CN102139086B - 一种治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，不但对肝郁脾虚型中风后抑郁症的精神抑郁、胸胁胀痛、身倦纳呆、心烦易怒、腹胀痛泻等症状有明显的治疗作用，在改善精神情志的同时，又能促进中风病人神经功能的恢复，且无头昏、乏力、嗜睡、口干、便秘、低血压、肝功能异常、癫痫、心律紊乱及中毒等明显毒副作用，本发明解决的技术方案是，该中药是由柴胡10-14g、郁金9-11g、当归10-14g、白芍10-14g、炒白术13.5-16.5g、茯苓9-11g、党参18-22g、陈皮9-11g、竹茹9-11g、栀子13.5-16.5g、薄荷4.5-5.5g、甘草2.7-3.3g制成，经常规浸泡、煎煮、过滤制备成汤剂或直接采用市售的单味中药配方颗粒调配组成，本发明具有可靠性、安全性、灵活性和非依赖性等优点。

Description

一种治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药(又称畅郁方)。

二、背景技术

21世纪以来，在世界卫生组织所公布的世界性疾病谱中，脑中风后抑郁(Post-Strokedepression，PSD)已成为世界范围内的疾病热点研究问题之一，越来越多地受到各国医学界的重视。中风后抑郁(PSD)是中风后最常见的情感障碍及并发症之一，主要表现为对情绪的控制能力差，惰性强，意志力减退，依赖性强，或易怒易躁，失望抱怨，甚至有自暴自弃，自杀倾向等，且发生率相当高，约22～60％的中风患者可发生抑郁，而且大多数发生在康复最佳时期。在中风发病初期，许多患者不了解疾病的本质，还抱有不切实际的幻想，一旦度过急性期，患者认识到自己将来可能存在的偏瘫、失语等，或对预后残损判断过重，即很快进入抑郁状态。此外，临床尚可见到一些不典型的PSD，即无明显的抑郁情绪，仅表现为周期性的各种躯体不适。中风病人的活动障碍常导致抑郁症的发生，而抑郁症又可影响中风病人的康复，形成恶性循环。PSD除造成情感上的痛苦外，还使患者的神经功能缺损恢复时间延长，生活质量下降，增加脑血管病的病死率，不仅给患者带来躯体上和精神上的痛苦，同时增加住院天数和医疗费用，增加了家庭和社会的负担。有文献报道，国外PSD发病率在20～79％，但多数在30～50％。国内PSD的发病率为34.2％～76.1％。在脑血管疾病急性期，PSD的发生率在40％～50％，以轻、中度抑郁为主，重度抑郁约占10％。脑中风并发抑郁症状的病死率是无抑郁症状的3～4倍，因此，加强PSD防治研究利于对中风功能的恢复，提高中风病人的生活质量。

PSD的发生除与中风部位及心理社会因素有关外，Vosel提出了原发性内源性机制学说，认为PSD的发生与大脑损害后神经生物学改变有关，PSD是病灶破坏了去甲肾上腺素(NE)能神经元和5-羟色胺(5-HT)能神经元及其通路，使这两种神经递质的水平下降而引起。

故治疗PSD应选用NE和5-HT双重再摄取抑制剂，且PSD对药物治疗的反应支持与功能性抑郁机制相同。PSD继发于脑中风基础之上，应用抗抑郁药物时考虑药物的相互作用、敏感性问题。常用药物有：①三环类药物，通过阻断或抑制神经递质的再摄取，增加突触间的浓度而起作用；②四环类抗抑郁药物，作用机制为选择性阻断突触前膜去甲肾上腺素能受体，同时还阻断5-HT受体；③5-HT再摄取抑制剂，选择性抑制突触前膜对5-HT的回收，对去甲肾上腺素影响较小，不影响多巴胺(DA)的回收。

但这些药物大多具有依赖性及明显的不良反应，如常见头昏、乏力、嗜睡、口干、便秘等，严重还可出现低血压、肝功能异常、癫痫、心律紊乱等副作用，过量服用甚至可导致急性中毒，其中尤以三环类抗抑郁药物中毒病情最为凶险，表现为谵妄、昏睡或昏迷，可能伴有严重的心脏并发症。而且这些药物对中风病人的神经功能损伤导致的肢体、言语不利等并无改善作用。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，不但对肝郁脾虚型中风后抑郁症的精神抑郁、胸胁胀痛、身倦纳呆、心烦易怒、腹胀痛泻等症状有明显的治疗作用，在改善精神情志的同时，又能促进中风病人神经功能的恢复，且无头昏、乏力、嗜睡、口干、便秘、低血压、肝功能异常、癫痫、心律紊乱及中毒等明显毒副作用。

本发明解决的技术方案是，该中药是由柴胡10-14g、郁金9-11g、当归10-14g、白芍10-14g、炒白术13.5-16.5g、茯苓9-11g、党参18-22g、陈皮9-11g、竹茹9-11g、栀子13.5-16.5g、薄荷4.5-5.5g、甘草2.7-3.3g制成，经常规浸泡、煎煮、过滤制备成汤剂或直接采用市售的单味中药配方颗粒调配组成。

