CN102105961B - 用于离子轴向空间分布聚焦的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种质谱仪，其包括：用于产生前体离子的离子源；用于从前体离子中产生碎片离子的离子碎裂装置；用于聚焦离子的动能分布的反射器；和离子探测器，其中质谱仪还包括：轴向空间分布聚焦装置，其在应用中在碎裂装置之后且在反射器之前对离子产生作用，所述轴向空间分布聚焦装置可用于降低离子在质谱仪的离子光轴方向上的空间分布。适当地，轴向空间分布聚焦装置包括具有两个电极(52、54)的单元，所述电极可以是孔或者高穿透率栅格。通过当目标前体离子(56、58)刚刚进入脉冲发生器(50)时向第一电极(52)施加高电压脉冲(60)而产生脉冲静电场。在此期间第二电极(54)保持在0V。
Description
本发明涉及用于质谱仪，特别是TOF(飞行时间“time-of-flight”)质谱仪的方法和设备。特别地，本发明涉及用于离子轴向空间分布聚焦的方法和设备。
TOF质谱分析是一种分析技术，用于通过使离子加速并且测量它们到达探测器的飞行时间来测量离子的质荷比。
两种已知的TOF质谱分析法是基质辅助激光解吸电离TOF质谱分析(“MALDI TOF”质谱分析)和串联TOF质谱分析(“TOF-MS/MS”质谱分析)。Maldi TOF-MS和TOF-MS/MS长期作为例如在生物系统中识别大分子化合物的方法。
在Maldi TOF-MS中，激光脉冲被聚焦至一个样板上的生物材料样本和吸光基质的混合物上的小点(激光光斑“laser spot”)，从而产生离子脉冲。
通过飞行时间质谱仪(TOF-MS)分析和探测此离子脉冲，从而测量离子的质荷比。
在TOF-MS/MS质谱分析中，离子在被分析和探测前要经受碎裂。可通过例如亚稳态衰变(源后衰变，post-source decay，PSD)或者碰撞诱导解离(CID)对离子进行碎裂。TOF-MS/MS是有效的，因为它允许前体离子(未分裂离子)和产物离子(碎片离子)两者均得到分析。TOF-MS/MS质谱分析能够与MALDI TOF质谱分析结合应用。换言之，MALDI离子源能够被用在其中离子在被探测到之前要经受碎裂的质谱仪中。
在TOF质谱仪的离子源中，在离子提取时，存在不同的离子分布，所述不同表现在它们的初始方向、位置和能量方面。例如，径向位置(与离子光轴的距离)的范围由光斑大小所决定，如图1中所示出的。因此，从样板1解吸后，离子2、4以距离R与离子光轴6(质谱仪的主轴)隔开。在MALDI源的情况下R的大小由“激光光斑”的直径决定，作为通过激光束从样本中产生离子的区域。
离子源中的每一点能够产生沿初始方向上的分布或者与离子光轴成一定角度的分布，如图2中所示出的。因此，离子10可具有拥有径向分量的速度，这使得引起它们以与离子光轴6成角度θ从源离开。这表现为离子羽流12从光斑14的中心向外扩展。
离子还以具有一定的初始能量或速度范围的方式产生，如图3中所示出的。因此，离子羽流中的离子20、22拥有不同的能量或速度，以使得例如，离子20的能量E1可小于离子22的能量E2.
在Maldi样本的情况下，轴向速度分布对应于公知为喷射速度的分布，一般大约几百ms-1.
