CN102023152B - 一种检测中成药中含有西药成分的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种检测中成药中含有西药成分的方法，该方法包括：将西药水溶液与衬底材料混合，在测试条件下选择用表面增强拉曼光谱检测中成药中含有西药的优化酸碱度条件；将含有西药的中成药的水溶液与衬底材料混合，在优化酸碱度条件下测试含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱；测试不含有西药的中成药的空白的表面增强拉曼光谱、并扣除；将所得到的两种表面增强拉曼光谱图谱进行比对，得出中成药中含有西药成分的特征谱。本发明的方法可以有效检测中成药中非法添加的西药成分，该方法简单、快捷、准确。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测中成药中含有西药成分的方法，特别是采用表面增强拉曼散射光谱检测中成药中含有西药成分的方法。
背景技术
当今药品市场上在中成药中非法添加微量西药的现象非常普遍，目前中成药中添加西药的常规检测方法有薄层色谱法(TLC)、液相色谱-质谱法(LC-MS)、高效液相色谱(HPLC)、高效毛细管电泳(HPCE)等。以上的常规检测方法有它们固有的优点，即检测结果准确可靠。但是这些常规检测方法一般都需要先经过分离后再检测，检测时间较长，仪器较昂贵，对实验条件有一定的要求。目前绿色环保快捷的分析方法首推近红外方法，但是近红外方法需要通过一系列的算法(建立模型)来实现，且检出灵敏度有限，难以实现两种以上微量西药添加成分的同时检出。
表面增强拉曼散射(Surface Enhanced Raman Scattering，缩写为SERS)是指当一些分子被吸附到某些粗糙的金属(如银、铜、金等)表面上时，它们的拉曼散射强度会增加104～106倍。许多化合物能产生SERS效应，迄今报道有拉曼散射增强效应的分子有好几百种，既有无机分子，又有有机分子甚至大分子，其主要的先决条件是分子能吸附到衬底材料表面。现在还不能确定哪类分子是绝对没有增强效应的，只能确定一些分子的SERS效应比较明显而另一些难于观察。比较容易检测到增强效应的分子大部分是那些含有π键、孤电子对和环结构的分子，具有饱和 结构的那些分子则难以观察到SERS效应。
中药的荧光现象很强，而荧光是拉曼散射的“硬伤”，特别是在成分复杂的中药中，西药的光谱信号常常被强荧光遮盖，而SERS可以大大降低荧光的干扰，且将信号放大10n倍。以往关于使用SERS的研究，大都限于用于研究纯化合物。因为SERS的高灵敏度，SERS常常作为一种检测器同其他经典方法联用来检测混合物中的各成分或某些成分，常见的联用方法有TLC-SERS、HPLC-SERS和CE-SERS等。在混合物的SERS研究方面，一般是研究同类化合物的共存情况，且在浓度数量级上相差不远；关于中药的SERS研究，前人做过TCL-SERS联用方面的工作来检测中草药中的成分，先通过TLC分离，然后在原位对分离后的各成分进行SERS检测；也有人用SERS研究过中药汤剂中的组分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不需要经过任何的分离纯化处理，即可有效检测出中成药中添加有微量西药成分，且可有效检测出中成药中添加的一种或多种微量西药成分的方法。
本发明提供了一种检测中成药中含有西药成分的方法，该方法包括：
(1)将西药水溶液与衬底材料混合均匀、静置，分别用酸和碱调节该混合物的酸碱度，分别测试在一种激发光波长下在不同酸碱度条件下该西药的表面增强拉曼光谱，选择拉曼散射强度增强效应最大的酸碱度条件作为检测中成药中含有所述西药的优化酸碱度条件；
(2)将含有所述西药的中成药的水溶液与衬底材料混合均匀、静置，在所述一种激发光波长下在所述优化酸碱度条件下 测试所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱；在相同条件下测试不含有西药的中成药的空白的表面增强拉曼光谱，在光谱分析中扣除该空白的表面增强拉曼光谱；
(3)将所得到的所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱与所得到的所述西药在相同测试条件下的表面增强拉曼光谱图谱进行比对，得出中成药中含有西药成分的特征谱。
根据本发明提供的方法，可以对复杂的中成药中含有的特定的微量西药成分进行有效检测，整个实验过程(包括样品的取样、稀释直到得到结果的时间)不需要经过任何的分离纯化处理，检测时间很短，通常在3～5分钟内；且可实现对添加于中成药中的一种或多种微量西药成分进行有效检出，在0.1质量％的添加比例(即在100g的中成药中添加0.1g的西药)下仍可有效检出，具有很高的检测灵敏度和指纹性特征，并且该方法简单、快捷、准确。
附图说明
图1A-1F为实施例1中所得到的表面增强拉曼光谱，其中：
图1A为马来酸罗格列酮标准品在532nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图1B为添加不同比例西药成分马来酸罗格列酮的中成药的在532nm激发光波长下碱性条件下SERS图谱；
