CN102133217A - 一类以n为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

一类以n为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物学领域，涉及一类以N为桥键的哒嗪类化合物在制备抗肿瘤，尤其是抗肝癌的药物中的用途。所述的以N为桥键的哒嗪类化合物如下结构通式I所示。

Description

一类以N为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及一类以6位N为桥键的哒嗪-3(2-氢)-酮为母核的化合物的用途。上述化合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是对肝癌的抑制活性。
背景技术
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂和除草剂，其它还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、COX-2和P38MAP激酶的抑制剂等。也有部分哒嗪酮类化合物显示了一定的抗肿瘤活性。作为GSK-3β抑制剂，专利文献US2007/0072866A1报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为
Figure GSA00000007376800011
可治疗代谢疾病或神经退化疾病及相关疾病。专利文献CN200380105057公开了类似的化合物，并限定其中A为C(O)NHR和NHC(O)R；US2007/0072866A1限定其中A为杂环取代。
专利文献WO 03/059891及WO 2005/007632公开了用于治疗因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为
Figure GSA00000007376800012
可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。其所述的哒嗪酮类化合物的范围几乎将所有取代基覆盖，但实际上其R4主要为芳基取代，R1为主要为卤素，R2为各类较多类型取代，R3仅为H取代。
与本申请最为相关的文献为新型哒嗪酮类化合物的抗肿瘤活性专利文献，为Aventis公司申请的一种哒嗪酮衍生物作为CDK2抑制剂，其专利文献号为WO2005111019和CN200580019935。其结构为
Figure GSA00000007376800021
其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氮杂环，R2为H，虽然R1所述取代基可选自NRaRb，NRaC(O)Rb，NRaSO2Rb，但其实施例仅仅举例说明了R1为芳环及芳杂环的情况。专利文献号WO2005085231和US2007/0072866，其结构为
Figure GSA00000007376800022
它们在4位残基的选择，以及R1所述取代基范围，都与本申请涉及的具有抗肿瘤效果的的新型哒嗪酮类的保护范围不同。
另外，专利文献WO2006/124874中报道的RAF激酶抑制剂可用于抗肿瘤及欧洲专利文献0655223中公开的抗肿瘤抑制剂也提到哒嗪酮类化合物，但与本申请的所覆盖的化合物截然不同。
此外现有技术中还描述了另外部分哒嗪酮衍生物，它们与本申请化合物的不同之处在于取代基、部分和/或6-位取代基的选择，或者化合物用途的不同。
众所周知，肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病，是第八大常见的女性肿瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者将有80％在发展中国家中产生，仅我国就占了总数的55％。而在发展中国家，59％的肝癌可归咎于HBV，33％的肝癌可归咎于HCV。尤其近年来，由于亚太国家乙肝病毒感染肆虐，肝癌发病率不断上升，对治疗肝癌药物有巨大的市场需求。
发明内容
本发明的一个目的是公开一类下述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Figure GSA00000007376800023
其中，
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH。优选地，R1为H。
R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；但R2和R3不同时为H。优选地，R2为H，R3为芳基或杂芳基。其中所述芳基和杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SH、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-OC(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)O-(C1-C3烷基)、C1-C6烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、-C(O)NH2、C1-C3烷基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、杂环基氨基和杂环基；
所述“杂环基”为3-8元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为6-10碳的带有芳香性的碳氢基团，且所述芳基非必需地并合有：C3-C6环烷基，或者并合有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述“杂芳基”为5-7元的芳香环基团，并含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O和S中；且所述杂芳基非必需地并合有：C3-C8环烷基，或者并合有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
优选地，上述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中：
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH；优选地，R1为H；
R2为H；
R3为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SH、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-OC(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)O-(C1-C3烷基)、C1-C6烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、-C(O)NH2、C1-C3烷基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、杂环基氨基和杂环基；
