CN102030797B - 锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体。该锝标记雌二醇类衍生物如式VII所示；其中，A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3。该锝标记雌二醇类衍生物具有适中的酯水分配数值，可用于制备乳腺癌诊断显像药物，体外实验表明该类化合物与雌激素受体有很好的亲和力，同时在PBS缓冲液、1mM的组氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和新生小牛血清中具有很好的体外稳定性代谢速度适中，有望成为一类靶向性好，适合在生物体内继续深入研究的用于诊断显像的放射性药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体。
背景技术
核医学可以利用某些放射性药物中标记核素的特殊物理性质，对多种肿瘤及其病灶进行显像。这一独特的肿瘤诊断方法在临床中已日益受到人们的重视。目前，用于显像的放射性核素主要有131I、153Sm、117mSn、186Re、188Re和99mTc等。其中，99mTc更是以其优良的物理化学性质在肿瘤诊断领域倍受关注。99mTc的半衰期为6.02小时，γ射线能量为140keV，辐射损伤小，具有很好的显像分辨率，而且可以方便地从99Mo-99mTc发生器淋洗得到Na99mTcO4溶液。正因为其具有价廉易得、辐射损伤小等优点，使其成为目前核医药研发时最常用的放射性核素。现有放射性显像药80％以上是与99mTc有关的放射性药物。99mTc-高锝酸钠(游离的99mTc形式)的生物学行为也非常优异。研究表明，实验动物静脉注射99mTc-高锝酸钠发现，99mTc-高锝酸钠只有很低的脏器吸收率，并很快地通过尿排泄，它在人体内的生物半衰期＜10小时，因此即使99mTc标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成严重的辐射损伤。99mTc的优良核性质以及99Mo-99mTc发生器的普遍应用已使99mTc放射性药物成为放射性药物领域中的研究热点。
近年来，具有动力学惰性的低价氧化态锝化合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成取得了巨大的突破，从而为99mTc放射性药物的发展注入了新的活力。但[99mTc(CO)3(H2O)3]+并不能单独作为放射性药物，因为其不具有靶向性，且若用它直接标记生物分子时，标记率很低，标记化合物很不稳定。因此，标记生物分子时，中间需要双功能螯合剂(bifunctional chelating agents，BFCA)连接。BFCA犹如一座桥梁，一端连接要标记的目标化合物，作为靶向性分子或用于辅助治疗，另一端络合放射性核素99mTc。BFCA分子中既具有很强螯合力的基团，又含有可以与靶向性分子、生物大分子、单克隆抗体蛋白等形成共价连接的基团，即生物分子通过双功能螯合剂与[99mTc(CO)3(H2O)3]+形成牢固的结合。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，女性正常乳腺的细胞上存在雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，雌激素和孕激素通过雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)对细胞功能进行调节。当细胞恶变时，肿瘤组织可以部分或全部保留正常的受体系统，其功能与正常细胞相似。这种肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，称为激素依赖性肿瘤，临床上称为雌激素受体阳性乳腺癌。研究表明，大约2/3的乳腺癌细胞含有一定量的雌激素受体。因而，目前临床上对乳腺癌的治疗常采用激素激动剂和激素拮抗剂以调节和抑制肿瘤病灶的生长。但是由于癌细胞受体状态的不同，对激素的疗效存在很大的个体差异。显然，监测乳腺癌组织中的相关雌激素受体的浓度会有利于选择更合适的治疗方法来对乳腺癌患者进行激素治疗。
目前，研究人员正在研制类固醇受体显像剂以便对这些肿瘤进行示踪显像。研究结果显示，类固醇受体显像不仅有助于乳腺癌的定位诊断或分期判断，而且可以指导治疗决策和估计预后。目前已成功用于原发性和转移性乳腺肿瘤显像的是18F-雌二醇(FES)，并通过成像实验证明其在用选择性雌激素受体调节剂Tamoxifen治疗乳腺癌的效果。但是，临床上常用的正电子放射性核素有11C和18F都是由回旋加速器产生的。由于这些放射核素的半衰期短(其中，11C的半衰期为20.4分钟，18F的半衰期为109.7分钟)，因而对于放化标记的要求很高，特别是对于引入标记核素后的反应和处理时间上要求快速和高收率。这些正电子放射性核素的使用是昂贵的，不具有广泛的适用性，从而限制了诸如18F-雌二醇(FES)等放射性药物在日常临床研究中的应用。
通过比较发现，99mTc具有很多优良的核素性质，T1/2为6.02小时，γ射线能量为140keV，而且可以很方便的从钼锝发生器生产，成本较低，是当前最普遍使用的放射性核素。因此，为开发出一种制备方法简便，成本较低的雌激素受体显像的放射性药物来取代18F-雌二醇(FES)以便于具有更充分的时间对乳腺癌进行临床实验研究，研究者合成了很多非放射性的雌二醇类铼配合物和放射性的雌二醇类锝配合物。现有的雌二醇类锝配合物一般是对母体雌二醇7位或17位上的碳进行取代反应最终制得相应配合物，例如下式J和式K所示的配合物。但是这些现有雌二醇类锝配合物由于亲脂性太高或者快速的体内代谢，导致其对靶组织的选择性不好，显像效果也较差，同时这些化合物的制备方法的放化产率也不高。
因此，亟待寻找一种亲脂性与体内代谢时间适中，且对靶组织的选择性较好，放化过程简单易控，放化产率高的雌二醇类锝配合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有雌二醇类锝配合物的亲脂性太高或体内代谢较快导致对靶组织的选择性不好，最终显像效果也较差等缺陷，提供了一种如式VII所示的化合物和如式VIII所示的化合物及其制备方法、应用和其中间体。该如式VII所示的化合物具有适中的酯水分配数值，可用于制备乳腺癌诊断显像药物，体外实验表明该类化合物与雌激素受体有很好的亲和力，同时在PBS缓冲液、1mM的组氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和新生小牛血清中具有很好的体外稳定性，代谢速度适中，有望成为一类靶向性好，适合在生物体内继续深入研究的用于诊断显像的放射性药物。
本发明涉及一种如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物；
其中，A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3。其中，所述的x较佳的为2、3或4；所述的m较佳的为3；所述的n较佳的为1。
本发明还涉及如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)进行放射性标记，即可。其中，所述的化合物VI和化合物VII中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类标记的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在溶剂中，在孵育器中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)进行放射性标记的反应，即制得化合物VII。
其中，所述的溶剂为本领域常规使用溶剂，一般为NaCl水溶液；但为使反应的标记率更高，本发明特别优选有机惰性溶剂与水的混合液作为反应溶剂。所述的有机惰性溶剂较佳的为二甲亚砜(DMSO)、甲醇、丙酮、乙腈和乙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。所述的有机惰性溶剂与水的用量体积比，较佳的为1∶1～5∶1，更佳的为3∶1～5∶1。其中，本发明使用的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+是由Na99mTcO4经过还原得到的，一般是存储于0.9％的NaCl水溶液中，在实际合成反应操作中一般取含有fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的NaCl水溶液加入含有另一反应物的有机惰性溶剂与水的混合液中进行反应。
其中，所述的化合物三水合三羰基99m锝fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)为现有已知化合物，可参照文献合成：《A novel organometallic aqua complex oftechnetium for the labeling of biomolecules：synthesis of[99mTc(H2O)3(CO)3]+from[99mTcO4]- in aqueous solution and its reaction with a bifunctional ligand》(Alberto，R.；Schibli，R.；Egli，A.；Schubiger，A.P.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7987-7988)。
其中，所述的溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为10～100ml/g；所述的三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)的放射性活度与化合物VI的摩尔比较佳的为1mCi：1×10-4mmol～1mCi：2×10-3mmol，更佳的为2mCi：5×10-4mmol～5mCi：2×10-3mmol；所述的孵育器的转速较佳的为1000～2000转/分，更佳的为1200转/分；所述的反应的温度较佳的为25～60℃，更佳的为46℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为30～90分钟，更佳的为60分钟。
其中，所述的放射性标记反应完成后，一般可通过本领域常规后处理方式处理，较佳的用放射性HPLC进行分离提纯，即可获得更高纯度的产物。
本发明还涉及一种如式VIII所示的锝标记雌二醇类衍生物VII的参照化合物；
其中，化合物中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述。
本发明还涉及如式VIII所示的锝标记雌二醇类衍生物VII的参照化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四乙基胺配合物((Et4N)2[Re(CO)3Br3])进行配合反应，即可。其中，所述的化合物VI和化合物VIII中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在有机惰性溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四乙基胺配合物((Et4N)2[Re(CO)3Br3])进行配合反应，即制得化合物VIII。
其中，所述的化合物溴化三羰基铼四乙基胺配合物(Et4N)2[Re(CO)3Br3]为现有已知化合物，可参照文献：《Synthesis and reactivity of(Et4N)2[Re(CO)3Br3]Formation and Structural Characterization of the Clusters[Et4N][Re(μ3-OH)(μ-OH)3(CO)3]and[Et4N][Re2(μ-OH)3(CO)6]by AlkalineTitration》(Alberto R，Egli A，Abrum U，et al，J Chem Soc Dalton Trans，1994，2815-2820)中的方法合成。
其中，所述的有机惰性溶剂为本领域常规使用溶剂，较佳的为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种，更佳的为甲醇。所述的有机惰性溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为10～50ml/g；所述的溴化三羰基铼四乙基胺配合物与化合物VI的摩尔比较佳的为1.1∶1～2.5∶1，更佳的1.2∶1～2∶1；所述的反应的温度较佳的为15℃～55℃，更佳的为25℃～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的为0.5～2小时。
本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：溶剂中，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即可。其中，所述的化合物V和化合物VI中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述；所述的化合物V中的基团R为溴或碘。
其中，所述的反应的方法和条件均为本领域此类反应的常规方法和条件，可为本领域单卤代物和二吡啶甲基胺进行取代反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：醇类溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即制得化合物VI。
其中，当所述的化合物V中的基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当所述的化合物V中的基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
