CN102093341A - 吲哚环取代的吡唑羧酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言,本发明涉及一种具有降血压作用的吲哚环取代的吡唑羧酸衍生物类选择性内皮素受体拮抗剂,及其制备方法和药物组合物,以及它们在医药方面,尤其是预防和/或治疗高血压、肺动脉高压的药物方面的应用。
背景技术
高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见病,通常需要长期服药。因此,寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉高压是一种至今仍困扰医学界的疾病,患病后不及时治疗,生存时间仅两到三年,肺动脉高压目前仍缺乏有效的治疗药物。
内皮素(endothelin,ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收缩作用的多肽,由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低,在机体缺血、应激、各种炎症介质(IL-1,IL-2,IL-8,TNF等)作用下,ET的分泌剧增,具有很强的缩血管效应,其强度是血管紧张素II的10倍,是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的惟一能作用于直径小于50nm毛细血管的缩血管物质,其在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的作用。哺乳动物主要有两种内皮素受体:即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞,ETA主要分布于肺血管平滑肌。因此,内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良好潜能。
发明内容
除非另外特别说明,否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义:
本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基;有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下列取代基取代:例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外,烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中,低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的“环烷基”是指包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该基团可以是桥环体系或多环体系。环烷基基团更经常地为单环。该术语是指包括例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片烯基、双环[2,2,2]辛基等的基团。
本发明所使用的“羧基”是指由一个碳原子、两个氧原子和一个氢原子组成,化学式-RCOOH,如乙酸基-CH2COOH等。
本发明所使用的“芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、12、14、15或16个碳原子的芳香环体系。芳基通常为苯基,但可以是具有两个或更多环的多环体系,其中至少一个是芳香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等的基团。
本发明所使用的“苄基”是指甲苯分子中的甲基碳上去掉一个氢原子后,剩下的一价基团;或者苯甲醇分子中去掉羟基,如苯甲醇C6H5CH2OH、苄基氯C6H5CH2Cl、苄基氰C6H5CH2CN等分子中都含有苄基。
本发明所使用的“烷氧基”是指包括-O-烷基,其中烷基为直链或支链并且包括1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中,烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。
本发明所使用的“卤素”是指包括F、Cl、Br或I。
本发明所使用的“化合物的药学上可接受的盐”,是指与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应,它们包括,但不限于:氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钙,碳酸钠等形成药学上可接受的盐,如相应的钠盐,钾盐或钙盐等等。也可采用常见的有机碱,如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。
本发明所使用的“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分氢原子,在所述部分中特别是最高达5个氢原子,更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数目的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然应当理解,所述取代基仅在其可能化学取代的位置,所属领域技术人员能够(实验的或理论上的)不费力地确定特定的取代是否可能。
本发明所使用的“各自独立地”当选自所列原子或基团的两个或多个部分被描述成“各自独立地”时,这是指所述的部分可以相同或不同。因此,各个部分的特性独立于一个或多个其它部分的特性。
本发明的一个目的在于,针对临床上治疗药物缺乏,从新的机制上寻找活性更好的降血压药物,提供一种具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供一种制备具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的在于提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明的又一个目的在于提供上述化合物在制备治疗高血压或肺动脉高血压的治疗中的应用。
一方面,本发明提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐,
通式I
其中,R1为
R2、R5各自独立地为H、C1-C10直链或支链烷基、C3-C8环烷基、羧基取代的C1-C10直链或支链烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基;
R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、硝基、羟基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基或OR’,其中R’为C1-C10直链或支链烷基、C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基;和
