CN102087676B

CN102087676B - 一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架设计方法

Info

Publication number: CN102087676B
Application number: CN2010105849740A
Authority: CN
Inventors: 胡庆夕; 郭俊; 姚远
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: Shanghai Blue Derivatives Technology Co ltd
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-12-13
Also published as: CN102087676A

Abstract

本发明涉及一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架构建方法。其操作步骤为：首先使用Micro-CT技术获得人骨的微观三维微孔结构信息和三维空间位置密度信息的断面图像，进行阈值处理获得二值化的图像数据，抽取其松质骨部分，使用Mimics软件测量得到孔隙率和贯通率、孔径等。利用得到的人骨外形尺寸数据和内部围观尺寸数据，根据PNM模型原理，规划出PNM骨支架参数，然后采用编程工具C++和OPENGRIP语言编程得到骨支架生成程序，并借助UG二次开发平台，生成PNM仿生骨支架的三维模型，最终导入PNM骨支架到Mimics软件中进行验证其孔隙率、贯通率等参数。本发明得到的骨支架很好地模仿了自然骨，具有与自然骨相似的良好性能，其良好的多孔结构和高贯通率有利于骨源细胞的分化和流动。

Description

一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架设计方法

技术领域

本发明涉及一种骨科手术修复用的人工骨支架的设计方法，特别涉及一种基于孔隙网络模型（PNM）的仿生骨支架构建方法。

背景技术

长期以来骨缺损的治疗是困扰人类的一大难题。随着医学技术特别是骨科技术的迅速发展以及医疗保健、康复消费水平的快速提高，和现代生活节奏的加快导致的车祸等意外的骨骼创伤案例的增多，再加上人口趋于老龄化，这些因素都直接导致人们对骨骼缺损的修复和置换的要求日益迫切。在骨科手术中，肢体长骨骨干的大段缺损，一直是骨科医生面临的难题。临床证明，骨移植是修复由于骨意外事故造成的骨创伤、疾病造成的各类骨缺损的最佳方法。但是自体骨的来源非常有限，并且不适合大块骨缺损的修补；另一方面，异体骨移植是一种可接受的方法，但也存在供需矛盾和排异反应等问题。因此，在医学界人们渴望得到一种能取代自体同源骨和同种异体骨的仿生骨移植，它既能减少自体骨移植中附加给患者的痛苦，又可以避免了术后的各种排异反应。随着生物医学、材料科学、计算机、先进制造技术的发展，组织工程技术被越来越多的用于可替换骨组织的培养，并发展成为专门的骨组织工程技术。骨组织工程的发展，为骨缺损修复提供了骨科手术的材料——人工骨。

随着包括医学连续切片处理、CT、MRI、光学显微镜等等非侵入性影像技术和仪器的发展，以及数字图像处理、计算机图形学的发展，使得我们可以方便地获得自然骨的解剖学三维影像数据，从而得到自然骨的三维结构与形态，为得到适合的仿生骨支架成为可能。计算机辅助组织工程（CATE）的出现、计算机辅助设计（CAD）软件和快速成形技术（RP）的发展则为仿生骨支架的制造提供了技术支持。将这些技术结合起来，可以更好的实现对骨支架外观特征和内部结构的设计。

组织工程的基本思路是将骨源细胞植入到可体内降解的人工骨支架上，在有利于细胞和组织生长的环境下培养一段时间成半成品骨，然后植入体内以取代受损骨，同时骨支架随着骨细胞的增殖和钙化逐步降解，逐渐生长为一个与原有骨组织的功能和形态基本一致的新骨骼，最终与宿主融为一体。

在组织工程研究中，骨支架是种子细胞生长的温床，是工程化组织的骨支架。它作为骨源细胞的载体和引导细胞生长和分化的管道，骨支架在微观上具有复杂的多孔介质三维结构。

目前，随着医学CAD建模技术和RP技术的发展，骨组织多孔介质三维结构的重建成为可能。但在重建过程中，由现有的骨支架微观孔隙结构与自然真实骨差别很大，微观组织结构上，孔隙率、连通率不能得到有效控制，或由于孔隙管道结构太过规则而难以保证其结构的功能性，并且难以进行参数控制。

本发明是基于孔隙网络模型（PNM）的构建方法，仿生岩心模型的多孔介质三维空间结构，本方法易于实现，内部微孔模型结构保证骨支架的孔隙率和连通性，有利于骨源细胞的繁殖和分化钙化。

