CN102151316A - 一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物及其制备方法。本发明中药组合物由薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草制成。本发明中药组合物治疗糖尿病周围神经病变性疼痛效果显著，复发率很低，无不良反应。

Description

一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物。

背景技术

糖尿病是临床常见病，尤其是糖尿病的并发症给人们带来无限的痛苦。糖尿病周围神经病变性疼痛是神经病理性疼痛的一种，是糖尿病常见并发症之一。神经病理性疼痛的临床起因广泛，症状多样，病理机理复杂，常规的止痛药如阿片类强效麻醉性镇痛剂以及非甾体抗炎药对它都没有明显的疗效，因而成为临床治疗的难点之一。抗抑郁药、抗惊厥药和抗癫痫药是治疗神经病理性疼痛的常用药物，但是这些药物的不良反应大。例如，《抗癫痫药的不良反应》(药学研究与服务，2001年1卷1期第57-60页)一文公开了加巴喷丁的常见不良反应包括嗜睡、头晕、共济失调、疲劳、眼球震颤、头痛、恶心、呕吐和复视等。糖尿病周围神经病变性疼痛患者需要经常服药，长期服用这些化学药物会给患者带来其他不适感。

《糖尿病痛性神经病治疗的现状和未来》(国际药学研究杂志，2007年10月，第34卷第5期377-379页)一文中指出，虽然目前讨论了大量的糖尿病痛性神经病(DPN)治疗药，但尚未发现对病因或症状都完全有效的药物。

发明内容

由于，目前临床治疗药物疗效不确切且不良反应大，本发明提供了一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物，它由薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草制得。针对糖尿病周围神经病变性疼痛发病机制复杂的特点，该中药组合物通过多靶点治疗糖尿病周围神经病变性疼痛效果显著，复发率很低，且无不良反应。

发明人根据多年的临床研究认为，糖尿病周围神经病变性疼痛是一种典型的糖尿病并发症。中医强调标本兼治，尤其侧重于从发病原因上对其进行根本性治疗。糖尿病周围神经病变是以脾虚失运为本，淤血痰浊为标。脾虚失其运化，则气血不能畅通于全身，脉络失养，不通则痛。中医药治疗应该以健脾补气为主，使气血运行于全身，饱养经络，气血通达顺畅，通则不痛。同时辅助用药以活血养经、活络通络、止痛散瘀，从而达到标本兼治的目的。

薏苡仁健脾渗湿为君药。黄芪补气固表，党参补中益气，两者为臣药。薏苡仁、黄芪和党参从根本上治疗糖尿病周围神经病变性疼痛。龙血竭活血散瘀，独活调和经络，海风藤祛风湿、通经络、止痹痛，川芎活血行气，使患者体内增加的血气运行流畅，龙血竭、独活、海风藤和川芎为佐药，共同起到活血止痛、调和经络的功效；甘草调和诸药，为使药。

本发明对上述诸药的重量份数进行了优选。优选地，本发明的中药组合物由以下重量份数的原料制成：薏苡仁30-50份，黄芪20-40份，党参15-25份，龙血竭10-20份，独活10-20份，川芎5-15份，海风藤5-15份，甘草3-9份。进一步优选地，本发明的中药组合物由以下重量份的原料制成：薏苡仁40份，黄芪30份，党参20份，龙血竭15份，独活15份，川芎10份，海风藤10份，甘草6份。

本发明的中药组合物可以制备成临床上常用汤剂、酊剂、片剂、胶囊、颗粒剂或口服液。优选地，本发明的中药组合物制备成临床上常用的胶囊、颗粒剂或口服液。

本发明还提供了一种制备本发明中药组合物的方法，它包括以下步骤：

首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；其次，按粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；最后，在中药浸膏的基础上加入赋形剂制得胶囊剂、颗粒剂或溶液剂。所述的赋形剂选自水、淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和苯甲酸钠中的一种或多种。

优选地，上述制备方法中，乙醇溶液的体积浓度为50％～80％；回流时间为3h；乙醇溶液的加入重量为粗粉总重量的5～7倍。

本发明还重点考察了本发明药物组合物对糖尿病周围神经病变疼痛模型大鼠的影响(见试验例1)。实验结果(见表1)表明：与模型组相比，中药高剂量组、中剂量组、低剂量组对糖尿病周围神经病变性疼痛表现出显著的治疗作用，且随着用药时间的延长，糖尿病神经病理性疼痛大鼠的机械痛阈和热痛阈逐渐向正常大鼠靠近。与加巴喷丁组相比，中药高剂量组、中剂量组、低剂量组对模型大鼠的机械痛阈和热痛阈的改善具有显著性差异(p＜0.05)。这表明本发明的中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛的治疗效果显著优于加巴喷丁。