图1C为马来酸罗格列酮标准品在1064nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图1D为添加0.1质量％和未添加马来酸罗格列酮的中成药的水溶液在1064nm激发光波长下在酸性条件下的SERS谱；
图1E为马来酸罗格列酮标准品在785nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图1F为添加0.3质量％和未添加马来酸罗格列酮的中成药的水溶液在785nm激发光波长下在酸性条件下的SERS谱。
图2A-2F为实施例2中所得到的表面增强拉曼光谱，其中：
图2A为盐酸苯乙双胍标准品在785nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图2B为添加不同比例西药成分盐酸苯乙双胍的中成药在785nm激发光波长下碱性条件下的SERS图谱；
图2C为盐酸苯乙双胍标准品在1064nm激发光波长下在碱性条件下的表面增强拉曼光谱；
图2D为添加0.1质量％和未添加盐酸苯乙双胍的中成药的水溶液在1064nm激发光波长下在碱性条件下的SERS谱；
图2E为盐酸苯乙双胍标准品在532nm激发光波长下在碱性条件下的表面增强拉曼光谱；
图2F为添加0.1质量％和未添加盐酸苯乙双胍的中成药的水溶液在532nm激发光波长下在碱性条件下的SERS谱。
图3A-3B为实施例3中所得到的表面增强拉曼光谱，其中：
图3A为盐酸二甲双胍标准品在785nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图3B为添加不同比例西药成分盐酸二甲双胍的中成药在785nm激发光波长下碱性条件下的SERS图谱。
图4A-4F为实施例4中所得到的表面增强拉曼光谱，其中：
图4A为马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍标准品的共存体系在785nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图4B为添加不同比例西药成分马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的中成药在785nm激发光波长下碱性条件下的SERS图谱；
图4C为马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍标准品共存体系在532nm激发光波长下在碱性条件下的表面增强拉曼光谱；
图4D为添加马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍以及未添加西药的中成药的水溶液在532nm激发光波长下在碱性条件下的SERS谱；
图4E为马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍标准品共存体系在1064nm激发光波长下在碱性条件下的表面增强拉曼光谱；
图4F为添加马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍以及未添加西药的中成药的水溶液在1064nm激发光波长下在碱性条件下的SERS谱。
图5A-5B为实施例5中所得到的表面增强拉曼光谱，其中：
图5A为盐酸西布曲明标准品在785nm激发光波长下在不同酸碱度条件下的表面增强拉曼光谱；
图5B为添加不同比例西药成分盐酸西布曲明的中成药在785nm激发光波长下酸性条件下的SERS图谱。
具体实施方式
本发明提供的检测中成药中含有西药成分的方法包括：
(1)将西药水溶液与衬底材料混合均匀、静置，分别用酸和碱调节该混合物的酸碱度，分别测试在一种激发光波长下在不同酸碱度条件下该西药的表面增强拉曼光谱，选择拉曼散射强度增强效应最大的酸碱度条件作为检测中成药中含有所述西药的优化酸碱度条件；
(2)将含有所述西药的中成药的水溶液与衬底材料混合均匀、静置，在所述一种激发光波长下在所述优化酸碱度条件下测试所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱；在相同条件下测试不含有西药的中成药的空白的表面增强拉曼光谱，在光 谱分析中扣除该空白的表面增强拉曼光谱；
(3)将所得到的所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱与所得到的所述西药在相同测试条件下的表面增强拉曼光谱图谱进行比对，得出中成药中含有西药成分的特征谱。
对于检测中成药中非法添加已知西药成分的情况，只需进行上述步骤(1)、(2)和(3)即可得出结论；而对于检测中成药中非法添加未知西药的情况，通常预先选定几种可能添加的西药，并且需要进行进一步的验证步骤，即
该方法还包括在不同于所述一种激发光波长的至少一种激发光波长下进行所述步骤(1)、(2)和(3)以进行验证；或者，在所述步骤(2)中采用不同的酸碱度条件进行所述步骤(1)、(2)和(3)以进行验证。如果验证结果与前面的检测结果相同，则说明前面的检测结果正确；如果不同，则表示不是前述化合物，为了确认结构，应取可能加入的一种或几种化合物进行实验验证才能得出结论。
根据本发明提供的方法，中成药中西药的含量通常为市场上中成药中非法添加的西药含量，通常为0.1～25质量％。