岩心模型的重构采用PNM模型的原理，二维仿生岩心结构图和按照模拟退火算法生成的岩心孔隙网络模型已经被重构出来，并在石油开采、环保等领域应用普遍。

PNM由喉道及其相连的孔隙体构成，喉道代表狭长的“管道”空间，孔隙代表喉道交接处相对较大的空间。在渗流理论中，孔隙和喉道相当于两个术语——“点”和“边”。根据渗流理论的基本思想，可以用不同大小的、相互连接的“点”和“边”构成的随机网络模型近似代表空间结构复杂的多孔介质系统。孔隙体和喉道被设定为一些理想的几何形状，并具有相应的几何参数，如球体，圆柱体、椭球体等。孔隙之间的连通性用配位数z描述，孔隙体相连的喉道数即为z，当所有喉道的z≥2时，介质可以在网络模型中运移，我们用所有喉道的平均配位数Z来表征贯通率，Z越大，PNM贯通率越大。是一种随机的PNM模型。

PNM算法思想是：根据所需实体外观尺寸建立空间三维实体A，然后在实体A内部按照设定算法撒上一定数量的点作为球心，并给这些球赋予一定的直径，然后用实体A对这些球体进行布尔减运算，最后通过修补和完善，得到PNM模型骨支架。PNM骨支架除了用球空腔取代孔隙空间外，还可以用其他的理想形状，如椭球体、圆柱、长方体等，也可综合运用。

发明内容

本发明的目的在于针对已有技术的不足，提供一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架建模方法，它将PNM建模思想引入到骨支架的构建中。本方法易于实现，其内部微孔模型结构保证骨支架的孔隙率和连通性，有利于骨源细胞的繁殖和分化钙化。

为达到上述目的，本发明的构思是：首先使用Micro-CT技术对人骨进行扫描，获得人骨的微观三维微孔结构信息和三维空间位置密度信息的断面图像，然后利用不同组织密度其图像阈值不同的原理，进行阈值处理以区分出组织，获得二值化的图像数据。进一步抽取上述二维数据中的松质骨部分，使用Mimics软件测量得到孔隙率、贯通率以及孔洞直径范围。利用得到的孔隙率数据和所需的骨支架外围尺寸，根据PNM模型原理，规划出骨支架微观孔隙结构和支架外形尺寸数据，然后采用编程工具C++和OPEN GRIP语言编程得到骨支架生成程序，并借助UG二次开发平台，生成PNM仿生骨支架的三维模型。

PNM骨支架的设计可分为骨的三维外形结构和其内部微观结构的设计，即首先根据骨缺口的三维外形构造出实体A，再设计内部微观结构体B（在体积空间上A包含B），然后用A对B做布尔减运算，即得到PNM骨支架。

为了得到更好的孔隙率和贯通率，根据 PNM建模思想，本文制定了一种PNM骨支架建模方法。在介绍建模方法前，先对建模方法中的两个关键名词进行解释。

空间网格点振荡撒点法：先用设定算法生成一定的网格点，然后以这些网格点为中心，在其附近一定尺寸空间内（如网格点的x、y、z三个方向上的距离均在某个值内，或在以网格点为圆心的某个半径空间内）随机撒点作为该网格点附近的球心，然后赋予一定的直径值生成超球体集。直径的赋值根据一些分布函数来确定，如正态分布、平均分布函数、对数正态分布、瑞利分布、截断正态分布和截断威布尔分布，分布函数的选择依照孔隙和喉道的直径要求来确定。针对大量网格点的统计，可看作球心在网格点附近振荡，因此称之为空间网格点振荡撒点法。

蒙特卡洛撒点法：蒙特卡洛撒点法是基于蒙特卡洛原理的一种撒点方法。蒙特卡洛(Monte Carlo)方法，或称计算机随机模拟方法，是一种基于“随机数”的计算方法。考虑平面上的一个边长为1的正方形及其内部的一个形状不规则的“图形”，如何求出这个“图形”的面积呢？Monte Carlo方法是这样一种“随机化”的方法：向该正方形“随机地”投掷N个点有M个点落于“图形”内，则该“图形”的面积近似为M/N。蒙特卡洛撒点法即是在某个规定的空间范围内随机撒点，并以这些点为球心，赋予球体直径值，然后生成大量球体的撒点方法。直径的赋值根据一些分布函数来确定，如正态分布、平均分布函数、对数正态分布、瑞利分布、截断正态分布和截断威布尔分布，分布函数的选择依照孔隙和喉道的直径要求来确定。