本发明具有可靠性、安全性、灵活性和非依赖性等优点。

四、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1：

本发明可由柴胡12g、郁金10g、当归12g、白芍12g、炒白术15g、茯苓10g、党参20g、陈皮10g、竹茹10g、栀子15g、薄荷5g、甘草3g制成，经常规浸泡、煎煮、过滤制备成汤剂或直接使用市售的单味中药配方颗粒调配组成。

实施例2：

本发明由柴胡10g、郁金9g、当归10g、白芍10g、炒白术13.5g、茯苓9g、党参18g、陈皮9g、竹茹9g、栀子13.5g、薄荷4.5g、甘草2.7g制成，经常规浸泡、煎煮、过滤制备成汤剂或直接使用市售的单味中药配方颗粒调配组成。

实施例3：

本发明由柴胡14g、郁金11g、当归14g、白芍14g、炒白术16.5g、茯苓11g、党参22g、陈皮11g、竹茹11g、栀子16.5g、薄荷5.5g、甘草3.3g制成，经常规浸泡、煎煮、过滤制备成汤剂或直接使用市售的单味中药配方颗粒调配组成。

其中柴胡有发表退热，疏肝解郁作用；郁金有行气解郁、凉血清心、祛瘀止痛等作用，且现代药理研究证明其能降低全血粘度，抑制血小板聚集，醇提物能降低血浆纤维蛋白含量，利于中风后的康复；两者合用，共奏疏肝解郁之效，共为君药。

茯苓归心、脾、肾经，有宁心安神，健脾利水之效，《药性论》云：主惊痫，安神定志……。”《本草纲目》亦载其能安魂养神、开心益智、止健忘、和中益气。β-茯苓聚糖和茯苓糖(Pachymose)为其主要成份，具有增强免疫力和镇静作用。党参具有补中益气、健脾益肺之功，含有糖、磷酸盐、皂甙挥发油和生物碱等多种化学物质和人体必需的各类物质，增强机体免疫功能，且有资料表明其主要成分人参根皂甙、人参茎叶皂甙皆具抗抑郁活性。白术健脾益气、燥湿利水，具有抗衰老、免疫调节、强壮等多方面的作用，有研究表明白术水煎剂可减少小鼠在陌生环境下的自发活动和探究行为，降低小鼠的焦虑情绪，提高小鼠对环境的适应性，对小鼠的学习记忆能力的提高有明显的促进作用。陈皮辛散通温，气味芳香，常与人参、白术、茯苓等配合应用。李东垣曰：人以脾胃为主，而治病以调气为先，如欲调气健脾者，橘皮之功居其首焉。其既能健脾，又能行气宽中，因此不仅可辛散肝郁，且和白术同用，有补脾之功，与茯苓同用有祛湿之用，与竹茹同用有降气止呕之效。以上共为臣药，起健脾燥湿安神之效。

栀子味苦，性寒，归心、肺、三焦之经，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒的功效。《药类法象》云：“治心烦懊恼，烦不得眠，心神颠倒欲绝，……”，《医林纂要·药性》言其可“泻心火，安心神。”现代药理认为其化学成分具有镇静、消除失眠及过度疲劳、减少动脉硬化发生率的作用。白芍入肝、脾经。有柔肝敛阴、缓急止痛等功效，《滇南本草》言其可“泻脾热，止腹疼，止水泻，收肝气逆疼，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气疼痛。”其主要活性成分芍药甙对中枢神经系统有抑制作用、预防发生应激性溃疡，白芍总甙有抗炎、中枢性镇痛、解除平滑肌痉挛性收缩等作用，其与甘草联用可增加药效；有研究表明白芍高、中、低剂量组对小鼠抑郁模型均有较强的抗抑郁作用。当归归心、肝、脾经，芳香可以行气，味甘可以缓急，入之补气药中则补气，入之补血药中则补血，其中枢神经系统抑制作用及扩血管、抗血栓作用显著，挥发油有镇静、催眠、镇痛、麻醉等作用。竹茹善清热化痰，开郁除烦，烦躁惊悸属热者皆可投用，《本草再新》言其可“泻火除烦，润肺开郁”；与陈皮配伍，一温一寒，温清相济，和胃降逆，主治脾胃虚弱，气机不调，脘腹胀满，恶心呕吐，呃逆等症甚妙；可用于烦热呕吐、惊悸失眠、中风痰迷、舌强不语。以上共为佐药，对中风后抑郁症的心烦、惊悸少寐、恶心呕吐、健忘、脘腹胀满、躯体疼痛等症状均有明显改善作用，且有利于中风病本身的症状改善。

薄荷少许，助柴胡更好的疏散肝郁；《本草新编》：薄荷，不特善解风邪？尤善解忧郁。薄荷入肝胆之经，较柴胡更为轻清，其具有刺激和抑制神经的作用，又具有明显的缓解和镇痛作用；且能促进增进食欲、增加胃粘膜的供血量，改进消化功能，也可治疗呃逆和痉挛性胃痛。甘草益气补中，缓肝之急。《长沙药解》：甘草味甘，气平，性缓。入足太阴脾，足阳明胃经。备冲和之正味，秉淳厚之良资，入金木两家之界，归水火二气之间，培植中州，养育四旁，交媾精神之妙药，调济气血之灵丹。用于治疗脾胃气虚、倦怠乏力时常与党参、白术等同用。研究发现甘草的成分甘草苷可明显逆转慢性应激对大鼠行为学的损害，从而实现抗抑郁样作用。且甘草能通过降血脂、抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集等对中风病进行间接改善。