R7为H或C1-C10直链或支链烷基。
优选地,所述芳基和芳烷基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C1-C5亚烷基二氧基的一种或多种。
优选地,所述芳基和芳烷基为单取代、双取代或三取代。
优选地,所述芳烷基为芳基取代的C1-C10,优选为C1-C5直链或支链烷基。
进一步优选地,所述芳烷基为苄基。
在一个具体的实施方案中,R2、R5各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基、羧基取代的C1-C5直链或支链烷基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、C1-C5亚烷基二氧基取代的苯基或C1-C5亚烷基二氧基取代的苄基;
R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、C1-C5直链或支链烷基或OR’,其中R’为C1-C10直链或支链烷基;和
R7为H或C1-C5直链或支链烷基。
优选地,所述化合物选自:
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-丁基-3-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-5-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-2,6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-2,6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸钠盐;
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸葡甲胺盐;
3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸;
5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸;
1-甲基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-甲基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-乙基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-乙基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对溴苄基-5-(1-对溴苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-间氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-间氟苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-间氟苄基-3-(1-间氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-间氟苄基-5-(1-间氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-[1-(3,4-亚甲二氧基)苄基吲哚-3-基]吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-[1-(3,4-亚甲二氧基)苄基吲哚-3-基]吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-[1-(3,4-亚甲二氧基)苄基吲哚-3-基]吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-[1-(3,4-亚甲二氧基)苄基吲哚-3-基]吡唑-3-羧酸;
1-(3,4-亚甲二氧基)苄基-3-[1-苄基吲哚-3-基]吡唑-5-羧酸;
1-(3,4-亚甲二氧基)苄基-5-[1-苄基吲哚-3-基]吡唑-3-羧酸;
1-(3,4-亚甲二氧基)苄基-3-[1-对氟苄基吲哚-3-基]吡唑-5-羧酸;
1-(3,4-亚甲二氧基)苄基-5-[1-对氟苄基吲哚-3-基]吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-乙酸基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙酸基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1-乙基-2-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-2-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-5-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-2-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-5-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-2-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-5-甲氧基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-2-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-5-甲氧基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-5-溴吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-5-溴吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-乙基-2,5-二甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯;
5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯;