具体设计方法思想如下：根据PNM模型特点，只要在所需的三维实体模型中形成足够多的球体空间，球体相互间相互连通形成拓扑结构，即可保证形成具有拓扑结构的、孔喉相连、配位数大于2的多孔介质结构。本发明将实体B中球体分为两个集：超球集C和微球集D，超球集直径比微球集大，且超球集按照空间网格点振荡撒点法固定球心，球体直径在超球体直径范围内按照平均随机分布赋值；而微球体采用蒙特卡洛撒点法算法固定球心，直径赋值与超球体同。超球集形成的空腔相当于孔隙网络模型中的孔隙体，微球集形成的空腔相当于喉道。通过控制超球体和微球体数比参数，可以控制PNM骨支架贯通率。

本方法的具体设计思路如下：

1、绘制实体A。确定实体A外形三维外形数据并编程或绘制实体A。

2、生成超球体集。在实体A内部空间生成网格，然后设定算法使得超球体球心按解析振荡方式落在空间网格点附近，然后按平均分布算法赋值直径数值，生成超球体。

3、运用实体A对超球体进行布尔减运算。

4、按照蒙特卡洛撒点法确定微球体球心，并赋值直径数值从而生成微球体。

5、运用第3步骤得到的实体对微球体进行布尔减运算。

6、对第5步骤得到的实体进行修复和改进，得到PNM骨支架。

按照上述步骤，PNM骨支架构建编程时需要根据所需PNM骨支架的孔隙率确定以下数据：球体直径区间，空间网格参数，超、微球集直径和球体数量，以及最终的孔隙率的具体确定如下：

1）球体集直径区间确定。球体直径表征着PNM骨支架孔喉道特征。骨是一种坚硬的结缔组织，成年人的骨骼由脊柱、颅骨和四肢骨构成，共有206块，不同部位的骨组织，骨的内、外等不同部位，密度和孔隙均不同，对球体直径要求不同。而且尽管骨支架为新骨组织提供支撑，但也有作为模板的功能，因此球体直径的选择对骨支架设计也是一个重要因数。根据所需取代的自然骨的孔径大小，直径选择在100μm到600μm间。如超球体和微球体集直径范围可为：500~300μm，300~150μm，各球体直径在范围内符合平均分布。

2）空间网格及超球体体积的确定。空间网格的设计与所需修复骨的疏松度有关，骨质越松，孔隙率越大，网格越密。所需修复骨内部各部分骨质不同，则相应部分的网格设计也可以随之改变。同时，球体直径也影响网格参数的确定，如超球体直径为500~300μm，则网格间距应在500μm附近变动，不能过小也不能过大。网格可为平均分布，比如点间距dx、dy、dz均相等的阵列网格，也可为同球心，网格点在半径不断增大的球体表面的经纬度上分布的同心网格分布。

这里设定的网格间距大于等于或约小于最大超球体的直径，所以超球体间相互重叠很少，所以超球体实际所占体积即为超球体体积之和G₁。

3）微球数量的确定。微球体的确定为：首先通过蒙特卡罗撒点法（属于随机分布算法，应用了平均分布函数）在实体A空间内撒点，然后按照微球体直径范围按正态分布给球体直径赋值。球体的数量受到超微球体比（即配位数）和PNM骨支架孔隙率参数的控制。根据渗流理论，大球体作为孔隙，小球体作为喉道，配位数越大，贯通性越好。而微球体个数及在实体A中所占实际体积确定方式如下：

由于球心采用蒙特卡洛撒点法撒点，球体在空间随机分布，球体集实际所占体积（球体间有重叠部分）符合随机分布概率，现采用迭代方法来倒推孔隙率和球体数量的关系。

A．球体数计算如下：

设微球体的体积代数和为实体V体积的

，实体V的总体积为v mm³，球体直径按正态分布，球平均直径为中间值，根据公式（1）取整得微球体数量。

·········································（1）

B．微球集的实际空间体积V₂计算如下：

假设微球体间均不存在重叠和包含关系，则微球体间重叠体积I₁=0；

假定将超球体个数平均分为两份,代数体积和相等，每份内部球体无重叠，根据平均分布概率理论，微球体间重叠的体积为公式（2）：

Figure 2010105849740100002DEST_PATH_IMAGE003

·········································（2）

假定超球体个数平均分成4份，各份球体内部无重叠，则重叠体积为两两重叠体积减去三份重叠的体积，再加上四份重叠的体积，见公式（3）所得；

························（3）

平均分成10份，各份球体内无重叠，同理上一步计算原理，重叠体积为公式（4）所得：

················（4）

分成m份，各份球体内无重叠，则重叠体积为公式（5）所得：

·····················（5）

当m趋于无穷大时，I₁无限接近于大量随机球重叠体积，

微球体实际空间体积比例为公式（6）所得：

V₂/v =（

－I₁/v)········································（6）

4）孔隙率的计算。根据PNM模型原理，PNM骨支架的孔隙率为两部分组成，一部分为超球集实际体积V₁，实际孔隙率为G₁=V₁/v，另一部分为微球体空间体积与超球体所占体积不相交的部分体积，由于微球体的分布属于平均分布，这部分体积为公式（7）所示：

