CN102153742B - 聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚氨基酸接枝共聚物，其主链由含有伯胺基的聚合物构成，支链由聚氨基酸构成，所述含有伯胺基的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中伯胺重复单元与所述聚氨基酸中氨基酸重复单元的摩尔比为1∶10～500，所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量为50000～20000000。本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚氨基酸接枝共聚物的制备方法。本发明提供的聚氨基酸接枝共聚物不仅具有良好的生物降解性、生物相容性和分子量可控性，而且作为支链的聚氨基酸的分子量也可控。
Description
技术领域
本发明属于聚氨基酸技术领域，尤其涉及一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法。
背景技术
聚氨基酸类高分子材料具有良好的生物降解性、生物相容性和规整的二级结构，而且具有良好的侧基可修饰性，在生物医学领域，如生物分离、组织工程、基因治疗和药物控制释放等方面具有广泛的应用前景。但是，大部分聚氨基酸均为疏水性物质，且聚氨基酸的降解速度较难控制，其应用受到一定限制。
通过向聚氨基酸高分子材料中引入第二组分制备共聚物是提高聚氨基酸高分子材料性能的重要途径之一，通过调节共聚物单体种类、各组分的配比得到的共聚物的分子量等因素控制共聚物的性能，赋予共聚物各组分材料的优点或新特点，扩大聚氨基酸共聚物的应用范围。
申请号为200710055314.1的中国专利文献公开了一种聚(N-异丙基丙烯酰胺)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法，首先以N-异丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和巯基乙胺为原料合成一端为氨基末端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，该聚(N-异丙基丙烯酰胺)与γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐或β-苄基-L-天冬氨酸酯-N-羧酸酐发生反应，脱除保护基后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)-聚氨基酸两嵌段共聚物，该方法通过将聚(N-异丙基丙烯酰胺)引入聚氨基酸体系中，使得到的两嵌段共聚物具有温度敏感性，可作为体内靶向药物释放的载体。申请号为200710055316.0的中国专利文献公开了一种聚L-谷氨酸-聚N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物及其制备方法，首先以γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐为原料发生开环聚合反应，脱去保护基后得到聚L-谷氨酸均聚物；然后以N-异丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和巯基乙胺为原料合成一端为氨基末端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)；在N-羟基琥珀酰亚胺的活化作用下，聚L-谷氨酸均聚物与该一端为氨基末端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)发生偶联反应，得到聚L-谷氨酸-聚N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物，该接枝共聚物具有温度敏感性，可作为体内靶向药物释放的载体。但是，上述两种共聚物均含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)生物相容性较差，影响材料的使用。
Macromolecules(Vol21，p1579～1583，1988)以生物相容性良好的水溶性壳聚糖为引发剂，在水溶液中引发谷氨酸甲酯-N-内羧酸酐的聚合，得到了生物相容性较好的壳聚糖-谷氨酸甲酯接枝共聚物，但是，该接枝共聚物中作为支链的聚谷氨酸甲酯的分子量较小，影响其应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法，本发明提供的聚氨基酸接枝共聚物具有良好的生物降解性、生物相容性和分子量可控性，且作为其支链的聚合物分子量可控。
本发明提供了一种聚氨基酸接枝共聚物，其主链由含有伯胺基的聚合物构成，支链由聚氨基酸构成，所述含有伯胺基的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中伯胺重复单元与所述聚氨基酸中氨基酸重复单元的摩尔比为1∶10～500，所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量为50000～20000000。
优选的，所述聚氨基酸为聚(L-谷氨酸)、聚(L-苯丙氨酸)或聚(L-赖氨酸)。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚氨基酸接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
含有伯胺基的聚合物与氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂、搅拌的条件下反应，得到聚氨基酸接枝共聚物，其中，所述含有伯胺基的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶10～500。
优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，还包括：
将所述聚氨基酸接枝共聚物脱保护。
优选的，所述聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)按照以下方法制备：
甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐在偶氮二异丁腈的作用下发生聚合反应，得到聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。
优选的，所述聚(L-赖氨酸)按照以下方法制备：
ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生开环聚合，得到聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)；
将所述聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)脱保护，得到聚(L-赖氨酸)。
优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
优选的，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为10000～40000。
优选的，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶100～400。