以上诸药配伍具有调和肝脾，解郁安神的功效，可缓解患者的忧思情绪，使肝的疏泄功能恢复，一方面可使脾胃升降有序，运化有度，另一方面胆汁的分泌排泄正常，有助于饮食物的消化吸收，从而推动脾胃的运化。脾为后天之本，“脾统四脏”，此时以运脾为主，使脾主运化的功能正常，水谷精微归于正化，脏腑血气疏通流畅，不仅有利于抑郁症的治疗，同时对中风后的神经功能恢复也大有裨益，并经临床应用，取得了良好的疗效，具体有关资料如下：

对象与方法

1临床资料

观察病例均来自2008年4月至2010年3月河南中医学院第一附属医院脑病医院就诊的肝郁脾虚型中风后抑郁症患者80例，年龄40～70岁。利用spss13.0软件设计随机数字，根据入院先后顺序将所有病人编号后分入治疗组(即畅郁方组)(40例)和对照组(又称氟西汀组)(40例)。为方便剂量控制，治疗组采用与汤剂治疗效果一致的市售单味中药配方颗粒调配，每日服组方量的一剂，200ml水早晚分两次冲服，4周为一疗程，合计2个疗程。对照组给予氟西汀(氟西汀盐酸盐)治疗，每日1次，每次20mg，4周为一疗程，总计2个疗程。两组在治疗期间根据病情需要给予相应的基础治疗。观察病人治疗前、治疗4周、8周汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)、Zung抑郁自评量表评分(SDS)、日常生活能力量表评分(ADL)、神经功能缺损量表评分(SSS)及中医症状积分的变化，实验中治疗组脱落2例，皆因未按规定服药而中断试验，共有38例患者完成实验；氟西汀组脱落3例，其中2例未按规定服药，1例因再发大面积脑梗死死亡，共有37例患者完成实验。治疗组38例，男22例，女16例，平均57.21±8.11岁，对照组37例，男20例，女17例，平均58.19±6.93岁。两组病人经统计学处理，性别、年龄、治疗前HAMD、SDS、SSS、ADL及中医症状积分量表均无显著性差异(P＞0.05)(见表1)，说明两组具有可比性。

表1治疗前年龄、HAMD、SDS、SSS、ADL及中医证候积分比较(x±s)

2诊断标准

2.1西医诊断标准

2.1.1脑中风诊断标准

根据中华医学第四次全国脑血管学术会议修订的各类脑血管疾病诊断要点制定，根据实验研究需要，主要选择血栓性脑梗死患者，所有病例均符合以下条件：

(1)常于安静状态下发病；

(2)大多数发病时无明显头痛和呕吐；

(3)发病较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉硬化有关；

(4)一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍；

(5)有颈内动脉系统和/或椎-基底动脉系统症状和体征；

(6)应做头颅CT或MRI检查；

(7)腰穿脑脊液一般不含血。

2.1.2抑郁症诊断标准

抑郁诊断标准符合《中国精神障碍分类与诊断标准·第3版》(CCMD-3)，采用SDS量表进行筛选，SDS总粗分≥41分即存在抑郁，测试HAMD量表(24项标准)评分≥8分即表示病人有抑郁症状，且符合抑郁诊断标准至少持续2周。(仅选择符合抑郁发作的诊断标准，除外双项情感障碍、躁狂发作与持续性心境障碍)

2.1.2.1症状标准以心境低落为主，伴有下列症状中的4项：

(1)兴趣丧失、无愉快感；

(2)精力减退或疲乏感；

(3)精神运动性迟滞或激越；

(4)自我评价过低、自责或有内疚感；

(5)联想困难或自觉思考能力下降；

(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；

(7)睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多；

(8)食欲降低或体重明显减轻；

(9)性欲减退。

2.1.2.2严重标准社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果。

2.1.2.3病程标准

(1)符合症状标准和严重标准，至少持续2周。

(2)可存在某些分裂症状，但不符合分裂症诊断标准。若同时符合分裂症诊断标准，在分裂症缓解后，满足抑郁发作标准至少2周。

2.1.2.4HAMD量表(24项)评分值

＜8分：无抑郁；

≥8分：轻度抑郁；

≥21分：中度抑郁；

≥35分：重度抑郁。

2.2中医诊断标准

参照国家中医药管理局脑病急症协作组2002年制定的《中风病诊断与疗效评定标准》。符合国家中医药管理局2002年公布实施的《中医病证诊断疗效标准·郁病》、《中医病证诊断疗效标准·癫病》及中国中西医结合学会精神疾病委员会制订的《情感性(心境)障碍中西医结合辨证分型标准》，制定以下标准：

