纯化步骤以阻止VLP形成。在一个实施方案中,方法包括除去还原剂诸如BME以容许VLP自发形成的步骤。
可以通过标准的技术诸如例如电子显微术和动态激光光散射来评估VLP形成。
任选地,还可以与其它非HPV抗原一起配制或共施用所述疫苗。合适地,这些非HPV抗原可以提供针对其它疾病诸如性传播疾病诸如单纯疱疹病毒的保护。例如,疫苗可以包含来自HSV的gD或其截短物。因此,疫苗提供针对HPV和HSV两者的保护。
在一个实施方案中,以液体疫苗配制剂提供疫苗,虽然可以将疫苗冻干并在施用前重建。
本文中所描述的疫苗、用途和方法可以包含与VLP组合的佐剂或佐剂的混合物。VLP可以与铝组合使用,而且可以吸附或部分吸附至铝佐剂上。可以使用的其它佐剂是刺激Th1型应答的佐剂诸如脂多糖,例如脂质A的无毒性衍生物诸如单磷酰基脂质A或更特别地3-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(3D-MPL)。合适地,佐剂是铝盐,优选地与脂多糖诸如3D-MPL组合的铝盐。
在一个实施方案中,佐剂是氢氧化铝,或氢氧化铝与3D-MPL的组合。
在将VLP吸附至含有铝的佐剂上时,可以将VLP吸附至铝佐剂,之后混合VLP以形成最终的疫苗产品。
3D-MPL由GlaxoSmithKline Biologicals N.A.以名称MPL出售,并且遍及整个文件称为MPL或3D-MPL。参见例如美国专利号4,436,727;4,877,611;4,866,034和4,912,094。3D-MPL主要促进具有IFN-g(Th1)表型的CD4+T细胞应答。依照GB 2220211A或US 4,912,094中披露的方法来生成3D-MPL。在化学上,它是具有3、4、5或6个酰基化链的3-脱酰基化单磷酰基脂质A的混合物。在一个实施方案中,使用小颗粒3D-MPL。小颗粒3D-MPL具有如下的颗粒大小,使得它可以无菌过滤通过0.22μm滤器。此类制备物记载于WO94/21292。
合适地,每剂疫苗中的3D-MPL量能够在人中增强对抗原的免疫应答。特别地,合适的3D-MPL量是与不加佐剂的组合物相比或与用另一MPL量加佐剂的组合物相比改善组合物的免疫学潜力,同时自反应原性序型(profile)可接受的量。
每剂疫苗中的3D-MPL量可以例如在1-200μg之间,或在10-100μg之间,或在20-80μg之间,例如每剂25μg,或在40-60μg之间,例如每剂50μg。
可以自细菌来源纯化并加工要在本文中所描述的组合物中配制的细菌脂多糖衍生的佐剂,或者备选地它们可以是合成的。例如,纯化的单磷酰基脂质A记载于Ribi等1986(见上文),而自沙门氏菌(Salmonella sp.)衍生的3-O-脱酰基化单磷酰基或二磷酰基脂质A记载于GB 2220211和US 4912094。已经描述了其它纯化的和合成的脂多糖(Hilgers等,1986,Int.Arch.Allergy.Immunol.,79(4):392-6;Hilgers等,1987,Immunology,60(1):141-6;及EP 0 549074 B1)。
疫苗还可以包含铝或铝化合物作为稳定剂。
可以通过多种路径之任一种,诸如口服、表面、皮下、粘膜(通常为阴道内)、静脉内、肌内、鼻内、舌下、皮内和经由栓剂来施用本文中所描述的疫苗。肌内和皮内投递是优选的。
可以使用标准的技术例如在标准的临床前模型中测试本文中所描述的疫苗以确认疫苗是免疫原性的。
对于本文中所描述的所有疫苗,在一个实施方案中,使用疫苗来接种年龄为9岁和更大,例如10-15岁诸如10-13岁的青春期女孩。然而,也可以接种15岁龄以上的年长女孩和成年女性。类似的,可以对更小年龄组诸如2-12岁龄施用疫苗。然而,也可以对异常乳头涂片后的或除去由HPV引起的损伤后的手术后的或对于HPV癌症类型呈血清阴性和DNA阴性的女性施用疫苗。
在一个实施方案中,本文中所描述的疫苗和方法用于在下列一个或多个年龄组中的女性中使用:年龄为9至25岁、年龄为10至25岁、年龄为9至19岁、年龄为10至19岁、年龄为9至14岁、年龄为10至14岁、年龄为15至19岁、年龄为20至25岁、年龄为14岁或以下、年龄为19岁或以下、年龄为25岁或以下。
可以在男性或男孩中使用本文中所描述的疫苗和方法。
通过提及而将本申请中的所有参考文献(包括专利申请和授权专利)的教导完整收入本文。
实施例
实施例1:HPV 16/18L1VLP的制备
使用标准的方案(例如参见WO9913056)来实施HPV 16、HPV 18、HPV33和HPV 58L1VLP的生成。
在其3’端删除编码每种L1蛋白的HPV L1基因,之后进行其在杆状病毒表达载体中的克隆以除去最初存在于每种L1蛋白的C端的核定位和DNA结合样式。标准的遗传操作导致C端截短的基因(对于HPV 16和18而言分别为34和35个氨基酸的C端末端删除)的克隆。如本文中所使用的HPV 16和18L1截短物的氨基酸序列在说明书中给出(分别为SEQ ID NO:1和2)。
在用编码感兴趣的HPV 16/18L1基因的重组杆状病毒(MOI为0.5)感染的粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)(High FiveTM)细胞(以约2000000个细胞/ml的密度)中表达HPV 16和18截短的L1蛋白。感染后约72至96小时收获细胞。
细胞收获/抗原提取
在浓缩、提取、澄清的三步骤过程中自Hi5细胞提取抗原(L1-16/18)。浓缩步骤除去多至90%的培养液,并通过离心来实施。用低渗缓冲液(Tris 20mM,pH 8.5)来实施提取步骤。使用等于培养物体积的体积来实施提取。使用平稳搅拌下最少半小时的接触时间。通过切向流过滤来实施澄清。
纯化
于室温实施纯化过程。将β-巯基乙醇(BME)(4%w/w)添加至提取物以阻止VLP形成。
将所使用的所有缓冲液在0.22μm滤器上过滤。每次纯化运行前,将凝胶基质消毒并用合适的缓冲液平衡,之后进行样品加载。
为自HPV 16和HPV 18分开纯化L1给出了纯化方案。这些方案是广泛相似的,并且包括下列步骤:
阴离子交换层析(二甲基氨乙基-DMAE),
阴离子交换层析(三甲基氨乙基-TMAE),
羟磷灰石层析,
纳米级过滤(Nanometric filtration)(Planova),
超滤
对于HPV 18的疏水相互作用层析(使用辛基Sepharose)或对于HPV 16的阴离子交换层析(DEAE);和
无菌过滤。
L1-18抗原的纯化
阴离子交换层析DMAE
将澄清的提取物(约1mg/ml浓度的蛋白质,具有约150μg/ml的L1蛋白)应用至阴离子交换柱(二甲基氨乙基)。用(Tris 20mM |NaCl 200mM|4%β-巯基乙醇BME)缓冲液,pH 7.9±0.2来实施洗脱。在约5个柱体积中洗脱抗原,并在280nm处监测洗脱谱。
阴离子交换层析TMAE
用1个体积的H2O/BME 4%来稀释第一步的洗脱物。然后,将稀释的洗脱物应用至第二阴离子交换柱(三甲基氨乙基)。
用(20mM Tris|NaCl 200mM|4%BME)缓冲液,pH 7.9±0.2来实施洗脱。在约4个柱体积中洗脱抗原,并在280nm处监测洗脱谱。
羟磷灰石层析
将TMAE步骤的洗脱物应用至羟磷灰石(HA)柱。
样品应用后,用约2.5个柱体积的(NaH2PO4 100mM|NaCl 30mM|4%BME)缓冲液,pH 6.0±0.2来洗脱凝胶。
纳米级过滤(Planova)
将HA洗脱物稀释以达到以下条件:(NaH2PO425mM|NaCl 10mM|4%BME)缓冲液,pH 7.5±0.2。
然后将其在0.2μm预滤器上和在0.12m2的Planova 15N滤器上连续过滤。以恒定压强200mbar±20mbar实施过滤。
超滤
用装备有聚醚砜膜(Centramate盒0.1m2,100kD)的切向流超滤系统来实施超滤。
处理Planova洗脱物以达到以下条件:(NaH2PO4 100mM|NaCl 30mM|4%BME),pH 6.0±0.2;然后将其在系统中加载,浓缩5倍,并用约10个起始体积的(NaH2PO4 20mM|NaCl 500mM)缓冲液,pH 6.0±0.2的连续注射来渗滤。
疏水相互作用层析(辛基Sepharose)
将超滤渗透物应用至辛基Sepharose柱。
用约5个柱体积的(Na3PO420mM|NaCl 500mM)缓冲液,pH 6.0±0.2以负模式运行此层析步骤。
无菌过滤
通过在0.22μm膜上过滤来对纯化的L1-18抗原溶液处菌。
L1-16抗原的纯化
阴离子交换层析DMAE
将澄清的提取物应用至阴离子交换柱(二甲基氨乙基)。
用(Tris 20mM|NaCl 180mM|4%BME)缓冲液,pH 7.9±0.2来实施洗脱。在约4个柱体积中洗脱抗原,并在280nm处监测洗脱谱。
阴离子交换层析TMAE