在垂直于样本表面的轴向方向上还存在离子的空间分布，如图4中所示出的。这可能是由于样本的表面形态和/或厚度所导致的离子的起始位置不同所引起的。这还可能是由于与轴向速度匹配的离子的不同起始时间所引起的。因此，离子30、32在轴向方向上(平行于离子光轴6)以距离Z空间间隔。
每一分布影响TOF-MS(和TOF-MS/MS)的性能并且通过单一质荷比的峰宽来测量出该结果，通过该结果又确定了质量分辨率。
效应的大小可能受各种方式控制。例如，径向空间分布由聚焦的激光光斑的大小设定并且受质谱仪中离子光学透镜的准直控制。类似地，在离子光学中，角度分布的效应也受到透镜的控制。
能够采用离子的空间分布与脉冲静电场相组合通过脉冲提取来补偿轴向空间分布或者速度分布以在飞行管中产生空间聚焦(Time-of-FlightMass Spectrometer with Improved Resolution，W.C.Wiley和I.H.McLaren，Rev.Sci.Instrum.，26，1150(1955))。空间焦点是这样一个点，速度分布中的所有离子在同一时间聚集到该点处。在线性飞行时间的情况下可位于探测器处或者在反射飞行时间中空间焦点能够是离子镜的前焦点。
然而，在采用从离子源的脉冲提取中，众所周知的是一次只有一个轴向分布能够被聚焦。初始轴向空间分布或者初始轴向速度分布能够到达空间焦点但这两种分布不能同时进行。
在从例如电喷射TOF-MS中的束中进行离子的垂直提取的情况下，轴向空间分布通过脉冲提取聚焦同时在垂直方向上的飞行时间的轴向速度分布被忽略不计。
在离子源(诸如MALDI或者SIMS离子源)中，通过采用脉冲提取将离子从沉积在板上的样本表面中解吸出来，这聚焦了速度分布。此效果是基于初始轴向空间分布的尺寸小于在脉冲提取前的延时期间由速度分布产生的离子空间分布。然而，这仅发生在样本非常薄(几微米)和/或激光能量非常接近于用于产生离子的阈值的情况中，以使它们仅从样本的表面产生。
因此，采用合适的离子光学设计以校准与脉冲提取离子源匹配的离子束，在此解吸样本的深度非常薄并且激光能量非常接近于阈值，能够达到用于TOF-MS的非常高的质量分辨率。
在TOF-MS中，从离子源中提取的离子完整地到达探测器处，从而测量来自于样本的分子的质荷比。如果离子被分裂成为更小的块或者碎片，在无场区内，能够通过反射TOF-MS来测量碎片离子的质荷比并且因此执行TOF-MS/MS。此技术(也被称为串联TOF或者TOF/TOF)允许对从样本中解吸的分子结构进行分析。因此，例如，能够从TOF-MS/MS或者碎片质谱中确定肽或者蛋白质样本的氨基酸序列。
在TOF-MS/MS中，离子在TOF的无场区中碎裂并且通过亚稳态衰变过程和/或与高电压区域中的惰性气体碰撞(CID)来完成。
当离子在无场区(诸如飞行管或者碰撞反应池，其中没有外力存在)中碎裂时，碎片继续具有实际上与母(前体)离子相同的速度。这又意味着按照碎片质量与母离子质量的比率，碎片离子的能量降低至母离子能量的百分比。换言之，以下关系适用，此处Ef是碎片离子的动能，Ep是母离子的动能，mf是碎片离子的质量并且mp是母离子的质量：
Ef＝Ep.mf/mp
对于线性TOF-MS，没有办法区分碎片离子和母(前体)离子，因为它们具有相同的速度和因此具有到达探测器的相同飞行时间。然而，如上面所注意到的，能够通过采用反射器(reflectron)来区分碎片离子。反射器实际上是一种能量分析仪，因为离子进入到反射器中所移动的距离由这样一个点决定，在该点处离子的静电势能等于离子进入反射器时的动能。对于碎片离子来说，进入反射器所移动的距离是通过碎片质量与母离子质量的比所确定的能量的函数。由于通过反射器的飞行时间取决于进入反射器所移动的距离，因此碎片离子的飞行时间变成碎片质量与母离子质量之比的函数。
因此理论上来说，任意反射器均能够产生TOF-MS/MS质谱。然而，由于母离子具有初始能量分布，因此碎片离子也具有能量分布。额定离子能量与从反射器到探测器(具有不同初始能量的离子被聚焦在该探测器处)的距离之间的关系取决于场的形状或者反射器中的电压分布。最普通的反射器具有从前到后线性变化的电压分布。通常(为使它们更紧凑)，在一个反射器中存在两个或者多个部分，每个部分具有不同的电压梯度。对于此类线性场反射器来说，反射器与探测器适当位置之间的距离也随着额定离子能量而线性地改变。因而，用于最佳质量分辨率的探测器的位置将随着碎片质量而线性变化。然而，实际上，因为探测器与反射器的距离固定，因此碎片的质量分辨率随着碎片质量相对于母离子质量的降低而迅速下降。结果是线性场反射器不能独立地产生全部碎片质量范围均被对焦并且拥有良好质量分辨率的TOF-MS/MS质谱。