1-甲基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-甲基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-丙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-丙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-丁基-3-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-丁基-5-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-苄基-3-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-苄基-5-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-苄基-3-(1-乙基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-对氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-对氟苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-间氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-间氟苄基-3-(1-间氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-间氟苄基-5-(1-间氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯;
1-苄基-3-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸甲酯;
1-苄基-3-[1-(3,4-亚甲二氧基)苄基吲哚-3-基]吡唑-5-羧酸甲酯;
1-丁基-3-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-5-(1-丁基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-甲基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-乙基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸钠盐;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸钾盐;和
1-对氟苄基-3-(1-苄基吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸葡甲胺盐。
另一方面,本发明提供了一种本发明所述的化合物的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(1)将式IV所示化合物与水合肼反应得到式III所示化合物;
(2)式III所示化合物在氢化钠的作用下,先后与R5X和R2X进行烃基化反应得到式I所示化合物。
其中,R1、R2、R3、R4、R5的定义同权利要求1至5中任一项,X为卤素,优选为氟或氯。
优选地,所述步骤(1)是在有机溶剂,例如异丙醇中进行的;所述步骤(2)是在有机溶剂,例如二甲基甲酰胺中进行的。
优选地,所述R7为氢时,所述步骤(2)反应后加入碱,例如碱金属的氢氧化物,优选为氢氧化钠。
优选地,所述式所示IV化合物是由式VI所示化合物与醋酐或乙酰氯反应得到式V所示化合物,式V所示化合物与草酸二乙酯或草酸二甲酯反应得到式IV所示化合物,
其中,R3、R4的定义同权利要求1至5中任一项。
在一个具体的实施方案中,本发明所述的化合物通过以下通式步骤合成:
化合物VI与醋酐反应得到化合物V。化合物(V)与草酸二乙酯反应得到化合物IV,IV再与水合肼反应得到III,化合物III先后发生两次烃基化反应得到酯型I(Ia或Ib),再经过水解得到酸型产物I(Ic或Id)。
又一方面,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐。
优选地,所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
优选地,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上可接受的辅料。所述辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料中的一种或几种。
进一步优选地,所述药学上或食品学上可接受的辅料,所述填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物;所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物;所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
优选地,所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
在一个或多个具体实施方案中,所述药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括:片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括:小针、大输液、冻干粉针等。
优选地,所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
再一方面,本发明提供了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压药物中的用途。
优选地为本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
进一步优选地为本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素拮抗剂药物中的用途。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
本发明所述通式I的化合物或其盐具有对抗内皮素的作用,可作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性通过体外内皮素受体拮抗剂的功能性血管试验和内皮素拮抗效应的体内试验得到验证。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内,分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括:被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应,症状的严重程度等。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明的目的,其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1化合物V的合成
将化合物IV,吲哚(9.36g,80mmol)溶于无水二氯甲烷(160ml)中,冰盐浴下搅拌,-5-0℃下加AlCl3(21.12g,160mmol),注意控温,常温下缓慢滴加醋酸酐(7.5ml,80mmol),加毕,加入少量硝基甲烷(30ml),室温反应5小时。向反应液中加入冰水,析出大量固体,过滤,烘干,过柱纯化(氯仿/甲醇,20∶1),乙醇重结晶得淡黄色固体,即化合物V(3-乙酰吲哚)3.94g,收率31%。mp 190-191℃,IR(KBr,cm-1)3180,1630,1450,1250,1190,945,760;1H NMR(acetone-d6,)δ8.7-7.0(m,5H),2.4(s,3H)。