用1个体积的H2O/BME 4%来稀释第一步的洗脱物。然后将稀释的洗脱物应用至第二阴离子交换柱(三甲基氨乙基)。
用(20mM Tris|NaCl 180mM|4%BME)缓冲液,pH 7.9±0.2来实施洗脱。在约5个柱体积中洗脱抗原,并在280nm处监测洗脱谱。
羟磷灰石层析(HA)
将TMAE步骤的洗脱物应用至HA柱。
样品应用后,用约3个柱体积的(NaH2PO4 100mM|NaCl 30mM|4%BME)缓冲液,pH 6.0±0.2来洗脱凝胶。
纳米级过滤(Planova)
将HA洗脱物稀释以达到以下条件:(NaH2PO4 25mM|NaCl 10mM|4%BME)缓冲液,pH 7.5±0.2。
然后将其在0.2μm预滤器上和在0.12m2的Planova 15N滤器上连续过滤。以恒定压强200mbar±20mbar实施过滤。
超滤
用装备有聚醚砜膜(Centramate盒0.1m2,100kD)的切向流超滤系统来实施超滤。
处理Planova洗脱物以达到以下条件:(NaH2PO4 100mM|NaCl 30mM|4%BME),pH 6.0±0.2;然后将其在系统中加载,浓缩5倍,并用约10个起始体积的(NaH2PO4 20mM|NaCl 500mM)缓冲液,pH 6.0±0.2的连续注射来渗滤。
阴离子交换层析DEAE
将超滤洗脱物调节至平衡缓冲液(Na3PO4 20mM|NaCl 500mM),pH6.0±0.2的电导率,并将其应用至阴离子交换柱(二甲基氨乙基)。
用(NaH2PO4 20mM|NaCl 500mM)缓冲液,pH 6.0±0.2实施洗脱。在约3个柱体积中洗脱抗原,并在280nm处监测洗脱谱。
无菌过滤
通过在0.22μm膜上过滤来对纯化的L1-16抗原溶液除菌。
实施例2:在年龄为9-25岁的健康女性中的I/II期、部分盲的、随机化的、多中心的、年龄分层的、剂量范围研究以评估在与GlaxoSmithKline Biologicals的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表相比时依照2剂日程表(0,2个月或0,6个月)肌内施用的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的安全性和免疫原性。
主要目的(免疫原性):
免疫原性
·评估与按3剂日程表(0、1、6个月)施用的标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗相比在以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时在最后一剂后一个月的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗的免疫原性。
次要目的(免疫原性):
评估下列三项目的:
·关于免疫原性的第一次要目的是:
证明最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁(已经证明了功效的年龄组)的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时在9-14岁年龄层中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性(non-inferiority)。
要用于非劣效性的标准:
如果年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与9-14岁年龄层中的2剂日程表之间的几何平均滴度(GMT)比率的95%置信区间(CI)的上限低于2,那么证明非劣效性。
·要评估的下一个次要目的:
证明最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时在15-19岁年龄层中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性。
要用于非劣效性的标准:
如果年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与15-19岁年龄层中的2剂日程表之间的GMT比率的95%CI的上限低于2,那么证明非劣效性。
·要评估的第三个次要目的:
证明最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时在20-25岁年龄层中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性。
要用于非劣效性的标准:
如果年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与20-25岁年龄层中的2剂日程表之间的GMT比率的95%CI的上限低于2,那么证明非劣效性。
·如果关于免疫原性的上述次要目的之任一项没有得到证明,那么要评估以下目的:
在每个年龄层内的最后一剂疫苗后一个月,检查每个2剂日程表组与标准的3剂日程表之间的抗体应答的成对比较。
在延长的随访期期间(在第12个月、第18个月和第24个月时)评估每个年龄层中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的所有剂量日程表和剂量的抗体应答。
研究设计
·实验设计:具有四个平行组的I/II期、部分盲的、有对照的、随机化的、年龄分层的试验。将每组分层成三个年龄层:年龄为9-14岁、15-19岁和20-25岁。
·处理组:四个组以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2个月、0,6个月或0,1,6个月日程表)接受HPV-16/18L1VLP AS04:
表1
·试验是2剂日程表组(40/40M0,2;40/40M0,6和20/20M0,6)内观察者盲的和标准的3剂日程表组(20/20M0,1,6)中开放的。
·疫苗接种日程表:
·组40/40M0,2:在第0个月和第2个月*时施用两剂HPV-16/18L1VLP(40μg/40μg)AS04疫苗。
·组40/40M0,6和20/20M0,6:在第0个月和第6个月*时施用两剂HPV-16/18L1VLP(40μg/40μg或20μg/20μg)AS04疫苗。
*为了在这些组内盲的,要在第6个月时(组40/40M0,2)或在第2个月时(组40/40M0,6和20/20M0,6)施用安慰剂[Al(OH)3]。
·组20/20M0,1,6:在第0个月、第1个月和第6个月时施用三剂HPV-16/18L1VLP(20μg/20μg)AS04疫苗。
·研究访问:取决于受试者所归入的组,每名受试者有7(对于3剂日程表组)或8(对于2剂日程表组)次访问。
·对于2剂日程表组:在第1次访问时(第0个月)、第3次访问时(第3个月)和第5次访问时(第7个月)抽取血液样品,并会在第6次访问(第12个月)、第7次访问(第18个月)和第8次访问(第24个月)时抽取血液样品。
·对于3剂日程表组:在第1次访问(第0个月)和第4次访问(第7个月)时抽取血液样品,并会在第5次访问(第12个月)、第6次访问(第18个月)和第7次访问(第24个月)时抽取血液样品。
·对照:在年龄为15-25岁(合并15-19和20-25岁年龄层)的受试者中在第0个月、第1个月和第6个月时施用GSK Biologicals的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗。
受试者数目:
计划的:约960名受试者:每组约240名受试者和每个年龄层约80名受试者。登记的:研究中登记了961名受试者。
完成的:922名受试者(分别在40/40M0,2、40/40M0,6、20/20M0,6和标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗组中的231、228、229和234名受试者)完成研究的活动期。
安全性:总共接种的分组:960名受试者(分别在40/40M0,2、40/40M0,6、20/20M0,6和标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗组中的240、241、240和239名受试者)。
免疫原性:ATP分组:843名受试者(分别在40/40M0,2、40/40M0,6、20/20M0,6和标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗组中的224、206、205和208名受试者)。
选择的诊断和标准:
·调查人员认为她们和/或她们的父母可以并会遵从方案的要求的受试者。
·第一次疫苗接种时年龄为9和25岁之间且包括9和25岁的女性受试者。
·登记前自受试者获得书面知情同意/赞成。
·健康受试者,如通过医学史和历史导向的临床检查所确立的。