根据本发明提供的方法，在通常情况下，对所述西药水溶液或者所述含有所述西药的中成药的水溶液与衬底材料混合的体积比没有特别限定，通常取决于吸附于衬底材料上的西药量。因此，在步骤(1)中所述西药水溶液与衬底材料溶液的质量比为1∶10～10∶1；在步骤(2)中所述含有西药的中成药水溶液与所述衬底材料溶液的质量比为1∶10～10∶1。二者可以相同也可以不同。在实验检测过程中，所述西药水溶液或者所述含有所述西药的中成药的水溶液与衬底材料混合的体积比通常为1∶1。根据本发明提供的方法，通常在检测中成药中含有的西药成分 中，对西药成分的浓度没有特别限制，只要可以进行表面增强拉曼光谱的测试即可。然而，该西药成分有一个最佳的浓度范围，浓度过大，不符合单分子吸附层的最佳散射条件，西药分子不能恰好在纳米微粒表面形成单分子层吸附或结合，影响西药分子的吸附取向；同时，由于西药分子迅速聚集使得与散射分子作用的衬底材料纳米粒子的粒径过大，超过了其有效范围，因而不能产生较强的增强效应；浓度过小，由于没有足够多的西药分子吸附到衬底材料中的纳米微粒表面，产生的散射信号比较弱，所以也测试不到较强的SERS信号。
因此，步骤(1)中所述西药水溶液中西药的浓度优选为10-3～10-8mol/L，例如实施例中采用0.003质量％；步骤(2)中所述含有所述西药的中成药水溶液中西药的浓度优选为1～5g/L；二者可以相同可以不同。
根据本发明提供的方法，在进行表面增强拉曼光谱测试的过程中，衬底材料-药物分子体系酸碱度的改变，将引起被吸附基团与衬底材料金属表面之间的吸附方式、相对距离、相对几何状态等因素发生改变，导致了不同酸碱度条件下被检测分子的拉曼散射增强效果不同。因此，需要选择拉曼散射增强效果最好的酸碱度。
其中，步骤(1)中所述不同酸碱度条件可以为酸性、中性和碱性。中性即为pH值为7；对该酸性和碱性的具体pH值没有特别限定，只要是pH值在酸性和碱性范围内即可，在本发明的实施例中特别优选酸性的pH值为2，碱性的pH值为12。
根据本发明提供的方法，所述衬底材料可以为各种可用于进行表面增强拉曼光谱测试的衬底材料，例如可以为银溶胶、金溶胶或银金合金溶胶。考虑到实验方便，本发明优选采用银溶胶作为衬底材料。
所述银溶胶可以通过商购获得，也可以通过各种已知的方法制备得到，例如通过如下方法制备得到：
将硝酸银水溶液加热至沸腾，在摇动下逐滴加入柠檬酸三钠水溶液，接着加热至沸腾，冷却。
其中，硝酸银与柠檬酸三钠用量的质量比可以采用通常的化学计量比例，优选为3∶2～20。
对所述硝酸银溶液的浓度和柠檬酸三钠溶液的浓度没有特别限制，只要可以获得银溶胶即可。优选情况下，所述硝酸银溶液的浓度可以为0.01～0.5质量％；所述柠檬酸三钠溶液的浓度可以为1～5质量％。
对于银溶胶制备过程中所使用的加热可使用各种方式，只要可以将溶液加热至沸腾即可。本发明实施例中优选使用微波炉进行加热。
根据本发明提供的方法，所述酸可以为仅调节水溶液酸碱度而与该水溶液不具有反应性的各种酸，即常用的调节酸碱度的酸，例如可以为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或几种。所述碱可以为仅调节水溶液酸碱度而与该水溶液不具有反应性的各种碱，即常用的调节酸碱度的碱，例如可以为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
根据本发明提供的方法，测试表面增强拉曼光谱所采用的激发光波长通常与能量有关，一般来讲，波长越短的光能量越强，拉曼散射也应该越强；并且激发光波长对不同的官能团具有选择性激发。比如，在某一个激发光波长激发下，基团A的SERS效应最强，基团B的较弱；但是在另一个激发光波长激发下，情况可能相反。本发明通常采用的激发光波长为532nm、785nm和1064nm。
本发明的方法可以用于检测各种中成药中非法添加的西药 成分，例如所述中成药可以为降糖类中成药、减肥类中成药、降压类中成药、壮阳类中成药以及安神类中成药等。
所述西药可以为各种含有π键、孤电子对和环结构的分子的西药，例如通常在降糖类中成药中添加的西药如马来酸罗格列酮、盐酸苯乙双胍、盐酸二甲双胍和盐酸吡咯列酮等；通常在减肥类中成药中添加的西药如盐酸西布曲明；通常在降压类中成药中添加的西药如卡托普利、尼群地平、吲达帕胺等；通常在壮阳类中成药中添加的西药如西地那非等；通常在安神类中成药中添加的西药如巴比妥类、苯二氮绰等。
下面采用实施例来具体描述本发明。
实施例1
1、制备银溶胶
将0.02质量％的硝酸银水溶液150ml放入微波炉中，大火加热6分钟使其沸腾，然后从微波炉中取出硝酸银水溶液，逐滴加入10ml浓度为1质量％的柠檬酸三钠水溶液，边滴边摇匀，接着再放入微波炉中继续加热3分钟，使混合溶液剧烈沸腾，取出冷却，得到灰色的银溶胶。
2、选择优化的酸碱度条件