2.2.1缺血性中风诊断标准

(1)多见于中老年人；

(2)多在安静状态下发病，常在睡眠后出现症状；

(3)症状多在几小时或几天内逐渐加重；

(4)意识多清楚，而偏瘫等局灶性神经体征明显；

(5)脑脊液中一般不含血细胞；

(6)CT扫描早期多正常，24～48h后出现低密度灶；MRI早期即可发现梗死灶；CT灌注成像与功能磁共振可于梗死后超早期(发病1h内)发现半暗带；

(7)眼底及颅外颈动脉硬化明显；

(8)有明显的动脉粥样硬化、糖尿病、高脂血症、短暂性脑缺血发作及脑中风等既往史。

2.2.2郁证诊断标准

(1)具备心情抑郁，情绪不宁或易哭易怒等情志不舒为主的一组证候；

(2)具备胸部满闷，胁肋胀痛或咽中如有异物梗阻等气机郁滞为主的一组证候；

(3)悲观失望，自感疲乏无力，精神不振；

(4)自卑，不愿主动与人交往；

(5)有自杀的念头，但矛盾重重，整夜不寐；

具备以上(1)、(2)项，参照(3)、(4)、(5)项可诊断为郁证。同时应注意出现抑郁症状与中风发生应有明确的时间先后关系。

2.2.3中医证候诊断标准

根据中国中西医结合学会精神病专业委员会1991年昆明会议制定的“躁郁证的中西医结合辨证分型标准”抑郁症肝郁脾虚型的诊断标准如下：

(1)精神症状：①多愁善虑；②*情绪抑郁，悲观厌世；③失眠多梦；④善叹息；⑤动作减少或虚烦不宁。

(2)躯体症状：①*两胁胀满；②腹胀痛泻；③身倦纳呆；④舌质淡红或淡白，苔薄白；⑤脉细数或沉细。

(说明：①本分型的每一证型的精神症状必须符合其中三项，躯体症状需符合两项；②有“*”者为必备症状。)

3试验病例标准

3.1纳入病例标准

凡符合上述西医诊断标准又符合中医诊断标准及中医证候诊断标准：

(1)按第四届脑血管病学术会议通过的脑梗死患者神经功能缺损程度评分标准，积分在16分～30分者；

(2)符合中西医诊断标准，经24项汉密尔顿(HAMD)抑郁量表测定总分8分～34分者；

(3)中医辨证属肝郁脾虚证候；

(4)经头颅CT或MRI证实为脑梗死；年龄40岁～70岁，脑梗死发病15～60天，且生命体征平稳，神智清楚有一定表达及沟通能力；

(5)本人或家属签署知情同意书后。

3.2排除病例标准

(1)头部CT或MRI扫描见颅内出血。

(2)生命体征不稳者或合并有严重肝、肾系统疾病。

(3)存在失语或认知障碍等无法沟通者。

(4)属于原发性抑郁及其他原因引起的继发性抑郁、属于双向情感性精神障碍抑郁相者。

(5)拒服药(不愿服中药)及有严重自杀倾向或近一个月内曾进行抗抑郁治疗者。

(6)属于中风后抑郁以外的其它神经症患者。

符合上述其中一项者，即予排除。

3.3剔除病例标准

(1)纳入后发现不符合纳入标准；

(2)由于主观或客观原因，未按规定服药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效或安全性判断者。

3.4脱落病例原因

(1)受试者用药依从性差，或合并使用本临床方案禁止使用的中西药，或中途自行换药或加用其它药物；

(2)观察中自然脱落、失访。包括治疗有效，但不能完成整个疗程以致临床资料不全等原因影响疗效和安全性判定；

(3)发生严重不良事件与并发症，不能继续接受临床研究而被中止。

3.5脱落病例处理

(1)当受试病例脱落后，研究者应采取电话、预约、登门随访等方式尽可能与受试者保持联系，并询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目；

(2)填写临床病例总结表，包括中止研究的主要原因。

4研究方法

4.1治疗方法及疗程

治疗组(畅郁方)，每日服组方量的一剂，200ml水早晚分两次冲服。

对照组抗抑郁药物选择标准：①临床常用的抗抑郁药物；②在同类药物中有代表性；③药代动力学及药效动力学的相关资料完备；④现场可操作性强的一日一次的长效制剂；⑤药物常用有效剂量固定为单一剂量。

在上述原则的基础上，我们选择了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物-氟西汀(Fluoxetine)，对照组用氟西汀盐酸盐(开克)片(常州四药生产)，每日1次，每次20mg，两组患者均以4周为一疗程，总计2个疗程，共8周。

两组患者均根据病情给予基础治疗，按中国脑血管病防治指南(2005年1月)要求，进行缺血性中风的综合治疗。包括应用抗凝(低分子肝素)、抗血小板药物(氯吡格雷)、扩张脑血管药物(丁咯地尔)和调控血压(硝苯地平缓释片)、血糖药物(二甲双胍)及简单的康复治疗(以功能锻炼为主)等，禁止使用治疗其他抗抑郁的中西药。

4.2疗效判定

由于中风后抑郁病人既有神经功能的变化，又有抑郁症状的变化，主要观察评价PSD抑郁状态的HAMD量表和SDS量表、反映脑中风后患者神经功能缺损程度的SSS量表及ADL量表Barthel指数以及中医证候积分变化情况，综合评价药物疗效。上述指标在患者治疗前、治疗后4周及8周各评定一次。

4.2.1汉密尔顿抑郁量表评分

用药前、用药4周及8周后应用HAMD各评定一次。采用尼莫地平法：(治疗前计分-治疗后计分)/治疗前计分×100％，于8周疗程结束时评定HAMD的减分率。标准定为：痊愈：减分率≥90％；显效：60％～89％；好转：30％～59％；无效：＜30％。把HAMD量表24项内容按国际标准归纳7个因子：焦虑躯体化、体重变化、认识障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感，分析比较两种方法对各因素的影响。

4.2.2神经功能缺损程度评价标准

参照中华医学会全国第四届脑血管学术会议通过的“脑中风患者临床神经功能缺损程度评分标准”。(共设有意识、水平凝视功能、面瘫、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8个评定项目。最后总和最高分45分，最低分0分。轻型0～15分，中型16～30分，重型31～45分。)

4.2.3中医证候疗效判定标准

分别于治疗前、治疗4周后、治疗8周后采用自制中医证候表进行中医临床症状观察并进行评分，观察PSD常见的精神与躯体症状，按照每一症状的轻重和发作频率计分。如严重而持续存在者计3分，程度轻而持续存在或程度重而有时存在者计2分，轻而偶尔存在者计1分，无症状者计0分。

4.3安全性指标

一般体检项目(体温、血压、呼吸、脉搏)、血尿粪常规、心肝肾功能检查等，以上项目均于用药前及临床研究结束后各检查一次，随时观察不良反应。

4.4统计学方法

数据采用spss13.0统计分析软件计算，全部试验病例资料汇总、验收，制作数据汇总表；输入微机，建立数据库，数据用统计分析软件进行处理，病例数用n表示，计数资料采用x²检验，等级资料采用Ridit分析，计量资料采用T检验，数据均采用均数±标准差

表示。

结果

1临床疗效评定

两组患者治疗后抑郁症状疗效结果如表3示：治疗组治愈7例，显效10例，有效17例，无效4例，总有效率89.5％；对照组治愈4例，显效10例，有效11例，无效12例，总有效率67.6％。组间比较疗效有显著性差异(P＜0.05)。如表2所示：

表2两组患者抑郁症状疗效对比(例/％)

2两组患者HAMD积分评定

在治疗第4周末，两组患者的HAMD积分比治疗前积分有明显改善(P＜0.05)，组间比较差异不明显(P＞0.05)；治疗第8周末HAMD积分比治疗前积分有明显降低(P＜0.05)，组间比较有显著性差异(P＜0.05)。说明两种方法均能改善PSD患者的抑郁症状，但长期服用后治疗组明显优于对照组。如表3所示：

表3两组患者HAMD积分变化

与本组治疗前比较^＊P＜0.05；与对照组比较^△P＞0.05，^☆P＜0.05

3两组患者HAMD量表各因子积分评定

在HAMD抑郁量表中的7个因子中，治疗4周后只有焦虑/躯体化因子的评分两组之间有显著性差异。治疗前焦虑/躯体化因子在治疗组的平均分为5.37±2.71，在对照组的平均分为6.32±2.33，二者无显著性差异(P＞0.05)；治疗8周后，治疗组的平均分2.32±2.43，对照组的平均分为4.54±2.32，二者有显著性差异(P＜0.05)。其余因子在两组中的评分无明显差异(P＞0.05)。如表4所示：

表4两组患者HAMD量表各因子评分比较

与本组治疗前比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组比较^△P＜0.05

4两组患者SDS积分评定

SDS积分在治疗第4周末比治疗前积分有明显改善(P＜0.05)，组间比较差异不明显(P＞0.05)；治疗第8周末SDS积分比治疗前积分有明显降低(P＜0.05)，组间比较有显著性差异(P＜0.05)。如表5所示：

表5两组患者SDS积分的变化

与本组治疗前比较^*P＜0.05；与对照组比较^△P＞0.05，^☆P＜0.05

5两组患者SSS积分评定

两组患者在治疗4周后的SSS积分与治疗前比较均无明显改善(P＞0.05)，组间比较无明显差异P＞0.05)；治疗后8周患者的SSS积分与治疗前比较具有统计学意义(P＜0.05)，组间比较有明显差异(P＜0.05)。说明长期治疗后治疗组在改善PSD患者神经功能缺损程度优于对照组。如表6所示：

表6两组患者SSS积分的变化

与本组比较^☆P＞0.05，^*P＜0.05；与对照组比较^△P＞0.05，^▲P＜0.05

6两组患者ADL积分评定

两组患者在治疗4周后的ADL积分与治疗前比较均无明显改善(P＞0.05)，组间比较无明显差异P＞0.05)；治疗后8周患者的ADL积分与治疗前比较具有统计学意义(P＜0.05)，组间比较有明显差异(P＜0.05)。如表7所示：

表7两组患者ADL积分的变化(x±s)

与本组比较^☆P＞0.05，^*P＜0.05；与对照组比较^△P＞0.05，^▲P＜0.05

7两组患者中医证侯积分评定

两组患者在在治疗第4周末，两组患者的中医证侯积分比治疗前积分有明显改善(P＜0.05)，组间比较差异不明显(P＞0.05)；治疗第8周末中医证侯积分比治疗第4周末积分进一步明显降低(P＜0.05)，组间比较有显著性差异(P＜0.05)。说明两种方法均能改善PSD患者的中医证侯积分，但长期服用后治疗组明显优于对照。如表8所示：

表8两组患者中医证侯积分变化

与本组比较^☆P＞0.05，^*P＜0.05；与对照组比较^△P＞0.05，^▲P＜0.05

8两组患者中医各个证侯积分评定

两组患者中医证侯积分治疗8周后较治疗前均有明差异(P＜0.05)，治疗8周后半身不遂、肢体麻木、语言不利及心烦易怒证候积分治疗组明显优于对照组(P＜0.05)，可见治疗组在改善精神情志的同时，又能促进神经功能的恢复。如表9所示：

表9两组患者中医证侯积分情况

与本组治疗前比较^*P＜0.05；与对照组比较^☆P＜0.05

9安全性指标观察

经t检验，两组治疗前后肝肾功能及血常规相关指标均无显著差异，P＞0.05，提示两组用药期间对肝肾功能及血象均无明显影响。如表10所示：

表10两组病人治疗前后血常规及肝肾功能相关指标变化

另外，本临床观察治疗前后两组患者一般体检项目、血尿粪常规检查、心功能检查等均无明显变化。观察期间，两组在本临床观察期间未出现严重不良事件。

讨论

1古代文献记载

祖国医学认为PSD属中风后“郁病”范畴，为中风病之伴发病证，属中风、郁证之合病，其病机既有郁证之情志不舒、气机不畅的特点，又有中风之肝脾肾亏虚、气滞血瘀的特点，故中风后抑郁症的病机较为复杂。其临床表现既有中风所致半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、言语蹇涩等表现，又有郁证所见的情志障碍，包括心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛，或易哭善怒、强哭强笑等症状。后者如病情加重可见紧张、早醒、思维迟钝、食欲下降、体重减轻、幻觉，甚者绝望和自杀。该病以中风病的诸多病理改变为基础，与中风既相关相承，又具有其独特的病理改变。

抑郁症在祖国医学中，属“情志疾病”中的“郁证”。“郁”的提出源自《内经》。《内经》中虽然没有具体地提出治疗该证的方剂和药物，但它揭示了郁证的治疗总则。《素问·六元正纪大论》中提出了“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之，然调其气，过者折之，以其畏也，所谓泻之”。《内经》的这些论述，成为后世医家的治疗基础和临证指南，对后世医家论治郁证影响深远。郁证的概念，始由元代医家根据其情志不舒、气机郁结、不得发越等病理特点，进行综合归纳而定名的，直至明代医家虞搏在其所著的《医学正传》中方进一步确认“郁证”的病名及论治。中医认为抑郁证的发生，多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁，肝气郁结是导致抑郁症发病的最根本原因。中风发病较急，病人对忽然发生的生理功能障碍引起的生活自理困难无法接受，因而产生惧怕、消极、悲观、烦躁的心理反应。情志不舒，肝失条达，肝失疏泄，而致肝气郁结，气机失调，气血运行受阻，瘀血内生；肝郁乘脾，脾失健运则生痰，痰浊、瘀血遇情志刺激，随气升降，上扰脑窍，则神明被扰。肝郁抑脾，耗伤心气，心失所养，神无所藏，导致血滞，痰结，食积，火郁，乃至五脏不和。《类证治裁》云“凡上升之气，皆从肝出”，“木性升散，不受郁遏，郁则经气逆”。医圣张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》中记载了多种疾病的证侯与抑郁症表现有许多相似之处，如所论百合病、妇人脏躁、奔豚气等病症及小柴胡汤证、半夏厚朴汤证、竹皮大丸证、生姜半夏汤证、栀子豉汤证等。唐代医家孙思邈在其实践中，指出“心气虚则悲不已，实则笑不休……悲忧思虑则伤心，心伤则苦惊喜善忘”，进而提出“治心实证，惊梦，喜笑恐畏，悸惧不安，用竹沥汤，治心不足，善悲愁恚怒，……善忘，恐不安，妇人崩中，面色赤，茯苓补心汤”。宋代医家陈无择在《三因极-病症方论》中特别突出了情志致病的作用，所创立的“七气汤”、“大七气汤”、“小定志丸”、“菖蒲益智丸”等方剂，为中医诊疗抑郁症做出了重要贡献。朱丹溪首创“六郁”之说。《丹溪心法》所云：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身之病，多生于郁。”越鞠丸出自《丹溪心法·卷三·六郁五十二》，本方虽为通治六郁之剂，但以行气开郁、疏肝理脾而治气郁为主。到了明清时期，各科医家对七情病因病机普遍重视。张景岳进一步发展了《内经》“五郁”与丹溪“六郁”的关系，推出情志三郁：怒郁、思郁、忧郁。怒郁初起用越鞠丸、六郁汤等治疗，若痰郁互结用温胆汤，日久克损脾胃，用异功散、归脾汤等治疗。思郁初起宜用和胃煎、二陈汤、启脾丸等，日久伤气血，可用逍遥丸等治疗。而忧郁者，宜用二陈汤、平胃散治疗，日久伤脾用温胃饮、神香散，气血亏虚用归脾汤、大补元煎治疗。赵献可认为予“逍遥散”一方治其木郁，则诸郁皆舒，逍遥散后，当以继用“六味地黄汤”以滋水生木。《折肱漫录》中指出，诸郁之方莫过于归脾、逍遥二方，归脾汤治脾而开郁，逍遥散治肝而疏郁，为治郁之妙剂。《张氏医通》据前人之理而予以发挥，指出“郁证，多缘于志虑不伸，气先受病，故越鞠、四七始而立也。”《临证医案》进一步指出“郁证全在病者能移情易性，医者构思灵巧，不重在攻补，而在乎用苦泄热而不损胃，用辛理气而不破气，用滑润濡燥涩而不滋腻，用宣通而不揠苗助长”。

2现代医学研究

现代医学研究认为：中风后抑郁症是伴随脑中风患者功能障碍而出现的情绪障碍，介于神经内科和精神科之间的边缘领域。PSD的病因还不十分清楚，其发生是由综合因素决定的，其主要原因是脑中风与抑郁的产生有关。此外，PSD相关因素有脑中风前个人因素、社会因素及脑中风导致的社会、情感、智能障碍、离婚独居及既往有脑中风史、抑郁症史等，而与年龄、性别、人种、社会阶层无关。目前多数学者认为以上两者相互作用导致PSD。关于中风后抑郁的发生机理，目前尚无统一观点。多数学者倾向于生物学因素、病灶解剖学特点和社会心理学因素的研究。在生物学因素方面，Starkstein曾提出PSD发生的生物胺能下降学说，认为急性PSD是病灶破坏了去甲肾上腺素能和5-羟色胺(5-HT)能神经元及其通路，使这两种递质低下而致抑郁。1988年Mayderg应用PET检测急性脑中风患者时，证实PSD患者中枢去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺递质低下。国内吕路线等发现PSD患者的血浆、脑脊液中单胺类递质去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺(DA)及其代谢产物5-羟吲哚己酸(5-HIAA)、高香草酸(HVA)的含量较中风后无抑郁患者及正常对照者下降。Bryer等亦发现急性中风后抑郁患者的脑脊液中5-HT的代谢产物5-HIAA的含量明显下降。PSD患者经用增加单胺类递质含量的抗抑郁药物治疗后，抑郁症状可明显缓解或消失，进一步支持PSD与单胺类递质下降有关。对PSD患者的神经内分泌学方面的研究多集中于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴。对此两轴临床应用最广泛的测定工具是地塞米松抑制试验(DST)和促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验。在早期的研究中，较多倾向于脑中风后PSD脱抑制与抑郁的发生有关，后来相继有报导DST脱抑制与PSD无关。主要原因是因为血浆皮质醇的含量在中风后不同时相的变化较大，而且PSD的诊断及评定量表于各研究者中亦有差异，同时各实验的条件、试剂不同等对试验结果都会产生一定的影响。抑郁症患者大约有30％～50％表现为TSH对TRH反应迟钝或消失，而对于PSD患者，有研究认为TSH对TRH反应迟钝与PSD的出现无关。对病灶解剖学特点的研究，早在80年代初Robinson就认为，大脑损害的部位是决定脑中风患者是否发生PSD的最重要的因素，并首次提出左半球中风比右半球和脑干中风更易发生PSD，指出与PSD有关的病灶部位有额叶、左基底节及颞叶，而且病灶近额极发生率高，Davids研究表明，PSD的严重程度只同病灶与额极的距离有关，而与左、右半球无关。90年代Shimda等研究显示，中风后不同时期病灶与PSD的关系有所不同，急性期的PSD与左前半球病灶有关，短期随访中，PSD与病灶离额极的远近有关，而中风后1～2年PSD与右侧半球的病灶大小及病灶离枕极的远近有关。PSD产生的脑定位损害依次为大脑前动脉支配的前部脑叶、颞叶，大脑中动脉支配的前中部脑叶、枕叶、豆状核、外囊、丘脑、脑桥基底部、髓质，而主要的是额叶、颞叶、基底部及脑干腹侧这一环路。最近有报道，根据MRI研究结果显示病灶影响前额叶皮质下环路，尤其是尾状核、苍白球及内囊膝部等易产生PSD，且以左侧为著。社会心理学研究者认为家庭、社会、生理等多因素综合作用致中风后生理和心理平衡失调，从而产生反应性抑郁。李潇等认为，PSD是心因障碍，脑血管疾病发生后，多数患者遗留有不同程度的躯体功能障碍，由此带来的工作及生活能力丧失、社会或者家庭地位的改变对抑郁症起催化剂作用，从而导致了生理与心理平衡失调，所以认为本病的发生与肢体瘫痪、日常生活能力下降有关。同时，由于脑中风患者工作和地位丧失，经济无充分保障，子女照顾不够，以及社会支持不良等因素，而致患者出现心因障碍。故其既是一种器质性障碍，又是一种心理与生理的反应。由此可见，中风后抑郁症的发生机理是复杂的，还需进一步研究。

3病因病机与治则

根据以上治疗郁证的中医学理论，近年来，中医诸家从肝、心、脾胃以及脑等不同角度对中风后抑郁症进行了研究，提出了肝气郁结，痰瘀内阻，或脾肾亏虚，神明被抑所致病后抑郁症，但对于肝郁脾虚、痰火内扰而致该病研究较少。