受试者要是无分娩可能的。
研究疫苗:
疫苗接种日程表/位置:
·肌内(IM)施用疫苗
疫苗组成/剂量:
·组40/40M0,2和M0,6:每剂(0.5mL)含有40μg HPV-16L1蛋白、40μg HPV-18L1蛋白、50μg 3-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)、500μg氢氧化铝[Al(OH)3]、180mM NaCl、8mM NaH2PO4.2H2O和适量添加的(q.s ad)0.5mL注射用水。
·组20/20M0,6:每剂(0.5mL)含有20μg HPV-16L1蛋白、20μg HPV-18L1蛋白、50μg MPL、500μg Al(OH)3、150mM NaCl、8mM NaH2PO4.2H2O、适量添加的0.5mL注射用水。
·安慰剂:每剂(0.5mL)含有500μg Al(OH)3、150mM NaCl、8mMNaH2PO4.2H2O、适量添加的0.5mL注射用水。
参照疫苗:
疫苗接种日程表/位置:
·组20/20M0,1,6:在第0个月、第1个月和第6个月施用三剂HPV-16/18L1VLP(20μg/20μg)AS04疫苗。
疫苗组成/剂量:
·组20/20M0,1,6:每剂(0.5mL)HPV-16/18L1VLP AS04疫苗含有20μgHPV-16L1VLP、20μg HPV-18L1VLP、50μg MPL、500μgAl(OH)3、4.4mgNaCl、0.624mg NaH2PO4.2H2O和注射用水。
用于评估的标准:
共主要终点(Co-Primary enapoint):
免疫原性:在以不同剂量(20或40μg每种HPV类型)及按不同日程表(0,2或0,6个月或0,1,6个月)施用时最后一剂疫苗后一个月评估的HPV-16和HPV-18抗体滴度(通过ELISA进行)。
安全性:每次和任一次疫苗接种后7天(第0天-第6天)内诱发的局部和全身症状的发生、强度和与疫苗接种的因果关系。
次要终点:
免疫原性
·在所有研究组中及在所有年龄层中在最后一剂疫苗或安慰剂后一个月(第7个月)评估的HPV-16和HPV-18抗体滴度(通过ELISA进行)。
·在2剂日程表组中在第二剂疫苗或安慰剂后一个月(第3个月)评估的HPV-16和HPV-18抗体滴度(通过ELISA进行)。
·在延长的随访期期间(在第12个月、第18个月和第24个月时)评估的HPV-16和HPV-18抗体滴度(通过ELISA进行)和血清转化状态。
对免疫原性的分析:
对免疫原性的主要分析基于ATP分组。
对于血液样品结果可得的每个时间点每个组:
·按疫苗接种前状态计算抗HPV-16和抗HPV-18的血清阳性率(及精确的95%CI);
·按疫苗接种前状态将抗HPV-16和抗HPV-18GMT及95%CI和抗体滴度范围制成表格;
·对初始血清阴性受试者的亚分组使用反向累积分布曲线来展示最后一剂活性疫苗后一个月的抗HPV-16和抗HPV-18的抗体滴度分布。
对主要目的的分析:
分开对抗HPV-16和抗HPV-18使用以对数10计的滴度作为应答变量来应用两因素ANOVA模型。模型含有年龄、组和按年龄分组(group-by-age)相互作用作为固定因数。相互作用项(按年龄分组)在10%测试。若按年龄分组相互作用项在10%是不显著的,则要在所有年龄层间引出进一步的评估。要实施Dunnett氏多重比较。若相互作用在10%是显著的,则要按年龄层在每个2剂日程表组与3剂标准日程表组之间进行成对比较。
要按年龄层分开对抗HPV-16和抗HPV-18使用以对数10计的滴度作为应答变量来应用单因素ANOVA模型。该模型含有组作为固定因数,并要实施Dunnett氏多重比较。
对次要目的的分析:
序贯评估以下目的:
若在年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与9-14岁年龄层中的2剂日程表之间的GMT比率的95%CI的上限低于2,则要证明最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时年龄层9-14岁中对HPV-16/18L1VLPAS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性。
若在年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与15-19岁年龄层中的2剂日程表之间的GMT比率的95%CI的上限低于2,则要证明第二个次要目的,即最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时15-19岁年龄层中对HPV-16/18L1VLPAS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性。
若在年龄为15-25岁的受试者中的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的标准的3剂日程表与20-25岁年龄层中的2剂日程表之间的GMT比率的95%CI的上限低于2,则要证明第三个次要目的,即最后一剂疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)及按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时20-25岁年龄层中对HPV-16/18L1VLPAS04疫苗的2剂日程表的抗体应答的非劣效性。
如果关于免疫原性的上述次要目的之任一项没有得到证明,则要通过使用Dunnett氏方法来检查每个年龄层内的最后一剂疫苗后一个月,每个2剂日程表组与标准的3剂日程表之间的抗体应答的成对比较。
结果
免疫原性
对ATP(依照方案)分组实施对免疫原性的主要分析。对总共接种的分组实施次要分析以补充ATP分析。
依照方案的分析
总体上,730(86.6%)和734(87.1%)名受试者在基线时对HPV-16和HPV-18分别呈血清阴性。
按基线时的血清状态和按组的抗HPV-16抗体滴度的血清阳性率和GMT可以参见表2。表3中呈现了年龄分层的数据。所有组中的所有受试者在疫苗接种过程后一个月(在第3个月[40/40M0,2组中第二剂后一个月]和第7个月[40/40M0,6和20/20M0,6组中第二剂后一个月和标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗组中第三剂后一个月]时)呈血清阳性。所有受试者在第3个月时,即40/40M0,6和20/20M0,6组中第一剂后一个月也呈血清阳性。在20/20M0,6和40/40M0,6组中在初始血清阴性受试者中在第7个月时和在初始血清阳性受试者中在第3个月时对抗HPV-16测量出较高的滴度。
表2:按组的抗HP V-16抗体滴度的血清阳性率和几何平均滴度(GMT)(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS04 0,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS04 0,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS04 0,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=对所有受试者计算的几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
n/%=具有规定范围内的滴度的受试者的数目/百分比
95%CI=95%置信区间;LL=下限,UL=上限
MIN/MAX=最小/最大
PRE=疫苗接种前
表3:按年龄层和按组的抗HPV-16抗体滴度的血清阳性率和几何平均滴度(GMT)(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
9-14=9至14岁
15-19=15至19岁
20-25=20至25岁
GMT=对所有受试者计算的几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
n/%=具有规定范围内的滴度的受试者的数目/百分比
95%CI=95%置信区间;LL=下限,UL=上限
MIN/MAX=最小/最大
PRE=疫苗接种前
表4:按组的抗HPV-18抗体滴度的血清阳性率和几何平均滴度(GMT)(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
n/%=具有规定范围内的滴度的受试者的数目/百分比
95%CI=95%置信区间;LL=下限,UL=上限
MIN/MAX=最小/最大
PRE=疫苗接种前