与现有技术相比，本发明以具有良好生物相容性的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖为主链，将聚氨基酸作为支链制备接枝共聚物，得到的接枝共聚物不仅具有良好的生物降解性、生物相容性和分子量可控性，而且作为支链的聚氨基酸的分子量也可控，从而扩大聚氨基酸共聚物的应用。
本发明以含有伯胺基的聚合物为引发剂，引发氨基酸-N-内羧酸酐开环聚合的同时，使得到的聚氨基酸接枝到所述含有伯胺基的聚合物上，得到聚氨基酸为支链的接枝共聚物。通过控制含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比即可调节聚氨基酸的数均分子量，所述聚氨基酸的数均分子量可达1000～50000，从而扩大聚氨基酸接枝共聚物的应用。
附图说明
图1为本发明实施例2提供的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例8提供的带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例8提供的带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物的红外谱图
图4为本发明实施例8提供的聚氨基酸接枝共聚物的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例8提供的聚氨基酸接枝共聚物的红外谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚氨基酸接枝共聚物，其主链由含有伯胺基的聚合物构成，支链由聚氨基酸构成，所述含有伯胺基的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中伯胺重复单元与所述聚氨基酸中氨基酸重复单元的摩尔比为1∶10～500，所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量为50000～20000000。
在本发明提供的聚氨基酸接枝共聚物中，其主链为含有伯胺基的聚合物，具体为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖。所述含有伯胺基的聚合物具有良好的生物降解性和生物相容性，不会影响得到的聚氨基酸接枝共聚物的生物相容性。所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，优选为1000～40000，更优选为5000～30000。
在本发明提供的聚氨基酸接枝共聚物中，其支链为聚氨基酸，所述聚氨基酸优选为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)、聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸)、聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸)、聚甘氨酸、聚(L-丙氨酸)、聚(L-缬氨酸)、聚(L-亮氨酸)、聚(L-异亮氨酸)、聚(L-苯丙氨酸)、聚(L-脯氨酸)、聚(L-色氨酸)、聚(L-丝氨酸)、聚(L-酪氨酸)、聚(β-苄氧羰基-L-半胱氨酸)、聚(L-蛋氨酸)、聚(L-天冬酰胺)、聚(L-谷氨酰胺)、聚(L-苏氨酸)、聚(γ-苯甲基-L-天冬氨酸)、聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)、聚(L-赖氨酸)、聚精氨酸或聚组氨酸，优选为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸)、聚(L-谷氨酸)、聚(L-苯丙氨酸)、聚(L-赖氨酸)或聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)，更优选为聚(L-谷氨酸)、聚(L-苯丙氨酸)或聚(L-赖氨酸)。
在所述聚氨基酸接枝共聚物中，作为支链的聚氨基酸的数均分子量优选为1000～50000，更优选为10000～40000，最优选为20000～30000。所述聚氨基酸的数均分子量可调，从而扩大了聚氨基酸接枝共聚物的应用范围。
在所述聚氨基酸接枝共聚物中，作为主链的含有伯胺基的聚合物中伯胺重复单元与作为支链的聚氨基酸中氨基酸重复单元的摩尔比为1∶10～500，优选为1∶100～400，更优选为1∶200～300。
所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量为50000～20000000，优选为70000～10000000，更优选为100000～8000000。
本发明以具有良好生物相容性的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖为主链，将聚氨基酸作为支链制备接枝共聚物，得到的接枝共聚物不仅具有良好的生物降解性、生物相容性和分子量可控性，而且作为支链的聚氨基酸的分子量也可控，从而扩大聚氨基酸共聚物的应用。
本发明还提供了一种聚氨基酸接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
含有伯胺基的聚合物与氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂、搅拌的条件下反应，得到聚氨基酸接枝共聚物，其中，所述含伯胺的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶10～500。
所述含有伯胺基的聚合物具有良好的生物降解性和生物相容性，不会影响得到的聚氨基酸接枝共聚物的生物相容性。所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，优选为1000～40000，更优选为5000～30000。
所述含有伯胺基的聚合物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，其中，所述壳聚糖可以从市场上购得，所述聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)优选按照以下方法制备：
甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐在偶氮二异丁腈的作用下发生聚合反应，得到聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。
将甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐溶于水中，然后加入偶氮二异丁腈，通过冷冻、抽真空和熔融循环3次除去体系中的氧气后密封反应体系，甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐在偶氮二异丁腈的作用下发生聚合反应，得到聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。所述甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐与所述偶氮二异丁腈的摩尔比优选为10～400∶1，更优选为20～300∶1；所述聚合反应的温度优选为60℃～100℃，更优选为70℃～90℃；所述聚合反应的时间优选为20h～40h，更优选为25h～35h。反应结束后，将反应混合物用乙醚沉降、过滤，继续用乙醚洗涤、真空干燥后，即可得到聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。
所述聚(L-赖氨酸)优选按照以下方法制备：
ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生开环聚合，得到聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)；
将所述聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)脱保护，得到聚(L-赖氨酸)。
将ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐溶解于有机溶剂中，然后加入伯胺引发剂，搅拌条件下，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐发生开环聚合反应，生成聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)。所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述伯胺引发剂优选为正己胺或丙炔胺；所述ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐与所述伯胺引发剂的摩尔比优选为5～200∶1，更优选为10～150∶1；所述开环聚合反应的时间优选为70h～80h，更优选为72h；所述开环聚合反应的温度优选为20℃～40℃，更优选为25℃～35℃。
将所述聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)脱保护，得到聚(L-赖氨酸)。所述脱保护优选包括以下步骤：
将聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)在25℃下用三氟乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚(L-赖氨酸)。
所述氨基酸-N-内羧酸酐可以为带有保护基的氨基酸-N-内羧酸酐，也可以为不带保护基的氨基酸-N-内羧酸酐，优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐和L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐，更优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
将含有伯胺基的聚合物与氨基酸-N-内羧酸酐溶解于有机溶剂中，搅拌的条件下，氨基酸-N-内羧酸酐在伯胺基的作用下发生开环聚合，同时接枝到所述聚合物上，得到聚氨基酸接枝共聚物。所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述反应温度优选为20℃～40℃，更优选为25℃～35℃；所述反应时间优选为60h～80h，更优选为65h～75h。
在本发明中，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶10～500，优选为1∶100～400，更优选为1∶200～300。通过控制二者的比例可调节得到的氨基酸接枝共聚物支链上聚氨基酸的数均分子量，从而扩大聚氨基酸接枝共聚物的应用。本发明得到的聚氨基酸接枝共聚物中，聚氨基酸的数均分子量为1000～50000，优选为10000～40000，更优选为20000～30000。
反应完毕后，将反应产物在乙醚中沉降、过滤、洗涤，然后真空干燥后即可得到聚氨基酸接枝共聚物。
在本发明中，当氨基酸-N-内羧酸酐为带有保护的氨基酸-N-内羧酸酐，如γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐等时，优选还包括对得到的聚氨基酸接枝共聚物进行脱保护处理的步骤。
当保护基为苯甲基时，所述脱保护具体包括以下步骤：
将聚氨基酸接枝共聚物在25℃下用二氯乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到脱保护的聚氨基酸接枝共聚物。
当保护基为苄氧羰基时，所述脱保护具体包括以下步骤：
将聚氨基酸接枝共聚物在25℃下用三氟乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到脱保护的聚氨基酸接枝共聚物。
本发明以含有伯胺基的聚合物为引发剂，引发氨基酸-N-内羧酸酐开环聚合的同时，使得到的聚氨基酸接枝到所述含有伯胺基的聚合物上，得到聚氨基酸为支链的接枝共聚物。通过控制含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比即可调节聚氨基酸的数均分子量，所述聚氨基酸的数均分子量可达1000～50000，从而扩大聚氨基酸接枝共聚物的应用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中，所用原料均为从市场上购得或者按照常规方法制得，各产物产率＝实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100％。
实施例1～3聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)的制备
分别向反应瓶中加入1.6562g(0.01mol)甲基丙烯酸-2氨基乙酯·盐酸盐和10mL水，搅拌使所述甲基丙烯酸-2氨基乙酯·盐酸盐溶解，得到水溶液；搅拌的条件下分别向所述水溶液中加入0.002mol、0.0001mol和0.00005mol偶氮二异丁腈，升温至80℃继续搅拌反应24h，将反应混合液用100mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤3次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。
以氘代水为溶剂对实施例2制备的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例2提供的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)的核磁共振氢谱图，在图1中，化学位移为4.30ppm的信号峰属于聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)中侧基上与氧原子相连的亚甲基；化学位移为3.39ppm的信号峰属于侧基上与氮原子相连的亚甲基；化学位移为0.94～1.14ppm的信号峰属于聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)中主链上的甲基；化学位移为2.06ppm的信号峰属于主链上的亚甲基。由图1可知，实施例2得到的产物为聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)。
用凝胶渗透色谱法测定所述聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)的数均分子量，并根据该数均分子量计算其平均聚合度，结果参见表1。
表1 本发明实施例1～3提供的产物的数均分子量、平均聚合度及产率
实施例4～6聚(L-赖氨酸)的制备
分别向反应瓶中加入3.0631g(0.01mol)的ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌将所述单体溶解。搅拌的条件下分别向所述溶液中加入0.0020mol、0.00007mol和0.00003mol正己胺，25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，将反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)。