其中，所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇；所述的碱性催化剂较佳的为碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的一种或多种，更佳的为碳酸钾；所述的醇类溶剂与化合物V的体积质量比较佳的为10～50ml/g，更佳的为15ml/g；所述的化合物V与化合物T的摩尔比较佳的为1∶1.1～1∶1.5，更佳的为1∶1.2；所述的碱性催化剂与化合物V的摩尔比较佳的为1∶1.2～1∶3，更佳的为1∶1.5～1∶2.5；所述的反应的温度较佳的为50℃～80℃，更佳的为68℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为24～72小时，更佳的为36小时。
本发明中，所述的化合物V可由下列方法制得：溶剂中，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即可。其中，所述的化合物IV和化合物V中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述；所述的化合物IV和化合物V中的基团R为溴或碘；所述的化合物IV中的THP为四氢吡喃保护基。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：醇类溶剂中，在催化剂作用下，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即制得化合物V。
其中，当所述的化合物IV和化合物V中的基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当所述的化合物IV和化合物V中的基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
其中，所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇；所述的催化剂较佳的为对甲苯磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或多种，更佳的为对甲苯磺酸吡啶盐；所述的醇类溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为10～30ml/g，更佳的为15～20ml/g；所述的化合物IV与催化剂的摩尔比较佳的为1∶1～4∶1，更佳的为1∶1～2∶1；所述的反应的温度较佳的为5℃～50℃，更佳的为20～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～21小时，更佳的为13～16小时。
本发明中，所述的化合物IV可由下列方法制得：溶剂中，将化合物III进行羰基和酯的还原反应，即可。其中，所述的化合物III和化合物IV中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述，THP均为四氢吡喃保护基，基团R为溴或碘。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在负氢还原剂作用下，化合物III进行羰基和酯的还原反应，即制得化合物IV。
其中，当所述的化合物III和化合物IV中的基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当所述的化合物III和化合物IV中的基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为乙醚；所述的负氢还原剂较佳的为硼氢化锂和/或氢化铝锂，更佳的为硼氢化锂；所述的有机惰性溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为15～40ml/g，更佳的为20～30ml/g；所述的化合物III与负氢还原剂的摩尔比较佳的为1∶1～1∶3，更佳的为1∶1.5～1∶2；所述的反应的温度较佳的为-10℃～5℃，更佳的为-3℃～0℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～6小时，更佳的为3～4小时。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：溶剂中，将化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR进行亲核取代反应，即可。其中，所述的化合物II和化合物III中的基团THP均为四氢吡喃保护基；所述的化合物III中的基团A以及x、m和n的定义均同前所述；所述的化合物R(CH2CH2)xR和化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR中的x、m和n均同前所述；所述的化合物R(CH2CH2)xR、化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR以及化合物III中的基团R为溴或碘。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR进行亲核取代反应，即制得化合物III。
其中，当所述的化合物III中的基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当所述的化合物III中的基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷；所述的催化剂较佳的为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和苄基三乙基氯化铵中的一种或多种，更佳的为苄基三乙基氯化铵；所述的有机惰性溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10～40ml/g，更佳的为20～30ml/g；所述的化合物II与催化剂的摩尔比较佳的为1∶2～1∶4，更佳的为1∶2～1∶3；所述的化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR的摩尔比较佳的为1∶1～1∶5，更佳的为1∶2～1∶3；所述的反应的温度较佳的为25℃～60℃，更佳的为40℃～45℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10小时，更佳的为8小时。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：溶剂中，将化合物I羰基α1位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰基化反应，即可。其中，所述的化合物I和化合物II中的基团THP均为四氢吡喃保护基。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物I羰基α1位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰基化反应，即制得化合物II。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃；所述的催化剂较佳的为氢化钠、氢化钾和氢化钙中的一种或多种，更佳的为氢化钾；所述的有机惰性溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为10～40ml/g，更佳的为20～30ml/g；所述的化合物I与催化剂的摩尔比较佳的为1∶2～1∶5，更佳的为1∶2～1∶3；所述的化合物I与碳酸二甲酯的摩尔比较佳的为1∶2～1∶6，更佳的为1∶3～1∶4；所述的反应的温度较佳的为60℃～85℃，更佳的为75℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6小时，更佳的为4小时。
本发明中，所述的化合物I可由下列方法制得：溶剂中，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮(Estrone)上的羟基进行上四氢吡喃保护基反应，即可。其中，所述的化合物I中的基团THP为四氢吡喃保护基。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮(Estrone)上的羟基进行上四氢吡喃保护基反应，即制得化合物I。
其中，所述的化合物雌酚酮为现有已知化合物，可由市售购得，也可参考文献合成：《Totally Synthetic Lumiestrone》(Johnson，W.S.，Chinn，L.J.，J.Am.Chem.Soc.，1951，73(10)，4987-4988)。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷；所述的催化剂较佳的为对甲苯磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或多种，更佳的为对甲苯磺酸吡啶盐；所述的有机惰性溶剂与雌酚酮的体积质量比较佳的为10～40ml/g，更佳的为20～30ml/g；所述的雌酚酮与催化剂的摩尔比较佳的为3∶1～8∶1，更佳的为4∶1～5∶1；所述的雌酚酮与二氢吡喃的摩尔比较佳的为1∶1～1∶4，更佳的为1∶2～1∶3；所述的反应的温度较佳的为10℃～30℃，更佳的为22℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为30小时，更佳的为24小时。
本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。
本发明的制备方法中，在反应完成之后，一般只需要简单的后处理如洗涤、过滤、浓缩、柱层析分离或重结晶、干燥等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物VI。
其中，基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3。其中，所述的x较佳的为2、3或4；所述的m较佳的为3；所述的n较佳的为1。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物V。
其中，基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3；基团R为溴或碘。其中，所述的x较佳的为2、3或4；所述的m较佳的为3；所述的n较佳的为1；当基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物IV。
其中，基团THP为四氢吡喃保护基；基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3；基团R为溴或碘。其中，所述的x较佳的为2、3或4；所述的m较佳的为3；所述的n较佳的为1；当基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物III。
其中，基团THP为四氢吡喃保护基；基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3；基团R为溴或碘。其中，所述的x较佳的为2、3或4；所述的m较佳的为3；所述的n较佳的为1；当基团A为基团-(CH2CH2)x-时，基团R较佳的为溴；当基团A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-时，基团R较佳的为碘。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物II。
其中，基团THP为四氢吡喃保护基。
本发明还涉及一种制备化合物VII的中间体化合物I。
其中，基团THP为四氢吡喃保护基。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明还涉及如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物在制备乳腺癌诊断显像药物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种如式VII所示的化合物和如式VIII所示的化合物及其制备方法、应用和其中间体。该如式VII所示的化合物具有适中的酯水分配数值，可用于制备乳腺癌诊断显像药物，体外实验表明该类化合物与雌激素受体有很好的亲和力，同时在PBS缓冲液、1mM的组氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和新生小牛血清中具有很好的体外稳定性，有望成为一类靶向性好，适合在生物体内继续深入研究的用于诊断显像的放射性药物。
附图说明
图1中的A图为实施例7制得的放射性三羰基锝配合物化合物VIIa的高效液相色谱图；B图为实施例13制得的非放射性三羰基铼配合物化合物VIIIa的高效液相色谱图。
图2中的C图为实施例10制得的放射性三羰基锝配合物化合物VIIb的高效液相色谱图；D图为实施例13制得的非放射性三羰基铼配合物化合物VIIIb的高效液相色谱图。
图3中的E图为实施例10制得的放射性三羰基锝配合物化合物VIIc的高效液相色谱图；F图为实施例13制得的非放射性三羰基铼配合物化合物VIIIc的高效液相色谱图。
图4为效果实施例2中化合物VIIb在PBS溶液中稳定性Radio-HPLC图。
图5为效果实施例2中化合物VIIa在PBS溶液中稳定性Radio-HPLC图。
图6为效果实施例2中化合物VIIc在PBS溶液中稳定性Radio-HPLC图。
图7为效果实施例3中[3H-Estradiol]对化合物VIIIa～c与ERα以及ERβ的相对亲合力的测定数据图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1式I化合物3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
(1)制备方法具体步骤如下：将5g(18.7mmol)雌酚酮溶于25ml二氯甲烷后，磁力搅拌下加入0.8g(3.2mmol)的对甲苯磺酸吡啶盐，之后再加入4.8ml(46.6mmol)的3，4-二氢吡喃，于22℃反应20小时，反应结束后，加入适量蒸馏水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得若干白色固体，产率99％，熔点m.p.为137.1～139.2℃。
化合物I的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(＝C-H)3019，v(C-H)2978，v(C＝O)1736cm-1.