早期的仪器通过阶梯分布反射器电压并且一次分析一小段碎片质谱来应对此问题。这种仪器的主要缺点是，需要收集多个谱然后将它们“缝合(stitch)”在一起，这导致了长实验时间和高样本消耗。
最近，生产商已经通过在碎裂发生点之后对离子进行再加速以使碎片能量范围被有效压缩到狭小范围(通过线性反射器针对该狭小范围产生良好的质量分辨率)来应对此问题。所谓的TOF/TOF仪器(例如见US6,512,225(Vestal)和US 6,703,608(Holle))或者以通常1keV至8kev的低能量开始，或者将离子减速至此低能量，并且然后通过第二脉冲提取区域将它们再加速至大约20kev或者高于20kev的额定能量。此类仪器由于需要额外的脉冲高电压场而具有复杂和昂贵的缺点。
另一方法是采用电势分布为非线性的反射器，以使对于不同碎片离子质量来说，到达探测器的距离范围远远小于线性反射器的。此类反射器被称为曲线场反射器，如US 5,464,985(Cotter)中所描述的。在此情况下能够在不需要对碎片离子再加速的前提下测量具有良好碎片离子质量分辨率的完整TOF-MS/MS质谱。因此从源直到反射器，离子具有20kev的额定能量。此方法的优点在于既具有较低的复杂性和成本又允许具有较高的初始能量并且因此如果采用CID则具有较高的碰撞能量。然而，一个缺点在于，对于碎片离子所能够达到的最佳质量分辨率不如采用再加速的那些仪器中所能达到的。
在碎片离子通过亚稳态衰变(源后衰变，PSD)产生的情况下，碎片离子的产生依赖于前体离子中的过剩内部能量来引起前体离子碎裂。通过将激光能量密度提高至远远高于产生离子所需的阈值而在MALDI离子源中产生过剩能量。
在碰撞诱导解离(CID)的情况下，通过与惰性气体分子的高能碰撞引起碎裂。然而，为了来自于MALDI离子源的高效CID，激光能量仍然必须高于阈值水平。
TOF-MS/MS所需的过剩激光能量的结果是前体离子(且因此碎片离子)的质量分辨率大大低于激光能量接近阈值的TOF-MS的情况。
US5,739,529(Laukien)描述了用于补偿反射器TOF-MS中的轴向空间分布的方法。在此，采用位于反射器中或者位于反射器与探测器之间的电极来施加脉冲静电场以在探测器处聚焦空间分布。此方法在非常窄的质量范围内为TOF-MS离子提供了质量分辨率的提高。
然而，本发明人已经注意到此方法不适于针对TOF-MS/MS补偿空间分布，因为碎片离子被反射器及时分离因此仅较窄质量范围的碎片能够被聚焦。
本发明试图克服这一缺点和与如上所描述的实施TOF-MS/MS的已知方法相关的其它缺点。
发明内容
本发明人已经注意到所观察到的对于TOF-MS/MS的质量分辨率的降低不仅是由于离子源中速度分布和径向空间分布的提高而且还由于轴向空间分布的提高。轴向空间分布不能在不失去初始速度分布的聚焦的前提下通过脉冲提取而被补偿，并且也不能由通过TOF的离子束碰撞所采用的DC静电场来补偿。
特别地，本发明人已经注意到对于TOF-MS/MS所需的提高的激光能量导致轴向空间分布的提高。
如下面所论述的，本发明提供了一种方法和设备，其通过补偿离子源的轴向空间分布效应而不影响其它分布(例如速度分布)的方式来提高TOF-MS/MS的质量分辨率。
本发明特别涉及用于聚焦飞行时间质谱仪反射器中的离子的初始轴向空间分布的方法和设备，在所述质谱仪中离子已经采用脉冲提取从离子源中提取出来以补偿初始速度分布。
最一般地，本发明提出了脉冲静电场能够被施加到位于无场区中的某点处的离子，在该点处速度分布实现了空间聚焦并且离子仅由于初始轴向空间分布而被轴向分散。正如文中通过对本发明的论述将变得清晰的，与曲线场反射器相组合能够获得特别的优点，因此能够获得对于TOF-MS/MS的高质量分辨率。
通过在速度分布空间焦点处对静电场施加脉冲来提高TOF-MS/MS质量分辨率的方法在此被称为“轴向空间分布聚焦(axial spatial distributionfocusing)”或者“ASDF”。
在第一方面中，本发明提供了一种质谱仪，其包括：
用于产生前体离子的离子源，