将西药马来酸罗格列酮标准品配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，然后与上述得到的银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟。分别用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液和浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节所得到的马来酸罗格列酮-银溶胶混合体系的pH值为2、7和12，即酸性、中性和碱性，然后在各pH值下以532nm的激发光波长测试马来酸罗格列酮的表面增强拉曼光谱。结果见图1A，其中a为在pH为7下测试得到的图谱；b为在pH为2下测试得到的图谱；c为在pH为12下测试得到的图谱。
由图1A可以看出，在532nm激发光波长下在pH为12的碱性条件下即c图谱中马来酸罗格列酮的SERS效应最明显。
3、测试添加了微量西药成分马来酸罗格列酮的中成药的SERS图谱
取分别添加1质量％、0.8质量％、0.5质量％、0.3质量％、0.1质量％和0质量％西药成分马来酸罗格列酮的中成药降糖舒胶囊1粒(0.3～0.4g，吉林辉南天泰)置于100ml量瓶中，加水50ml超声波振荡使之充分溶解，加水稀释至100ml，取适量该水溶液与上述银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟，用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节混合溶液的酸碱度为pH为12，在激发光波长532nm下测试该混合溶液的SERS图谱。结果见图1B，其中中成药中添加马来酸罗格列酮的质量比例分别为，a图谱：1％；b图谱：0.8％；c图谱：0.5％；d图谱：0.3％；e图谱：0.1％；f图谱：0％。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白的f图谱。
将得到的图1B中添加了西药的中成药制剂的表面增强拉曼光谱指纹图谱a-e与图1A中马来酸罗格列酮标准品在相同条件下的表面增强拉曼光谱指纹图谱c进行比对，可以看出该中成药降糖舒胶囊中添加有西药马来酸罗格列酮。
4、验证上述测试结果
(1)在1064nm的激发光波长下测试
以1064nm激发光波长分别在不同酸碱度条件下测试得到上述马来酸罗格列酮标准品水溶液的SERS谱图，见图1C。其中，a为在pH为7下测试得到的图谱；b为在pH为2下测试得到的图谱；c为在pH为12下测试得到的图谱。
由图1C可以看出，在1064nm激发下在pH为2的酸性条件下即b图谱中马来酸罗格列酮的SERS效应最明显。
测试添加了0.1质量％马来酸罗格列酮和未添加马来酸罗格 列酮的上述中成药胶囊的水溶液在1064nm激发下在pH为2的酸性条件下的SERS谱，见图1D。其中，a：添加了0.1质量％马来酸罗格列酮，b：未添加马来酸罗格列酮。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白的b图谱。
(2)在785nm的激发光波长下测试
以785nm激发光波长分别在不同酸碱度条件下测试得到上述马来酸罗格列酮标准品水溶液的SERS谱图，见图1E。其中，a为在pH为7下测试得到的图谱；b为在pH为12下测试得到的图谱；c为在pH为2下测试得到的图谱。
由图1E可以看出，在785nm激发下的在pH为2的酸性条件下即c图谱中，马来酸罗格列酮分子的SERS效应最明显。
在785nm激发下在pH为2的酸性条件下，测试添加了0.3质量％马来酸罗格列酮的中成药的水溶液和未添加马来酸罗格列酮的上述中成药胶囊的水溶液相同配方的中成药的水溶液的SERS谱，见图1F。其中，a：添加了0.3质量％马来酸罗格列酮，b：未添加马来酸罗格列酮。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白的b图谱。
综上，在532nm激发光波长下体系为碱性的条件下马来酸罗格列酮的SERS谱中，明显被激发的特征峰是502、626、863、1161、1214和1484cm-1，这些谱带都是马来酸罗格列酮的特征谱。
在1064nm激发光波长下体系为酸性的条件下马来酸罗格列酮的SERS谱中，明显被激发的特征峰是740和1330cm-1，这两个谱带都是马来酸罗格列酮的特征谱。
在785nm激发光波长下体系为酸性的条件下马来酸罗格列酮的SERS谱中，明显被激发的特征峰是740cm-1，这个谱带是马来酸罗格列酮的特征谱。
由此可以验证中成药降糖舒胶囊中含有西药成分马来酸罗格列酮，即使其浓度低至0.1质量％。
上述测试的时间总共为4分钟。
另外，还以与上述相同的测试条件测试了几种不同配方的中成药，糖尿乐胶囊(河南辅仁堂，0.3g/粒)、消渴降糖胶囊(襄樊隆中的，0.3g/粒)、降糖宁胶囊(通化金汇，0.3g/粒)和降糖胶囊(通化金汇，0.3g/粒)，得出相似的SERS图谱以及相同的检验结果，因此中成药的各种配方对检测效果的影响不大。
实施例2
1、制备银溶胶
将0.02质量％的硝酸银水溶液150ml放入微波炉中，大火加热6分钟使其沸腾，然后从微波炉中取出硝酸银水溶液，逐滴加入10ml浓度为1质量％的柠檬酸三钠水溶液，边滴边摇匀，接着再放入微波炉中继续加热3分钟，使混合溶液剧烈沸腾，取出冷却，得到灰色的银溶胶。
2、选择优化的酸碱度条件
