CN102108211B - 一种壳聚糖胶原蛋白凝胶及应用 - Google Patents
一种壳聚糖胶原蛋白凝胶及应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种壳聚糖胶原蛋白凝胶及应用,该凝胶包括壳聚糖1-15%,胶原蛋白1-20%,凝胶基质0.1-1%,其余为水;所述壳聚糖为水溶性壳聚糖,其分子量为1500道尔顿~40万道尔顿;胶原蛋白的分子量为5000道尔顿~300万道尔顿;凝胶基质为卡波姆、聚乙烯类、纤维素衍生物中的一种或两种。本发明的壳聚糖胶原蛋白凝胶应用于急慢性创面的止血,吸收渗液,自溶性清创,保护暴露神经末梢,减轻疼痛,同时保持伤口的湿润环境,加速伤口愈合,抑制疤痕生成。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料领域,具体涉及一种壳聚糖胶原蛋白凝胶及应用。
背景技术
由于人体自身对创伤有完善的修复机制,许多轻微创伤,只需要将创伤面保护好,使其不受感染,靠自身的修复机制就可自行修复愈合。但对于取皮区、II、III度烧伤、慢性溃疡、外科手术等创伤,其愈合周期较长,给患者带来很大的痛苦,愈合后留下的疤痕也成为人们最为困扰的问题。为解决此类问题,涌现出许多护创敷料,但大多数是合成材料,如硅橡胶材料、尼龙材料、聚丙烯材料等,经过一段时间的应用,人们逐渐发现,合成材料的组织相容性差,治疗效果不尽人意。而天然生物材料以其可降解、抗原性低、组织相容性好、自身具有止血促进伤口愈合等特性逐渐得到人们的重视。其中以壳聚糖或胶原蛋白为原料的生物止血海绵、生物护创膜和生物凝胶等生物组织工程材料在临床上得到了广泛的应用。近年来由于临床研究的深入,一些天然材料同样暴露出了一些使用上的问题:如胶原蛋白海绵的结构特征导致的创面组织容易长入海绵孔隙内,造成脱膜困难,并易在创面残留海绵泡沫碎屑,增加疤痕;又如壳聚糖的水不溶性限制了其在制剂上的使用等问题,严重的影响其推广应用。本发明将壳聚糖和胶原蛋组合到一起,制成凝胶剂型解决了上述问题。
壳聚糖是一种天然高分子聚合物。是自然界中迄今为止发现的唯一带正电荷的动物纤维素,分子中有不饱和的阳离子基团,对带负电荷的各类有害物质如细菌、真菌和病毒等有强大的吸附作用,如金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,白色念珠菌等。其机理是氨基带正电荷,能与细菌黏附在一起,干扰细菌外壁的代谢;壳聚糖表面的正电荷和红细胞表面氨基酸残基的受体相互作用而使负电荷减少,通过对红细胞明显而直接的黏附和聚集作用实现良好的止血、镇痛作用;可促进内白细胞杀菌素和巨噬细胞的迁移,促进伤口愈合;在伤口处通过促进肉芽组织及上皮的生成,减少伤口的收缩,起到抑制疤痕的功效;由于其降解作用,可以被肌体吸收,从而消除了揭除时的流血以及疼痛,此外也不会因为留下碎屑而延缓伤口的愈合,而且不会对周围的组织产生强烈的刺激作用。
胶原蛋白是一种生物性高分子物质,胶原具有重要的生物学性质-力学性能高、促进细胞生长、止血、生物相容性和生物降解性,能够与伤口紧密结合,渗入新生组织当中,作为细胞生长时之支架,能够迅速止血,促进肉芽生长、防止再出血,促进伤口愈合。
本发明采用凝胶剂型,以其剂型特点涂抹护创,能够保持伤口湿润,创造低氧、微酸的环境,加速伤口愈合,并能吸收渗液,自溶性清创,保护暴露神经末梢,减轻疼痛。
发明内容
本发明的目的是提供一种壳聚糖胶原蛋白凝胶及应用。
本发明提供了一种壳聚糖胶原蛋白凝胶,该凝胶包括壳聚糖1-15%,胶原蛋白1-20%,凝胶基质0.1-1%,其余为水。
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶,所述壳聚糖为水溶性壳聚糖,其分子量为3000道尔顿~40万道尔顿;所述胶原蛋白的分子量为5000道尔顿~300万道尔顿;所述的凝胶基质为卡波姆、聚乙烯类、纤维素衍生物中的一种或两种
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶,所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成优选为分子量3000Da的水溶性壳聚糖为5%,分子量5000Da的胶原蛋白为12%,卡波姆940为0.6%,其余为水。
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶,所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成优选为分子量1万Da的水溶性壳聚糖为1%,分子量2万Da的胶原蛋白为5%,卡波姆为0.3%,其余为水。
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶,所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成优选为分子量20万Da的水溶性壳聚糖为10%,分子量300万Da的胶原蛋白为2%,聚乙烯醇为0.2%,其余为水。
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶,所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成优选为分子量40万Da的水溶性壳聚糖为12%,分子量100万Da的胶原蛋白为1%,羧甲基纤维素为0.1%,其余为水。
本发明提供的壳聚糖胶原蛋白凝胶应用于外伤、手术、烧烫伤、溃疡等创面的止血,并能吸收渗液,自溶性清创,保护暴露神经末梢,减轻疼痛,同时保持伤口的湿润环境,加速伤口愈合,抑制疤痕生成。
本发明的特点:壳聚糖胶原蛋白凝胶可以改善胶原海绵、膜片等造成的海绵泡沫碎屑残留,吸收不彻底,脱膜困难,增加疤痕等缺点,将壳聚糖和胶原蛋白共同使用,同时发挥两种生物材料的功效,避免单一治疗的弊端,同时给创面提供密闭、湿润的愈合环境。水溶性壳聚糖也进一步改善了壳聚糖在生产工艺上的限制,避免了刺激性溶剂的使用,防止刺激性物质残留。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明,但并不因此而限制本发明。
实施例1 壳聚糖胶原蛋白凝胶处方(按质量百分比计,%):
凝胶编号 | 水溶性壳聚糖(分子量3000Da) | 胶原蛋白(分子量5000Da) | 卡波姆 | 水 |
1 | 1% | 12% | 0.6% | 余量 |
实施例2壳聚糖胶原蛋白凝胶处方(按质量百分比计,%):
凝胶编号 | 水溶性壳聚糖(分子量1万Da) | 胶原蛋白(分子量2万Da) | 卡波姆 | 水 |
2 | 5% | 5% | 0.3% | 余量 |
实施例3 壳聚糖胶原蛋白凝胶处方(按质量百分比计,%):
凝胶编号 | 水溶性壳聚糖(分子量20万Da) | 胶原蛋白(分子量300万Da) | 聚乙二醇 | 水 |
3 | 10% | 2% | 0.2% | 余量 |
实施例4 壳聚糖胶原蛋白凝胶处方(按质量百分比计,%):
凝胶编号 | 水溶性壳聚糖(分子量40万Da) | 胶原蛋白(分子量100万Da) | 羧甲基纤维素 | 水 |
4 | 12% | 1% | 0.1% | 余量 |
实施例5 凝胶敷料创伤修复效果实验
1.1 材料:
壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料、无菌纱布。
1.2 动物:
健康豚鼠,体重约200克。
1.3 创伤修复效果试验:
取豚鼠四只,分为A组和B组两组,每组2只,将豚鼠背部剪毛,酒精消毒,在背部切除2×2cm的全层皮肤,A组将凝胶敷料涂抹于创面上、无菌纱布包扎;B组直接用无菌纱布包扎创面。于术后1天、3天、5天、7天、14天观察凝胶敷料对创面的修复情况,记录创面愈合情况(见表1)。
表1 创面愈合情况
术后14天两组创口全部愈合,无肿胀现象。A组皮肤颜色正常,有轻微疤痕。B组皮肤颜色淡淡发红,有较大疤痕。
1.4结果与讨论:
A组创口愈合情况明显强于B组,A组样品(凝胶敷料)具有促进伤口愈合,减少疤痕的功效。
实施例6 凝胶敷料止血效果试验
1.1 材料:
壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料、无菌纱布(对照组)。