1HNMR(CDCl3)：δ0.90(s，3H，18-CH3)，1.41～1.71(m，9H)，1.82～1.85(m，2H)，1.94～2.07(m，4H)，2.09～2.17(m，1H)，2.23～2.27(m，1H)，2.38～2.40(m，1H)，2.47～2.52(m，1H)，2.89(dd，J1＝7.5Hz，J2＝4.2Hz，2H，6-CH2)，3.59(t，J＝5.6Hz，1H)，3.92(t，J＝10.2Hz，1H)，5.38(s，1H，OCHO)，6.80(s，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H，2-CH)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH).
(2)制备化合物I，具体步骤如下：将5g(18.7mmol)雌酚酮溶于25ml四氢呋喃后，磁力搅拌下加入6.23mmol的三乙胺，之后再加入18.7mmol的3，4-二氢吡喃，于10℃反应30小时，反应结束后，加入适量蒸馏水，用四氢呋喃萃取(3×20ml)，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得若干白色固体，即为化合物I。
(3)制备化合物I，具体步骤如下：将5g(18.7mmol)雌酚酮溶于25ml乙醚后，磁力搅拌下加入2.34mmol的N，N-二异丙基乙胺，之后再加入74.8mmol的3，4-二氢吡喃，于30℃反应24小时，反应结束后，加入适量蒸馏水，用乙醚萃取(3×20ml)，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得若干白色固体，即为化合物I。
实施例2式II化合物3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)-16β-甲氧基羰基雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
(1)制备方法具体步骤如下：在一双颈瓶中加入40ml无水四氢呋喃，然后在氮气保护的条件下加入分散在油中的质量分数为30％的氢化钾7.5g(56.3mmol)，室温下搅拌10min后，加入4ml(47.5mmol)的碳酸二甲酯，然后加入溶解在50ml四氢呋喃中的6.6g(18.8mmol)化合物I，在氮气保护条件下，加热回流2.5小时，冷却到室温，逐滴加水除去未反应的氢化钾，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵、水以及饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10∶1，5∶1和1∶1)可得若干白色固体，产率91％，熔点m.p.为123.7～125.4℃。
化合物II的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C-H)2929 and 2851，v(C＝O)1752and 1723cm-1.
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.98(s，3H，18-CH3)，1.45～1.69(m，8H)，1.83～1.87(m，2H)，1.98～2.02(m，3H)，2.06～2.13(m，1H)，2.27～2.36(m，2H)，2.39～2.41(m，1H)，2.89(dd，J1＝8.2Hz，J2＝3.7Hz，2H，6-CH2)，3.20(t，J＝9.7Hz，1H)，3.57～3.60(m，1H)，3.76(s，3H，-OCH3)，3.89～3.94(m，1H)，5.39(s，1H，OCHO)，6.81(s，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH).
(2)制备化合物II，具体步骤如下：在一双颈瓶中加入40ml无水二氯甲烷和四氢呋喃混合液，然后在氮气保护的条件下加入分散在油中的质量分数为30％的氢化钠37.6mmol，室温下搅拌10min后，加入37.6mmol的碳酸二甲酯，然后加入溶解在50ml四氢呋喃中的6.6g(18.8mmol)化合物I，在氮气保护条件下，85℃反应4小时，冷却到室温，逐滴加水除去未反应的氢化钠，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵、水以及饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10∶1，5∶1和1∶1)可得若干白色固体，即为化合物II。
(3)制备化合物II，具体步骤如下：在一双颈瓶中加入40ml无水乙醚和四氢呋喃的混合液，然后在氮气保护的条件下加入分散在油中的质量分数为30％的氢化钙94mmol，室温下搅拌10min后，加入122.8mmol的碳酸二甲酯，然后加入溶解在50ml四氢呋喃中的6.6g(18.8mmol)化合物I，在氮气保护条件下，60℃反应6小时，冷却到室温，逐滴加水除去未反应的氢化钠，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵、水以及饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10∶1，5∶1和1∶1)可得若干白色固体，即为化合物II。
实施例3化合物IIIa～d的合成
(1)化合物IIIa：16α-丁基溴-16β-甲氧基羰基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为2；R为溴。
制备方法具体步骤如下：将0.5g(1.22mmol)化合物II溶于10mL二氯甲烷，然后依次加入0.1g苄基三乙基氯化铵，1.05g 1，4-二溴丁烷以及5ml10％的NaOH溶液(w/v)，回流条件下反应16h，减压旋去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为20∶1)，得无色油状液体，产率79％。
化合物IIIa鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C-H)2938 and 2864，v(C＝O)1749and 1720cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.94(s，3H，18-CH3)，1.44～1.67(m，9H)，1.82～1.89(m，5H)，1.99～2.02(m，5H)，2.04～2.06(m，1H)，2.27～2.45(m，2H)，2.39～2.41(m，1H)，2.90(d，J＝5.1Hz，2H，6-CH2)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H，BrCH2)，3.58～3.62(m，1H)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.88～3.95(m，1H)，5.39(s，1H，OCHO)，6.81(s，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H，1-CH).
(2)化合物IIIb：16α-己基溴-16β-甲氧基羰基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为3；R为溴。
其制备方法同前述化合物IIIa的合成，其中，化合物II与化合物1，6-二溴己烷反应，化合物IIIb的产率为80％。
化合物IIIb鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C-H)2938 and 2864，v(C＝O)1749 and 1720cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.93(s，3H，18-CH3)，1.27～1.33(m，4H)，1.41～1.67(m，11H)，1.82～1.86(m，4H)，1.98～2.07(m，5H)，2.24～2.28(m，1H)，2.35～2.41(m，2H)，2.90(t，J＝3.2Hz，2H，6-CH2)，3.39(t，J＝6.7Hz，2H，CH2Br)，3.58～3.61(m，1H)，3.73(s，3H，-OCH3)，3.89～3.95(m，1H)，5.39(s，1H，OCHO)，6.81(d，J＝2.2Hz，1H，4-CH)，6.86(dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.4Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH)。
(3)化合物IIIc：16α-辛基溴-16β-甲氧基羰基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为4；R为溴。
其制备方法同前述化合物IIIa的合成，其中，化合物II与化合物1，8-二溴辛烷反应，化合物IIIc的产率为76％。
化合物IIIc鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C-H)2929 and 2851，v(C＝O)1748 and 1720cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.92(s，3H，18-CH3)，1.25～1.34(m，9H)，1.39～1.54(m，7H)，1.57～1.69(m，6H)，1.81～1.87(m，5H)，1.94～2.05(m，1H)，2.25～2.26(m，1H)，2.35～2.40(m，2H)，2.89(t，J＝3.6Hz，2H，6-CH2)，3.39(td，J1＝6.8Hz，J2＝2.9Hz，2H，BrCH2)，3.58～3.60(m，1H)，3.72(s，3H，-OCH3)，3.90～3.93(m，1H)，5.39(s，1H，OCHO)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H，4-CH)，6.86(dd，J1＝8.6HZ，J2＝2.1Hz，1H，2-CH)，7.17(dd，J1＝8.5HZ，J2＝4.3Hz，1H，1-CH).
(4)化合物IIId：16α-聚四乙二醇碘-16β-甲氧基羰基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-酮的合成
其中，A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，m为3，n为1；R为碘。
其制备方法同前述化合物IIIa的合成，其中，溶剂为四氢呋喃，催化剂为碳酸铯，与化合物II进行反应的物质为聚四乙二醇双碘代物；化合物IIId的产率为60％。
化合物IIId鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C-H)2937 and 2864，v(C＝O)1746and 1720cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.94(s，3H，18-CH3)，1.25(s，2H)1.42～1.68(m，9H)，1.84(t，J＝4.3Hz，4H)，1.92～1.97(m，5H)，2.00～2.16(m，1H)，2.18～2.39(m，5H)，2.89(t，J＝3.9Hz，2H，6-CH2)，3.23～3.27(m，2H，-CH2I)，3.52～3.65(m，12H)，3.71(s，3H，-OCH3)，3.91(t，J＝10.3Hz，2H，-CH2O(THP))，5.39(s，1H，OCHO)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.19(d，J＝8.5HZ，1H，1-CH).