本发明还研究了本发明的中药组合物对L5/L6脊髓神经结扎模型致神经病理性疼痛模型大鼠的疗效(见试验例2)。试验结果(见表2)发现，本发明中药组合物具有使由神经障碍导致的痛觉阈值恢复到正常水平的镇痛作用。与加巴喷丁组相比，中药组合物A～E共计5个组显示出显著的差异，这说明本发明中药组合物镇痛作用优于加巴喷丁组，尤其是中药C、D、E组的镇痛作用更显著优于加巴喷丁组。

另外，发明人通过常年的临床试验研究发现，本发明的中药组合物疗效确切，标本兼治，不易复发，且无任何不良反应。而常规的治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的药物不良反应较大，进一步增加了病人的痛苦。使用本发明中药组合治愈糖尿病周围神经病变性疼痛患者6个月内的复发率为0，一年内的复方率仅仅为2％；而常规的治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的药物在6个月内的复发率高达10％以上。

为此，本发明提供了一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的方法，即给予本发明的中药组合物。按照生药量计，本发明中药组合物的用于治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的每日给药剂量为：薏苡仁30-50g，黄芪20-40g，党参15-25g，龙血竭10-20g，独活10-20g，川芎5-15g，海风藤5-15g，甘草3-9g。优选地，本发明中药组合物的用于治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的每日给药剂量为：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

总之，本发明与现有技术相比，具有如下突出的优势：

(1)本发明中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛具有很好的镇痛作用，并且其治疗效果显著优于加巴喷丁，取得了预料不到的技术效果。

(2)本发明中药组合物属于纯中药制剂，无任何不良反应，不会给糖尿病患者带来额外的不适感。增加了患者服药的顺应性。

(3)本发明中药组合物运用中医药治病原理，标本兼治，不易复发。

具体实施方式

以下通过具体实施方法进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。

第一部分本发明中药组合物制剂及其制备方法

实施例1胶囊剂

处方：薏苡仁30g，黄芪20g，党参15g，龙血竭10g，独活10g，川芎5g，海风藤5g，甘草3g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的5倍加入体积浓度为50％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次，将糊精、微晶纤维素与中药浸膏放入研钵中研磨混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例2胶囊剂

处方：薏苡仁50g，黄芪40g，党参25g，龙血竭20g，独活20g，川芎15g，海风藤15g，甘草9g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的5倍加入体积浓度为50％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次，将糊精、微晶纤维素与中药浸膏放入研钵中研磨混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例3胶囊剂

处方：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的5倍加入体积浓度为50％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次，将糊精、微品纤维素与中药浸膏放入研钵中研磨混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例4胶囊剂

处方：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的4倍加入体积浓度为40％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次，将糊精、微晶纤维素与中药浸膏放入研钵中研磨混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例5胶囊剂

处方：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的9倍加入体积浓度为95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次，将糊精、乳糖、微晶纤维素与中药浸膏放入研钵中研磨混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例6颗粒剂

处方：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次按照中药浸膏、糊精和乳糖的重量比为2∶1∶1加入糊精和乳糖混合均匀，混合后进行喷雾干燥，整粒，分装，即得。

实施例7口服液

处方：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

制备工艺：首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；再按粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；其次按照中药浸膏、糊精和乳糖的重量比为2∶1∶1加入糊精和乳糖混合均匀，加入1g苯甲酸钠和适量的纯化水，搅拌均匀即得口服液。