实施例2-8
参考实施例1的合成操作,以不同的吲哚衍生物代替实施例1中的化合物IV,得到不同的3-乙酰基吲哚的衍生物,化合物V。
表1实施例2-实施例8得到的化合物V
VI | V | 熔点 | |
实施例2 | 2-甲基吲哚 | 2-甲基-3-乙酰吲哚 | 195-196℃ |
实施例3 | 5-甲基吲哚 | 5-甲基-3-乙酰吲哚 | 198-199℃ |
实施例4 | 5-溴吲哚 | 5-溴-3-乙酰吲哚 | 250-252℃ |
实施例5 | 5-甲氧基吲哚 | 5-甲氧基-3-乙酰吲哚 | 208-209℃ |
实施例6 | 5-氟吲哚 | 5-氟-3-乙酰吲哚 | 200-201.5℃ |
实施例7 | 5-氯吲哚 | 5-氯-3-乙酰吲哚 | 167-168℃ |
实施例8 | 2,5-二甲基吲哚 | 2,5-二甲基-3-乙酰吲哚 | 205-206℃ |
实施例9化合物IV的合成
将化合物V,3-乙酰吲哚(2.1g,13.2mmol)和草酸二乙酯(2.51g,17.2mmol)混合,搅拌,加入无水乙醇钠(1.8g,26.4mmol),氮气保护,室温反应5小时。向反应液中加稀醋酸出现大量固体,抽滤,滤饼用稀醋酸洗三遍,滤饼烘干得黄色固体,化合物IV,3.4g,收率100%,熔点:180.8-182.7℃。
实施例10-32
参考实施例9的合成操作,以不同的V代替相应的反应物,得到不同的产物IV。
表2实施例10-实施例16得到的化合物IV
实施例17化合物III的合成
将异丙醇(33ml)、冰醋酸(14ml)、水合肼(5.8g,0.116mol)在室温下混合搅拌,分批加入化合物IV(3.4g,13.2mmol),TLC跟踪检测反应完毕,加水淬灭,加入二氯甲烷,分出有机相,水相调pH 6左右再用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,真空浓缩得黄色固体,化合物III,3.2g,收率95%,熔点:186.4-186.6℃。
实施例18-24
参考实施例17的合成操作,以不同的化合物IV作为反应物,得到不同的产物,化合物III。
表3实施例18-实施例24得到的化合物III
实施例25化合物IIa和IIb的合成
将加入化合物III(510mg,2mmol)加到DMSO(3ml)中,加入KOH(112mg,2mmol)、滴加氯化苄(253mg,2mmol)、溴化钾(238mg,2mmol),室温搅拌反应1.5小时,加水,二氯甲烷萃取,合并有机相,少量水洗一次,干燥,减压浓缩,得粘稠黄色液体(810mg),石油醚:乙酸乙酯=5/1过硅胶柱,得浅黄色固体,化合物IIa,500mg,熔点:121.7-121.9℃和浅黄色固体,化合物IIb,107mg,熔点:125-128℃。
实施例26化合物Ia的合成
将加入化合物IIa(350mg,1.01mmol)加到DMF(3ml)中,分批加入NaH(26mg,1.11mmol),控温低于10℃,搅拌10分钟,加如CH3I(172mg,1.21mmol),室温搅拌反应1小时,加水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,少量水洗一次,干燥,减压浓缩,得黄的固体,石油醚:乙酸乙酯=6/1过硅胶柱得浅黄色固体,化合物Ia,228mg,收率63%,熔点115-117.5℃。
实施例27化合物Ic的合成
将化合物Ia(0.83g,1.9mmol)加到乙醇(8ml)中,加入20%NaOH(4ml),室温反应,反应完毕后反应液澄清。反应液加水,以稀盐酸调pH=3左右,DCM萃三次,合并有机相,干燥,减压蒸馏,得淡黄色固体,化合物Ic,0.72g(收率93%),熔点:208.3-209.4℃。。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ5.438(s,2H),5.785(s,2H),7.130-7.171(m,2H),7.202-7.343(m,11H),7.480(d,1H),8.025(s,1H),8.141(d,1H),13.406(brs,1H)。ESI-MS m/z 408.2[M+1]+,430.2[M+23]+。
实施例28化合物Ia的合成
将氯化苄(1.08g,8.58mmol)、溴化钾(1.02g,8.58mmol)、溴化四丁基铵(200mg)加到DMF(5ml)中,室温搅拌10min,加入化合物III(1g,3.9mmol),反应液水浴下分批加入NaH(206mg,8.58mmol),TLC跟踪检测反应完毕。加水,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,减压浓缩,得粘稠液体,石油醚:乙酸乙酯=10/1过硅胶柱,得无色油,用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶,得无色晶体,化合物Ia,0.91g,收率53.8%,熔点:117.7-118.4℃。
实施例29-57
参考实施例25,26,28的合成操作,以不同的III和烃基化试剂代替相应的反应物,得到不同的产物(IIa、IIb或Ia、Ib)。
实施例58化合物Ic的合成
将化合物Ia(240mg,0.696mmol)加到乙醇(4ml)中,加入20%NaOH(1.5ml),室温反应1小时,反应完毕后反应液澄清。加水,以稀盐酸调pH 3左右,DCM萃三次,合并有机相,干燥,减压蒸馏,得淡黄色固体,石油醚/乙酸乙酯/醋酸=3∶1∶1滴过硅胶柱得浅黄色固体粉末,化合物Ic,182mg,收率82.5%,熔点:216.1-216.5℃。ESI-MS m/z 317.7[M+1]+,339.7[M+23]+。
实施例59化合物Id的合成
将化合物Ib(127mg,0.368mmol)加到乙醇(2ml)中,加入20%NaOH(1ml),室温反应1小时,反应完毕后反应液澄清。加水,以稀盐酸调pH 3左右,DCM萃三次,合并有机相,干燥,减压蒸馏,得深黄色固体,石油醚/乙酸乙酯/醋酸=3∶1∶1滴过硅胶柱得黄色固体粉末,化合物Id,82mg,收率70%。ESI-MS m/z 317.7[M+1]+,339.7[M+23]+。
实施例60化合物Ic的合成
将化合物Ia(240mg,0.67mmol)加到乙醇(4ml)中,加入20%NaOH(1.3ml),室温反应4小时,反应完毕后反应液澄清。加水,以稀盐酸调pH 3左右,DCM萃三次,合并有机相,干燥,减压蒸馏,得淡黄色固体,石油醚/乙酸乙酯/醋酸=3∶1∶1滴过硅胶柱得类白色固体粉末,化合物Ic,240mg,收率约为100%,熔点:200-203℃。ESI-MS m/z 331.7[M+1]+,353.7[M+23]+。
实施例61-89
参考实施例26的合成操作,以不同的IIa、IIb或Ia、Ib代替相应的反应物,得到不同的产物(Ic或Id)
实施例90