将西药盐酸苯乙双胍标准品配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，然后与上述得到的银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟。分别用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液和浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节所得到的盐酸苯乙双胍-银溶胶混合体系的pH值为2、7和12，即酸性、中性和碱性，然后在各pH值下以785nm的激发光波长测试盐酸苯乙双胍的表面增强拉曼光谱。结果见图2A，其中a为在pH为2下测试得到的图谱；b为在pH为12下测试得到的图谱；c为在pH为7下测试得到的图谱。
由图2A可以看出，在785nm激发光波长下在pH为12的碱性条件下即b图谱中盐酸苯乙双胍的SERS效应最明显。
3、测试添加了微量西药成分盐酸苯乙双胍的中成药的SERS图谱
取分别添加1质量％、0.8质量％、0.5质量％、0.3质量％、0.1质量％和0质量％西药成分盐酸苯乙双胍的中成药蜂胶糖泰胶囊1粒(0.5g，北京恒诺堂生物科技有限公司)置于100ml量瓶中，加水50ml超声波振荡使之充分溶解，加水稀释至100ml，取适量该水溶液与上述银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟，用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节混合溶液的酸碱度为pH为12，在激发光波长785nm下测试该混合溶液的SERS图谱。结果见图2B，其中中成药中添加盐酸苯乙双胍的质量比例分别为，a图谱：1％；b图谱：0.8％；c图谱：0.5％；d图谱：0.3％；e图谱：0.1％。同时测试未添加西药的中成药的空白SERS，在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白图谱。将得到的图2B中添加了西药的中成药制剂的表面增强拉曼光谱指纹图谱a-e与图2A中盐酸苯乙双胍标准品在相同条件下的表面增强拉曼光谱指纹图谱b进行比对，可以看出该中成药蜂胶糖泰胶囊添加有西药盐酸苯乙双胍。
4、验证上述测试结果
(1)在1064nm的激发光波长下测试
按上述步骤2的方法选择1064nm激发光波长下优化的酸碱度条件，得到优化的酸碱度条件为pH为12的碱性条件，且得到在此条件下盐酸苯乙双胍标准品水溶液的SERS谱图，见图2C。
在1064nm激发下在pH为12的碱性条件下，测试添加了0.1质量％盐酸苯乙双胍和未添加盐酸苯乙双胍的上述中成药胶囊的水溶液的SERS谱，见图2D。其中，a：添加了0.1质量％盐酸苯乙双胍，b：未添加盐酸苯乙双胍。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白的b图谱。
(2)在532nm的激发光波长下测试
按上述步骤2的方法选择532nm激发光波长下优化的酸碱度条件，得到优化的酸碱度条件为pH为12的碱性条件，且得到在此条件下盐酸苯乙双胍标准品水溶液的SERS谱图，见图2E。
在532nm激发下在pH为12的碱性条件下，测试添加了0.1质量％盐酸苯乙双胍和未添加盐酸苯乙双胍的上述中成药胶囊的水溶液的SERS谱，见图2F。其中，a：添加了0.1质量％盐酸苯乙双胍，b：未添加盐酸苯乙双胍。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的空白的b图谱。
综上，在532nm激发光波长下体系为碱性的条件下盐酸苯乙双胍的SERS谱中，明显被激发的特征峰是941和1000cm-1，这些谱带都是盐酸苯乙双胍的特征谱。
在1064nm激发光波长下体系为碱性的条件下盐酸苯乙双胍的SERS谱中，明显被激发的特征峰是1004cm-1，这个谱带是盐酸苯乙双胍的特征谱。
在785nm激发光波长下体系为碱性的条件下盐酸苯乙双胍的SERS谱中，明显被激发的特征峰是624、773、1005和1205cm-1，这些谱带都是盐酸苯乙双胍的特征谱。
由此可以验证中成药降糖舒胶囊中含有西药成分盐酸苯乙双胍，即使其浓度低至0.1质量％。
上述测试的时间总共为4分钟。
另外，还以与上述相同的测试条件测试了几种不同配方的中成药，唐欣速康降糖胶囊(吉林省辉南辉发制药股份有限公司，0.3g/粒)、消渴降糖胶囊(山西仁缘堂，0.3g/粒)、降糖舒胶囊(吉林辉南天泰，0.3g/粒)和降糖胶囊(通化金汇，0.3g/粒)，得出相似的SERS图谱以及相同的检验结果，因此中成药的各种配方对检测效果的影响不大。
实施例3
1、制备银溶胶
将0.02质量％的硝酸银水溶液150ml放入微波炉中，大火加热6分钟使其沸腾，然后从微波炉中取出硝酸银水溶液，逐滴加入10ml浓度为1质量％的柠檬酸三钠水溶液，边滴边摇匀，接着再放入微波炉中继续加热3分钟，使混合溶液剧烈沸腾，取出冷却，得到灰色的银溶胶。
2、选择优化的酸碱度条件
