CN102095728A - 葡萄糖传感器芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有测定灵敏度高的传感膜的葡萄糖传感器芯片。其具备包含相互分离地设置于基板(2)的主表面上的一对光栅(4)的光波导层(3)、和设置于一对光栅(4)间的光波导层(3)部分上的传感膜(5)，传感膜(5)由膜形成高分子化合物、交联性高分子化合物和多孔质化低分子化合物形成，膜中保持有显色剂、用于氧化或还原葡萄糖的第1酶、及与第1酶的产物反应而生成使显色剂显色的物质的第2酶。
Description
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖传感器芯片。
背景技术
以往的葡萄糖传感器芯片11如图6所示具备：设置于基板12的主表面上且两端部具有光栅14的光波导层13、和设置于光栅14间的光波导层13部分的表面且与试样溶液中的葡萄糖反应而发生变色的传感膜15。
并且，传感膜15通过膜形成高分子化合物(例如羧甲基纤维素(CMC)那样的纤维素衍生物)及交联性高分子化合物(例如2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)与甲基丙烯酸丁酯(BMA)的共聚物)形成，膜中保持有显色剂(例如3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMBZ))、用于氧化或还原葡萄糖的第1酶(例如葡萄糖氧化酶(GOD))、和用于与该第1酶的产物反应而产生使显色剂显色的物质的第2酶(例如过氧化物酶(POD))(例如，参照专利文献1)。
专利文献1：日本特开2006-275994号
发明内容
但是，在上述专利文献1中记载的葡萄糖传感器芯片中，传感膜由于作为膜形成高分子化合物的粘合剂而发挥功能的纤维素衍生物在分子间形成氢键，因此膜经时地变密，引起凝聚。因此，存在透水性降低、伴随于此试样溶液变得难以渗透到膜中、测定灵敏度容易降低的问题。
本发明中，鉴于上述课题，提供一种具有测定灵敏度高的传感膜的葡萄糖传感器芯片。
为了实现上述目的，本发明的葡萄糖传感器芯片的特征在于，其具备包含相互分离地设置于基板的主表面上的一对光栅的光波导层、和设置于上述一对光栅间的上述光波导层部分的表面上的传感膜，上述传感膜通过膜形成高分子化合物、交联性高分子化合物和低分子化合物形成，膜中保持有显色剂、用于氧化或还原葡萄糖的第1酶、和用于与上述第1酶的产物反应而生成使上述显色剂显色的物质的第2酶。
通过本发明，能够提供具有测定灵敏度高的传感膜的葡萄糖传感器芯片。
附图说明
图1是表示本发明的实施方式的葡萄糖传感器芯片的截面图。
图2是表示本发明的实施方式的添加有海藻糖时的葡萄糖传感器芯片及以往的葡萄糖传感器芯片中的随着保存期间的经过的吸光度(灵敏度)变化的图表。
图3是表示本发明的实施方式的添加有蔗糖时的葡萄糖传感器芯片及以往的葡萄糖传感器芯片中的随着保存期间的经过的吸光度(灵敏度)变化的图表。
图4是表示本发明的实施方式的葡萄糖传感器芯片的海藻糖和蔗糖的添加浓度与吸光度的关系的图表。
图5是表示本发明的实施方式的添加有海藻糖的葡萄糖传感器芯片及以往的葡萄糖传感器芯片的传感膜的状态的SEM图像。
图6是表示以往的葡萄糖传感器芯片的截面图。
具体实施方式
下面，参照图1至图4对本发明的实施方式的葡萄糖传感器芯片进行说明。
如图1所示，葡萄糖传感器芯片1具有基板2、光波导层3和传感膜5。
光波导层3设置于基板2的主表面上，并在两端部具有入射、放出光的一对光栅4。另外，基板2由透光性的玻璃构成。
作为一个例子，该光波导层3可以使用平面光波导层。该平面光波导层例如由氧化硅、玻璃、氧化钛、或如酚醛树脂、环氧树脂那样的有机系树脂材料形成。另外，平面光波导层优选为对规定的光具有透过性的材料，优选以聚苯乙烯为主要材料的环氧树脂等。
传感膜5由透明的膜形成，并设置于一对光栅4间的光波导层3部分的表面上。该传感膜5可通过膜形成高分子化合物、交联性高分子化合物及低分子化合物形成，该传感膜5中以保持活性的状态保持有显色剂、用于氧化或还原葡萄糖的第1酶、和与该第1酶的产物反应而产生使显色剂显色的物质的第2酶。
上述传感膜5中的显色剂和第1酶、第2酶例如可以以下表1所示的组合使用。
表1
作为膜形成高分子化合物，例如可列举出纤维素系高分子化合物。可以使用离子性纤维素衍生物或非离子性纤维素衍生物。
离子性纤维素衍生物例如可列举出羧甲基纤维素、硫酸纤维素或其盐化合物的阴离子性纤维素衍生物及其盐化合物、甲壳质、壳聚糖等阳离子性纤维素衍生物或它们的盐酸盐等盐化合物等，它们可以以单体或混合物的形态使用。这里，作为盐化合物，可列举出钠盐、钾盐等。
非离子性纤维素衍生物例如可列举出甲基纤维素、乙基纤维素那样的烷基纤维素；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素那样的羟烷基纤维素；羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟基二乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素那样的羟烷基烷基纤维素；以及微纤维化纤维素等，它们可以以单体或混合物的形态使用。
作为交联性高分子化合物，例如可列举出具有选自羟基、羧基、氨基、离子性官能基中的至少1种基团的亲水性单体与疏水性单体的共聚物。通过实验确认，该亲水性单体与疏水性单体的共聚物特别优选为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
另外，以相对于传感膜5的全部组合物的重量比计，优选含有10-4～10重量％的交联性高分子化合物。相对于全部组合物，交联性高分子化合物的含量少于10-4重量％时，变得难以防止加热状态下膜结构溶解而坍陷、或者膜结构中的空隙中保持的显色剂和酶等溶出到外部介质中。另一方面，交联性高分子化合物的含量超过10重量％时，可能膜中的显色剂和酶的量相对降低而导致测定灵敏度降低。
低分子化合物占构成膜的物质总体的约1.8％，例如可以使用海藻糖、或蔗糖、麦芽糖等二糖类。通过实验确认，特别优选使用海藻糖。
另外，添加低分子化合物时的浓度优选为约2μM以上。其原因在于，当浓度低于2μM时，对于防止膜的凝聚而言过少，因此变得难以与试样溶液反应。另一方面，如果浓度过高(例如为200μM以上)，则膜变得不透明，因此，对于在光波导层3内传播的光，作为使光散射的散射体而发挥作用，其结果是测定灵敏度降低，而且测定的重现性也变差。
接着，参照图2和图3，对本实施方式的葡萄糖传感器芯片1的测定灵敏度进行说明。
图2是表示作为本实施方式的在传感膜中添加有海藻糖的葡萄糖传感器芯片以及以往的葡萄糖传感器芯片11中的随着保存期间的经过的吸光度(灵敏度)的测定结果的图表。该测定中添加的海藻糖恒定(约为130μM)，向形成传感膜后在37℃的保存状态下经过0天后、3天后、5天后的本实施方式及以往的葡萄糖传感器芯片的传感膜中滴加3μl的浓度为0.25mg/dl的葡萄糖水后，如图1所示，通过从基板2的背面侧入射激光，从而使该激光被入射侧的光栅4折射后在传感膜5中传播，然后被出射侧光栅4折射后用受光元件接收光，从而测定激光强度(吸光度)。
其结果是，在本实施方式的葡萄糖传感器芯片1中，以0天后的吸光度为1时，3天后和5天后的吸光度变成约1.1，可知即使经过数天，吸光度也不会降低。
另一方面，在以往的葡萄糖传感器芯片11中，以0天后的吸光度为1时，3天后的吸光度降低至约0.76，5天后的吸光度进一步降低至约0.72。由此可知，以往的葡萄糖传感器芯片11随着天数的经过，吸光度不断降低。由此可知，本实施方式的葡萄糖传感器芯片1与以往的葡萄糖传感器芯片11相比，能够稳定地维持测定灵敏度。
图3是表示作为本实施方式的在传感膜中添加有蔗糖的葡萄糖传感器芯片及以往的葡萄糖传感器芯片11中的随着保存期间的经过的吸光度(灵敏度)的测定结果的图表。该测定中添加的蔗糖恒定(约为130μM)，向与图2时同样地形成传感膜后在37℃的保存状态下经过0天后、3天后、5天后的本实施方式及以往的葡萄糖传感器芯片11的传感膜中滴加3μl的浓度为0.25mg/dl的葡萄糖水后，如图1所示，通过从基板2的背面侧入射激光，从而使该激光被入射侧的光栅4折射而在传感膜5中传播，然后被出射侧光栅4折射而用受光元件接收光，从而测定激光强度(吸光度)。
其结果是，以往的葡萄糖传感器芯片11的结果与图2中的结果相同，在本实施方式的葡萄糖传感器芯片1中，以0天后的吸光度为1时，3天后的吸光度为约0.95，5天后的吸光度变成约0.9。由此可知，与添加海藻糖时相比，出现吸光度的降低，但与未添加蔗糖时相比，吸光度未降低。
由图2和图3的结果可知，本实施方式的葡萄糖传感器芯片1与以往的葡萄糖传感器芯片11相比，能够稳定地维持测定灵敏度。
准备在传感膜中分别添加有约2μM、约13μM、约25μM、约130μM的海藻糖和蔗糖作为低分子化合物的本实施方式的葡萄糖传感器芯片，测定经过5天后的吸光度，结果示于图4的图表中。另外，在该测定中，葡萄糖的浓度及滴加量与测定上述随着保存期间的经过的吸光度(灵敏度)的情况相同。
其结果是，在添加海藻糖的情况下，浓度为约2μM时吸光度变成约0.77，浓度为约13μM时吸光度变成约0.79，浓度为约25μM时吸光度变成约0.88，浓度为约130μM时变成约1.11。另外，在添加蔗糖的情况下，浓度为约2μM时吸光度变成约0.76，浓度为约13μM时吸光度变成约0.79，浓度为约25μM时吸光度变成约0.83，浓度为约130μM时变成约0.93。
由此可知，当所添加的低分子化合物的浓度为约2μM、约13μM、约25μM、约130μM时，所有的经过5天后的葡萄糖传感器芯片与以往的葡萄糖传感器芯片11相比，吸光度更高，能够稳定地维持测定灵敏度。因此可知，如上所述，低分子化合物的添加浓度优选为约2μM以上。
接着，参照图5，对本实施方式中添加有被认为能够稳定地维持测定灵敏度的海藻糖的葡萄糖传感器芯片及以往的葡萄糖传感器芯片11中、膜形成后经过5天的传感膜的表面状态进行说明。
图5(a)是本实施方式的葡萄糖传感器芯片11的传感膜表面的SEM照片，图5(b)是以往的葡萄糖传感器芯片1的传感膜表面的SEM照片。另外，添加的海藻糖浓度为约130μM。
在图5(a)所示的本实施方式的葡萄糖传感器芯片1中，大小为约0.5μm以下的孔遍布形成于传感膜的整个表面。但是，在图5(b)所示的以往的葡萄糖传感器芯片11中，未形成大小为约0.5μm以下的孔。即，可知在图5(a)所示的本实施方式的葡萄糖传感器芯片1中，传感膜形成为多孔质(透光性)膜。
作为图5(a)所示的约0.5μm以下的孔遍布形成于本实施方式的传感膜的整个表面的原因，例如由于，通过混合海藻糖那样的低分子化合物，从而低分子化合物进入作为膜形成高分子化合物的粘合剂而发挥功能的纤维素衍生物的分子间并与纤维素衍生物形成氢键，从而抑制由纤维素衍生物的分子间彼此的氢键所导致的凝聚。另外，约0.5μm以上的近似圆形状的孔为引起氢键所致的凝聚的孔。
由此可知，在本实施方式的葡萄糖传感器芯片1中，由于传感膜形成为多孔质膜，因此与以往的葡萄糖传感器芯片11相比透水性更高，试样溶液更容易渗透到膜内。
综上所述，根据本实施方式，能够提供具有测定灵敏度高的多孔质膜的传感膜的葡萄糖传感器芯片。
Claims (4)
1.一种葡萄糖传感器芯片，其特征在于，其具备包含相互分离地设置于基板的主表面上的一对光栅的光波导层、和设置于所述一对光栅间的所述光波导层部分的表面上的传感膜，
所述传感膜通过膜形成高分子化合物、交联性高分子化合物和低分子化合物形成，所述传感膜中保持有显色剂、用于氧化或还原葡萄糖的第1酶、及与所述第1酶的产物反应而生成使所述显色剂显色的物质的第2酶。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器芯片，其特征在于，所述低分子化合物是二糖类。
3.根据权利要求2所述的葡萄糖传感器芯片，其特征在于，所述二糖类的低分子化合物是选自由海藻糖、蔗糖、麦芽糖组成的组中的至少1种。
4.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器芯片，其特征在于，所述传感膜中的所述低分子化合物的浓度为2μM～200μM。
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