表5:按年龄层和按组的抗HPV-18抗体滴度的血清阳性率和几何平均滴度(GMT)(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
9-14=9至14岁
15-19=15至19岁
20-25=20至25岁
GMT=对所有受试者计算的几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
n/%=具有规定范围内的滴度的受试者的数目/百分比
95%CI=95%置信区间;LL=下限,UL=上限
MIN/MAX=最小/最大
PRE=疫苗接种前
图1和图2显示了在疫苗接种前呈血清阴性的受试者上,按年龄层和按组,最后一剂HPV疫苗后一个月,抗HPV-16和抗HPV-18抗体滴度的GMT。对于这两种抗原,作为年龄的函数,GMT有降低,HPV-18不如HPV-16明显。
推理分析
1.主要免疫原性目的
此研究的主要目的是评估与按3剂日程表(0,1,6个月)施用的标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗相比,在以不同剂量(20或40μg每种HPV抗原)且按不同日程表(0,2或0,6个月)施用时最后一剂后一个月HPV-16/18L1VLPAS04疫苗的免疫原性。
HPV-16
使用滴度(log10)作为应答变量应用的两因素ANOVA模型揭示了按年龄分组相互作用不是统计学显著的(p=0.195)。组和年龄的影响是显著的(p<0.0001)。
使用Dunnett氏检验在每个2剂日程表组与标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗之间进行成对比较。若95%CI的下限低于0.5(2倍差异),则认为标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗优于2剂配方/日程表。发现标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗优于40/40M0,2,但不优于40/40M0,6和20/20M0,6(表6)。
每个2剂日程表组与标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗组之间的几何平均比率可以参见表7。
表6:对于抗HPV-16抗体滴度,每个2剂日程表组与3剂标准的日程表组之间的成对比较(用于免疫原性的ATP分组)
组 | N | 调整的GMT | LL | UL | 组 | N | 调整的GMT | LL | UL | GMR | LL | UL |
V40_02 | 201 | 5692.17 | 5148.24 | 6293.56 | HPV | 178 | 13164.78 | 11833.99 | 14645.23 | 0.43 | 0.36 | 0.52 |
V40_06 | 173 | 11203.54 | 10049.40 | 12490.23 | HPV | 178 | 13164.78 | 11833.99 | 14645.23 | 0.85 | 0.70 | 1.03 |
V20_06 | 178 | 8092.90 | 7275.41 | 9002.25 | HPV | 178 | 13164.78 | 11833.99 | 14645.23 | 0.61 | 0.51 | 0.74 |
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMR=几何平均比率
LL/UL=95%置信区间的下限和上限
调整的GMT=按年龄层调整的GMT
表7:对于抗HPV-16抗体滴度,每个2剂日程表组与3剂标准的日程表组之间的几何平均比率(用于免疫原性的ATP分组)
组 | 年龄层 | N | GMT | LL | UL | 组 | N | GMT | LL | UL | GMR |
V40_02 | 9-14 | 75 | 7441.87 | 6425.97 | 8618.37 | HPV | 67 | 22261.26 | 19059.36 | 26001.07 | 0.33 |
V40_02 | 15-19 | 70 | 5153.28 | 4328.05 | 6135.85 | HPV | 60 | 12857.58 | 10648.67 | 15524.69 | 0.40 |
V40_02 | 20-25 | 56 | 4809.14 | 3915.82 | 5906.24 | HPV | 51 | 7971.35 | 6427.10 | 9886.64 | 0.60 |
V40_06 | 9-14 | 61 | 15304.16 | 13005.56 | 18009.02 | HPV | 67 | 22261.26 | 19059.36 | 26001.07 | 0.69 |
V40_06 | 15-19 | 66 | 11060.88 | 9241.36 | 13238.65 | HPV | 60 | 12857.58 | 10648.67 | 15524.69 | 0.85 |
V40_06 | 20-25 | 46 | 8307.43 | 6622.15 | 10421.61 | HPV | 51 | 7971.35 | 6427.10 | 9886.64 | 1.05 |
V20_06 | 9-14 | 65 | 11066.95 | 9452.72 | 12956.84 | HPV | 67 | 22261.26 | 19059.36 | 26001.07 | 0.50 |
V20_06 | 15-19 | 62 | 8442.27 | 7013.37 | 10162.29 | HPV | 60 | 12857.58 | 10648.67 | 15524.69 | 0.66 |
V20_06 | 20-25 | 51 | 5673.17 | 4574.13 | 7036.27 | HPV | 51 | 7971.35 | 6427.10 | 9886.64 | 0.71 |
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMR=几何平均比率
LL/UL=95%置信区间的下限和上限
HPV-18
使用滴度(log10)作为应答变量应用的两因素ANOVA模型揭示了按年龄分组相互作用不是统计学显著的(p=0.435)。组和年龄的影响是显著的(p<0.0001)。
使用Dunnett氏检验在每个2剂日程表组与标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗之间进行成对比较。若95%CI的下限低于0.5(2倍差异),则认为标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗优于2剂配方/日程表。没有发现标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗优于三个2剂组之任一组(表8)。
每个2剂日程表组与标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗组之间的几何平均比率可以参见表9。
表8:对于抗HPV-18抗体滴度,每个2剂日程表组与3剂标准的日程表组之间的成对比较(用于免疫原性的ATP分组)
组 | N | 调整的GMT | LL | UL | 组 | N | 调整的GMT | LL | UL | GMR | LL | UL |
V40_02 | 192 | 3468.22 | 3120.68 | 3854.46 | HPV | 182 | 5088.91 | 4566.64 | 5670.92 | 0.68 | 0.56 | 0.82 |
V40_06 | 184 | 5968.26 | 5358.51 | 6647.39 | HPV | 182 | 5088.91 | 4566.64 | 5670.92 | 1.17 | 0.97 | 1.42 |
V20_06 | 176 | 4638.79 | 4154.06 | 5180.09 | HPV | 182 | 5088.91 | 4566.64 | 5670.92 | 0.91 | 0.75 | 1.11 |
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMR=几何平均比率
LL/UL=95%置信区间的下限和上限
调整的GMT=按年龄层调整的GMT
表9:抗HPV-18抗体效价的每个2剂日程表组与3剂标准的日程表组之间的几何平均比率(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMR=几何平均比率
LL/UL=95%置信区间的下限和上限
2.次要免疫原性目的
HPV-16