将西药盐酸二甲双胍标准品配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，然后与上述得到的银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟。分别用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液和浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节所得到的盐酸二甲双胍-银溶胶混合体系的pH值为2、7和12，即酸性、中性和碱性，然后在各pH值下以785nm的激发光波长测试盐酸二甲双胍的表面增强拉曼光谱。结果见图3A，其中a为在pH为2下测试得到的图谱；b为在pH为12下测试得到的图谱；c为在pH为7下测试得到的图谱。由图3A可以看出，在785nm激发光波长下在pH为12的碱性条件下即b图谱中盐酸苯乙双胍的SERS效应最明显。
3、测试添加了微量西药成分盐酸苯乙双胍的中成药的SERS图谱
取分别添加20质量％、15质量％、10质量％、5质量％和0质量％西药成分盐酸二甲双胍的中成药消渴降糖胶囊1粒(沈阳绿洲，0.3～0.4g)置于100ml量瓶中，加水50ml超声波振荡使之充分溶解，加水稀释至100ml，取适量该水溶液与上述银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟，用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节混合溶液的酸碱度为pH为12，在激发光波长785nm下测试该混 合溶液的SERS图谱。结果见图3B，其中中成药中添加盐酸二甲双胍的质量比例分别为，a图谱：20％；b图谱：15％；c图谱：10％；d图谱：5％；e图谱：0％。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的e图谱。
将得到的图3B中添加了西药的中成药制剂的表面增强拉曼光谱指纹图谱a-d与图3A中盐酸二甲双胍标准品在相同条件下的表面增强拉曼光谱指纹图谱b进行比对。
在785nm激发光波长下体系为碱性的条件下盐酸二甲双胍的SERS谱中，明显被激发的特征峰是748、1412和1457cm-1，这些谱带都是盐酸二甲双胍的特征谱。由此可以看出中成药降糖舒胶囊中含有西药成分盐酸苯乙双胍。
上述测试的时间总共为4分钟。
另外，还以与上述相同的测试条件测试了降糖宁胶囊(0.3g/粒，吉林一晟达药业有限公司)，得出相似的SERS图谱以及相同的检验结果，因此中成药的各种配方对检测效果的影响不大。
实施例4
1、按照实施例1中描述的步骤1的方法配制银溶胶。
2、选择优化的酸碱度条件
将西药马来酸罗格列酮标准品配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，将西药盐酸苯乙双胍标准品的配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，将二者等体积混合。
然后将所得到的混合水溶液与上述得到的银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟。分别用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液和浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节所得到的马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍-银溶胶混合体系的pH值为2、7和12，即酸性、中性和碱性，然后在各pH值下以785nm的激发光波长测试马来酸 罗格列酮和盐酸苯乙双胍共存体系的表面增强拉曼光谱。结果见图4A，其中a为在pH为2下测试得到的图谱；b为在pH为12下测试得到的图谱；c为在pH为7下测试得到的图谱。
由图4A可以看出，在785nm激发光波长下在中性和酸性的马来酸罗格列酮-盐酸苯乙双胍共存体系的SERS中，盐酸苯乙双胍的特征峰均不是很明显；而碱性条件明显有利于盐酸苯乙双胍和马来酸罗格列酮的同时检测。在碱性的b图谱中，1006cm-1是表征单取代苯环三角形呼吸振动的特征峰，1207cm-1是表征单取代苯环面内C-H变形振动的特征峰，因此1006、1207cm-1两个特征峰均为盐酸苯乙双胍分子的特征谱。因而选择碱性条件作为优化的酸碱度条件。
3、测试添加了微量西药成分马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的中成药的SERS图谱
取分别添加不同比例西药成分马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的中成药糖尿乐胶囊1粒(河南辅仁堂，0.3～0.4g)置于100ml量瓶中，加水50ml超声波振荡使之充分溶解，加水稀释至100ml，取适量该水溶液与上述银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟，用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节混合溶液的酸碱度为pH为12，在激发光波长785nm下测试该混合溶液的SERS图谱。结果见图4B，其中中成药中添加马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的质量比例分别为，a图谱：马来酸罗格列酮0.5％、盐酸苯乙双胍0.8％；b图谱：马来酸罗格列酮0.3％、盐酸苯乙双胍0.5％；c图谱：马来酸罗格列酮0.1％、盐酸苯乙双胍0.3％。同时在785nm激发光波长下碱性条件下测试未添加西药的中成药空白的SERS，在光谱分析中扣除。
