CN102151289B - 一种人凝血酶原复合物的生产方法 - Google Patents

一种人凝血酶原复合物的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及到一种人凝血酶原复合物的生产方法。其特点是：采用从血浆中直接分离提取，病毒灭活，精制，二次病毒灭活，即得人凝血酶原复合物成品。本发明采用从血浆中直接分离提取，分离条件温和，产品的批间差异小，凝血因子活性稳定，收获率高，且基本没有激活现象发生。病毒灭活工艺采用S/D法和干热灭活法相结合的方法，充分保证了产品的病毒安全性。

Description

一种人凝血酶原复合物的生产方法
技术领域
本发明涉及到一种人凝血酶原复合物的生产方法。
背景技术
人凝血酶原复合物(PCC)，是一种包含维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的制剂，主要是用来治疗乙型血友病和由于肝功能异常导致的凝血机能障碍。传统工艺多采用血液制品生产中的中间体-组分III中提取，由于组分III生产的前期操作对凝血因子的破坏作用，导致产品批间差异大，凝血因子活性不稳定，产品收率低并且部分凝血因子易被激活，在使用上容易引起血栓等不良反应。本发明采用从血浆中直接分离提取，分离条件温和，产品的批间差异小，凝血因子活性稳定，收获率高，凝血因子基本没有激活现象发生。由于人凝血酶原复合物(PCC)属于血液制品，理论上存在传播乙肝、丙肝、艾滋等病毒的风险，所以在工艺中采用有效的病毒灭活工艺是必要的，本发明采用S/D法和热处理(80℃，72小时)相结合的双重灭活方法，充分保证了产品的安全性。
发明内容
本发明提供一种人凝血酶原复合物(PCC)的生产方法，采用从血浆中直接分离，并采用S/D法和热处理(80℃，72小时)相结合的双重灭活方法，一方面使产品批间差异小，凝血因子活性稳定，收获率高，减少活化因子引起血栓的风险，同时充分保障病毒方面的安全性。本发明的目的是这样实现的：
A、分离提取
将原料血浆融化，保持血浆温度在0～4℃，在0～4℃下离心去除冷沉淀，去除冷沉淀的上清升温至12～14℃，加入溶胀的凝胶搅拌，吸附45分钟，收集凝胶，用洗涤液快速冲洗凝胶3次或以上，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在10IU/ml左右，计量浓缩液的重量；
B、病毒灭活
将浓缩液边搅拌边按10∶1比例缓慢加入11％(g/ml)的S/D溶液，使聚山梨酯-80最终浓度为1％(g/ml)，磷酸三丁酯的最终浓度为0.3％(g/ml)，加入S/D灭活液后，给蛋白液加温，使制品温度维持在24～26℃，保温6小时，进行病毒灭活，每半小时记录蛋白液温度一次；
C、精制
将病毒灭活结束的蛋白液加入平衡处理好的凝胶，吸附45～60分钟。用洗涤液快速洗涤凝胶3次或以上，以去除残余的S/D。再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再3～5倍体积透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在30IU/ml左右，将超滤浓缩后蛋白液，调整pH值为6.8～7.0，补加透析液，使制品的IX因子最终效价为25IU/ml左右，加入保护剂后除菌、分装、冻干；
D、二次病毒灭活
冻干后的制品经80℃，72小时干热处理，进行第二次病毒灭活；
步骤A和C中的洗涤液配方为：0.13M～0.15M氯化钠和0.01M～0.03M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤A和C中的洗脱液配方为：1.6M～2.0M氯化钠和0.01M～0.03M柠檬酸三钠。
步骤A和C中的透析液配方为：0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤B中的S/D液的配方是：11％(g/ml)聚山梨酯-80和3.3％(g/ml)磷酸三丁酯。
步骤C中的保护剂为1％～5％甘氨酸和2～10单位的肝素/ml。
步骤A和C中所用得凝胶是二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶或者二乙氨乙基交联葡聚糖凝胶，使用量为血浆总量的1％。
本发明的主要优点在于：本发明采用从血浆中直接分离提取，并防止了凝血因子在提取过程中被激活，提高了制品的稳定性，增加了凝血因子的收获率。同时，在工艺中采用有效的病毒灭活工艺，采用S/D法和干热处理相结合的双重灭活方法，对脂包膜病毒和非脂包膜病毒均进行了有效的灭活，充分保证了产品的病毒安全性。
附图说明
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1：
A、分离提取
将原料血浆融化，保持血浆温度在0℃，并在0℃下离心去除冷沉淀，去除冷沉淀的上清升温至12℃，加入1％溶胀的二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶搅拌，吸附45分钟，收集凝胶，用洗涤液快速冲洗凝胶3次，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在10IU/ml左右，计量浓缩液的重量；
B、病毒灭活
将浓缩液边搅拌边按10∶1比例缓慢加入11％S/D溶液，使聚山梨酯-80的最终浓度为1％(g/ml)，磷酸三丁酯的最终浓度为0.3％(g/ml)，加S/D灭活剂后，将蛋白液的温度维持在24～26℃，保温6小时，进行病毒灭活。每半小时记录蛋白液温度一次；
C、精制