PSD是建立在中风病的基础上，由中风病发展而来，二者在病机上有许多联系。因此对本病的中医病机的认识不能脱离对中风的病机的基本认识。

中风病位在脑，与心、肝、脾、肾密切相关，乃为多种因素而致阴阳失调，以致气血运行受阻，痰瘀内生，阴虚阳亢化风而动，挟痰挟火，横窜经络，蒙蔽清窍而发。病性为本虚标实，本虚为气血阴阳亏虚，标实为风火相煽，痰瘀互结。

中风病后气血阴阳亏虚，肝肾阴虚、痰瘀互结现象未改善，加之患者因肢体功能缺损而思虑过度，或忧伤愁苦，或外邪侵袭，或偏嗜厚腻，而伤及肝脾两脏，疏泄不畅，气机郁结，运化失调；气血生化无源则气血更虚，气虚推动无力则血行凝滞，津液失布则痰浊内生，肝郁日久津停成痰，且愁忧过度则耗伤心神，心血暗耗则神无所守，最终痰瘀蕴结于内，不得宣泄，上犯清窍，阻于脑窍，神机不运，神明失用，因实致郁；气虚及阴血不足，心神失养，神不守舍，因虚致郁。随着病情的迁延，正虚可加重情志之郁与瘀血痰浊，而痰瘀与郁阻于络窍亦可加重正虚，如此诸脏气血互相影响，循环不己，使脏腑虚损，痰瘀滞留，抑郁更甚，而病情难以恢复。

中风后抑郁症是在中风的基础上发生的抑郁，兼有中风和抑郁的特点，其临床表现复杂多样，病变涉及脏腑较多，且易受患者自身因素影响，通常以脑脏病变为中心，兼可涉及他脏，先虚后实，虚实相兼，临床辨证比较复杂。张教授认为厌恶憎恨、愤懑恼怒等精神因素均可使肝失条达，气机不畅，以致肝气郁结而成气郁，气机郁滞为抑郁症的主要中医病机，贯穿于抑郁症的整个病理过程。肝气郁结，横逆侮脾，导致脾失健运，使脾的消磨水谷及运化水湿的功能受到影响，而形成肝郁脾虚证，所以肝郁脾虚是PSD的主要病机，因此治疗重在调补气血，疏肝解郁，健脾益气，故提出疏肝解郁，健脾和胃之法则。

4临床疗效

该方对肝郁脾虚型中风后抑郁症患者的抑郁症状临床治愈7例，显效10例，有效17例，无效4例，总有效率89.5％；而对照组治愈4例，显效10例，有效11例，无效12例，总有效率67.6％。二者比较临床疗效有显著性差异(P＜0.05)。两组患者的HAMD积分及SDS积分比治疗前积分有明显改善(P＜0.05)，治疗第4周末组间比较有显著性差异(P＜0.05)。在脑中风后的神经功能恢复和生活能力提高方面，两组患者SSS积分及ADL积分与治疗前比较有明显改善(P＜0.05)，组间比较有明显差异(P＜0.05)。可见治疗组治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症临床疗效明显优于对照组。

结论

通过以上治疗缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)的临床研究，得出以下结论：

1.气血不畅，肝郁脾虚是肝郁脾虚型缺血性中风后抑郁的主要病机。疏肝解郁，健脾益气是缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)的基本治疗方法。畅郁方治疗缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)疗效显著。

2.缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)患者的主症、次症评分治疗后均明显改善，畅郁方能明显提高疗效。

3.缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)患者的神经功能缺损评分和汉密尔顿抑郁量表评分的变化可一定程度上反映其临床症状和体征的轻重程度，可作为观察缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)患者病情轻重的客观指标。

4.畅郁方对缺血性中风后抑郁(肝郁脾虚型)患者治疗作用显著，本药能有效治疗缺血性中风后抑郁，降低神经功能缺损评分及汉密尔顿评分，提高了患者的生活质量，缩短了患者回归社会的时间。

5.两组在治疗期间对肝肾功能、血、尿、粪等均无明显影响。

可见，本发明(畅郁方)比氟西汀更能显著改善肝郁脾虚型中风后抑郁症症的临床症状及促进神经活动功能的恢复，并且不存在西药抗抑郁治疗所普遍存在消化道或锥体外系等副作用，患者依从性好。

Claims (4)

1.一种治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，其特征在于，由柴胡10-14g、郁金9-11g、当归10-14g、白芍10-14g、炒白术13.5-16.5g、茯苓9-11g、党参18-22g、陈皮9-11g、竹茹9-11g、栀子13.5-16.5g、薄荷4.5-5.5g、甘草2.7-3.3g制成。

2.根据权利要求1所述的治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，其特征在于，由柴胡12g、郁金10g、当归12g、白芍12g、炒白术15g、茯苓10g、党参20g、陈皮10g、竹茹10g、栀子15g、薄荷5g、甘草3g制成。

3.根据权利要求1所述的治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，其特征在于，由柴胡10g、郁金9g、当归10g、白芍10g、炒白术13.5g、茯苓9g、党参18g、陈皮9g、竹茹9g、栀子13.5g、薄荷4.5g、甘草2.7g制成。

4.根据权利要求1所述的治疗肝郁脾虚型中风后抑郁症的中药，其特征在于，由柴胡14g、郁金11g、当归14g、白芍14g、炒白术16.5g、茯苓11g、党参22g、陈皮11g、竹茹11g、栀子16.5g、薄荷5.5g、甘草3.3g制成。