对于9-14岁层,40/40M0,2组不劣于年龄为15-25岁的受试者中标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗。与年龄为15-25岁的受试者中标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗相比,没有关于40/40M0,2组中的15-19岁和20-25岁层的非劣效性的证据。
对于每个年龄层,40/40M0,6组不劣于年龄为15-25岁的受试者中标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗。
对于除年龄为20至25岁的受试者外的每个年龄层,20/20M0,6不劣于年龄为15-25岁的受试者中标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗(表10至表12)。
表10:最后一量活性疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量及按不同日程表施用时在年龄层9-14岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-16滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40 02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
表11:最后以剂活性疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量及按不同日程表施用时在年龄层15-19岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-16滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
表12:最后一剂活性疫苗后一个月,与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比,以不同剂量及按不同日程表施用时在年龄层20-25岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-16滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
HPV-18
对于每个年龄层,每个2剂配方/日程表组不劣于年龄为15-25岁的受试者中标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗,除没有非劣效性证据的年龄为20-25岁的受试者中的40/40M0,2组外(表13至表15)。
表13:最后剂量的活性疫苗后一个月与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比以不同剂量且按不同日程表施用时在年龄层9-14岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-18滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
表14:最后剂量的活性疫苗后一个月与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比以不同剂量且按不同日程表施用时在年龄层15-19岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-18滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
表15:最后剂量的活性疫苗后一个月与年龄为15-25岁的受试者中的标准的3剂日程表相比以不同剂量且按不同日程表施用时在年龄层20-25岁中对HPV-16/18L1VLP AS04疫苗的2剂日程表的抗HPV-18滴度应答的非劣效性(用于免疫原性的ATP分组)
V40_02=HPV-16/18(40,40)AS040,2m
V40_06=HPV-16/18(40,40)AS040,6m
V20_06=HPV-16/18(20,20)AS040,6m
HPV=HPV-16/18(20,20)AS040,1,6m
GMT=几何平均抗体滴度
N=疫苗接种前结果可得的受试者的数目
95%CI=GMT比率的95%置信区间(ANOVA模型-合并的方差);
LL=上限,UL=下限
总体结论:
在此研究中接种了总共960名受试者(40/40M0,2组中的240名受试者、40/40M0,6组中的241名受试者、20/20M0,6组中的240名受试者和标准的HPV-16/18L1VLPAS04组中的239名受试者)。她们平均是17.2±4.3岁龄(均值±SD)。她们大多数是白种高加索人/欧洲裔(96.7%)。
所有组中的所有受试者在整个疫苗接种过程后一个月(在第3个月[40/40M0,2组中第二剂后一个月]和第7个月[40/40M0,6和20/20M0,6组中第二剂后一个月和HPV组中第三剂后一个月])时呈血清阳性。所有受试者在第3个月时,即40/40M0,6和20/20M0,6组中第一剂后一个月也呈血清阳性。
对于这两种抗原,年龄-组相互作用在ATP分组中不是统计学显著的。对于HPV-16,标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗优于40/40M0,2,但不优于40/40M0,6和20/20M0,6。对于HPV-18,标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗不优于三个2剂组之任一组。
关于HPV-16应答:
·对于每个年龄层,40/40M0,6组不劣于年龄为15-25岁的受试者中的标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗。
·对于每个年龄层,20/20M0,6组不劣于年龄为15-25岁的受试者中的标准的HPV-16/18L1VLPAS04疫苗,除年龄为20至25岁的受试者外。
·仅对于9-14岁层,40/40M0,2组不劣于年龄为15-25岁的受试者中的标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗;与年龄为15-25岁的受试者中的标准的HPV-16/18L1VLP AS04疫苗相比,没有关于40/40M0,2组中15-19岁和20-25岁层的非劣效性的证据。
关于HPV-18应答:对于每个年龄层,每个2剂日程表组不劣于年龄为15-25岁的受试者中的标准HPV-16/18L1VLP AS04疫苗,除没有非劣效性证据的年龄为20-25岁的受试者中的40/40M0,2组外。
实施例3:CervarixTM(GlaxoSmithKline联合企业的商标)和Gardasil(Merck&Co Inc的注册商标)的免疫原性的比较
最近,两种预防性HPV疫苗已经在许多国家得到许可。这两者都使用个别HPV类型的重组L1壳体蛋白的病毒样颗粒(VLP)来预防HPV-16和18宫颈癌前病变(cervical precancerous lesion)和癌症。CervarixTM含有如下的HPV-16和18VLP,其在粉纹夜蛾Rix4446细胞基质中使用杆状病毒表达载体系统来生成,并与专有的免疫刺激性佐剂系统04(AS04;由3-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A[MPL]和氢氧化铝盐构成)一起配制。含有如下的HPV-16和18VLP,其在酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中生成,并与无定形的羟基磷酸铝硫酸盐(aluminum hydroxyphosphate sulfate)盐一起配制。另外,含有来自牵涉75-90%生殖器疣(genital wart)的非致癌类型HPV-6和11的VLP。对于这两种疫苗,已经在随机化的临床试验中证明了针对受致癌类型HPV-16和HPV-18感染和相关癌前病变的保护。已经证明了保护持续对于CervarixTM的疫苗接种后至少6.4年和对于的至少5年。
此随机化的、观察者盲的研究在年龄为18-45岁的健康女性的单一的、充分定义的群体中比较两种疫苗,其使用相同方法来评估免疫原性和安全性。依照它们的推荐的三剂疫苗接种日程表(分别为第0个月、第1个月、第6个月和第0个月、第2个月、第6个月)来施用CervarixTM和选择18-45岁的年龄范围以使对免疫接种的免疫应答能够完全表征。此年龄范围还为两种疫苗的比较提供了严格的条件,因为对疫苗接种的免疫应答随年龄增加而降低。使用基于假病毒的中和测定法(PBNA)测定法(参见Harper等Lancet 2004;364(9447):1757-65及Harper等Lancet 2006;367(9518):1247-55)来评估由两种疫苗诱导的中和性抗体水平以使用无偏见的测定法来客观地比较功能性免疫应答。