将病毒灭活结束的蛋白液加入平衡处理好的凝胶，吸附45分钟。用洗涤液快速洗涤凝胶3次，以去除残余的S/D。再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再3倍体积透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在30IU/ml左右将超滤浓缩后蛋白液，调整蛋白液的pH值为6.9，补加透析液，使制品的IX因子最终效价为25IU/ml左右，加入保护剂后除菌、分装、冻干；
D、二次病毒灭活
冻干后的制品经80℃，72小时干热处理，进行第二次病毒灭活；即得人凝血酶原复合物成品。结果见表1.
表1：结果
Figure BSA00000429059300031
步骤A和C中的洗涤液配方为：0.13M氯化钠和0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤A和C中的洗脱液配方为：1.6M氯化钠和0.01M柠檬酸三钠。
步骤A和C中的透析液配方为：0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤B中的S/D液的配方是：11％(g/ml)聚山梨酯-80和3.3％(g/ml)磷酸三丁酯。
步骤C中的保护剂为1％甘氨酸和2单位的肝素/ml。
步骤A和C中所用得凝胶是二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶，使用量为血浆总量的1％。
实施例2：
A、分离提取
将原料血浆融化，保持血浆温度在2℃，并在2℃下离心去除冷沉淀，去除冷沉淀的上清升温至13℃，加入1％溶胀的二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶搅拌，吸附45分钟，收集凝胶，用洗涤液快速冲洗凝胶3次，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在10IU/ml左右，计量浓缩液的重量；
B、病毒灭活
将浓缩液边搅拌边按10∶1比例缓慢加入11％S/D溶液，使聚山梨酯-80的最终浓度为1％(g/ml)，磷酸三丁酯的最终浓度为0.3％(g/ml)，加S/D灭活剂后，将蛋白液的温度维持在24～26℃，保温6小时，进行病毒灭活。每半小时记录蛋白液温度一次；
C、精制
将病毒灭活结束的蛋白液加入平衡处理好的凝胶，吸附60分钟。用洗涤液快速洗涤凝胶3次，以去除残余的S/D。再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再4倍体积透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在30IU/ml左右将超滤浓缩后蛋白液，调整蛋白液的pH值为6.8，补加透析液，使制品的IX因子最终效价为25IU/ml左右，加入保护剂后除菌、分装、冻干；
D、二次病毒灭活
冻干后的制品经80℃，72小时干热处理，进行第二次病毒灭活；即得人凝血酶原复合物成品。结果见表2.
表2：结果
Figure BSA00000429059300051
步骤A和C中的洗涤液配方为：0.14M氯化钠和0.02M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤A和C中的洗脱液配方为：1.8M氯化钠和0.02M柠檬酸三钠。
步骤A和C中的透析液配方为：0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤B中的S/D液的配方是：11％(g/ml)聚山梨酯-80和3.3％(g/ml)磷酸三丁酯。
步骤C中的保护剂为3％甘氨酸和6单位的肝素/ml。
步骤A和C中所用得凝胶是二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶，使用量为血浆总量的1％。
实施例3
A、分离提取
将原料血浆融化，保持血浆温度在4℃，并在4℃下离心去除冷沉淀，去除冷沉淀的上清升温至14℃，加入1％溶胀的二乙氨乙基交联葡聚糖凝胶搅拌，吸附45分钟，收集凝胶，用洗涤液快速冲洗凝胶3次，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在10IU/ml左右，计量浓缩液的重量；
B、病毒灭活
将浓缩液边搅拌边按10∶1比例缓慢加入11％S/D溶液，使聚山梨酯-80的最终浓度为1％(g/ml)，磷酸三丁酯的最终浓度为0.3％(g/ml)，加S/D灭活剂后，将蛋白液的温度维持在24～26℃，保温6小时，进行病毒灭活。每半小时记录蛋白液温度一次；
C、精制
将病毒灭活结束的蛋白液加入平衡处理好的凝胶，吸附50分钟。用洗涤液快速洗涤凝胶3次，以去除残余的S/D。再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再4倍体积透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于0.85％(g/ml)，将制品浓缩至IX因子效价在30IU/ml左右将超滤浓缩后蛋白液，调整蛋白液的pH值为6.8，补加透析液，使制品的IX因子最终效价为25IU/ml左右，加入保护剂后除菌、分装、冻干；
D、二次病毒灭活
冻干后的制品经80℃，72小时干热处理，进行第二次病毒灭活；即得人凝血酶原复合物成品。结果见表3.
表3：结果
Figure BSA00000429059300061
步骤A和C中的洗涤液配方为：0.15M氯化钠和0.03M柠檬酸三钠，用盐
酸调溶液的pH值为6.8。
步骤A和C中的洗脱液配方为：2.0M氯化钠和0.03M柠檬酸三钠。
步骤A和C中的透析液配方为：0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8。
步骤B中的S/D液的配方是：11％(g/ml)聚山梨酯-80和3.3％(g/ml)磷酸三丁酯。
步骤C中的保护剂为5％甘氨酸和10单位的肝素/ml。
步骤A和C中所用得凝胶是二乙氨乙基交联葡聚糖凝胶，使用量为血浆总量的1％。