G₂=(

－I₁/v)*[100%－G₁]=V₂/v *[100%－G₁]·····················（7）

则PNM骨支架孔隙率K为公式（8）所示：

···············································（8）

如孔隙率K不满足设计要求，重新调整参数进行参数规划。

根据上述发明构思，本发明采用下述技术方案：

一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架构建方法，其特征在于操作步骤如下：

(1) 利用阈值法将Micro-CT数据处理为二值化图像，并进一步处理得到孔隙率、贯通率以及孔隙直径分布

对自然骨施行Micro-CT扫描，以获得自然骨的微观三维多孔结构信息和三维空间位置密度信息的断层图像。对上述各Micro-CT扫描获得的断层图像使用阈值法进行二值化处理，得到仅有黑白两种灰度的图像；在上述灰度图像中，选取其中松质骨的图像区域，设定生成的三维模型参数值后，便可获得由数字资料构建的松质骨多孔结构模型，然后采用Mimics软件计算出孔隙率和贯通率；

(2) 由上述得到的孔隙率及所需骨支架要求，规划如下参数：骨支架外形实体A的三维数据、球心网格参数、超球体数量和直径分布、微球体数量和直径分布。

(3) 运用第二步的数据，然后采用C++程序及OPEN GRIP语言进行编程，得到PNM骨支架生成程序。并在UG NX软件上生成PNM骨支架三维模型，通过去除布尔运算产生的碎片，最终获得支架模型。

(4) 将骨支架设计模型导入到MIMICS软件中，验证其孔隙率、贯通率、比表面积、孔隙直径分布等。证明骨支架满足要求。

本发明与原有建模方法相比较，具有如下显著优点：

1）将Micro-CT扫描数据重建后得到的松质骨多孔结构模型用MIMICS进行相关数据测量，得到其孔隙率和贯通率，然后采用PNM方式建模，因其微观孔隙结构和孔隙率仿生岩心模型，很好地模仿了自然骨，具有与自然骨相似的良好性能，其良好的多孔结构和高贯通率有利于骨源细胞的分化和流动，有利于细胞的粘附、爬行和成骨替代过程，从而有利于人工骨支架植入到宿体中。

2）参数化编程建模，大大加快了仿生支架的建模速度。这样在自然骨孔隙率不同的情况时，只需改变设计参数就可以建立孔隙率和孔洞直径不同的微孔结构支架模型，减小了建模的难度、提升了建模的速度。

3）结合三维建模软件建模，得到的模型便于与快速成型技术等现代制造技术相结合，工艺上易于实现，并容易修改，更好的保证支架模型的外形轮廓与真实骨相同，有利于支架与破损部分更好的吻合。

4）PNM骨支架是UG软件的.prt文件，易于在不同的三维制图软件中进行转换，可导入到ANSYS软件中进行有限元模拟分析，更便于PNM骨支架模型的研究和分析。

5）可以测量出模型的比表面积和孔隙直径分布。比表面积越大，说明细胞附着面越大，越有利于细胞的附着，更好的判断PNM骨支架的优良性。孔隙直径分布也可侧面评价骨支架。