登记并接种总共1106名女性;每组中553名。表17中显示了疫苗和施用日程表。
表16中通过年龄分层显示了HPV-16和HPV-18抗体的血清阳性率和几何平均滴度(GMT),其通过对所分析的HPV抗原的疫苗接种前呈血清阴性和脱氧核糖核酸(DNA)阴性的妇女进行的用于免疫原性的PBNA来测量。完成三剂疫苗接种过程后一个月(第7个月),这两个疫苗组中的所有妇女对于HPV-16和HPV-18都已经血清转化,除组中对于HPV-18没有血清转化的年龄为27-35岁的两名妇女外。表16还显示了第6个月时,即第二剂疫苗后的结果
对于组合的所有年龄组,通过总共接种的分组中已经清除天然感染(即在第0个月时对于所分析的HPV抗原呈血清阳性和DNA阴性)的妇女中的PBNA所测量的中和性抗体GMT是对于HPV-16的180.1个ED50(产生50%应答的有效剂量)[95%置信区间(CI):153.3,211.4]和对于HPV-18的137.3个ED50[95%CI:112.2,168.0]。对于这两种疫苗,用于免疫原性的ATP分组中在所分析的HPV抗原的疫苗接种前呈血清阴性和DNA阴性的妇女中第7个月时的中和性抗体GMT(表16)完全在与天然感染有关的妇女中的中和性抗体GMT之上。在所有三个年龄组中对HPV-16和HPV-18两者显示了CervarixTM对的HPV-16和HPV-18免疫应答的非劣效性(表16)。第7个月时的抗HPV-16和18中和性抗体GMT在年龄为18-26岁的女性中在CervarixTM组中比在组中分别高3.7和7.3倍(表16)。与相比,在CervarixTM情况中的抗HPV-16和18GMT在年龄为27-35岁的妇女中分别高4.8和9.1倍,而在年龄为36-45岁的妇女中分别高2.3和6.8倍(表16)。
第3剂前(第6个月)对抗体动力学的分析显示了抗HPV-18抗体水平在两剂疫苗后在CervarixTM组中已经比在组中高;GMT比率的双侧97.6%CI的下限在所有年龄组中大于1(表16)。在第3剂前在两个疫苗组间没有看到抗HPV-16GMT的差异(表16)。
对总共接种的分组(不管疫苗接种前的HPV血清状态和HPV DNA状态)实施的优越性测试确认在所有年龄组中,对于每种抗原,由CervarixTM诱导的中和性抗体水平要显著高于由诱导的中和性抗体水平(p<0.0001)。
表17:研究疫苗的组成和施用日程表
MPL,3-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A
Claims (36)
1.HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)与药学可接受赋形剂一起在用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗中的用途,其中配制所述疫苗以依照由第一剂和第二剂组成的两剂方案施用。
2.一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的方法,该方法包括对有所需要的个体投递有效量的包含与药学可接受赋形剂一起的HPV 16和HPV 18病毒样颗粒(VLP)的疫苗,其中以由第一剂和第二剂组成的连续两剂投递所述疫苗。
3.依照权利要求1或权利要求2的用途或方法,其中所述第二剂在所述第一剂后2或3个月施用。
4.依照权利要求1或权利要求2的用途或方法,其中所述第二剂在所述第一剂后超过2个月施用。
5.依照权利要求4的用途或方法,其中所述第二剂在所述第一剂后6个月施用。
6.依照权利要求1至5中任一项的用途或方法,其中所述疫苗进一步包含佐剂。
7.依照权利要求6的用途或方法,其中所述佐剂是铝盐。
8.依照权利要求7的用途或方法,其中所述佐剂是氢氧化铝。
9.依照权利要求6的用途或方法,其中所述佐剂包含脂质A衍生物。
10.依照权利要求9的用途或方法,其中所述佐剂包含3D-MPL。
11.依照权利要求10的用途或方法,其中所述佐剂包含3D-MPL和氢氧化铝。
12.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述2剂各包含20μg或40μg HPV 16VLP和HPV 18VLP之每种。
13.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述2剂各包含20μg HPV16VLP和HPV 18VLP之每种。
14.依照权利要求1至11中任一项的用途或方法,其中所述2剂各包含超过20μg HPV 16VLP和HPV 18VLP之每种。
15.依照权利要求14的用途或方法,其中所述2剂各包含40μg HPV 16VLP和HPV 18VLP之每种。
16.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述VLP包含L1。
17.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述VLP包含截短的L1蛋白。
18.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述VLP是仅有L1的VLP。
19.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述疫苗中存在HPV 6型和11型的VLP。
20.依照权利要求1至18中任一项的用途或方法,其中所述疫苗中仅存在HPV 16型和18型的VLP。
21.依照前述权利要求任一项的用途或方法,其中所述疫苗用于在年龄为25岁或以下的女性中预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染。
22.依照权利要求21的用途或方法,其中所述疫苗用于在年龄为9至25岁的女性中预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染。
23.依照权利要求22的用途或方法,其中所述疫苗用于在年龄为9至14岁的女性中预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染。
24.依照权利要求22的用途或方法,其中所述疫苗用于在年龄为15至19岁的女性中预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染。
25.依照权利要求22的用途或方法,其中所述疫苗用于在年龄为20至25岁的女性中预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染。
26.一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的疫苗,所述疫苗包含与佐剂一起的浓度为每人疫苗剂量体积40μg每种的HPV 16VLP和HPV 18VLP。
27.依照权利要求26的疫苗,其中所述人疫苗剂量体积是500μl。
28.依照权利要求26或权利要求27的疫苗,其中所述佐剂是铝盐。
29.依照权利要求28的疫苗,其中所述佐剂是氢氧化铝。
30.依照权利要求26或27的疫苗,其中所述佐剂包含脂质A衍生物。
31.依照权利要求30的疫苗,其中所述佐剂包含3D-MPL。
32.依照权利要求31的疫苗,其中所述佐剂包含3D-MPL和氢氧化铝。
33.一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的方法,所述方法包括对有所需要的个体投递依照权利要求26至32中任一项的疫苗。
34.一种容器,其含有依照权利要求26至32中任一项的疫苗的500μl人疫苗剂量。
35.一种用于制造疫苗的方法,所述方法包括组合HPV 16VLP、HPV 18VLP和佐剂,并给贮存或投递容器填充含有40μg HPV 16VLP和40μg HPV 18VLP的人剂量体积。
36.一种用于预防人乳头瘤病毒相关疾病或感染的方法,所述方法包括对有所需要的个体投递连续两剂的依照权利要求35的方法制造的疫苗。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8510108P | 2008-07-31 | 2008-07-31 | |
US61/085,101 | 2008-07-31 | ||
US17656109P | 2009-05-08 | 2009-05-08 | |
US61/176,561 | 2009-05-08 | ||