Claims (1)

1.一种人凝血酶原复合物的生产方法，包括：
A.分离提取
将原料血浆融化，保持血浆温度在0～4℃，在此温度下离心去除冷沉淀，把上清升温至12～14℃，加入溶胀的凝胶搅拌，吸附45分钟，收集凝胶，用洗涤液快速冲洗凝胶3次或以上，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于按g/ml为0.85％，将制品浓缩至IX因子效价在10IU/ml左右，计量浓缩液的重量；
B.S/D病毒灭活
将浓缩液边搅拌边按10∶1比例缓慢加入按g/ml为11％S/D溶液，使聚山梨酯-80的最终浓度为按g/ml为1％，磷酸三丁酯的最终浓度为按g/ml为0.3％，加入S/D后，将蛋白液的温度维持在24℃～26℃，保温6小时，进行病毒灭活，每半小时记录蛋白液温度一次；
C.精制
将S/D病毒灭活结束的蛋白液加入平衡处理好的凝胶，吸附45～60分钟，用洗涤液快速洗涤凝胶3次或以上，以去除残余的S/D，再用洗脱液浸泡10分钟/次，共洗3次，将制品洗脱下来，收集洗脱蛋白液进行超滤，预浓缩，再用3～5倍体积透析液超滤，使残余氯化钠浓度小于按g/ml为0.85％，将制品浓缩至IX因子效价在30IU/ml左右将超滤浓缩后蛋白液，调整PH值6.8～7.0，补加透析液，使制品的IX因子最终效价为25IU/ml左右，加入保护剂后除菌、分装、冻干；
D.二次病毒灭活
冻干后的制品经80℃，72小时干热处理，进行第二次病毒灭活；
其中步骤A和C中的洗涤液配方为：0.13M～0.15M氯化钠和0.01M～0.03M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8；
步骤A和C中的洗脱液配方为：1.6M～2.0M氯化钠和0.01M～0.03M柠檬酸三钠；
步骤A和C中的透析液配方为：0.01M柠檬酸三钠，用盐酸调溶液的pH值为6.8；
步骤A和C中所用的凝胶是二乙氨乙基交联琼脂糖凝胶，使用量为血浆总量的1％或凝胶是二乙氨乙基交联葡聚糖凝胶，使用量为血浆总量的1％；
步骤B中得S/D液的配方是：按g/ml为11％聚山梨酯-80和按g/ml为3.3％磷酸三丁酯；
步骤C所述的保护剂为1％～5％甘氨酸和2～10单位的肝素/ml。
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Inventor before: Chen Fengzhu

Inventor before: Yu Yang

Inventor before: Guo Jing

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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for producing human prothrombin complex

Effective date of registration: 20130516

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2013990000285

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20150312

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2013990000285

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for producing human prothrombin complex

Effective date of registration: 20150313

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000191

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20160413

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000191

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for producing human prothrombin complex

Effective date of registration: 20160418

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000303

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20180420

Granted publication date: 20130417

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000303

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No.77 Siping Road, Limin Economic Development Zone, Hulan District, Harbin City, Heilongjiang Province

Patentee after: Harbin pesfico biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 150078 No. 640 Airport Road, Daoli District, Heilongjiang, Harbin

Patentee before: HARBIN PAISI FEIKE BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.