附图说明

图1是优选实施例的PNM骨支架模型

图2是Micro-CT扫描获得的断层图像处理得到的两种灰度的图像。

图3是Mimics13.0软件重构松质骨模型。

图4是空间网格点示意图。

图5是PNM骨支架模型构建思路。

图6是PNM骨支架简化为渗流力学点线模型。

图7是法国Biocetis公司致泡剂工艺制造骨支架模型。

图8是晶格单元组建得到的骨支架模型

图9是Mimics软件测量构建的PNM骨支架示意图。

具体实施方式

本发明的一个优选实施例，结合附图详细说明如下：参见图1，本基于孔隙网络模型的仿生骨支架构建方法，其操作步骤如下：

1.利用阈值法将Micro-CT数据处理为二值化的图像，并进一步处理重建得到松质骨模型，通过测量得到孔隙率、贯通率以及孔隙直径分布；

对自然骨施行Micro-CT扫描，以获得自然骨的微观三维多孔结构信息和三维空间位置密度信息的断层图像。对上述各Micro-CT扫描获得的断层图像使用阈值法进行二值化处理，得到仅有两种灰度的图像（参见图2）；在上述灰度图像中，选取其中松质骨的图像区域，设定生成的三维模型参数值后, 便可重建出松质骨多孔结构模型（参见图3），然后采用Mimics软件计算出孔隙率和贯通率，并证明在正常情况下，贯通率几乎为100%，Mimics软件还可测量出孔隙直径分布，用作PNM骨支架设计的参数参考；

2.由上述得到的孔隙率及所需骨支架要求，规划如下参数：

A．设定实体A的三维数据或绘制图形为3*3*3mm³的正方体，v=27mm³；

B．网格参数的设定。这里采用最普通的平均矩阵网格（参见图4），三维方向上间距dx=dy=dz=0.5mm；

C．超球体数量及直径范围的确定。则超球数量为m_s1=6*6*6=216个，超球体直径为300~500μm，体积V₁=7.238mm³，G₁=26.8%；

D．微球数量和直径范围的确定。直径范围设定为100~300μm；设定=80%，根据公式（1）得到球体个数m_s2=5157个，超球、微球量比为：216:5157=1：23.875，远远满足配位数要求，根据公式（5）~（7），采用matlab计算软件编程运算得出G₂=40.11%。

E．孔隙率K的计算和验证。根据公式（8），计算出孔隙率K=66.91%，如果不满足孔隙率和贯通率要求，返回调整设计参数。

3.运用第二步的数据，然后采用C++程序及OPEN GRIP语言进行编程，得到PNM骨支架生成程序。并在UG NX软件上生成PNM骨支架三维模型。对得到的PNM骨支架模型进行后处理。去除掉由于布尔运算而产生的设计碎片。整个PNM骨支架建模过程思路，参见图5。简化为渗流力学中的点线模型，参见图6。

对比致泡剂工艺构建的人工骨支架(参见图7)，发现PNM骨支架与其形态相似，且PNM骨支架便于调整直径等参数。对比晶格单元构建骨支架（参见图8），PNM骨支架与松质骨重建模型微观结构更相似。

4.在MIMICS软件中导入PNM骨支架验证孔隙率、贯通率、比表面积、孔隙直径分布等（参见图9）。经测量，发现孔隙率在50%~65%的范围内波动。通过分析，发现出现这种情况有两方面原因：1、随机球体数量不足够大，与计算公式中要求的球体数量趋向于无限大的前提有点出入；2、UG软件在布尔减运算过程中，会舍去少量使得运算结果出错的球体。因此，当球数量越多，孔隙率满足越趋近于理想的计算公式。同时，由于骨支架会在培养的过程中会逐步降解，孔隙率无需非常精确，能够在一个理想的范围内则可满足要求。

Claims

1.一种基于孔隙网络模型的仿生骨支架构建方法，其特征在于操作步骤如下：

a.利用阈值法将Micro-CT数据处理为二值化图像，并进一步处理得到孔隙率、贯通率以及孔隙直径分布：对自然骨施行Micro-CT扫描，以获得自然骨的微观三维多孔结构信息和三维空间位置密度信息的断层图像；对上述各Micro-CT扫描获得的断层图像使用阈值法进行二值化处理，得到仅有黑白两种灰度的图像；在上述灰度图像中，选取其中松质骨的图像区域，设定生成的三维模型参数值后，便可获得由数字资料构建的松质骨多孔结构模型，然后采用Mimics软件计算出孔隙率和贯通率；

b.由上述得到的孔隙率及所需骨支架要求，规划如下参数：骨支架外形实体A的三维数据、空间网格参数、超球体数量和直径分布、微球体数量和直径分布；

c.运用步骤b的数据，建立基于孔隙网络模型骨支架生成程序，首先在实体A内部空间生成空间网格，使超球体球心按振荡方式落在空间网格点附近；然后按平均分布算法赋值直径数值，生成超球体；确定微球体数量，按照蒙特卡洛撒点法确定微球体生成微球体；运用实体A对超球体进行布尔减运算，得到实体后再与微球体进行布尔减运算，通过去除布尔运算产生的碎片，最终获得支架模型；

d.将骨支架设计模型导入到MIMICS软件中，验证其孔隙率、贯通率、比表面积、孔隙直径分布，证明骨支架满足要求。