用于从前体离子中产生碎片离子的离子碎裂装置，
用于聚焦离子的动能分布的反射器，和
离子探测器，
其中质谱仪还包括：
轴向空间分布聚焦装置，其在应用中在离子碎裂装置之后且反射器之前对离子产生作用，
轴向空间分布聚焦装置可用于在质谱仪的离子光轴方向上降低离子的空间分布。
优选地，轴向空间分布聚焦装置可用于降低离子的轴向空间分布以使相同质量的碎片离子在大致基本相同的时间到达探测器。
优选地，轴向空间分布聚焦装置包括用于产生轴向静电场的装置，借此静电势在轴向方向上远离离子源降低。
优选地，轴向空间分布聚焦装置包括用于产生轴向静电场的装置，借此静电势在轴向方向上远离离子源升高。
优选地，用于产生轴向静电场的装置包括在轴向方向上互相间隔的一对电极。适当地，电极以2mm到20mm的距离间隔，优选以2mm到10mm(更优选2mm到5mm)的距离间隔。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于对最接近离子源的电极施加高电压脉冲同时将另一电极保持在接近零伏电势。
适当地，1kV到10kV(更优选5kV到9kV)范围的电压被施加到电极。这些范围特别适合于电极之间大约5mm的间隔。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于对距离子源最远的电极施加高电压脉冲同时将另一电极保持在接近零电势。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于在当前体离子处于距离子源最近的电极处或者刚刚经过该电极时施加高电压脉冲。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于在当前体离子处于成对的电极之间时施加高电压脉冲。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于在当前体离子处于距离子源最远的电极处或者刚刚经过该电极时施加高电压脉冲。
优选地，用于产生轴向静电场的装置用于保持高电压脉冲，直到至少全部前体离子和碎片离子均已经穿过轴向空间分布聚焦装置为止。
适当地，轴向静电场(并且因此电压脉冲)被保持5μs到50μs(更优选5μs到20μs，并且最优选10μs到15μs)的周期。实际上基于母离子质荷比和初始离子能量而选择轴向静电场的持续时间。
适当地，质谱仪包括控制装置以控制轴向静电场。适当地，控制装置为处理器或者计算机。优选地，控制装置协调(例如同步)轴向电场的操作与离子从离子源的产生和/或提取，以使轴向静电场在对于目标离子的合适时间下打开和关闭。适当地，控制装置提供(例如通过计算和/或从存储器中检索)离子从离子源的产生和/或提取与轴向静电场的操作之间的延时。
优选地，质谱仪包括位于轴向空间分布聚焦装置与反射器之间的电极，在应用中所述电极起到终止由轴向空间分布聚焦装置所产生的轴向静电场的作用。
优选地，离子源为脉冲提取源，其在应用中聚焦前体离子的动能分布，以使同样质量的碎片离子在大致相同的时间到达探测器。
优选地，轴向空间分布聚焦装置大致位于由离子源所产生的速度分布的空间焦点处。
实际上，当施加ASDF脉冲时，在空间焦点的各个位置和离子所在点处存在一些偏差。适当地，轴向空间分布聚焦装置位于距空间焦点10mm或者更小(优选5mm或者更小，更优选3mm或者更小，并且最优选1mm或者更小)的位置。
离子从离子源的脉冲提取可用于产生空间焦点，在此离子源中具有不同速度的所有离子在同一时间到达一个点。在该点处，离子将具有仅归因于离子源中的轴向空间分布的轴向空间分布。通过在该空间焦点施加脉冲静电场，本发明人已经发现离子获得了对应于初始轴向空间分布的附加速度分布。此布置特别有利，这是因为由于离子处于空间焦点处，所以在原始速度分布中不存在因脉冲静电场而导致的变化。静电场的强度能够得以调整以使得额外速度分布在探测器处引起第二空间焦点。因为这是与用于速度分布的空间焦点相同的位置，初始速度分布和初始轴向空间分布范围内的所有离子均在同一时间到达探测器处。结果，一个额定质荷比的峰宽被减小并且质量分辨率相应地提高。
优选地，反射器是曲线场反射器或者二次场反射器。
当反射器是曲线场反射器时发现，不仅TOF-MS或者前体离子的峰宽减小而且TOF-MS/MS或者从聚焦的前体离子中产生的碎片离子的峰宽也减小。这是因为碎片离子具有与前体离子相同的额定速度并且因此具有相同的速度分布，并且曲线场反射器被设计成使碎片离子的空间焦点接近于前体离子的空间焦点。