所述“杂环基”为3-8元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为苯基，且所述苯基非必需地并合有：含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述“杂芳基”为6元的芳香环基团，并含有一个或两个N原子；且所述杂芳基非必需地并合有：含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
或者，优选地，上述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中：
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH。优选地，R1为H。
R2为H、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；优选地，R2为H；
R3为
Figure GSA00000007376800041
其中R10为H、F、NH2、OH、CN、NO2、CF3、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、杂环基氨基或杂环基；
所述“杂环基”为4-7元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为苯基；
所述“杂芳基”为6元的芳香环基团，并含有一个或两个N原子；
所述卤素为氟、氯或溴。
进一步优选地，所述化合物具体为：
Figure GSA00000007376800051
Figure GSA00000007376800061
Figure GSA00000007376800071
上述的结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物的制备方法具体为：
方法1：
式I中，当R1为H；R2和R3不同时为H时通过如下方法制备：
将化合物1 R3(R2)NH与3，6-二氯哒嗪混合后，加入异丙醇，回流直到反应完全得到化合物2或者将化合物1R3(R2)NH与3，6-二氯哒嗪混合均匀后微波加热反应得到化合物2；化合物2加入醋酸或者加入6N盐酸溶液，加热回流或者微波加热水解得到以N为桥键的哒嗪酮类化合物3
或者
方法2：
式I中，R2为H时通过如下方法制备：
化合物4 R3NH2与化合物5(其中，Ts表示对甲苯磺酰基，其通过R1取代的哒嗪的3，6-二酮的对甲苯磺酰化得到)在钯催化体系下偶联得到以N为桥键的哒嗪酮类化合物6。
或者
方法3
式I中，R2不为H时，通过如下方法制备：
将方法1中的化合物2(R2为H)或将方法2中得到的化合物6氯化得到的哒嗪酮3位氯代的化合物7在强碱(例如NaH)的THF溶液中与化合物R2X(其中，X表示氯、溴、碘、酰氯、酰溴或者磺酰氯)进行亲核取代反应得到R2取代的化合物8，将该化合物8加入醋酸或者加入6N盐酸溶液加热回流或者微波加热水解得到R2取代的以N为桥键的哒嗪酮类化合物9。
本发明提供了上述结构通式I所示的一类以N为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。本发明的结构通式I所示的一类以N为桥键的新型哒嗪酮类化合物显示了很高的抗肿瘤(所述肿瘤包括肝癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤和皮肤癌等)，特别是抗肝癌活性，尤其是化合物6-(4-氯-3-三氟甲基苯氨基)哒嗪-3(2H)-酮在动物体内的高活性有望成为抗肿瘤新药。
此外，本发明还提供了一种具有抗肿瘤活性的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述的结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。
附图说明
图1为本发明化合物YHHU-255(6-(4-氯-3-三氟甲基苯氨基)哒嗪-3(2H)-酮)对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效的图。
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1：6-(6-吡啶-2氨基)-哒嗪-3(2H)-酮3a的制备(YHHU-380)
Figure GSA00000007376800091
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1a于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2a，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)；用6N盐酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶20)，得到目标物3a(95.8mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.36(1H，bs)，9.61(1H，bs)，8.23(1H，d，J＝4.2Hz)，7.68(3H，m)7.66(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92(1H，d，J＝4.2Hz)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz).
实施例2：6-(4-氯-3-三氟甲基)苯氨基-哒嗪-3(2H)-酮3b的制备(YHHU-255)
Figure GSA00000007376800092
称取3，6-二氯哒嗪(5.0g，33mmol)及1.02eq 1b于100mL圆底烧瓶中，加入约60mL异丙醇，加热回流，溶液由澄明逐渐变浑浊，反应完全后，产物经乙醇重结晶得到2b(7.6g，产率75％)；称取2b(1.5g，4.9mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入适量醋酸，升温至100℃，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)，得到目标物3b(0.92g，产率66％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.20(1H，bs)，9.44(1H，bs)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝9.9Hz)，6.88(1H，d，J＝9.9Hz).