将得到的图4B中添加了两种西药的中成药制剂的表面增强拉曼光谱指纹图谱a-c与图4A中马来酸罗格列酮-盐酸苯乙双胍 共存体系在相同条件下的表面增强拉曼光谱指纹图谱b进行比对。结果为：图4B图谱中明显被激发的特征峰是630和1006cm-1，这两个谱带都是马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的特征谱。其中，630cm-1特征峰为马来酸罗格列酮的特征峰，1006cm-1特征峰为盐酸苯乙双胍分子的特征谱。
4、验证上述测试结果
(1)在532nm的激发光波长下测试
按上述步骤2的方法选择532nm激发光波长下优化的酸碱度条件，得到优化的酸碱度条件为pH为12的碱性条件，且得到在此条件下马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍标准品共存体系的SERS谱图，见图4C。
在532nm激发光波长下在pH为12的碱性条件下，测试添加了马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍以及未添加西药的上述中成药胶囊的水溶液的SERS谱，见图4D。其中，a：添加了0.5质量％马来酸罗格列酮和0.7质量％盐酸苯乙双胍，b：未添加西药。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的b图谱。
在图4D的SERS谱中，明显被激发的特征峰是504、628、1005和1163cm-1，这些谱带都是马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍的特征谱。其中，504、628和1163cm-1是马来酸罗格列酮的特征谱；1005cm-1是盐酸苯乙双胍的特征谱。
(2)在1064nm的激发光波长下测试
按上述步骤2的方法选择1064nm激发光波长下优化的酸碱度条件，得到优化的酸碱度条件为pH为12的碱性条件，且得到在此条件下马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍标准品混合水溶液的SERS谱图，见图4E。
在1064nm激发下在pH为12的碱性条件下，测试添加了马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍以及未添加西药的上述中成药胶囊 的水溶液的SERS谱，见图4F。其中，a：添加了0.5质量％马来酸罗格列酮和0.7质量％盐酸苯乙双胍，b：未添加西药。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的b图谱。
在图4F的SERS谱中，明显被激发的特征峰是628和1004cm-1，这两谱带都是盐酸苯乙双胍的特征谱。
综上所述，在体系为碱性的条件下，在532nm与785nm激发光波长下的马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍共存体系表现为二者在银溶胶纳米颗粒上的共吸附，其中，以785nm激发光波长下碱性条件下的共吸附现象最为明显，即此条件有利于二者的同时检出；而1064nm激发光波长下碱性条件下的共存体系仅仅表现为盐酸苯乙双胍的SERS谱，即在此条件下只能检出一种微量西药成分。
上述测试的时间总共为4分钟。
另外，还以与上述相同的测试条件测试了几种不同配方的中成药，降糖宁胶囊(通化金汇，0.3g/粒)、唐欣速康降糖胶囊(吉林省辉南辉发制药股份有限公司，0.3g/粒)、降糖舒胶囊(吉林辉南天泰，0.3g/粒)和降糖胶囊(通化金汇，0.3g/粒)，得出相似的SERS图谱以及相同的检验结果，因此中成药的各种配方对检测效果的影响不大。
实施例5
1、按照实施例1中描述的步骤1的方法配制银溶胶。
2、选择优化的酸碱度条件
将西药盐酸西布曲明标准品配制成浓度为0.003质量％的水溶液100ml，然后与上述得到的银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟。分别用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液和浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液调节所得到的盐酸西布曲明-银溶胶混合体系的pH 值为2、7和12，即酸性、中性和碱性，然后在各pH值下以785nm的激发光波长测试盐酸西布曲明的表面增强拉曼光谱。结果见图5A，其中a为在pH为2下测试得到的图谱；b为在pH为12下测试得到的图谱；c为在pH为7下测试得到的图谱。
由图5A可以看出，在785nm激发光波长下在pH为2的酸性条件下即a图谱中盐酸西布曲明的SERS效应最明显。
3、测试添加了微量西药成分盐酸西布曲明的中成药的SERS图谱