取实施例26的产物0.2克,加NaOH(1mol/L)溶液适量,微热使溶解,加等体积的无水乙醇,放置,充分结晶,收集得1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸钠盐。
实施例91
取实施例26的产物0.2克,加葡甲胺溶液适量,微热使溶解,加等体积的无水乙醇,放置,充分结晶,收集得1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸葡甲胺盐。
实施例92
用量/片
实施例26样品 10mg
微晶纤维素 50mg
预胶化淀粉 30mg
HPMC qs
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛,充分混合,加入10%HPMC溶液,混合,制软材,过筛,制湿颗粒,于50-60℃干燥,将羧甲基淀粉钠盐,硬脂酸镁和滑石粉预先过筛,然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例93
用量/粒
实施例33样品 5mg
微晶纤维素 20mg
预胶化淀粉 30mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛,充分混合,再将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛,加入到上述粉中,混匀,装胶囊,即得。
实施例94
用量/100ml
实施例90样品 100mg
柠檬酸钠 100mg
NaOH或HCl 适量(调pH 7.5左右)
蒸馏水 100ml
在蒸馏水中,先加入蒸馏水和柠檬酸,搅拌溶解和后,再加入样品,微热使溶解,调pH值为7.5,加0.1克活性碳,室温下搅拌20分钟,过滤,滤液,中控测定溶液浓度,按每安瓶2毫升分装,高温灭菌30分钟,即得注射液。
实施例95
化合物对内皮素体内效应的拮抗作用:
试验原理在于大剂量的内皮素-1(ET-1)可引起小鼠快速死亡,可能与心律失常及血管收缩导致的心脏急性极度缺血有关,用内皮素受体拮抗剂预处理能抑制内皮素引起的动物死亡和延长内皮素所引起的动物急速死亡潜伏期。
各组灌胃给与100mg/kg剂量的受试化合物(70%PEG300配制),给药4小时后各小鼠经尾静脉注射内皮素6nM/kg。观察注射内皮素后各组小鼠的情况,记录注射内皮素后20min内各组小鼠的死亡数量及各小鼠死亡的具体时间(以呼吸停止为准)。
通式I化合物对ET-1所致小鼠死亡的影响(n=10-15)
死亡率(%) 死亡潜伏期(min)
空白对照 904.7±3.6
实施例25产物 40* 12.9±4.2*
实施例33产物 40* 13.7±4.3*
实施例58产物 50* 13.2±5.2*
波生坦 40* 10.5±5.4*
*与空白组相比,P<0.05。
Claims (18)
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述芳基和芳烷基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C1-C5亚烷基二氧基的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述芳基和芳烷基为单取代、双取代或三取代。
所述芳烷基为芳基取代的C1-C10,优选为C1-C5直链或支链烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,所述芳基为苯基,所述芳烷基为苄基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R2、R5各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基、羧基取代的C1-C5直链或支链烷基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、C1-C5亚烷基二氧基取代的苯基或C1-C5亚烷基二氧基取代的苄基;
R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、C1-C5直链或支链烷基或OR’,其中R’为C1-C10直链或支链烷基;和
R7为H或C1-C5直链或支链烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物选自:
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-丁基-3-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-5-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯;
1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-戊基-3-(1-丁基-2,6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-丁基-3-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-丁基-5-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-(3,4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸;
1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-戊基-3-(1-丁基-2,6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸;
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸钠盐;和
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸葡甲胺盐;更优选地为
1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;
1-丁基-3-(1-丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯;和
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)是在有机溶剂,例如异丙醇中进行的;所述步骤(2)是在有机溶剂,例如二甲基甲酰胺中进行的。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其特征在于,所述R7为氢时,所述步骤(2)反应后加入碱,例如碱金属的氢氧化物,优选为氢氧化钠。
11.一种药物组合物,该药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压药物中的用途。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素拮抗剂药物中的用途。
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