对所述聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量和平均聚合度，结果参见表2。
表2 本发明实施例4～6提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚(L-赖氨酸)。
对所述聚(L-赖氨酸)进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表3。
表3 本发明实施例4～6提供的产物的数均分子量及产率
实施例7～9聚氨基酸接枝共聚物的制备
分别向干燥反应瓶中加入0.0166g实施例1～3制备的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、2.6325gγ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
以氘代三氟乙酸为溶剂分别对上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，结果参见图2，图2为本发明实施例8提供的带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物的核磁共振氢谱图，在图2中，化学位移6.98ppm的信号峰为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中侧基上苯环的信号峰，4.83ppm为与苯环相连的亚甲基的信号峰，4.43ppm为主链上次甲基的信号峰，2.21ppm侧基上与羰基相连的亚甲基的信号峰，1.91ppm、1.71ppm为侧基上与主链相连的亚甲基的信号峰。
分别对上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行红外分析，结果参见图3，图3为本发明实施例8提供的带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物的红外谱图，在图3中，波数为1654cm-1出现的峰位羰基的伸缩振动吸收峰(vC＝O)；波数为1546cm-1出现的峰为N-H摇摆振动的吸收峰(δN-H)。
由图2和图3可知，聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐发生了反应，生成了接枝共聚物。
根据所述核磁共振谱图计算所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量和平均聚合度，结果参见表4。
表4 本发明实施例7～9提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
以氘代三氟乙酸为溶剂分别对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，结果参见图4，图4为本发明实施例8提供的聚氨基酸接枝共聚物的核磁共振氢谱图，在图4中，化学位移4.43ppm为主链上次甲基的信号峰，2.21ppm侧基上与羰基相连的亚甲基的信号峰，1.91ppm、1.71ppm为侧基上与主链相连的亚甲基的信号峰。
分别对上述聚氨基酸接枝共聚物进行红外分析，结果参见图5，图5为本发明实施例8提供的聚氨基酸接枝共聚物的红外谱图，在图5中，波数为1647cm-1出现的峰位羰基的伸缩振动吸收峰(vC＝O)；波数为1538cm-1出现的峰为N-H摇摆振动的吸收峰(δN-H)。
由图4和图5可知，得到的聚氨基酸接枝共聚物中不存在苯甲基。
根据所述核磁共振谱图计算所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量和平均聚合度，结果参见表5。
表5 本发明实施例7～9提供的产物的数均分子量及产率
实施例10～12聚氨基酸接枝共聚物的制备
分别向干燥反应瓶中加入0.0166g实施例2制备的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和无水N，N-二甲基甲酰胺，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的加入量分别为0.1316g、5.265g和10.53g，N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为2mL、50mL和100mL，将所述原料搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液分别用20mL、500mL和1000mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表6。
表6 本发明实施例10～12提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表7。
表7 本发明实施例10～12提供的产物的数均分子量及产率
实施例13聚氨基酸接枝共聚物的制备
向干燥反应瓶中加入0.0166g实施例2制备的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、1.9118gL-苯丙氨酸-N-内羧酸酐单体和20mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为1426200，反应产率为88.7％。
实施例14聚氨基酸接枝共聚物的制备
向干燥反应瓶中加入0.0166g实施例2制备的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、3.0631gε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为2609000，反应产率为89.7％。
将1g上述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为1281500，反应产率为88.9％。
实施例15～17聚氨基酸接枝共聚物的制备
分别向干燥反应瓶中加入0.0128g实施例4～6制备的聚(L-赖氨酸)、2.6325gγ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量和平均聚合度，结果参见表8。
表8 本发明实施例15～17提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表9。
表9 本发明实施例15～17提供的产物的数均分子量及产率
实施例18～20聚氨基酸接枝共聚物的制备
分别向干燥反应瓶中加入0.0128g实施例5制备的聚(L-谷氨酸)、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和无水N，N-二甲基甲酰胺，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的加入量分别为0.1316g、5.265g和10.53g，N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为2mL、50mL和100mL，将所述原料搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液分别用20mL、500mL和1000mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表10。