PCT/EP2009/059820 WO2010012780A1 (en) | 2008-07-31 | 2009-07-29 | Vaccine against hpv |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102159239A true CN102159239A (zh) | 2011-08-17 |
Family
ID=41139260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980135875XA Pending CN102159239A (zh) | 2008-07-31 | 2009-07-29 | 针对hpv的疫苗 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110189229A1 (zh) |
EP (1) | EP2318042B1 (zh) |
JP (1) | JP6022159B2 (zh) |
KR (1) | KR20110053340A (zh) |
CN (1) | CN102159239A (zh) |
AU (1) | AU2009275909A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0916732B1 (zh) |
CA (1) | CA2732436C (zh) |
CO (1) | CO6341567A2 (zh) |
DK (1) | DK2318042T3 (zh) |
DO (1) | DOP2011000031A (zh) |
EA (1) | EA201170264A1 (zh) |
ES (1) | ES2519490T3 (zh) |
HR (1) | HRP20141063T1 (zh) |
IL (1) | IL210977A0 (zh) |
MA (1) | MA32554B1 (zh) |
MX (1) | MX2011001218A (zh) |
NZ (1) | NZ590919A (zh) |
PE (1) | PE20110327A1 (zh) |
PL (1) | PL2318042T3 (zh) |
PT (1) | PT2318042E (zh) |
RS (1) | RS53607B1 (zh) |
SI (1) | SI2318042T1 (zh) |
SM (1) | SMT201400170B (zh) |
WO (1) | WO2010012780A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201100889B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2445525A2 (en) | 2009-06-25 | 2012-05-02 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel human papillomavirus (hpv) protein constructs and their use in the prevention of hpv disease |
CN102178944A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-09-14 | 大连雅立峰生物制药有限公司 | 人乳头瘤病毒16和18型l1蛋白在昆虫细胞中的表达及应用 |
CN102229660B (zh) * | 2011-05-25 | 2015-04-22 | 厦门大学 | 截短的人乳头瘤病毒33型l1蛋白 |
KR101559622B1 (ko) * | 2012-07-30 | 2015-10-13 | 중앙대학교 산학협력단 | 인유두종바이러스 바이러스 유사입자의 고효율 정제방법 |
WO2016038625A2 (en) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Cadila Healthcare Limited | Superior human papilloma virus antigens with superior immunological properties and vaccine containing it |
RU2628693C1 (ru) * | 2016-11-10 | 2017-08-21 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | РЕКОМБИНАНТНЫЙ ГЕН L1HPV16, РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДА pQE-L1/16, БЕЛОК L1HPV16 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1618465A (zh) * | 1999-09-07 | 2005-05-25 | 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 | 联合疫苗组合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1732598A4 (en) * | 2003-12-31 | 2009-08-26 | Pharmexa Inc | INDUCING CELLULAR IMMUNE RESPONSES TO HUMAN PAPILLOMAVIRUS USING PEPTIDE COMPOSITIONS AND NUCLEIC ACIDS |
US7758866B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
WO2005123125A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 |
MX2007013472A (es) * | 2005-04-26 | 2008-04-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
-
2009
- 2009-07-29 CN CN200980135875XA patent/CN102159239A/zh active Pending
- 2009-07-29 KR KR1020117004436A patent/KR20110053340A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-29 EP EP09781248.1A patent/EP2318042B1/en active Active
- 2009-07-29 MX MX2011001218A patent/MX2011001218A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-29 RS RS20140613A patent/RS53607B1/en unknown
- 2009-07-29 BR BRPI0916732-3A patent/BRPI0916732B1/pt active IP Right Grant
- 2009-07-29 SI SI200931047T patent/SI2318042T1/sl unknown
- 2009-07-29 DK DK09781248.1T patent/DK2318042T3/da active
- 2009-07-29 ES ES09781248.1T patent/ES2519490T3/es active Active
- 2009-07-29 WO PCT/EP2009/059820 patent/WO2010012780A1/en active Application Filing
- 2009-07-29 JP JP2011520506A patent/JP6022159B2/ja active Active
- 2009-07-29 PE PE2011000104A patent/PE20110327A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-29 US US13/056,452 patent/US20110189229A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-29 NZ NZ590919A patent/NZ590919A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-07-29 PT PT97812481T patent/PT2318042E/pt unknown
- 2009-07-29 AU AU2009275909A patent/AU2009275909A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-29 PL PL09781248T patent/PL2318042T3/pl unknown
- 2009-07-29 EA EA201170264A patent/EA201170264A1/ru unknown
- 2009-07-29 CA CA2732436A patent/CA2732436C/en active Active
-
2011
- 2011-01-28 DO DO2011000031A patent/DOP2011000031A/es unknown
- 2011-01-31 IL IL210977A patent/IL210977A0/en unknown
- 2011-02-03 ZA ZA2011/00889A patent/ZA201100889B/en unknown
- 2011-02-11 MA MA33605A patent/MA32554B1/fr unknown
- 2011-02-23 CO CO11022213A patent/CO6341567A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-11-03 HR HRP20141063AT patent/HRP20141063T1/hr unknown
- 2014-11-10 SM SM201400170T patent/SMT201400170B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1618465A (zh) * | 1999-09-07 | 2005-05-25 | 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 | 联合疫苗组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HERRERO R. ET AL: "Rationale and design of a community-based double-blind randomized clinical trial of an HPV 16 and 18 vaccine in Guanacaste, Costa Rica.", 《VACCINE》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL210977A0 (en) | 2011-04-28 |
WO2010012780A1 (en) | 2010-02-04 |
AU2009275909A1 (en) | 2010-02-04 |
EA201170264A1 (ru) | 2011-08-30 |
BRPI0916732B1 (pt) | 2021-06-29 |
RS53607B1 (en) | 2015-04-30 |
US20110189229A1 (en) | 2011-08-04 |
HRP20141063T1 (hr) | 2015-01-02 |
MA32554B1 (fr) | 2011-08-01 |
EP2318042B1 (en) | 2014-08-20 |
CO6341567A2 (es) | 2011-11-21 |
KR20110053340A (ko) | 2011-05-20 |
DOP2011000031A (es) | 2011-02-28 |
PL2318042T3 (pl) | 2015-02-27 |
ES2519490T3 (es) | 2014-11-07 |
CA2732436C (en) | 2018-01-16 |
BRPI0916732A2 (pt) | 2017-01-31 |
EP2318042A1 (en) | 2011-05-11 |
PE20110327A1 (es) | 2011-06-29 |
NZ590919A (en) | 2012-10-26 |
PT2318042E (pt) | 2014-11-05 |
MX2011001218A (es) | 2011-03-15 |
CA2732436A1 (en) | 2010-02-04 |
JP6022159B2 (ja) | 2016-11-09 |
JP2011529475A (ja) | 2011-12-08 |
DK2318042T3 (da) | 2014-11-10 |
ZA201100889B (en) | 2012-04-25 |
SMT201400170B (it) | 2015-01-15 |
SI2318042T1 (sl) | 2014-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103028113B (zh) | 疫苗 | |
JP4546092B2 (ja) | ワクチン | |
EP2044953A1 (en) | Viral antigens | |
CN102159239A (zh) | 针对hpv的疫苗 | |
MX2011013744A (es) | Construcciones novedosas de proteinas del virus de papiloma humano (hpv) y su uso en la prevencion de la enfermedad por el hpv. | |
EP1758609B1 (en) | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 | |
KR101359943B1 (ko) | Hpv 16과 hpv 18 및 적어도 hpv 31, 45 또는 52로부터 선택된 또 다른 hpv 유형에 대한 백신 | |
KR20080005585A (ko) | 백신 | |
WO2004052395A1 (en) | L2-peptide of the human papillomavirus associated with virus-like particles | |
EP2827891A1 (en) | Method of vaccination against human papillomavirus | |
US7758866B2 (en) | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 | |
US20070020288A1 (en) | Vaccine | |
CN100418577C (zh) | Hpv-16和hpv-18l1vlp疫苗 | |
CN101217975A (zh) | 疫苗 | |
CN117285652A (zh) | 一种包括水痘带状疱疹病毒gE的融合蛋白、其制备方法与应用 | |
KR20080005583A (ko) | 백신 | |
Mandić | Prophylactic HPV vaccines | |
BRPI0610032A2 (pt) | uso de uma proteìna l1 do papilomavìrus humano ou fragmento imunogêico da mesma de um primeiro tipo de hpv, programa de vacinação para proteção contra a infecção e/ou doença por hiv, método para prevenção da infecção e/ou doença por hpv, composição de vacina, e, kit | |
BRPI0610396A2 (pt) | vacina de hpv multivalente, métodos para proteger um paciente contra a infecção, para prevenir ou reduzir a freqüênca de anormalidades citológicas em um paciente, para prevenir a formação de lesões cin histologicamente confirmadas e para fabricar a vacina, e, usos de uma composição, de uma vacina e de uma composição de vacina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110817 |