虽然曲线场反射器是优选的，其它反射器也能够用来产生与曲线场反射器类似的表现，这是因为用于碎片离子的探测器处的空间焦点与母离子的大致相同或者非常接近。其中的示例包括例如US 4,625,112(Yoshida)和US7,075,065(Colbum)所描述的大致为二次的场形状。能够通过采用具有这些类型的反射器的ASDF来达到与曲线场反射器相比拟的结果。类似地，能够针对碎片离子和母离子产生接近一致的焦点的任何其它类型的反射器同样能够与ASDF方法结合使用。
优选地，离子碎裂装置为碰撞诱导解离(CID)装置。
优选地，质谱仪包括用于选择所需质量离子的离子门，以使仅具有所需质量的离子通过离子门，其中离子门位于离子源与轴向空间分布聚焦装置之间。
优选地，离子门可在第一模式和第二模式中操作，在第一模式中离子被阻止通过离子门，在第二模式中离子能够通过离子门。适当地，离子门在第一和第二模式之间转换以选择所需质量范围的前体离子。优选地，重复进行前体离子的转换和选择以使从相同的离子脉冲中使多组前体离子被碎裂并且得以分析。
因此，本发明能够被用于一次从多于一个前体中收集TOF-MS/MS质谱。这具有的优点在于能够获得用于多个前体的MS/MS数据而不必对每一个单独前体重复进行TOF-MS/MS实验。这降低了总实验时间和样本耗费两者。当前体离子(并且它们的碎片离子与它们一起)通过飞行管时，它们根据它们的质量而分离。通过脉冲离子门选择前体离子质量，脉冲离子门在前体离子处于门内时关闭。通过多次关闭离子门，能够按质量顺序传送多个前体离子(和它们的裂片)，质量最低的最先传送。当最低质量的前体离子到达ASDF脉冲发生器时，它被启动以聚焦适于前体的轴向空间分布。ASDF脉冲发生器被再次关闭，直到下一前体到达脉冲发生器通过适于新前体的静电场被打开的点。每一个前体的TOF-MS/MS质谱在被曲线场反射器分离和聚焦后被探测。
实际上来自于邻近前体的TOF-MS/MS质谱在可能迟早重叠。重叠程度将取决于前体飞行时间的差异。当重叠发生时可导致来自于不同前体的碎片的混淆。这里存在几种可能途径来降低重叠效应。首先，通过选择性地切换离子门可将前体的质量分离设定为一最小值，以使相邻前体之间的重叠被限制在碎片质量的可用范围。第二，能够通过峰宽或者质量分辨率中的差异来区分一个前体的低质量碎片与下一个前体的高质量碎片。第三，由于碎片校准仅对碎片来源于其中的前体的碎片有效，因此能够从同位素间隔中区分正确的碎片。这将是一个具体值，并非必须是仅当碎片具有用于适当前体的校准值的1Da。
在另一方面，本发明提供了一种用于实施质谱分析的方法，该方法按顺序包括以下步骤：
(a)从离子源中产生前体离子，
(b)采用离子碎裂装置从前体离子中产生碎片离子，
(c)相对质谱仪的轴向方向降低一些或者所有离子的空间分布，
(d)采用反射器聚焦离子的动能分布，
(e)在探测器处探测离子。
优选地，轴向空间分布被降低，以使相同质量的碎片离子在互相大致相同的时间到达探测器处。
优选地，通过产生轴向静电场而降低轴向空间分布，借此静电势能在轴向方向上远离离子源降低。
优选地，通过产生轴向静电场而降低轴向空间分布，借此静电势能在轴向方向上远离离子源升高。
优选地，由在轴向方向上互相间隔的一对电极提供轴向静电场，并且高电压脉冲被施加至最接近离子源的电极，同时将另一电极保持在接近零电势。
优选地，由在轴向方向上互相间隔的一对电极提供轴向静电场，并且高电压脉冲被施加至距离子源最远的电极，同时将另一电极保持在接近零电势。
优选地，当前体离子位于最接近离子源的电极处或者刚刚通过该电极时施加高电压脉冲。
优选地，当前体离子位于这对电极之间时施加高电压脉冲。
优选地，当前体离子位于距离子源最远的电极处时或者刚刚通过该电极施加高电压脉冲。
优选保持高电压脉冲，直到至少全部前体离子和碎片离子已经穿过这对电极。
优选地，离子源为脉冲提取源，其将前体离子的动能分布聚焦成使同样质量的碎片离子在大致相同的时间到达探测器。
优选地，相对于质谱仪的轴向方向降低一些或者全部离子的空间分布的步骤发生在由离子源所产生的速度分布的空间焦点处。
优选地，此方法包括在沿轴向方向降低空间分布之前选择所需质量范围的离子。
优选地，通过提供离子选择静电场以阻止离子沿轴向方向的质谱仪通过探测器以及关闭离子选择静电场以允许所需质量范围的离子沿轴向方向的质谱仪经过来选择所需质量范围的离子。
