CN102040645A - 一种使用nfobs或nbsi氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺 - Google Patents
一种使用nfobs或nbsi氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种使用NFOBS或NBSI氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺，是以式(II)化合物和氟化剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)，R1＝H，卤素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α环氧、双键；15，16为甾环15、16位的碳；其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羟基；R5＝H或α卤素；R4，R5＝β环氧、双键；R6＝H或1至4个碳的烷基，分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备甾体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对甾体的分子结构要求较少。
背景技术：
在皮质激素的结构中引入6αF可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素都具有6αF的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具有较大的难度。
历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到甾体6αF物质。
针对表皮质醇为起始物的6αF合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁，等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982；13(4)：19～20)对反应的温度、溶液pH、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85％提高到92％。李金禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6αF的生产工艺方法.CN1361110，2002)分析了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系pH降低影响反应进行的缺点，在体系中加入(40～70)％的Na2HPO4缓冲液，稳定了体系pH，从而提高了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6αF的生产工艺方法.CN1683388A，2005)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10～50)％的NaHCO3缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入了15％的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。
孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改革，中国医药工业杂志，1983；14(7)：5～7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了甾核β-位的空间位阻，有利于6位的氟原子由甾核β-位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。
当甾体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6αF，早期的转位一般选择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯基等造成影响。
Da Col报道(Da Col M.A process for the preparation of 6α-fluoro steroids.WO2003082896A2，2003)当起始物是纯6β构型物或高比例6β与6α异构体混合物时，在非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不影响敏感官能团，产物的6α/6β构型比例大于90∶10。
氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如Selectfluor等，它们能够游离出F+离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非甾体化合物的氟化。
2003年俞迪虎(中国专利200310109243.0)报道应用Selectfluor到与含9β，11β-环氧的甾体衍生物进行6α-氟化反应，可以省去转位反应直接一步得到含量高于90％的6α-氟异构体。2008年，刘彩田等(CN101250213A)以9β，11β-环氧-3β，17α，21-三羟基孕甾-3，5-二烯-3，17，21-三酯为原料，用Selectfluor进行上6-氟反应，在反应体系中加入缓冲溶液，严格控制反应时间和反应温度，得到高含量的6α-氟化物。该方法使反应体系始终处于稳定可控的安全状态，避免了使用具爆炸性和腐蚀性的高氯酰氟。新型氟化试剂的使用免去了转位的步骤，直接一步得到6α构型产物，杂质少、产率高。
但是Selectfluor由于结构特殊，其制造成本较高，价格昂贵，在工业化过程中受到极大的限制。
a.X1＝X2＝OSO2CF3； b.X1＝X2＝HSO4；
c.X1＝HSO4，X2＝F(HF)2；d.X1＝X2＝BF4；
e.X1＝X2＝SbF6； f.X1＝X2＝PF6
N-氟-O-苯二磺酰亚胺(III-1，NFOBS，CAS：1344-80-5)和N-氟二苯磺酰亚胺(III-2，NFSI，CAS：133745-75-2)是一类新型的氟化剂，用于对化合物进行亲电氟化，但目前还没有采用氟化剂(III-1)、(III-2)对甾体化合物进行6α位氟化的报道。
(III-1) (III-2)Ph为苯基
发明内容：
通过试验，我们惊奇的发现，氟化剂(III-1)、(III-2)与(II)化合物反应，可以有效地在结构中引入6αF，同时氟化剂(III-1)、(III-2)的合成难度较小，其成本较低，便于实现工业化使用。
一种甾体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和氟化剂(III-1)、(III-2)在有机溶剂中反应得到化合物(I)：
其中，R1＝H，卤素，OH，或C1-5的酰氧基。
R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基。
R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基。
R2，R3＝α环氧，或双键、
其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；
R4＝H、α、β羟基，
R5＝H或α卤素，
R4，R5＝α环氧、双键，
R6＝H或1至4个碳的烷基，
分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键；
上述化合物(I)和化合物(II)各取代基优选：
R1＝H，卤素或C1-5的酰氧基，
R2＝α-OH或α-C1-5的酰氧基，
R3＝H或α、β甲基。
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝H，α、β羟基，
R5＝H或α卤素，
R4，R5＝α环氧、双键，
R6＝1至4个碳的烷基。
上述化合物(I)和化合物(II)各取代基更优选：
R1＝H或C1-5的酰氧基，
R2＝α-OH，
R3＝H或α、β甲基。
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝α羟基，
R5＝H，
R4，R5＝α环氧、双键，
R6＝1至4个碳的烷基。
上述化合物(I)和化合物(II)各取代基进一步优选：
R1＝H或C1-5的酰氧基，
R2＝α-OH，
R3＝H或α、β甲基。
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝α羟基，
R5＝H，
R4，R5＝α环氧，
R6＝甲基。
上述化合物(I)和化合物(II)各取代基进一步优选：
R1＝H，
R2＝α-OH，
R3＝H或α、β甲基。
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝α羟基，
R5＝H，
R4，R5＝α环氧，
R6＝甲基。
尤其是R1＝H时的化合物(II)反应时不易产生副反应，较R1＝卤素、OH或C1-5的酰氧基时更适宜该反应。
氟化剂可选自(III-1)、(III-2)中的一种或几种。
上述反应中的有机溶媒包括反应温度下的液态的1-3个碳的含氯烷烃、3-6个碳的酮、1-3个碳的腈、1-4个碳的醇、1-4个碳的甲酰胺、2-5个碳的醚中的一种或几种；
优选包括反应温度下的液态的氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种；
更优选包括反应温度下的液态的氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种；
进一步优选包括反应温度下的液态的氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种；
更进一步优选包括反应温度下的液态的氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；
再进一步优选包括反应温度下的液态的氯仿或二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物、四氢呋喃中的一种；
最优选包括反应温度下的液态的氯仿或二氯甲烷与甲醇的混合物、四氢呋喃中的一种。
上述反应的后处理过程中加入碱，优选有机碱，更优选氨水、吡啶、三乙胺。
反应的过程中通入氮气或氩气。
反应过程温度为-20度至60度，优选为-20度至40度。
其中式(II)化合物可以通过式(IV)与相应的酯反应得到，这种合成方法是为科研人员所熟知的，例如中国专利200310109243.0提到通过醋酸异丙烯酯得到R6为甲基的式(II)化合物，同样的EP1207166也进行了类似的合成。
具体实施方式：
以下实施例分子式中属于式(II)化合物的为原料，属于式(I)化合物的为6F物。
实施例1
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入400ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下通入氮气，降温到-10度，加入NFOBS 0.24mol，反应5小时后，利用三乙胺调节PH为中性，将溶液稀释于冰水中，过滤干燥，得0.187mol产物。
实施例2
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入450ml氯仿、甲醇混合物(氯仿/甲醇＝2/8，v/v)，搅拌下通入氮气，降温到10度，加入NFSI 0.22mol，反应2小时后，将溶液稀释于冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用200ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.179mol 6F物。
实施例3
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入250ml乙腈，搅拌下通入氩气，控制温度到0度，加入NFOBS 0.25mol，反应2小时后，将溶液稀释于冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用250ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.174mol 6F物。
实施例4
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入200ml乙腈，搅拌下通入氩气，控制温度到10度，加入NFOBS 0.28mol，反应2小时后，将溶液稀释于冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用300ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.180mol 6F物。
实施例5
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入200ml乙腈，搅拌下通入氮气，控制温度到10度，加入NFSI0.26mol，反应1.5小时后，将溶液稀释于含有3g焦亚硫酸钠的冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用400ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.180mol 6F物。
实施例6
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入N，N-二甲基甲酰胺400ml，搅拌下通入氮气，控制温度到10度，加入NFOBS 0.28mol，反应2小时后，将溶液稀释于含有3g焦亚硫酸钠的冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用300ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.170mol 6F物。
实施例7
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入200ml乙腈，搅拌下通入氮气，控制温度到50度，加入NFOBS 0.22mol，反应1小时后，将溶液稀释于含有3g焦亚硫酸钠的冰水中，利用氨水调节PH为中性，搅拌10分钟，再用300ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得0.168mol 6F物。
实施例8
在反应瓶内加入0.2mol原料，加入有机溶剂，搅拌下通入氮气，控制温度到10度，加入选择性氟化剂0.22mol，反应3小时后，将溶液稀释于含有3g焦亚硫酸钠的冰水中，利用三乙胺调节PH为中性，搅拌10分钟，再用400ml氯仿提取两次，合并氯仿层减压浓缩，利用甲醇重结晶，冷冻过滤干燥，得6F物，具体情况见下表。
| 组号 | 有机溶剂 | 氟化剂 | 6F物 |
| 8-1 | 丙酮 | NFOBS | 0.132mol |
| 8-2 | 氯仿/甲醇(2/8，v/v) | NFOBS | 0.178mol |
| 8-3 | 95％乙醇 | NFOBS | 0.146mol |
| 8-4 | 四氢呋喃 | NFOBS | 0.184mol |
| 8-5 | N，N-二甲基甲酰胺 | NFOBS | 0.182mol |
| 8-6 | 丙酮 | NFSI | 0.134mol |
| 8-7 | 氯仿/甲醇(2/8，v/v) | NFSI | 0.177mol |
| 8-8 | 95％乙醇 | NFSI | 0.141mol |
| 8-9 | 四氢呋喃 | NFSI | 0.188mol |
| 8-10 | N，N-二甲基甲酰胺 | NFSI | 0.183mol |
Claims (10)
1.一种甾体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和氟化剂(III-1)、(III-2)在有机溶剂中反应得到化合物(I)：
其中，R1＝H，卤素，OH，或C1-5的酰氧基，
R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基，
R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基，
R2，R3＝α环氧、双键、
15，16为甾环15、16位的碳
其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；
R4＝H，或α、β羟基，
R5＝H或α卤素，
R4，R5＝β环氧、双键，
R6＝H或1至4个碳的烷基，
分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键；氟化剂可选自(III-1)、(III-2)中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基优选R 1＝H，卤素或C1-5的酰氧基，
R2＝α-OH或α-C1-5的酰氧基，
R3＝H或α、β甲基，
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝H，α、β羟基，
R5＝H或α卤素，
R4，R5＝α环氧、双键，
R6＝1至4个碳的烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基更优选
R1＝H或C1-5的酰氧基，
R2＝α-OH，
R3＝H或α、β甲基，
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝α羟基，
R5＝H，
R4，R5＝α环氧、双键，
R6＝1至4个碳的烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基进一步优选：
R1＝H，
R2＝α-OH，
R3＝H或α、β甲基。
R2，R3＝α环氧、双键，
R4＝α羟基，
R5＝H，
R4，R5＝α环氧，
R6＝甲基。
5.如权利要求1至4中任一所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温度下的液态的1-3个碳的含氯烷烃、3-6个碳的酮、1-3个碳的腈、1-4个碳的醇、1-4个碳的甲酰胺、2-5个碳的醚中的一种或几种。
6.如权利要求5所述，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温度下的液态的氯仿或二氯甲烷与甲醇的混合物、四氢呋喃中的一种。
7.如权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于反应的后处理过程中加入碱。
8.如权利要求1至7任一所述的制备方法，其特征在于反应的后处理过程中加入氨水、吡啶、三乙胺。
9.如权利要求1至8任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中通入氮气或氩气。
10.如权利要求1至9任一所述的制备方法，其特征在于反应过程温度为-20度至60度。
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| CN2009100708368A CN102040645A (zh) | 2009-10-16 | 2009-10-16 | 一种使用nfobs或nbsi氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺 |
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|---|---|---|---|---|
| CN113896759A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-01-07 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种醋酸氟轻松的合成方法 |
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2009
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