表10 本发明实施例18～20提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表11。
表11 本发明实施例18～20提供的产物的数均分子量及产率
实施例21聚氨基酸接枝共聚物的制备
向干燥反应瓶中加入0.0128g实施例5制备的聚(L-赖氨酸)、1.9118gL-苯丙氨酸-N-内羧酸酐单体和20mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为2190300，反应产率为91.6％。
实施例22聚氨基酸接枝共聚物的制备
向干燥反应瓶中加入0.0128g实施例5制备的聚(L-赖氨酸)、3.0631gε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为4005800，反应产率为88.6％。
将1g上述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为1967400，反应产率为89.9％。
实施例23～25聚氨基酸接枝共聚物的制备
向干燥反应瓶中分别加入0.0162g数均分子量为1000、15000、30000的脱乙酰度为100％的壳聚糖、2.6325gγ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量和平均聚合度，结果参见表12。
表12 本发明实施例23～25提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表13。
表13 本发明实施例23～25提供的产物的数均分子量及产率
实施例26～28聚氨基酸接枝共聚物的制备
分别向干燥反应瓶中加入0.0162g数均分子量为15000的、脱乙酰度为100％的壳聚糖、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和无水N，N-二甲基甲酰胺，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的加入量分别为0.1316g、5.265g和10.53g，N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为2mL、50mL和100mL，将所述原料搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液分别用20mL、500mL和1000mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表14。
表14 本发明实施例26～28提供的中间产物的数均分子量、平均聚合度及产率
分别将1g上述带有苯甲基保护基的聚氨基酸接枝共聚物用10mL二氯乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，分别得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并根据核磁共振谱图计算其数均分子量，结果参见表15。
表15 本发明实施例26～28提供的产物的数均分子量及产率
实施例29
向干燥反应瓶中加入0.0162g数均分子量为15000的、脱乙酰度为100％的壳聚糖、1.9118gL-苯丙氨酸-N-内羧酸酐单体和20mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为1376500，反应产率为88.7％。
实施例30
向干燥反应瓶中加入0.0162g数均分子量为15000的、脱乙酰度为100％的壳聚糖、3.0631gε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐单体和30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后继续在25℃下搅拌反应72h，反应结束后，将得到的反应混合液用300mL乙醚沉降、过滤，然后用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物。
对所述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为2514200，反应产率为88.6％。
将1g上述苄氧羰基保护的聚氨基酸接枝共聚物用10mL三氟乙酸溶解，搅拌条件下加入3mL质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚氨基酸接枝共聚物。
对所述氨基酸接枝共聚物进行核磁共振分析，并计算其数均分子量，其数均分子量为1236400，反应产率为90.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种聚氨基酸接枝共聚物，其主链由含有伯胺基的聚合物构成，支链由聚氨基酸构成，所述含有伯胺基的聚合物为聚（甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐），所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中伯胺重复单元与所述聚氨基酸中氨基酸重复单元的摩尔比为1∶10～500，所述聚氨基酸接枝共聚物的数均分子量为50000～20000000。
2.根据权利要求1所述的聚氨基酸接枝共聚物，其特征在于，所述聚氨基酸为聚（L-谷氨酸）、聚（L-苯丙氨酸）或聚（L-赖氨酸）。
3.如权利要求1所述的聚氨基酸接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
含有伯胺基的聚合物与氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂、搅拌的条件下反应，得到聚氨基酸接枝共聚物，其中，所述含有伯胺基的聚合物为聚（甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐），所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为500～50000，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1:10～500。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，还包括：
将所述聚氨基酸接枝共聚物脱保护。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述聚（甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐）按照以下方法制备：
甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐在偶氮二异丁腈的作用下发生聚合反应，得到聚（甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐）。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求3～7任意一项所述的方法，其特征在于，所述含有伯胺基的聚合物的数均分子量为10000～40000。
9.根据权利要求3～7任意一项所述的方法，其特征在于，所述含有伯胺基的聚合物中的伯胺与氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶100～400。
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