优选地，此方法包括的步骤有(i)选择具有第一所需质量范围的第一组离子并且减少第一组离子在质谱仪的轴向方向上的空间分布，和(ii)选择具有第二所需质量范围的第二组离子并且减少第二组离子在质谱仪的轴向方向上的空间分布。
本发明的任一方面的可选和/或优选特征可被应用到其它方面中的任一个。特别地，与质谱仪方面相关的可选和优选特征还适用于方法方面，并且反之亦然。本发明的任一方面可与与其它方面中的任意一个或者多个结合。
接下来将结合附图对与本发明相关的实施例和实验进行论述，其中：
图1示出了离子源中的径向空间分布；
图2示出了离子源中的角分布；
图3示出了离子源中的轴向速度分布；
图4示出了离子源中的轴向空间分布；
图5示出了恰好在前体和碎片离子进入之前的ASDF脉冲发生器的示意图；
图6示出了恰好在前体和碎片离子进入之后的ASDF脉冲发生器的示意图；
图7示出了本发明一个实施例的示意框图；
图8示出了一个离子模型的初始离子轨迹；
图9示出了通过ASDF脉冲发生器朝向曲线场反射器并且返回至探测器的离子轨迹；
图10示出了未经ASDF的用于50μm轴向空间分布的前体ACTH18-39(m/z 2466Da)的碎片离子的峰宽和质量分辨率；
图11示出了经过ASDF的用于50μm轴向空间分布的前体ACTH18-39(m/z 2466Da)的碎片离子的峰宽和质量分辨率；和
图12示出了用于50μm轴向空间分布的前体ACTH 18-39(m/z2466Da)的碎片的经过和未经过ASDF的质量分辨率的对比。
在图5所示的实施例中，ASDF脉冲发生器50由拥有两个可以是孔或者高穿透率栅格的电极52、54的单元构成。在此实施例中，电极间隔数毫米，但其它间隔也是可能的，例如2mm到20mm。虽然在图5中未示出，脉冲发生器50位于飞行管中的一个点处，该点位于CID单元之后和通过亚稳态衰变而形成碎片离子的点处之后但位于反射器之前。优选地，在离子源处布置脉冲提取以使用于初始速度分布的空间焦点位于ASDF脉冲发生器的位置处或者接近于ASDF脉冲发生器的位置。通过当目标前体离子56、58刚刚穿入脉冲发生器50时向第一电极52施加高电压脉冲60而产生脉冲静电场。在此期间第二电极54保持在0V。
足够使初始轴向空间分布聚焦的合适的静电场是通过调整第一电极52上的电压脉冲的幅度而产生的。因此，如图6中所示出的，当所有目标离子已经穿入单元(即，经过第一电极)时电势V1被施加到第一电极52。合适的电压处于1kV到10kV的范围内，更优选处于5kV到9kV的范围内。此电压被保持直到至少所有前体和碎片离子已经穿过脉冲发生器。合适的脉冲持续时间为5μs到50μs，5μs到20μs，和10μs到15μs。在此期间，第二电极54保持在0V，因此脉冲发生器内的静电电势沿离子光轴(即在轴向方向上)改变。因此，在目标离子处于脉冲发生器内的期间提供轴向静电场。从图6中可以看出，静电电势越接近第一电极就越高并且随着与第一电极距离增加而降低。此电极之间的电势梯度意味着更接近第一电极的离子将比更接近第二电极的离子经受更长时间的加速。以此方式，更晚到达脉冲发生器的目标离子比那些更早到达的脉冲发生器的目标离子将经受速度上的更大提高。这使得目标离子聚集在一起，从而降低或者或消除了初始轴向分布。
在此实施例和其它实施例中，所施加的电势的极性可以是正的或者负的，因此轴向静电场使离子加速或者减速。
在另一实施例中，除高电压脉冲被施加到第二电极54同时第一电极接地外，该布置与图5和6中所示出的相同。另外，在一种运行模式中，脉冲的计时为当目标离子在第二电极54后面(例如位于第一和第二电极之间)时施加脉冲。在另一运行模式中，当目标离子在第二电极54前面(即第二电极与探测器之间)时施加脉冲。
在其中脉冲被施加到第二电极的另一实施例中，还存在第三接地电极，其位于第二电极之后以使轴向静电场被合适地终止。
在图7中示出了完整的TOF-MS/MS设备70的框图。ASDF脉冲发生器/单元72位于CID单元74与反射器76之间。因此，由MALDI源78产生的前体离子拥有初始轴向空间分布，经过线性TOF 80并且在CID单元74中经历碰撞诱导解离以产生碎片离子(其具有前体离子的初始轴向空间分布)。碎片离子然后穿过ASDF脉冲发生器/单元72，在此轴向静电场被施加到离子以给予离子修正速度，从而使离子在反射器82的入口被聚焦(即，不再拥有初始轴向空间分布)。