(5)制备化合物IIIa，具体步骤如下：将0.5g(1.22mmol)化合物II溶于10mL乙醚和二氯甲烷混合液，然后依次加入2.44mmol三乙胺，1.22mmol 1，4-二溴丁烷以及5ml10％的NaOH溶液(w/v)，25℃下反应10小时，减压旋去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为20∶1)，得无色油状液体，即为化合物IIIa。
(6)制备化合物IIIa，具体步骤如下：将0.5g(1.22mmol)化合物II溶于10mL四氢呋喃和二氯甲烷混合液，然后依次加入4.88mmol N，N-二异丙基乙胺，6.1mmol 1，4-二溴丁烷以及5ml 10％的NaOH溶液(w/v)，60℃下反应8小时，减压旋去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比为20∶1)，得无色油状液体，即为化合物IIIa。
实施例4 化合物IVa～d的合成
(1)化合物IVa：16α-丁基溴-16β-羟甲基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17β-醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为2；R为溴。
制备方法具体步骤如下：在氮气保护条件下，0.93g(1.7mmol)化合物IIIa溶于10ml乙醚，3ml二氯甲烷以及5ml四氢呋喃的混合溶剂中，在冰水浴冷却条件下，加入74mg(3.4mmol)硼氢化锂，先在0℃下反应3小时，然后在室温下反应18小时，之后加入4ml水，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得若干白色固体，产率95％，熔点m.p.为126.7～127.1℃。
化合物IVa鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3396，v(C-H)2921and 2868cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.07(t，J＝12.5Hz，1H，14-CH)，1.26～1.31(m，1H)，1.30～1.38(m，8H)，1.43～1.62(m，8H)，1.87～1.93(m，3H)，2.20～2.25(m，2H，15-CH2)，2.70(d，J＝3.3Hz，1H)，2.71(d，J＝3.1Hz，1H)，2.84(dd，J1＝7.8Hz，J2＝3.4Hz，2H，6-CH2)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2Br)，3.46～3.51(m，2H)，3.58～3.60(m，1H)，3.79(dd，J1＝8.1Hz，J2＝3.1Hz，1H，17-CH)，3.92(t，J＝3.2Hz，1H)，5.38(d，J＝2.6Hz，1H，OCHO)，6.78(s，1H，4-CH)，6.84(dd，J1＝6.6Hz，J2＝4.3Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH).
(2)化合物IVb：16α-己基溴-16β-羟甲基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为3；R为溴。
其制备方法同前述化合物IVa的合成，其中，化合物IIIa替换为化合物IIIb，化合物IVb的产率为产率96％，熔点m.p.为100.2～100.6℃。
化合物IVb鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3350，v(C-H)2925and 2848cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.08(t，J＝12.5Hz，1H，14-CH)，1.28～1.30(m，1H)，1.32～1.37(m，8H)，1.44～1.66(m，8H)，1.76～1.92(m，7H)，2.22～2.23(m，2H，15-CH2)，2.68(d，J＝3.3Hz，1H)，2.69(d，J＝3.1Hz，1H)，2.84(dd，J1＝7.8Hz，J2＝3.4Hz，2H，6-CH2)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2Br)，3.45～3.48(m，2H)，3.58～3.60(m，1H)，3.79(dd，J1＝8.1Hz，J2＝3.1Hz，1H，17-CH)，3.92(t，J＝3.2Hz，1H)，5.38(d，J＝2.6Hz，1H，OCHO)，6.78(s，1H，4-CH)，6.84(dd，J1＝6.6Hz，J2＝4.3Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH).
(3)化合物IVc：16α-辛基溴-16β-羟甲基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为4；R为溴。
其制备方法同前述化合物IVa的合成，其中，化合物IIIa替换为化合物IIIc，化合物IVc的产率为产率93％，熔点m.p.为116.9～117.8℃。
化合物IVc鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3322，v(C-H)2925and 2843cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.07(t，J＝12.6Hz，1H，14-CH)，1.17～1.23(m，1H)，1.30～1.34(m，8H)，1.42～1.51(m，5H)，1.55～1.60(m，4H)，1.62～1.74(m，3H)，1.82～1.92(m，5H)，1.98～2.00(m，1H)，2.17～2.24(m，2H，15-CH2)，2.28～2.31(m，1H)，2.62(d，J＝4.9Hz，1H)，2.62(d，J＝4.9Hz，1H)，2.84(dd，J1＝7.8Hz，J2＝4.0Hz，2H，6-CH2)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2Br)，3.46～3.50(m，2H)，3.58～3.60(m，1H)，3.79(d，J＝9.7Hz，1H，17-CH)，3.92(t，J＝10.0Hz，1H)，5.38(d，J＝2.7Hz，1H，OCHO)，6.78(s，1H，4-CH)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH).
(4)化合物IVd：16α-聚四乙二醇碘-16β-羟甲基-3-(四氢吡喃-2-次亚甲基氧基)雌激素-1，3，5(10)-三烯-17-醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，m为3，n为1；R为碘。
其制备方法同前述化合物IVa的合成，其中，化合物IIIa替换为化合物IIId，化合物IVd的产率为产率65％。
化合物IVd鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3327，v(C-H)2928and 2841cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.67(s，3H，18-CH3)，1.23～1.36(m，1H)，1.39～1.53(m，5H)，1.58～1.69(m，8H)，1.82～1.85(m，2H)，1.94～2.00(m，3H)，2.11(brs，H，-OH)，2.29～2.33(m，2H)，2.82～2.84(m，2H)，3.09(d，J＝11.7Hz，1H)，3.41～3.45(m，2H)，3.58～3.45(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2I)，3.46～3.31(m，1H)，3.65～3.75(m，4H)，3.85～3.92(m，1H，17-CH)，5.38(d，J＝3.3Hz，1H，OCHO)，6.77(s，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H，2-CH)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H，1-CH).
(5)制备化合物IVa，具体步骤如下：在氮气保护条件下，0.93g(1.7mmol)化合物IIIa溶于10ml乙醚，3ml二氯甲烷以及5ml四氢呋喃的混合溶剂中，在冰水浴冷却条件下，加入1.7mmol氢化铝锂，先在-10℃下反应6小时，然后在室温下反应18小时，之后加入4ml水，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得若干白色固体，即为化合物IVa。
(6)制备化合物IVa，具体步骤如下：在氮气保护条件下，0.93g(1.7mmol)化合物IIIa溶于10ml乙醚，3ml二氯甲烷以及5ml四氢呋喃的混合溶剂中，在冰水浴冷却条件下，加入5.1mmol硼氢化锂，先在5℃下反应2小时，然后在室温下反应18小时，之后加入4ml水，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得若干白色固体，即为化合物IVa。
实施例5化合物Va～d的合成
(1)化合物Va：16α-丁基溴-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为2；R为溴。
制备方法具体步骤如下：将1.30g(2.5mmol)化合物IVa溶于10ml无水乙醇，之后加入0.32g(1.25mmol)对甲苯磺酸吡啶盐，在室温下反应16.5小时，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为6∶1和3∶1)，得若干白色固体，产率68％，熔点m.p.为174.1～174.6℃。
化合物Va鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3436 and 3227，v(C-H)2921 and 2864cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.88(s，3H，18-CH3)，1.08((t，J＝12.5Hz，1H，14-CH)，1.17～1.23(m，1H)，1.26～1.36(m，3H)，1.41～1.53(m，3H)，1.56～1.59(m，4H)，1.75～1.93(m，3H)，2.18～2.21(m，2H)，2.27～2.30(m，1H)，2.70～2.72(m，1H)，2.82(dd，J1＝11.0Hz，J2＝5.4Hz，2H，6-CH2)，3.43～3.51(m，4H，-CH2OHand-CH2Br)，3.83(d，J＝9.0Hz，1H，17-CH)，4.73(s，1H，-OH)，6.56(d，J＝2.6Hz，1H，4-CH)，6.63(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.6Hz，1H，2-CH)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH).
(2)化合物Vb：16α-己基溴-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为3；R为溴。
其制备方法同前述化合物Va的合成，其中，化合物IVa替换为化合物IVb，化合物Vb的产率为产率71％，熔点m.p.为171.9～172.1℃。
化合物Vb鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3440and 3256，v(C-H)2925and 2843cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.07(t，J＝12.6Hz，1H，14-CH)，1.16～1.22(m，1H)，1.26～1.38(m，5H)，1.41～1.54(m，5H)，1.58(s，2H)，1.73～1.78(m，1H)，1.84～1.92(m，4H)，2.18～2.23(m，2H)，2.28(dd，J1＝13.7Hz，J2＝2.8Hz，1H)，2.72(d，J＝4.9Hz，1H，4-CH)，2.81(dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.8Hz，2H，6-CH2)，3.43～3.54(m，4H，-CH2OH and-CH2Br)，3.80(d，J＝9.1Hz，1H，17-CH)，4.81(s，1H，-OH)，6.56(d，J＝2.3Hz，1H，4-CH)，6.62(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.5Hz，1H，2-CH)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H，1-CH).
(3)化合物Vc：16α-辛基溴-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为4；R为溴。
其制备方法同前述化合物Va的合成，其中，化合物IVa替换为化合物IVc，化合物Vc的产率为产率75％，熔点m.p.为166.7-167.4℃。
化合物Vc鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3469and 3228，v(C-H)2921and 2843cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.07(t，J＝12.6Hz，1H，14-CH)，1.17～1.20(m，1H)，1.23～1.38(m，8H)，1.43～1.53(m，6H)，1.57(s，2H)，1.72～1.77(m，1H)，1.83～1.93(m，4H)，2.18～2.22(m，2H)，2.27(dd，J1＝13.7Hz，J2＝2.8Hz，1H)，2.67(dd，J1＝7.8Hz，J2＝3.1Hz，1H)，2.81(dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.8Hz，2H，6-CH2)，3.42(t，J＝8.9Hz，2H，-CH2Br)，3.47～3.52(m，2H，-CH2OH)，3.80(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.5Hz，1H，17-CH)，4.72(s，1H，-OH)，6.56(d，J＝2.6Hz，1H，4-CH)，6.62(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，1H，2-CH)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H，1-CH).
(4)化合物Vd：16α-聚四乙二醇碘-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，m为3，n为1；R为碘。
其制备方法同前述化合物Va的合成，其中，化合物IVa替换为化合物IVd，化合物Vd的产率为产率56％。
化合物Vd鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3451and 3216，v(C-H)2928and 2843cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.88(s，3H，18-CH3)，1.00(m，2H)，1.16～1.21(m，2H)，1.39～1.53(m，5H)，1.58～1.67(m，8H)，1.82～1.85(m，2H)，1.94～2.01(m，3H)，2.051～2.18(m，4H，)，2.29～2.33(m，2H)，2.82～2.86(m，2H)，3.09(d，J＝11.7Hz，1H)，3.41～3.45(m，2H)，3.48～3.57(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2I)，3.46～3.31(m，1H)，3.65～3.75(m，4H)，3.85～3.93(m，1H，17-CH)，5.39(d，J＝3.3Hz，1H，OCHO)，6.78(s，1H，4-CH)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，1-CH).
(5)制备化合物Va，具体步骤如下：将1.30g(2.5mmol)化合物IVa溶于10ml无水正丙醇，之后加入2.5mmol三乙胺，在50℃下反应10小时，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为6∶1和3∶1)，得若干白色固体，即为化合物Va。
(6)制备化合物Va，具体步骤如下：将1.30g(2.5mmol)化合物IVa溶于10ml无水甲醇，之后加入0.625mmol N，N-二异丙基乙胺，在5℃下反应21小时，减压蒸去大部分溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为6∶1和3∶1)，得若干白色固体，即为化合物Va。实施例6化合物VIa～d的合成
(1)化合物VIa：16α-(N-丁基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为2。
制备方法具体步骤如下：将43.7mg(0.1mmol)Va溶于5ml甲醇，之后加入13.8mg(0.1mmol)碳酸钾和24mg(0.12mmol)二亚甲基吡啶胺，回流条件下反应48小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为3∶1和1∶1)，得淡黄色粘稠液体，产率96％。
化合物VIa鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3416，v(C-H)2921and 2856cm-1。
HRMS calcd for C35H45N3O3[M+1]+556.7502，found 556.3538.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.86(s，3H，18-CH3)，1.02(t，J＝10.9Hz，1H，14-CH)，1.09～1.15(m，1H，8-CH)，1.19～1.31(m，5H)，1.38～1.56(m，8H)，1.66～1.71(m，1H)，1.75～1.79(m，1H)，1.88～1.90(m，1H)，2.12～2.16(m，1H)，2.22～2.24(m，1H)，2.57(t，J＝4.3Hz，2H，-CH2N)，2.75～2.78(m，2H，-CH2OH)，3.42(s，1H，-OH)，3.49(d，J＝9.9Hz，1H，17-CH)，3.78(d，J＝11.4Hz，1H)，3.81(s，4H，-N(CH2)2(Py)2)，6.57(d，J＝2.6Hz，1H，4-CH)，6.63(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz，1H，2-CH)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.13～7.16(m，2H，δ-H，Py)，7.52(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.5Hz，γ-H，Py)，8.49(d，2H，J＝4.3Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CDCl3)：δ126.3(C1)，113.0(C2)，154.4(C3)，115.5(C4)，137.9(C5)，33.3(C6)，27.5(C7)，38.8(C8)，43.9(C9)，131.8(C10)，26.3(C11)，29.6(C12)，43.9(C13)，47.7(C14)，44.9(C15)，46.8(C16)，90.4(C17)，12.0(C18)，66.9(-CH2OH)，38.0(C1′)，22.1(C2′)，27.5(C3′)，54.2(C4′)，60.2(2C，PyCH2)，159.8(2C，Py-αC)，123.3(2C，Py-βC)，136.8(2C，Py-γC)，122.1(2C，Py-δC)，148.7(2C，Py-σC).
(2)化合物VIb：16α-(N-己基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为3。
其制备方法同前述化合物VIa的合成，其中，化合物Va替换为化合物Vb，化合物VIb的产率为产率93％。
化合物VIb鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3305，v(C-H)2921and 2856cm-1.
HRMS calcd for C35H45N3O3[M+1]+584.8034，found 584.3842.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.86(s，3H，18-CH3)，0.99(t，J＝12.5Hz，1H，14-CH)，1.02～1.07(m，1H，8-CH)，1.12～1.15(m，1H)，1.25～1.30(m，10H)，1.33～1.53(m，6H)，1.67(d，J＝10.7Hz，1H)，1.81(d，J＝9.9Hz，1H)，1.89(d，J＝12.5Hz，1H)，2.15(t，J＝10.2Hz，1H)，2.23(t，J＝12.3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H，-CH2N)，2.75～2.79(m，2H，-CH2OH)，3.44(s，1H，-OH)，3.49(d，J＝12.0Hz，1H，17-CH)，3.78(d，J＝11.2Hz，1H)，3.83(s，4H，-N(CH2)2(Py)2)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H，4-CH)，6.64(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.5Hz，1H，2-CH)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.14～7.16(m，2H，δ-H，Py)，7.56(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，γ-H，Py)，8.49(d，2H，J＝4.7Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CDCl3)：δ126.3(C1)，113.0(C2)，154.4(C3)，115.5(C4)，137.9(C5)，33.2(C6)，27.5(C7)，39.2(C8)，43.9(C9)，131.8(C10)，26.3(C11)，29.6(C12)，43.9(C13)，47.7(C14)，44.9(C15)，46.7(C16)，90.5(C17)，12.0(C18)，66.9(-CH2OH)，38.0(C1′)，24.5(C2′)，30.1(C3′)，26.7(C4′)，27.2(C5′)，54.5(C6′)，60.2(2C，PyCH2)，159.9(2C，Py-αC)，123.1(2C，Py-βC)，136.7(2C，Py-γC)，122.0(2C，Py-δC)，148.6(2C，Py-σC).
(3)化合物VIc：16α-(N-辛基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为4。
其制备方法同前述化合物VIa的合成，其中，化合物Va替换为化合物Vc，化合物VIc的产率为产率95％。
化合物VIc鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3396，v(C-H)2921 and 2864cm-1.
HRMS calcd for C39H53N3O3[M+1]+612.8565，found 612.4150.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.88(s，3H，18-CH3)，1.06(t，J＝12.5Hz，1H，14-CH)，1.15～1.52(m，17H)，1.61～1.80(m，5H)，1.82～1.85(m，1H)，1.91(d，J＝12.2Hz，1H)，2.16～2.21(m，1H)，2.25～2.27(m，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H，-CH2N)，2.76～2.81(m，2H，-CH2OH)，2.94(brs，1H，-OH)，3.46～3.51(m，2H)，3.79(d，J＝11.3Hz，1H)，3.82(s，4H，-N(CH2)2(Py)2)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H，4-CH)，6.63(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，2-CH)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.12～7.16(m，2H，δ-H，Py)，7.55(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.5Hz，J2＝1.3Hz，γ-H，Py)，8.50(d，2H，J＝4.4Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CDCl3)：δ126.2(C1)，113.0(C2)，154.5(C3)，115.5(C4)，137.9(C5)，33.1(C6)，27.5(C7)，39.3(C8)，43.9(C9)，131.7(C10)，26.3(C11)，29.6(C12)，43.9(C13)，47.7(C14)，44.9(C15)，46.7(C16)，90.5(C17)，12.0(C18)，67.0(-CH2OH)，38.0(C1′)，24.6(C2′)，29.5(C3′)，30.4(C4′)，29.4(C5′)，26.9(C6′)，27.3(C7′)，54.6(C8′)，60.2(2C，PyCH2)，160.0(2C，Py-αC)，123.0(2C，Py-βC)，136.7(2C，Py-γC)，122.0(2C，Py-δC)，148.6(2C，Py-σC).
(4)化合物VId：16α-(N-聚四乙二醇[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的合成
其中，A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，m为3，n为1。
其制备方法同前述化合物VIa的合成，其中，化合物Va替换为化合物Vd，化合物VId的产率为产率86％。
化合物VId鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3396，v(C-H)2921and 2864cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.92(s，3H，18-CH3)，1.09(t，J＝10.5Hz，1H，14-CH)，1.20～1.39(m，17H)，1.41～1.56(m，6H)，1.58～1.62(m，8H)，1.62～1.80(m，10H)，2.21～2.32(m，4H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H，-CH2N)，2.76～2.81(m，2H，-CH2OH)，2.95(brs，1H，-OH)，3.28～3.41(m，2H)，3.79(d，J＝9.3Hz，1H)，3.85(s，4H，-N(CH2)2(Py)2)，6.59(d，J＝2.1Hz，1H，4-CH)，6.65(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，2-CH)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.16～7.18(m，2H，δ-H，Py)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.69(td，2H，J1＝7.6Hz，J2＝1.3Hz，γ-H，Py)，8.53(d，2H，J＝4.6Hz，σ-H，Py).
(5)制备化合物VIa，具体步骤如下：将43.7mg(0.1mmol)Va溶于5ml正丙醇，之后加入0.033mmol氢氧化钠和0.11mmol二亚甲基吡啶胺，80℃下反应24小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为3∶1和1∶1)，得淡黄色粘稠液体，即为化合物VIa。
(6)制备化合物VIa，具体步骤如下：将43.7mg(0.1mmol)Va溶于5ml乙醇，之后加入0.033mmol碳酸钠和0.15mmol二亚甲基吡啶胺，50℃下反应72小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为3∶1和1∶1)，得淡黄色粘稠液体，即为化合物VIa。
实施例7 99mTc对化合物VIa进行的放射性化学合成
(1)fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
其中，fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成主要是按照文献(J.Am.Chem.Soc.1998，120，7987-7988)的方法，根据实际操作情况略有改动，具体操作如下：
a、4.0mg无水Na2CO3和5.0mg NaBH4，密封于一10ml的西林瓶中；
b、向其中通入充CO 20min；
c、向上述小瓶中加入1～2ml新淋洗的99mTcO4 -溶液(10mCi)，70～80℃水浴30min，冰水浴冷却，即得fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+。
(2)采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIa进行放射性标记
制备方法具体步骤如下：将fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mCi)，加入2×10-3mol/L化合物VIa雌二醇吡啶三齿配体的乙醇水溶液1.2ml(乙醇与水的体积比为4∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温46℃，转速1200转/分，时间60min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，结果如图1中的A图所示，测得所得产品的保留时间为21.56min，而且杂峰较少，表明该制备方法的放化产率较高。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇，溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIb～d按上述方法进行的放射性化学合成。(3)制备化合物VIIa，具体步骤如下：将fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液1.0mCi，加入2×10-3mol/L化合物VIa雌二醇吡啶三齿配体的乙醇水溶液1.2ml(乙醇与水的体积比为4∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温60℃，转速1200转/分，时间60min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为21.56min。
(4)制备化合物VIIa，具体步骤如下：将fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液1.0mCi，加入1×10-4mol/L化合物VIa雌二醇吡啶三齿配体的乙醇水溶液1.2ml(乙醇与水的体积比为4∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温25℃，转速1200转/分，时间90min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为21.56min。
实施例8 99mTc对化合物VIa进行的放射性化学合成
采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIa进行放射性标记
具体步骤如下：取实施例7制得的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+配成的溶液0.4ml(1.2mCi)，加入10-3mol/L化合物VIa雌二醇吡啶三齿配体的二甲亚砜水溶液1.2ml(二甲亚砜与水的体积比为2∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温46℃，转速1000转/分，时间60min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为21.56min。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇；溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIb～d按上述方法进行的放射性化学合成。
实施例9 99mTc对化合物VIa进行的放射性化学合成
采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIa进行放射性标记
具体步骤如下：取实施例7制得的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+配成的溶液0.4ml(1.2mCi)，加入10-3mol/L化合物VIa雌二醇吡啶三齿配体的乙腈水溶液1.2ml(乙腈与水的体积比为2∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温46℃，转速1500转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为21.56min。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇；溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIb～d按上述方法进行的放射性化学合成。
实施例10 99mTc对化合物VIb进行的放射性化学合成
采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIb进行放射性标记
具体步骤如下：取实施例7制得的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+配成的溶液0.4ml(1.2mCi)，加入10-3mol/L式VIb化合物雌二醇吡啶三齿配体的乙醇水溶液1.2ml(乙醇与水的体积比为4∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温46℃，转速1000转/分，时间30min，然后采用高效液相色(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，结果如图2中的C图所示，所得产品的保留时间为22.13min，而且杂峰较少，表明该制备方法的放化产率较高。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇；溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIc～d按上述方法进行的放射性化学合成。
采用高效液相色谱(HPLC)分析化合物VIc，测试条件与实施例7中HPLC测试条件一致，结果如图3中的E图所示，测得保留时间为23.04min而且杂峰较少，表明该制备方法的放化产率较高。
实施例11 99mTc对化合物VIb进行的放射性化学合成
采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIb进行放射性标记
具体步骤如下：取实施例7制得的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+配成的溶液0.4ml(1.2mCi)，加入10-3mol/L化合物VIb雌二醇吡啶三齿配体的乙腈水溶液1.2ml(乙腈与水的体积比为2∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温49℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为22.13min。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000 system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇；溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIc～d按上述方法进行的放射性化学合成。
实施例12 99mTc对化合物VIb进行的放射性化学合成
采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对雌二醇吡啶三齿配体VIb进行放射性标记
具体步骤如下：取实施例7制得的fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+配成的溶液0.4ml(1.2mCi)，加入10-3mol/L化合物VIb雌二醇吡啶三齿配体的二甲亚砜水溶液1.2ml(二甲亚砜与水的体积比为2∶1)，用封口膜封好，置于孵育器上，控温49℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)进行分离，分离后放射化学纯度达95％，所得产品的保留时间为22.13min。
其中，所述的HPLC系统为Merck-Hitachi L-7000system，其连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器。色谱柱为C-18ec反相柱，Φ3mm*250mm，5μm。HPLC的洗脱液为：溶液A为无水甲醇；溶液B为0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液(pH＝2.76)；洗脱梯度：0-3min：15％A，3-6min：15-25％A，6-9min：25-35％A，9-22min：35-98％A，22-25min：98-25％A，25-30min：25-15％A；洗脱的流速为1ml/min。
同样地，将化合物VIc～d按上述方法进行的放射性化学合成。
实施例13 化合物VIIIa～d的合成
(1)化合物(Et4N)2[Re(CO)3Br3]的合成
在氮气保护的条件下，称取252.7mg(1.2mmol)溴化四乙基胺(瑞士Fluka公司产品)与207.6mg(0.5mmol)溴代五羰基铼(瑞士Fluka公司产品)，加入溶剂二乙二醇二甲醚50.0ml，在磁力搅拌的条件下先慢慢加热到80℃，反应10分钟后固体完全溶解，再升温至120℃反应8小时，此时溶液中有淡黄色固体生成。趁热过滤，用冷的二乙二醇二甲醚和无水乙醚洗涤几次，置于干燥器中干燥。干燥后黄色粉末再用无水乙醇洗涤，过滤，真空干燥得产物，得372.7g浅黄色固体产品，产率为95％。
化合物(Et4N)2[Re(CO)3Br3]的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C＝O)1650，1564cm-1.
(2)化合物VIIIa：16α-(N-丁基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇三羰基铼的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为2。
制备方法具体步骤如下：将55.5mg(0.1mmol)化合物VIa溶于5ml甲醇，之后加入85mg(0.11mmol)(Et4N)2[Re(CO)3Br3]，室温条件下反应1小时，减压蒸去大部分溶剂，板层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为6∶1)，得淡黄色固体，产率95％，熔点m.p.为169.5～170.9℃。
化合物VIIIa鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3396，v(C-H)2921and 2864，v(C＝O)2026，1911 and1605cm-1.
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.87(s，3H，18-CH3)，1.24～1.64(m，10H)，1.69～1.71(m，1H)，1.94～1.99(m，3H)，2.15～2.18(m，1H)，2.75(t，2H，J＝5.2Hz，-CH2N)，3.29～3.30(m，2H，-CH2OH)，3.46(s，1H，-OH)，3.52(d，J＝11.2Hz，1H，17-CH)，3.83～3.87(m，2H)，4.81～4.91(m，8H，-N(CH2)2(Py)2)，6.47(d，J＝2.5Hz，1H，4-CH)，6.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，2-CH)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.36(t，J＝6.5Hz，2H，δ-H，Py)，7.56(d，2H，J＝7.9Hz，β-H，Py)，7.93(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.3Hz，γ-H，Py)，8.85(d，2H，J＝5.3Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CD3OD)：δ127.5(C1)，114.1(C2)，156.2(C3)，116.4(C4)，139.1(C5)，30.9(C6)，27.9(C7)，39.5(C8)，40.0(C9)，132.9(C10)，27.4(C11)，29.0(C12)，40.4(C13)，48.1(C14)，45.7(C15)，46.6(C16)，90.8(C17)，13.0(C18)，72.3(-CH2OH)，36.1(C1′)，23.2(C2′)，27.9(C3′)，67.5(C4′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.2(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.6(3C，fac-Re(CO)3).