1.2 动物:
健康家兔,体重2.0kg~2.5kg。
1.3 家兔耳部伤口止血试验:
取家兔8只,随机分为两组(A组和B组),每组4只,左右耳分别标记为A组:A1、A2,B组:B1、B2。将家兔左右耳对齐,于耳缘三分之一处,横切约1cm长的伤口,伤口从耳缘横切家兔耳部,所有耳朵做同样伤口处理。A组:5秒内涂抹壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料,覆盖无菌纱布按压一分钟;B组用无菌纱布按压一分钟。一分钟以后开始观察伤口的出血情况,并开始计时到不再渗血、出血为止血时间,记录结果(见表2)。
表2 伤口的止血时间
组别 | 动物只数 | 止血时间(分) |
A组 | 4只 | 2.10±0.10 |
B组 | 4只 | 3.35±0.10 |
1.4 结果与讨论:
结果显示A组、B组均有不同程度的止血作用,其中A组效果明显强于B组。表明壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料有较好的止血性能。
实施例7 水溶性壳聚糖体外抑菌试验
本实验对水溶性壳聚糖进行了抑菌试验。将壳聚糖配成5%的水溶液,然后用无菌蒸馏水稀释至2.5%、1%、0.5%、0.25%,同时用无菌蒸馏水做空白对照,用琼脂扩散纸片法对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌做抑菌试验。结果表明,壳聚糖对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有抑制作用,不同浓度的壳聚糖水溶液对菌种的抑制强度不同。
实验材料和方法
1.1 水溶性壳聚糖。
1.2 试验菌种
大肠杆菌、金黄色葡萄球菌。
1.3 培养基
牛肉膏蛋白胨培养基。
1.4 水溶性壳聚糖溶液的制备
取灭菌的5g分子量为1万道尔顿的水溶性壳聚糖溶于100ml水中,制成5%壳聚糖水溶液,再用无菌蒸馏水稀释成2.5%、1%、0.5%几种浓度。同时准备无菌蒸馏水做对照试验。
1.5 配制菌种液
在无菌操作下把各种供试试验菌种用适宜的固体斜面培养基分别进行菌种斜面活化。然后每种菌种分别挑取一环,各用无菌生理盐水配制成含活菌数约106个/ml的菌悬液,待用。
1.6 滤纸片的制备
选择吸水性强的优质滤纸,用打孔器打成若干直径为6mm的圆形滤纸片,经干热灭菌后备用。
1.7 抑菌测试方法(抑菌环法)
分别将各种菌悬液均匀涂抹在培养基平皿表面,用无菌镊子分别夹取灭菌的纸片,充分蘸取各种浓度的壳聚糖溶液贴在各种含菌平皿上,以蘸取过相应浓度的无菌蒸馏水纸片做空白对照。然后将平皿放入37℃培养箱内培养24小时,取出后测量各抑菌环直径的大小。
1.8 结果与分析
表3 不同浓度的壳聚糖对各种供试菌的抑菌直径(mm)
实验结果表明,壳聚糖对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有一定的抑制作用。壳聚糖浓度为0.25%时即可起到一定的抑菌作用。不同浓度的壳聚糖的抑制作用不同,考虑到成本及剂型需要,本发明采取1%~15%浓度壳聚糖,在抑菌有效范围内,尽量降低使用浓度,并且保证凝胶剂型的形成,目前,大量的研究表明水溶性壳聚糖的抑菌效果较好,并且分子量对壳聚糖抑菌性能也有影响,随分子量上升抑菌效果逐渐下降。特别是对大肠杆菌,壳聚糖分子量越小,抑菌作用愈明显。宋献周等《不同平均分子量的α-壳聚糖的抑菌作用》中就几种不同分子量的α-壳聚糖对几种常见菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、产气荚膜杆菌)的抑制研究表明,低分子量的α-壳聚糖的抑菌效果优于高分子量的α-壳聚糖。夏文水等采用E.coli作为试验菌株,测得分子量为1500的壳低聚糖抑菌效果最强。本发明配方中壳聚糖在浓度和分子量上的相应调节,保证产品的抑菌效果,达到临床诊治的目的。
比较例1 临床比较壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料与壳聚糖水凝胶创伤修复效果
1.1 材料
壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料:分子量3000道尔顿的水溶性壳聚糖1%,分子量5000道尔顿的胶原蛋白12%,卡波姆940 0.6%,其余为水。
壳聚糖水凝胶敷料:壳聚糖5%,0.7%冰醋酸溶液溶解。
1.2 术后患者8人,分为A、B两组,每组4人。
1.3 创伤修复效果比较
(1)对创口进行消毒处理后,按无菌操作将壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料涂抹于A组患者创面上,无菌纱布包扎,根据情况隔日更换。同样按无菌操作将壳聚糖水凝胶敷料敷贴于处理后的B组患者创面上,无菌纱布包扎,隔日更换。于术后1天、3天、7天、14天观察两种敷料对创面的修复情况,记录创面愈合情况。
(2)观察结果:
A组:术后1天皮肤颜色明显发红、明显肿胀、明显疼痛、轻微渗血、伤缘未粘合、明显感染;术后3天皮肤颜色轻微发红、轻微肿胀、轻微疼痛、无渗血、伤缘部分粘合、轻微感染;术后5天皮肤颜色轻微发红、无肿胀、轻微疼痛、无渗血、伤缘大部分粘合、无感染;术后7天皮肤颜色正常、无肿胀、无疼痛、无渗血、伤缘粘合、无感染。
B组:术后1天皮肤颜色明显发红、明显肿胀、明显疼痛、轻微渗血、伤缘未粘合、明显感染;术后3天皮肤颜色明显发红、轻微肿胀、轻微疼痛、无渗血、伤缘未粘合、轻微感染;术后5天皮肤颜色轻微发红、轻微肿胀、轻微疼痛、无渗血、伤缘未粘合、轻微感染;术后7天皮肤颜色轻微发红、无肿胀、无疼痛、无渗血、伤缘部分粘合、无感染。
综上所述,壳聚糖胶原蛋白凝胶敷料与壳聚糖水凝胶敷料相比,在配方上选用水溶性壳聚糖代替酸溶性壳聚糖,并且增加了胶原蛋白。水溶性壳聚糖通过特殊工艺精制而成,改善了壳聚糖的溶解性能,保持了壳聚糖的原有特性,防止了刺激溶剂的使用,避免创面酸性残留。胶原蛋白具有非抗原性、生物降解性、生物兼容性、生物吸收性等特点,在伤口愈合的阶段,是在皮肤组织修复与重组过程中,发挥协助功能的重要细胞间质。胶原蛋白可减缓细菌感染现象、减少伤口流脓、增加肉芽组织的形成、愈合的伤口不会产生收缩,和壳聚糖共同使用更好的加速了伤口愈合。
Claims (8)
1.一种壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:该凝胶包括壳聚糖1-15%,胶原蛋白1-20%,凝胶基质0.1-1%,其余为水;
所述壳聚糖为水溶性壳聚糖。
2.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述胶原蛋白的分子量为5000道尔顿~300万道尔顿。
3.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述凝胶基质为卡波姆,纤维素衍生物中的一种或两种。
4.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述壳聚糖的分子量为1500道尔顿~40万道尔顿。
5.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成为分子量3000Da的水溶性壳聚糖为5%,分子量5000Da的胶原蛋白为12%,所述的凝胶基质为卡波姆940,浓度为0.6%,其余为水。
6.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成为分子量1万Da的水溶性壳聚糖为1%,分子量2万Da的胶原蛋白为5%,卡波姆940为0.3%,其余为水。
7.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成为分子量20万Da的水溶性壳聚糖为10%,分子量300万Da的胶原蛋白为2%,聚乙烯醇为0.2%,其余为水。
8.按照权利要求1所述壳聚糖胶原蛋白凝胶,其特征在于:所述壳聚糖胶原蛋白凝胶组成为分子量40万Da的水溶性壳聚糖为12%,分子量100万Da的胶原蛋白为1%,羧甲基纤维素0.1%,其余为水。
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