实施例3：乙基-[4-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-氨基)苯基]哌啶-3-羧酸酯3c的制备(YHHU0573)
Figure GSA00000007376800101
称取1c(100mg，0.40mmol)及1.0eq 3，6-二氯哒嗪于25mL圆底烧瓶中，无溶剂微波加热到90℃，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2c，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶10)，得到目标物3c(42.4mg，31％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.54(1H，bs)，7.50(1H，bs)，7.15(2H，m)，7.10(1H，d，J＝10.1Hz)，6.89(2H，m)，6.85(1H，d，J＝10.1Hz)，4.15(2H，dd，J＝7.2Hz)，2.65(2H，m)，2.10(2H，m)，2.00(2H，m)，1.79(1H，m)，1.65(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例4：6-[N-(4-硝基)苯基]-N-甲基-哒嗪-3(2H)-酮3d的制备(YHHU-371)
Figure GSA00000007376800102
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1d于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2d，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3)，得到目标物3d(39.7mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.44(1H，bs)，8.13(2H，m)，7.61(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.5Hz)，6.85(1H，d，J＝9.5Hz)，3.65(3H，s).
实施例5：6-(4-吗啡啉-3-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3e的制备(YHHU-702)
Figure GSA00000007376800111
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1e于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流12小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2e，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物3e(62mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.09(1H，br)，9.31(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝9.3，2.1Hz)，7.52(1H，d，J＝9.3Hz)，7.19(1H，d，J＝9.9Hz)，6.84(1H，d，J＝9.9Hz)，3.68(4H，t，J＝4.0Hz)，2.79(4H，t，J＝4.0Hz)。
实施例6：6-(4-异丁氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3f的制备(YHHU-713)
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1f于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流12小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2f，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3)，得到目标物3f(45mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.87(1H，br)，8.68(1H，s)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.07(1H，d，J＝9.9Hz)，6.78-6.74(2H，m)，4.92(1H，t，J＝6.6Hz)，2.94(2H，t，J＝6.3Hz)，1.94-1.80(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.3Hz)。
实施例7：6-(4-(1-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3g的制备(YHHU-703)
Figure GSA00000007376800121
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1g于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流12小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2g，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，正丁醇提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶4)，得到目标物3g(98mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.06(1H，br)，9.14(1H，s)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝10.2Hz)，6.82(1H，d，J＝9.3Hz)2.72(4H，t，J＝3.6Hz)，1.62-1.53(4H，m)，1.53-1.42(2H，m)。
实施例8：6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3h的制备(YHHU-266)
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1h于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2h，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)，用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶6)，得到目标物3h(276mg，80.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.06(1H，br)，9.54(1H，s)，8.26(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.7Hz)，7.54(1H，t，J＝8Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，d，J＝10Hz)。
实施例9：6-(2-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3i的制备(YHHU-651)
Figure GSA00000007376800131
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1i于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2i，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶4)，得到目标物3i(320mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.13(1H，br)，7.70(2H，m)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝10Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，9.97(1H，br)。
实施例10：6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)哒嗪-3(2H)-酮3j的制备(YHHU-480)
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1j于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2j，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3)，得到目标物3j(320mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.20(1H，br)，9.37(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝10Hz)，6.86(1H，d，J＝10Hz)。
实施例11：6-(1-茚酮6-氨基)哒嗪-3(2H)-酮3k的制备(YHHU-573)
称取3，6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及1.0eq 1k于25mL圆底烧瓶中，加入约10mL异丙醇，加热回流，反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后，过硅胶柱分离得到粗产物2k，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶2)；用醋酸将其转出于10mL微波反应管中，MW(65W，130℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物3k(213mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.11(1H，br)，9.17(1H，s)，8.05(1H，br)，7.59(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，7.19(1H，d，J＝10.2Hz)，6.85(1H，d，J＝10.2Hz)，3.02(2H，m)，2.63(2H，m)。
实施例12：6-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基)-4-甲基-哒嗪-3(2H)-酮6a的制备(YHHU-363)
Figure GSA00000007376800142
称取5a(100mg，0.36mmol)，1.5mol％Pd2(dba)3，3.0mol％联萘二苯基膦(BINAP)，1.3eqt-BuONa于干燥的两口瓶中，抽换N2后加入重蒸干燥的甲苯及1.05eq 4a，加热使回流，反应完全后。乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，有机层干燥浓缩后过柱后，流动相为乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)，粗产物直接用醋酸转出于10mL微波反应管中，MW(65W，120℃，25min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶20)，得到目标物6a(25mg，产率23％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.14(1H，bs)，9.36(1H，bs)，8.06(1H，d，J＝2.9Hz)，7.75(1H，dd，J＝6.8，2.9Hz)，7.58(1H，d，J＝6.8Hz)，7.03(1H，s)，2.06(3H，s).