第二部分本发明中药组合物药效学研究

试验例1本发明中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛模型大鼠的影响

1、试验材料

1.1实验动物及实验用品

健康雄性SD大鼠100只，体重180～220g，SPF级；

链脲佐菌素(STZ，sigma公司生产，美国)；

ZHLUO/B型鼠尾光热测痛仪；

YLS 3E型电子压痛仪(购自安徽淮北正华生物仪器设备有限公司)；

STZ溶液配制：将STZ溶于pH 4.2、0.1mmol/L柠檬酸缓冲液中，溶液现用现配，浓度为3.75％(W/V)，即0.5ml/100g。

1.2试验模型的建立

100只大鼠随机留取12只作为正常对照组，其余88只大鼠禁食12h后按75mg·kg^-1一次性腹腔注射STZ溶液。

血糖测定：造模7d后测尾静脉血糖，血糖≥16mmol/L则为糖尿病大鼠，实验中有80只大鼠成功建成DM模型(模型组)。STZ注射前和注射后第7、21、35、49d检测血糖，血糖低于16mmol/L则弃用。

机械痛阈测定：于STZ注射前、注射后21、35、49d测定机械痛阈。将大鼠置于装有音频放大器的透明有机玻璃固定筒内，鼠尾露筒外，在距尾尖5cm处标记。大鼠适应环境15min，待大鼠梳理和探究活动消失后，将鼠尾标记处置于电子压痛仪压头处，向鼠尾施压(每秒增加10g)，当大鼠出现疼痛反应如嘶鸣、挣扎则停止施压，记录施压数据(g)，连续测定5次，每次间隔10min，取平均值作为机械痛阈值。若压力值超过500g则剔除。

热痛阈测定：测定时间点、准备方法同机械痛阈。ZHLUO/B型鼠尾测痛仪的加热温度设定为49℃，达到设定值后将辐射光源对准距尾尖4cm处，记录从光照开始到鼠尾翘起的时间(s)。若光照时间超过15s鼠尾仍未翘起则剔除，测定5次，每次间隔10min，取均值作为热痛阈值。

造模结果：注射链脲佐菌素的大鼠经血糖测定筛选、机械痛阈和热痛阈筛选后剩余大鼠即为造模成功的糖尿病神经病理性疼痛大鼠，大鼠造模成功70只。

1.3动物分组及给药

选取成功造模的糖尿病神经病理性大鼠60只，随机分成5组，每组12只，分别给予下列药物，另增加1个正常对照组12只。

正常组：灌胃给予蒸馏水；

模型组：灌胃给予蒸馏水；

加巴喷丁组：灌胃给予120mg/kg的加巴喷丁；

中药低剂量组：灌胃给予30g总生药量/kg的本发明实施例3制备的胶囊剂；

中药中剂量组：灌胃给予60g总生药量/kg的本发明实施例3制备的胶囊剂；

中药高剂量组：灌胃给予90g总生药量/kg的本发明实施例3制备的胶囊剂。

各给药组药物用适量蒸馏水溶解，灌胃给药，每天给药一次。给药7d后，测定各给药组大鼠的机械痛阈值和热痛阈值。痛阈值的增加幅度越高，表示镇痛效果越好。

1.4数据处理

将以上所得实验数据按照以下方法进行统计学处理：

采用SPSS13.0统计软件，计算数据以均数±标准差

表示，多组资料比较采用方差分析，组内比较采用t检验。以p＜0.05为有统计学意义。

2、试验结果

试验结果表明(见表1)：

(1)与正常组相比，模型组机械痛阈和热痛阈下降显著(p＜0.01)，表明采用注射链脲佐菌素所得糖尿病周围神经病变性疼痛大鼠模型理想，符合实验需要；加巴喷丁对模型大鼠机械痛阈和热痛阈有一定的升高作用，且与模型组相比具有统计学意义，但是其治疗效果并不随治疗时间延长而增强。

(2)与模型组相比，中药高剂量组、中剂量组、低剂量组对糖尿病周围神经病变性疼痛表现出显著的治疗作用，且随着用药时间的延长，模型大鼠的机械痛阈和热痛阈逐渐向正常大鼠组接近。

(3)与加巴喷丁组相比，中药高剂量组、中剂量组、低剂量组对模型大鼠的机械痛阈和热痛阈的改善具有显著性差异(p＜0.05)。这表明本发明的中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛的治疗效果显著优于加巴喷丁。

表1中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛模型大鼠的治疗作用

注：与模型组比较^#p＜0.05，

与模型组比较^##p＜0.01；

与加巴喷丁组比较^*p＜0.05。

试验例2本发明中药组合物对神经病理性疼痛模型大鼠的疗效观察

1、实验方法

雄性SD大鼠70只。采用L5/L6脊髓神经结扎模型，检验对神经病理性疼痛的镇痛作用。即，在苯巴比妥麻醉下，用丝线对雄性SD大鼠的左侧L5和L6坐骨神经进行结扎手术，采用冯弗莱纤维丝在神经结扎大鼠的手术侧肢体上施加重量，直到看到回避反应为止，将看到回避反应时的最小强度(g)作为痛觉阈值(g)。从手术日起7-14天后、在稳定了并且看到阈值的降低后进行药物评价。进行药物评价的前一天实施冯弗莱测试进行分组，以减少痛觉阈值的平均值的变动。70只SD大鼠共分为7组，每组10只，具体分组如下：

模型对照组：灌胃给予蒸馏水；

加巴喷丁组：灌胃给予120mg/kg的加巴喷丁；

中药A组：灌胃给予30g总生药量/kg的实施例1制备的胶囊；

中药B组：灌胃给予30g总生药量/kg的实施例2制备的胶囊；

中药C组：灌胃给予30g总生药量/kg的实施例3制备的胶囊；

中药D组：灌胃给予30g总生药量/kg的实施例6制备的颗粒剂；

中药E组：灌胃给予30g总生药量/kg的实施例7制备的口服液。

加巴喷丁给药2小时后测定痛觉阈值，中药组合物三个组给药3小时后测定痛觉阈值。以正常侧肢体的痛觉阈值作为100％，手术侧肢体的痛觉阈值作为0％时药物的痛觉阈值改善率(平均值±标准偏差)作为药物评价的指标。评价方法采用的是S.K.Joshi等人的方法(Neuroscience，2006年143卷p587-596)。使用Student-t检验，进行模型组与给药组之间的显著性差异检验。

2、实验结果

试验结果表明(如表2)：

(1)与模型组相比，灌胃给药的各实验组显示出显著的差异，而且还显示出痛觉阈值改善到正常侧肢体阈值水平的效果。这说明本发明中药组合物具有使由神经障碍导致的痛觉阈值恢复到正常水平的镇痛作用。

(2)与加巴喷丁组相比，中药组合物A～E共计5个组显示出显著的差异，这说明本发明中药组合物镇痛作用优于加巴喷丁组。尤其是中药C、D、E组的镇痛作用更显著优于加巴喷丁组。

(3)在镇痛效果上，中药组合物A～E共计5个组之间也存在差异。中药C、D、E组的镇痛作用显著优于中药A、B组，这说明不同重量配比的中药组合物对神经病理性疼痛的镇痛作用有差异，尤其以如下重量份数的中药组合物治疗神经病理性疼痛效果最佳：薏苡仁40份，黄芪30份，党参20份，龙血竭15份，独活15份，川芎10份，海风藤10份，甘草6份。

表2本发明中药组合物对神经病理性疼痛模型大鼠的疗效

注：与模型组比较^#p＜0.05，^##p＜0.01；

与加巴喷丁组比较^*p＜0.05；

与中药A组相比，^▲p＜0.05；

与中药B组相比，^Δp＜0.05。

由于已经通过以上实施例描述了本发明的产品、制备方法及其用途。任何等同替换对于本领域的技术人来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：

薏苡仁30-50份，黄芪20-40份，党参15-25份，龙血竭10-20份，

独活10-20份，川芎5-15份，海风藤5-15份，甘草3-9份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：薏苡仁40份，黄芪30份，党参20份，龙血竭15份，独活15份，川芎10份，海风藤10份，甘草6份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所述的原料的重量为：薏苡仁40g，黄芪30g，党参20g，龙血竭15g，独活15g，川芎10g，海风藤10g，甘草6g。

4.如权利要求1～3任一所述的中药组合物，其特征在于它是胶囊、颗粒剂或口服液。

5.一种制备如权利要求4所述的中药组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤：

首先，按照重量份数称取薏苡仁、黄芪、党参、龙血竭、独活、川芎、海风藤和甘草，将其粉碎成粗粉；

其次，按粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液凹收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，于燥后即得中药浸膏；

最后，在中药浸膏的基础上加入赋形剂制得胶囊剂、颗粒剂或口服液，所述的赋形剂选自水、淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和苯甲酸钠中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的乙醇溶液的体积浓度为50％～80％。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的回流时间为3h。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的乙醇溶液的加入重量为粗粉总重量的5～7倍。

9.如权利要求1～3任一所述的中药组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的药物中的用途。