元素分析结果：[C38H45N3O6ReBr·1/2CH2Cl2·H2O]；计算值：C 46.43，H4.89，N 4.17；测定值：C 46.73，H 5.26，N 4.21。
HPLC结果见图1中的B图，测试条件与实施例7中HPLC测试条件一致，非放射性三羰基铼配合物VIIIa的保留时间为21.28min。
(3)化合物VIIIb：16α-(N-己基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇三羰基铼的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为3。
其制备方法同前述化合物VIIIa的合成，其中，化合物VIa替换为化合物VIb，化合物VIIIb的产率为产率96％，熔点m.p.为169.7～173.2℃。
化合物VIIIb鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3387，v(C-H)2925 and 2856，v(C＝O)2035，1912and1605cm-1.
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.86(s，3H，18-CH3)，1.20～1.32(m，5H)，1.35～1.51(m，8H)，1.60(d，J＝11.7Hz，1H)，1.84～1.88(m，2H)，2.12～2.14(m，1H)，2.26(dd，J1＝13.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，2.75(t，2H，J＝5.4Hz，-CH2N)，3.29～3.31(m，2H，-CH2OH)，3.43(s，1H，-OH)，3.50(d，J＝11.3Hz，1H，17-CH)，3.73～3.81(m，3H)，4.80～4.92(m，8H，-N(CH2)2(Py)2)，6.47(d，J＝2.6Hz，1H，4-CH)，6.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，2-CH)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.35(t，J＝6.3Hz，2H，δ-H，Py)，7.57(d，2H，J＝7.9Hz，β-H，Py)，7.92(tt，2H，J1＝6.8Hz，J2＝1.1Hz，γ-H，Py)，8.84(d，2H，J＝5.3Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CD3OD)：δ127.5(C1)，114.1(C2)，156.2(C3)，116.4(C4)，139.0(C5)，30.9(C6)，27.8(C7)，39.5(C8)，40.0(C9)，132.9(C 10)，28.0(C 11)，29.0(C12)，40.6(C13)，48.0(C14)，45.6(C15)，46.5(C16)，90.8(C17)，13.0(C18)，72.2(-CH2OH)，35.8(C1′)，21.1(C2′)，31.6(C3′)，25.6(C4′)，26.6(C5′)，67.7(C6′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.1(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.6(3C，fac-Re(CO)3).
元素分析结果：[C40H49N3O6ReBr·2/3CH2C12]；计算值：C 49.30，H 5.12，N4.24；测定值：C 49.12，H 5.33，N 4.15。
HPLC结果见图2中的D图，测试条件与实施例10中HPLC测试条件一致，非放射性三羰基铼配合物VIIIb的保留时间为22.19min。
(4)化合物VIIIc：16α-(N-辛基[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇三羰基铼的合成
其中，A为基团-(CH2CH2)x-，x为4。
其制备方法同前述化合物VIIIa的合成，其中，化合物VIa替换为化合物VIc，化合物VIIIc的产率为产率93％，熔点m.p.为144.7～145.1℃。
化合物VIIIc鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3391，v(C-H)2925 and 2851，v(C＝O)2026，1916and1605cm-1.
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.85(s，3H，18-CH3)，1.19～1.58(m，15H)，1.84～1.88(m，1H)，1.92～2.00(m，4H)，2.12～2.14(m，1H)，2.24～2.28(m，1H)，2.74(t，2H，J＝5.4Hz，-CH2N)，3.29～3.31(m，2H，-CH2OH)，3.42(s，1H，-OH)，3.48(d，J＝11.2Hz，1H，17-CH)，3.71～3.79(m，3H)，4.78～4.91(m，8H，-N(CH2)2(Py)2)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H，4-CH)，6.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，2-CH)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.35(t，J＝6.5Hz，2H，δ-H，Py)，7.56(d，2H，J＝7.9Hz，β-H，Py)，7.92(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝0.8Hz，γ-H，Py)，8.84(d，2H，J＝5.6Hz，σ-H，Py).
13C NMR(CD3OD)：δ127.5(C1)，114.1(C2)，156.2(C3)，116.4(C4)，139.1(C5)，31.0(C6)，27.9(C7)，39.5(C8)，40.0(C9)，132.9(C10)，26.7(C11)，30.8(C12)，40.8(C13)，48.0(C14)，45.7(C15)，46.5(C16)，90.8(C17)，13.0(C18)，72.2(-CH2OH)，35.8(C1′)，25.75(C2′)，31.9(C3′)，29.0(C4′)，28.1(C5′)，30.8(C6′)，28.1(C7′)，67.8(C8′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.1(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.6(3C，fac-Re(CO)3).
元素分析结果：[C42H53N3O6ReBr·3H2O]；计算值：C 50.05，H 5.10，N 4.17；测定值：C 50.25，H 5.36，N 4.00。
HPLC结果见图3中的F图，测试条件与实施例7中HPLC测试条件一致，非放射性三羰基铼配合物VIIIb的保留时间为23.01min。
(5)化合物VIIId：16α-(N-聚四乙二醇[二(吡啶-2-亚甲基)])-16β-羟甲基雌激素-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇三羰基铼的合成
其中，A为基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，m为3，n为1。
其制备方法同前述化合物VIIIa的合成，其中，化合物VIa替换为化合物VId，化合物VIIId的产率为产率80％。
化合物VIIId鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3386，v(C-H)2930and 2854，v(C＝O)2026，1913and1605cm-1.
1HNMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.91(s，3H，18-CH3)，1.23～1.64(m，16H)，1.86～1.90(m，3H)，1.92～2.01(m，4H)，2.12～2.28(m，2H)，2.76(t，2H，J＝5.4Hz，-CH2N)，3.28～3.32(m，2H，-CH2OH)，3.43(s，1H，-OH)，3.50(d，J＝11.2Hz，1H，17-CH)，3.71～3.80(m，3H)，4.79～4.92(m，8H，-N(CH2)2(Py)2)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H，4-CH)，6.56(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，2-CH)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H，1-CH)，7.36(t，J＝6.4Hz，2H，δ-H，Py)，7.57(d，2H，J＝7.6Hz，β-H，Py)，7.93(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝0.8Hz，γ-H，Py)，8.85(d，2H，J＝5.7Hz，σ-H，Py).
(6)制备化合物VIIIa，具体步骤如下：将55.5mg(0.1mmol)化合物VIa溶于5ml乙醇，之后加入0.25mmol(Et4N)2[Re(CO)3Br3]，55℃下反应2小时，减压蒸去大部分溶剂，板层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为6∶1)，得淡黄色固体，即为化合物VIIIa。
(7)制备化合物VIIIa，具体步骤如下：将55.5mg(0.1mmol)化合物VIa溶于5ml丙酮和乙腈混合液，之后加入0.25mmol(Et4N)2[Re(CO)3Br3]，15℃下反应0.5小时，减压蒸去大部分溶剂，板层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为6∶1)，得淡黄色固体，即为化合物VIIIa。
效果实施例1化合物VIIa～d的脂水分配系数的测定
实施例7制得的化合物VIIa的脂水分配系数的测定：
具体步骤如下：取分离纯化后化合物VIIa的溶液100ul(0.1uCi)于2ml指形管中，加入0.8ml的PBS溶液(pH＝7.4)，然后再加入0.9ml的正辛醇，涡旋，离心分层。从上层有机相中分别取0.2ml溶液于3支γ计数管中，然后再从下层水相中分别取0.2ml溶液于3支γ计数管中，用γ计数器测计数，计算logP值，结果为0.9±0.1(n＝3)。
同理，实施例7制得的化合物VIIb～d的脂水分配系数的测定过程同上述，所得结果如下：
化合物VIIb的logP值为0.8±0.1(n＝3)。
化合物VIIc的logP值为1.0±0.1(n＝3)。
化合物VIId的logP值为-0.6±0.1(n＝3)。
根据上述实验计算所得的数据可知，化合物VIIa～c的脂水分配系数适中，亲脂性较合适。
效果实施例2化合物VIIa～c的体外稳定性测定
实施例7制得的化合物VIIb的体外稳定性测定：
具体步骤如下：取分离纯化后化合物VIIb的溶液100ul(0.3mCi)溶于0.9ml的PBS(pH＝7.4)溶液，于37℃条件下孵育，分别在1、2、4以及6小时取样，采用Radio-HPLC法测量其放射化学纯度，其6小时稳定性Radio-HPLC图可见附图4。
按照上述过程，将化合物VIIb分别在1mM的组氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和小牛血清中的稳定性进行了测定，结果表明，化合物VIIb在6小时的时候，也只有少部分发生分解，说明化合物VIIb的稳定性较好。
同理，实施例7制得的化合物VIIa和化合物VIIc的体外稳定性测定过程同上述，其中在PBS溶液中6小时稳定性Radio-HPLC图分别见附图5和图6。
根据上述实验所得的数据可知，化合物VIIa～c稳定性较好，推测其在体内代谢的速度适中，对靶组织的选择性较好。
效果实施例3 使用[3H-Estradiol]对化合物VIIIa～c与ERα以及ERβ的相对亲合力的测定
1、溶液配制
结合缓冲液(1L)：50mM Tris-HCl(pH＝7.4)，150mM KCl，1mM EDTA，0.1％bovine serum albumin。
冲洗缓冲液(1L)：50mM Tris-HCl(pH＝7.4)，150mM KCl，1mM EDTA。
30％(W/V)HAP(羟基磷灰石)悬浮液配制方法：取3g HAP用冲洗缓冲液稀释到10ml。
50nM 3H-E2(2.332μCi/ml)配制方法：取10μL 3H-E2，加入1.0ml的乙醇稀释，再加3.288ml冲洗缓冲液，即得到4.288ml的50nM 3H-E2的溶液，其比活度为2.332μCi/mL。
20nM的ERα溶液配制方法：取30μL的ERα原料液，加入3ml冲洗缓冲液，即得到20nM的αER。
20nM的ERβ溶液配制方法：取20μL的ERβ原料液，加入4.5ml冲洗缓冲液，即得到20nM的ERβ。
2、相对亲合力的测定
具体操作如下：
(1)结合反应：取36支12×75mm的硼硅烷管，按表1所示配比加样，表中体积以μl计，全部操作在冰上进行，终体积0.3mL。加样完毕后，用封口膜封口，将试管放入振摇恒温水浴箱，25℃振摇孵育2小时；
(2)在冰水浴上冷冻10min终止反应；
(3)取下封口膜，每管加入0.1ml的30％(W/V)HAP悬浮液；
(4)分离结合与游离配基：再用封口膜封口，涡旋15s，以1200转/分的速度离心3min，取出，去掉封口膜，用1次性塑料滴管小心移取出上层清液后，加入2.5ml冲洗缓冲液，再用封口膜封口，涡旋15s，以1200转/分的速度离心3min，取出后，去掉封口膜，同前次操作，再用冲洗缓冲液洗2次；共洗3次后，向每只管中加入1ml闪烁液，涡旋，用移液枪将其转移到闪烁瓶里，每只管再用闪烁液洗3次(每次1ml闪烁液)并将其转移到闪烁瓶里，旋紧瓶盖，静置过夜；
(5)使用贝克曼液体闪烁计数仪测量计数；并通过GraphPad prime-4软件分析数据，其RBA数据记录于表2中，结果可见图7。
表1 不同浓度待测化合物溶液配制(终体积：0.3ml)
| 硼硅烷管编号 | VIII的溶液 | 结合缓冲液 | 50nM 3H-E2 | 20nM ERα | 20nMERβ |
| 1-3 | 30μl 1×10-3M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 4-6 | 30μl 1×10-4M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 7-9 | 30μl 1×10-5M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 10-12 | 30μl 1×10-6M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 13-15 | 30μl 1×10-7M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 16-18 | 30μl 3×10-8M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 19-21 | 30μl 1×10-8M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 22-24 | 30μl 3×10-9M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 25-27 | 30μl 1×10-9M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 28-30 | 30μl 3×10-10M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 31-33 | 30μl 1×10-10M | 210μl | 30μl | 30μl | 30μl |
| 34-36(空白) | / | / | / | / | / |
表2 化合物VIIIa-c与ERα、ERβ的相对亲合力
结论：由上述效果实施例的数据结果表明，本发明制得的化合物VIIa～c的脂水分配系数适中，且体外稳定性测定表明具有较好的稳定性，同时以如式VIII所示的锝标记雌二醇类衍生物VII的参照化合物进行雌激素受体亲合力测定，可推出本发明的锝标记雌二醇类衍生物化合物VII可成为一类靶向性好，适合在生物体内继续深入研究的用于诊断显像的放射性药物。
Claims (21)
1.一种如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物；
其中，A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3。
2.如权利要求1所述的锝标记雌二醇类衍生物，其特征在于：所述的x为2、3或4；所述的m为3；所述的n为1。
3.一种如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物的制备方法，其特征在于：其包含下列步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m锝进行放射性标记，即可；
其中，所述的化合物VI和化合物VII中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物由下述方法制得：在溶剂中，在孵育器中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m锝进行放射性标记的反应，即制得化合物VII；其中，所述的溶剂为有机惰性溶剂与水的混合液；所述的三水合三羰基99m锝的放射性活度与化合物VI的摩尔比为1mCi：1×10-4mmol～1mCi：2×10-3mmol；所述的孵育器的转速为1000～2000转/分；所述的反应的温度为25～60℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VI由下列方法制得：溶剂中，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即可；
其中，所述的化合物V和化合物VI中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述；所述的化合物V中的基团R为溴或碘。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VI由下列方法制得：醇类溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即制得化合物VI；其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述的化合物V与化合物T的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；所述的碱性催化剂与化合物V的摩尔比为1∶1.2～1∶3；所述的反应的温度为50℃～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物V由下列方法制得：溶剂中，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即可；
其中，所述的化合物IV和化合物V中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述；所述的化合物IV和化合物V中的基团R为溴或碘；所述的化合物IV中的THP为四氢吡喃保护基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物V由下列方法制得：醇类溶剂中，在催化剂作用下，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即制得化合物V；其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的化合物IV与催化剂的摩尔比为1∶1～4∶1；所述的反应的温度为5℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV由下列方法制得：溶剂中，将化合物III进行羰基和酯的还原反应，即可；
其中，所述的化合物III和化合物IV中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述；所述的化合物III和化合物IV中的基团R为溴或碘；所述的化合物IV和化合物III中的基团THP为四氢吡喃保护基。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV由下列方法制得：有机惰性溶剂中，在负氢还原剂作用下，化合物III进行羰基和酯的还原反应，即制得化合物IV；其中，所述的有机惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述的负氢还原剂为硼氢化锂和/或氢化铝锂；所述的化合物III与负氢还原剂的摩尔比为1∶1～1∶3；所述的反应的温度为-10℃～5℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：溶剂中，将化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR进行亲核取代反应，即可；
其中，所述的化合物II和化合物III中的基团THP为四氢吡喃保护基；所述的化合物III中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述；所述的化合物R(CH2CH2)xR和化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR中的x、m和n如权利要求1或2所述；所述的化合物R(CH2CH2)xR、化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR以及化合物III中的基团R为溴或碘。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下述方法制得：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR进行亲核取代反应，即制得化合物III；其中，所述的有机惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述的催化剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和苄基三乙基氯化铵中的一种或多种；所述的化合物II与催化剂的摩尔比为1∶2～1∶4；所述的化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR的摩尔比为1∶1～1∶5；所述的反应的温度为25℃～60℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II由下述方法制得：溶剂中，将化合物I羰基α1位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰基化反应，即可；
其中，所述的化合物I和化合物II中的基团THP为四氢吡喃保护基。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II由下述方法制得：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物I羰基α1位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰基化反应，即制得化合物II；其中，所述的有机惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中的一种或多种；所述的催化剂为氢化钠、氢化钾和氢化钙中的一种或多种；所述的化合物I与催化剂的摩尔比为1∶2～1∶5；所述的化合物I与碳酸二甲酯的摩尔比为1∶2～1∶6；所述的反应的温度为60℃～85℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I由下列方法制得：溶剂中，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮上的羟基进行上四氢吡喃保护基反应，即可；
其中，所述的化合物I中的基团THP为四氢吡喃保护基。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I由下列方法制得：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮上的羟基进行上四氢吡喃保护基反应，即制得化合物I；其中，所述的有机惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中的一种或多种；所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的雌酚酮与催化剂的摩尔比为3∶1～8∶1；所述的雌酚酮与二氢吡喃的摩尔比为1∶1～1∶4；所述的反应的温度为10℃～30℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
17.一种如式VIII所示的锝标记雌二醇类衍生物VII的参照化合物；
18.如权利要求17所述的如式VIII所示的锝标记雌二醇类衍生物VII的参照化合物的制备方法，其特征在于：其包含下列步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四乙基胺配合物进行配合反应，即可；
其中，所述的化合物VI和化合物VIII中的基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VIII由下述方法制得：在有机惰性溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四乙基胺配合物进行配合反应，即制得化合物VIII；其中，所述的有机惰性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种；所述的溴化三羰基铼四乙基胺配合物与化合物VI的摩尔比为1.1∶1～2.5∶1；所述的反应的温度为15℃～55℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
20.一种制备如权利要求1或2所述的如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物的中间体化合物VI；
其中，基团A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x、m和n如权利要求1或2所述。
21.一种权利要求1或2所述的如式VII所示的锝标记雌二醇类衍生物在制备乳腺癌诊断显像药物中的应用。
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