实施例13：6-[N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基]-N-甲基-哒嗪-3(2H)-酮9a的制备(YHHU-443)
称取7a(即实施例2中的化合物2b)(100mg，0.32mmol)及1.2eq NaH于干燥的两口瓶中，抽换N2后加入重蒸干燥的THF(四氢呋喃)，剧烈冒泡，加热回流搅拌20分钟后，冷却后，加入1.05eq CH3I，继续回流搅拌，反应完全后。加水破坏，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，粗产物8a直接用醋酸转出于10mL微波反应管中，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)，得到目标物9a(70.0mg，产率72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.41(1H，bs)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，d，J＝2.6，8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝10.1Hz)，6.84(1H，d，J＝10.1Hz)，3.33(3H，s)
实施例14：6-[N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基]-N-苯甲酰基-哒嗪-3(2H)-酮9b的制备(YHHU0665)
Figure GSA00000007376800152
称取7a(100mg，0.32mmol)及1.2eq NaH于干燥的两口瓶中，抽换N2后加入重蒸干燥的THF，剧烈冒泡，加热回流搅拌20分钟后，冷却后，加入1.05eq苯甲酰溴(BzBr)，继续回流搅拌，反应完全后。加水破坏，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，粗产物8b直接用醋酸转出于10mL微波反应管中，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶4)，得到目标物9b(90.7mg，产率72％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.60(1H，bs)，8.12(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(5H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz)，5.15(2H，s).
实施15：6-[N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基]-N-正丁基-哒嗪-3(2H)-酮9c的制备(YHHU0672)
称取7a(100mg，0.32mmol)及1.2eq NaH于干燥的两口瓶中，抽换N2后加入重蒸干燥的THF，剧烈冒泡，加热回流搅拌20分钟后，冷却后，加入1.05eq正丁基溴，继续回流搅拌，反应完全后。加水破坏，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，粗产物8c直接用醋酸转出于10mL微波反应管中，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶20)，得到目标物9c(89.6mg，产率81％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.38(1H，bs)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝10.0，0.6Hz)，6.76(1H，d，J＝10.0Hz)，3.76(2H，t，J＝7.4Hz)，1.52(2H，m)，1.27(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz).
根据与上述制备实施例相似的方法，可以得到本发明其它的以N为桥键的新型哒嗪酮类化合物。制备的这些具体化合物结构见下述的表2和表3。
测试实施例
实施例16：体外抗肿瘤活性
方法：化合物YHHU-255体外抗肿瘤活性采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)方法。肿瘤细胞(SIMM-7721、Bel-7402、3AO、QGY-7703、HGC-27、HL-7702、7404均购自上海生胞生化所细胞库；SK-OV-3、MDA-MB-231、A498、HT-29、NCI-H460、A549、SW-620、SK-Br3、HCT-116、Lsl74t、A375、A431、DLD-1、786O、MCF-7购自美国ATCC；HUVEC原代细胞为本实验室自己制备)用RPMI 1640或DMEM培养基(Gibco)培养，内含10％胎牛血清，培养条件为37℃，5％CO2。根据肿瘤细胞类型，分别接种0.4-1.0×104细胞/孔于96孔板，24小时后，加入10倍稀释的化合物YHHU-255；化合物至少含5个浓度。化合物处理72小时后，弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。然后用磺酰罗丹明B溶液染色。洗去未结合的SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在515nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。结果见表1和表2。
表1 YHHU-255对多种体外培养的肿瘤细胞增殖的影响
由表1可以看出，YHHU-255特异性的对肿瘤细胞Bel-7402有显著的抑制活性。
表2 部分化合物的合成方法及对体外培养的人肝癌细胞Bel-7402增殖的影响
Figure GSA00000007376800181
Figure GSA00000007376800191
Figure GSA00000007376800201
Figure GSA00000007376800211
Figure GSA00000007376800221
Figure GSA00000007376800231
Figure GSA00000007376800241
由表2可以看出，不同的R1取代对活性影响不大，R2或R3对活性影响很大，其中芳基氨基或杂芳基氨基邻位取代对其抗肿瘤活性是不利的，但间位、对位取代或者间、对位的并环类取代保持或增强了这类化合物的抗肿瘤活性，且与取代基的类型有关，间位是三氟甲基取代的苯胺类化合物活性很好，其中YHHU-255(6-(4-氯-3-三氟甲基苯氨基)哒嗪-3(2H)-酮)在动物模型上显示出很好的抗肿瘤作用。
表3部分化合物的合成方法及对体外培养的人肺癌细胞株A549及人肝癌细胞Bel-7402增殖的影响
Figure GSA00000007376800242
Figure GSA00000007376800251
Figure GSA00000007376800261
由表3可以看出，以6位N为桥键的哒嗪-3(2H)-酮为母核的哒嗪酮类化合物显示出了特异的对人肝癌细胞Bel-7402的抑制作用，从中筛选得到以YHHU-255为代表的先导化合物，其特异的抗癌活性也进一步的被动物实验所证实。
实施例17：体内抗肿瘤作用
实验方法：BALB/cA裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。YHHU-255及对照药物索拉非尼(sorafenib)用含0.1％吐温-80的0.5％CMC配成所需浓度。裸小鼠皮下接种人肝癌Bel-7402细胞，待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见图注。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2(其中a、b分别表示长、宽)。结果见图1。
图1为YHHU-255对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效的图。裸小鼠皮下接种Bel-7402细胞，待肿瘤长到160mm3左右开始给药(100mg/kg)，连续灌胃9天，并测量肿瘤大小。对照n＝12；YHHU-255：n＝5。相对肿瘤体积(RTV)：最后1天肿瘤体积/开始给药时的肿瘤体积。
可以看出：YHHU-255的体内抗肿瘤疗效非常突出，对肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤模型灌胃给药4天(每天1次，100mg/kg/d)，即导致所有肿瘤完全消退，第9天后停药，至实验结束时，未见肿瘤复发。

Claims (9)

1.一类下述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途，
Figure FSA00000007376700011
其中，
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH；
R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；但R2和R3不同时为H；其中所述芳基和杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SH、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-OC(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)O-(C1-C3烷基)、C1-C6烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、-C(O)NH2、C1-C3烷基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、杂环基氨基和杂环基；
所述“杂环基”为3-8元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为6-10碳的带有芳香性的碳氢基团，且所述芳基非必需地并合有：C3-C6环烷基，或者并合有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述“杂芳基”为5-7元的芳香环基团，并含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O和S中；且所述杂芳基非必需地并合有：C3-C8环烷基，或者并合有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中：
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH；
R2为H；
R3为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SH、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-OC(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)O-(C1-C3烷基)、C1-C6烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、-C(O)NH2、C1-C3烷基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、杂环基氨基和杂环基；
所述“杂环基”为3-8元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为苯基，且所述苯基非必需地并合有：含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述“杂芳基”为6元的芳香环基团，并含有一个或两个N原子；且所述杂芳基非必需地并合有：含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的5元或6元的芳香环或非芳香环；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中：
R1为H、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、杂环基氨基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和OH；
R2为H、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；
R3为
Figure FSA00000007376700021
其中R10为H、F、NH2、OH、CN、NO2、CF3、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、苯基C1-C3烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、氨基C3-C8环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷氨基C1-C3烷氨基、C1-C3烷基磺酰氨基、杂环基氨基或杂环基；
所述“杂环基”为4-7元的不带有芳香性的基团，且含有选自N、O和S中的1-3个杂原子；且非必需地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代基、硫代基、C1-C6烷氧羰基和OH；
所述“芳基”为苯基；
所述“杂芳基”为6元的芳香环基团，并含有一个或两个N原子；
所述卤素为氟、氯或溴。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的用途，其特征在于，所述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中，R1为H。
5.根据权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物中，R2为H。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结构通式I所示的以N为桥键的哒嗪酮类化合物具体为以下化合物：
Figure FSA00000007376700031
Figure FSA00000007376700051
Figure FSA00000007376700061
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤或皮肤癌。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为肝癌。
9.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～6任意一项所述的以N为桥键的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。
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