本发明的有效性能够通过飞行时间质谱仪(SIMION 3d V8)的离子轨迹模型被示出。图8示出了来自于样本表面上的对应于100μm的径向空间分布、30°的角分布、和350-650ms-1的轴向速度分布的三个点90的母(前体)离子的原始轨迹。另外还包括的是具有同样的初始轨迹但起始于样本表面之上的50μm的点的离子92，以示出由于提高激光能量以产生MS/MS离子所引起的轴向空间分布(和/或代表从厚样本中产生的离子)。
图9示出了在探测器100处具有50％的母离子质量的碎片离子的轨迹，碎片离子经过母离子的脉冲提取、CID以形成碎片离子、ASDF脉冲调制(在ASDF单元102中)和曲线场反射器(未示出)。
图10的曲线图示出了探测器处的峰宽和对于具有2466Da的额定质荷比的肽ACTH18-39的不同质量碎片的相应的质量分辨率，但同时质谱仪设定为最高的质量分辨率而未采用ASDF脉冲发生器。能够看到峰宽一般为大约14ns，对应小于2000的碎片离子的质量分辨率。此质量分辨率并未好到能够解决碎片离子的同位素分布。
图11的曲线图示出了对于相同离子的结果但在此例中调整了离子源脉冲提取以在ASDF脉冲发生器中产生空间聚焦并且ASDF脉冲发生器具有施加到第一电极(其为栅格，但此电极可具有另一型式，例如孔)的9kV脉冲。在碎片离子进入脉冲发生器后此9kV脉冲被施加到第一电极。在此例中峰宽已经被降到大约2ns同时碎片质量分辨率提高至10,000的最大值。此分辨率对应大约0.25Da的碎片的峰宽，这足够容易地分离碎片同位素分布中的各个峰。
对于此例的通过和未通过ASDF的TOF-MS/MS质量分辨率的直接对比，被示出在图12中。显然，已经实现了对于整个范围的碎片质量的质量分辨率的相当大的提高。
Claims (22)
1.一种质谱仪包括：
用于产生前体离子的离子源；
用于从前体离子中产生碎片离子的离子碎裂装置；
用于聚焦所述碎片离子的动能分布的反射器；和
离子探测器；
其中，所述质谱仪还包括：
轴向空间分布聚焦装置，其在应用中在离子碎裂装置之后且在反射器之前作用于离子，
轴向空间分布聚焦装置被构造成产生轴向静电场以降低离子在所述质谱仪的离子光轴方向上的空间分布。
2.根据权利要求1所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置用于降低离子的轴向空间分布，以使相同质量的碎片离子在大致互相相同的时间到达所述探测器处。
3.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置被构造成产生轴向静电场，借此静电势（A）在轴向方向上远离离子源而降低，或者（B）在轴向方向上远离离子源而升高。
4.根据权利要求3所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置包括沿轴向方向互相间隔的一对电极，并且其中，所述轴向空间分布聚焦装置用于（A）向最接近离子源的电极施加高电压脉冲，同时将另一电极保持在接近零伏电势下，或者（B）向距所述离子源最远的电极施加高电压脉冲，同时将另一电极保持在接近零电势下。
5.根据权利要求4所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置（1）用于在前体离子处于距所述离子源最近的电极处或者刚刚经过距所述离子源最近的电极时施加高电压脉冲；（2）用于在前体离子位于所述一对电极之间时施加高电压脉冲；或者（3）用于在前体离子处于距所述离子源最远的电极处或者刚刚经过距所述离子源最远的电极时施加高电压脉冲。
6.根据权利要求4所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置用于保持高电压脉冲，直到至少所有前体离子和碎片离子已穿过所述轴向空间分布聚焦装置。
7.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述质谱仪包括位于所述轴向空间分布聚焦装置与所述反射器之间的电极，所述电极在使用中用于终止由所述轴向空间分布聚焦装置产生的轴向静电场。
8.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述离子源为脉冲提取源，其在应用中聚焦所述前体离子的动能分布，以使相同质量的碎片离子在大致相同的时间到达所述探测器处。