取分别添加不同比例和未添加西药成分盐酸西布曲明的中成药美姿姿减肥胶囊1粒(江西复真维新制药有限公司，0.4g)置于100ml量瓶中，加水50ml超声波振荡使之充分溶解，加水稀释至100ml，取适量该水溶液与上述银溶胶等体积混合均匀，静置1分钟，用浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液调节混合溶液的酸碱度为pH为2，在激发光波长785nm下测试该混合溶液的SERS图谱。结果见图5B，其中中成药中添加盐酸西布曲明的质量比例分别为，a图谱：3％；b图谱：2％；c图谱：1％；d图谱：0.5％；e图谱：0％。在光谱分析中扣除未添加西药的中成药的e图谱。
将得到的图5B中添加了西药的中成药制剂的表面增强拉曼光谱指纹图谱a-d与图5A中盐酸西布曲明标准品在相同条件下的表面增强拉曼光谱指纹图谱a进行比对。
在图5B的SERS谱中，明显被激发的特征峰是631、724、761、819和1093cm-1，这些谱带是盐酸西布曲明的特征谱。由此可以检测出中成药美姿姿减肥胶囊中含有西药成分盐酸西布曲明。
上述测试的时间总共为4分钟。
另外，还以与上述相同的测试条件测试了苦瓜9快9俏佳人胶囊(贵州合美利华生物药业有限公司，0.4g/粒)，得出相似的SERS图谱以及相同的检验结果，因此中成药的各种配方对检测效果的影响不大。
Claims (15)
1.一种检测中成药中含有西药成分的方法，该方法包括：
(1)将西药水溶液与衬底材料混合均匀、静置，分别用酸和碱调节所得到的混合物的酸碱度，分别测试在一种激发光波长下在不同酸碱度条件下该西药的表面增强拉曼光谱，选择拉曼散射强度增强效应最大的酸碱度条件作为检测中成药中含有所述西药的优化酸碱度条件；
(2)将含有所述西药的中成药的水溶液与衬底材料混合均匀、静置，在所述一种激发光波长下在所述优化酸碱度条件下测试所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱；在相同条件下测试不含有西药的中成药的空白的表面增强拉曼光谱，在光谱分析中扣除该空白的表面增强拉曼光谱；
(3)将所得到的所述含有西药的中成药的表面增强拉曼光谱与所得到的所述西药在相同测试条件下的表面增强拉曼光谱图谱进行比对，得出中成药中含有西药成分的特征谱；
步骤(1)中所述西药水溶液西药的浓度为10-3～10-8mol/L；
步骤(2)中所述含有所述西药的中成药水溶液的浓度为1～5g/L。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括在不同于所述一种激发光波长的至少一种激发光波长下进行所述步骤(1)、(2)和(3)以进行验证。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括在所述步骤(2)中采用不同的酸碱度条件进行所述步骤(1)、(2)和(3)以进行验证。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述中成药中西药的含量为0.1-25质量％。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述西药水溶液与衬底材料溶液的质量比为1∶10～10∶1。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述含有西药的中成药水溶液与衬底材料溶液的质量比为1∶10～10∶1。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤(1)中所述不同酸碱度条件为酸性、中性和碱性。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述衬底材料为银溶胶、金溶胶或银金合金溶胶。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述衬底材料为银溶胶，所述银溶胶的制备方法包括：
将硝酸银水溶液加热至沸腾，在摇动下逐滴加入柠檬酸三钠水溶液，接着加热至沸腾，冷却。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，硝酸银与柠檬酸三钠用量的质量比为3∶2～20。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述硝酸银水溶液的浓度为0.01～0.5质量％，所述柠檬酸三钠溶液的浓度为1～5质量％。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或几种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述激发光波长为532nm、785nm、或1064nm。
14.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述中成药包括降糖类中成药、减肥类中成药、降压类中成药、壮阳类中成药和安神类中成药。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述西药包括降糖类西药、减肥类西药、降压类西药、壮阳类西药和安神类西药。
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