9.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述轴向空间分布聚焦装置大致位于用于由所述离子源所产生的速度分布的空间焦点处。
10.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述反射器是曲线场反射器或者二次场反射器；并且所述离子碎裂装置为碰撞诱导解离（CID）装置。
11.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中，所述质谱仪包括用于选择所需质量的离子的离子门，以使仅所需质量的离子通过所述离子门，其中，所述离子门位于所述离子源与所述轴向空间分布聚焦装置之间，并且其中，所述离子门在第一模式和第二模式下操作，在第一模式中离子被阻止通过所述离子门，在第二模式中离子能够通过所述离子门。
12.根据权利要求1所述的质谱仪，其中，所述质谱仪包括飞行时间质量分析器，并且其中所述离子碎裂装置定位在所述飞行时间质量分析器后面。
13.根据权利要求1或权利要求12所述的质谱仪，其中，所述离子源是MALDI源。
14.一种用于实施质谱分析的方法，所述方法按顺序包括以下步骤：
（a）从离子源中产生前体离子，
（b）采用离子碎裂装置从所述前体离子中产生碎片离子，
（c）通过向所述碎片离子施加轴向静电场，降低一些或者所有离子相对于所述质谱仪的轴向方向上的空间分布，
（d）采用反射器聚焦所述碎片离子的动能分布，
（e）在探测器处探测所述离子。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述轴向空间分布被降低，以使相同质量的碎片离子在互相大致相同的时间到达所述探测器处。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述轴向空间分布通过以下步骤降低：（A）产生轴向静电场，借此静电势在轴向方向上远离离子源降低；或者（B）产生轴向静电场，借此静电势在轴向方向上远离离子源升高，并且其中，所述轴向静电场是由在所述轴向方向上互相间隔的一对电极提供并且（A）高电压脉冲被施加到最接近所述离子源的电极同时将另一电极保持在接近零电势下，或者（B）高电压脉冲被施加到距所述离子源最远的电极同时将另一电极保持在接近零电势下，并且其中在以下时间施加高电压脉冲：（1）在所述前体离子位于距所述离子源最近的电极处时或者刚刚经过距所述离子源最近的电极时施加高电压脉冲；（2）在所述前体离子位于一对电极之间时施加高电压脉冲；或者（3）在所述前体离子位于距所述离子源最远的电极处时或者刚刚经过距所述离子源最远的电极时施加高电压脉冲。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述离子源、反射器和离子碎裂装置为权利要求8和10中所限定的。
18.根据权利要求14或15所述的方法，其中降低一些或者所有离子相对所述质谱仪的轴向方向的空间分布的步骤发生在由所述离子源产生的速度分布的空间焦点处。
19.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述方法包括：在沿所述轴向方向上降低所述空间分布之前选择所需质量范围的离子，并且其中，通过提供离子选择静电场以阻止离子在所述轴向方向上沿所述质谱仪通过所述探测器以及关闭所述离子选择静电场以允许所需质量范围的离子在所述轴向方向上沿所述质谱仪经过来选择所需质量范围的离子。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：（i）选择具有第一所需质量范围的第一组离子并且减少所述第一组离子在所述质谱仪的轴向方向上的空间分布，和（ii）选具有第二所需质量范围的第二组离子并且减少所述第二组离子在所述质谱仪的轴向方向上的空间分布。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法在飞行时间质谱仪中执行。
22.根据权利要求14或权利要求21所述的方法，其中，所述离子源是MALDI源。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |