CN102014673B - 用于怀孕的雌性哺乳动物的以增强她们的后代的免疫性的益生菌剂 - Google Patents
用于怀孕的雌性哺乳动物的以增强她们的后代的免疫性的益生菌剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及益生菌剂在怀孕的雌性哺乳动物中加强后代的免疫状态的用途。该用途可以诱导后代在出生后对感染性抗原暴露的增强应答。最终，益生菌剂在怀孕的雌性中的使用可以诱导对后代更好的抗感染性疾病的保护。
Description
发明领域
本发明涉及益生细菌在制备营养组合物中的用途，用于怀孕的雌性哺乳动物以增强她们的新生后代的免疫状态。
发明背景
新生儿的免疫状态是重要的问题。这种状态包括在婴儿出生时存在的保护以及在婴儿生命最初的小时、天或者周期间获得此种免疫保护。获得和维持此种保护的能力是面对新环境的婴儿的健康的关键因素。在人类中，这些问题对人群的健康是最重要的。
在妊娠期间维持怀孕母亲的良好健康条件是提高妊娠期间和出生后后代的健康的关键因素。已知的一般健康因素包括她们的营养习惯、她们的微量营养物摄取、她们的感染史，并且也涉及她们的免疫状态。例如，一些矿物质、维生素或者物质(例如叶酸)的缺乏可以影响胎儿的发育，以及也影响出生后婴儿的发育。母亲的营养在婴儿未来的健康中起着关键的作用，并且已经对监测和改善怀孕母亲的营养平衡做出了许多努力。食物补充剂或者仅一般的饮食指南在那方面是基本的。
除用于怀孕母亲的一般营养指南外，现在也认识到，一些特定的食物可以促进怀孕母亲的胃肠道中特定的小型生物群的增殖。平衡的小型生物群反过来可以对宿主起作用。
使用益生菌剂即营养物质来改善宿主肠内小型生物群已经在例如WO02/07533中描述了其对雌性的健康益处。
而且，WO2007/105945A已经要求专利保护用益生素成分，特别是不可消化糖类的某些类型，喂饲怀孕母亲能改善后代的小型生物群和/或免疫系统。
也已经表明，用微生物，优选地活的微生物补充营养的摄取改善了宿主肠道的小型生物群平衡。已经显示通过特定的活的微生物来调节肠道的小型生物群引起了特别有利的生理效应。例如，已经广泛研究并描述了由特定类型的益生细菌诱导的免疫应答(“Cross talk between probioticsbacteria and the host immune system”，The journal of nutrition，BlaiseCorthesy等人，增刊，2007，第781S-790S页)。如在科学文献中所述，特定的微生物菌株已经更特别地显示出具有有益的作用。双歧杆菌属(Bifidobacterium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和干酪乳杆菌(Lactobacillus caseii)是一般已知的显示出具有益生菌剂作用的家族的例子。
假定益生菌剂，同其它共生体一样，将通过调节小型生物群组成和/或代谢活性或者通过与位于肠道粘膜下的免疫系统直接相互作用来影响宿主的免疫功能。在这种相互作用之后，将会激活免疫功能，反映为免疫调节介质(细胞因子)的释放、抗体的产生和淋巴细胞以及其它免疫细胞的活化。这些活化的细胞、细胞因子和/或细菌化合物将通过血液循环在身体的不同部位发挥免疫调节功能。在那方面，假定通过益生菌剂补充对母亲的免疫状态起的有益作用可能已经影响了胎儿的免疫发育。而且，已知源自母亲的肠的免疫细胞和其它生物活性因子可以通过肠-乳房运输途径运输到母乳并在哺乳期间传输给新生儿。因此，值得进一步假定，对怀孕母亲的补充可以促进有助于支持新生儿免疫发育的具免疫因子的乳汁的富集。
确保后代的健康未来是公认需要的。更特别地，确保后代的免疫系统的最好发育和成熟是最重要的。
常规地，除与特定的医学疾病相对应的医学治疗外，重点还放在怀孕母亲良好的营养平衡上。然而，怎样在妊娠期期间特别地增强后代的免疫状态还知之甚少。
然而，存在使用最新的有关营养的发现来进一步确保后代的健康未来的需要。
因此，存在通过怀孕母亲的靶向营养饮食来积极地影响后代的健康的需要。
特别存在在后代中帮助保证最好的免疫系统的需要，以便使他们为早期生命抗原攻击作最好准备以及增强他们的免疫系统的未来成熟，以更好地促进在随后婴儿期期间的保护。
存在在妊娠期期间的最早可能阶段和整个妊娠期，以及当免疫系统在快速地成熟时他们的新生儿的早期时期，影响后代的免疫系统的建立的需要。
存在增强后代的免疫系统的能力，以总体上对抗原和特别地对感染性疾病反应的需要。
存在通过既有效又除去了对怀孕母亲和或她们的后代的负面影响的方法来递送这些益处的需要。
发明概述
在第一个方面中，本发明提供了益生菌剂的用途，用于对怀孕的雌性哺乳动物制备组合物，来增强她们的后代出生后的免疫性。
在第二个方面中，本发明提供了特定的益生菌剂生物例如双歧杆菌属、乳杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)和酵母属(Saccharomyces)在怀孕的女性人类中用于增强她们的后代在出生后的免疫性的用途。
在第三个方面中，本发明提供了益生菌剂在妊娠期期间和/或后代的哺乳期期间的用途。
在本发明的另一个方面中，益生菌剂在怀孕的母亲的食物或饮料中或与怀孕的母亲的食物或饮料一起，并连同其它活性成分例如益生素或者其它食品添加物一起施用。
本发明进一步涉及出于目的性引用的由上述方法所使用的组合物。
附图简述
图1和图3图解地强调了实验1和实验2分别描述的实验程序。
图2和图4显示在后代中表现出免疫加强的研究结果。
发明详述
定义：在本说明书中，以下的术语具有下列含义：
“怀孕的雌性哺乳动物”是在雌性哺乳动物的子宫内具有至少一个在发育的已受精卵母细胞的雌性哺乳动物。优选地，本发明考虑女性人类(例如母亲或者准母亲)。
“益生菌剂”意指具有对宿主的保健或健康起有益的作用的微生物细胞制备物或者微生物细胞的组分。(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics：how should they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10)。益生菌剂可以包含微生物的唯一菌株、多种菌株的混合物和/或多种微生物的混合物。在混合物的情况下，单数术语“益生菌剂”也可以用于指益生菌剂混合物或制备物。
“益生素”一般意指通过选择性地刺激存在于宿主肠中的微生物的生长和/或活性对宿主起有益的作用，并因此期望改善宿主健康的非可消化的食物成分。
“后代”指由受试的雌性哺乳动物新出生的或将要出生的婴儿。特别地，它包括仍处于妊娠期的后代。优选地，本发明考虑的是幼年期/婴儿期(即，直到人类的青春期-12-14岁)，更优选地，本发明涉及处于早期婴儿期(直到人类年龄的2至4岁)的后代的免疫状态。
本发明人已经发现，给怀孕的雌性哺乳动物施用益生菌剂可以影响后代的免疫系统，并且更特别地，可以增强后代的免疫系统例如在暴露于抗原后使免疫系统能更好和更强的应答。当后代的免疫系统在成熟的时候，他们的免疫系统的调节可以在他们的子宫内生活时或者子宫外生活的早期时非常早的发生。
本发明人证明了在后代的肠系统与施用给怀孕的雌性的益生菌剂组合物之间不存在明显的直接接触的情况下，即在后代的子宫内生活期间的加强的作用。
本发明人进一步发现，包含益生菌剂的此种组合物也可以对哺乳期期间的后代的免疫系统起有益的作用。
不被理论所束缚，推断由于益生菌剂在怀孕女性的肠道的局部群集诱导了分子信号的产生。认为后代接收并对这些分子信号作出了反应。进一步认为，后代的免疫系统受到了那些信号的影响。那些信号对后代的免疫系统的成熟具有积极的作用。这可以导致出生后对抗原反应的更好能力。更特别地，如果在后代的妊娠期期间对信号存在预适应，进一步推断，该信号可以在哺乳期期间传输给后代。
怀孕雌性
本发明的组合物的用途和本发明的组合物是在怀孕的雌性哺乳动物中实施并施用给怀孕的雌性哺乳动物，即预期生育后代的雌性。本发明所考虑的用途从后代的开始(受精)经历整个妊娠期延伸至后代的分娩。它也可以延伸至哺乳期直到断奶。部分断奶，直到哺乳期的完全终止，也包括于本发明中。并不排除本发明所考虑的用途也延伸至紧接在受精之前的时期，该时期对雌性的健康状态和间接地对后代的健康状态具有影响。
哺乳动物可以是怀孕的人类女性。在这种情况下，妊娠期是大约9个月，且哺乳期可以根据习惯、文化和女性的健康状态相当大地变化。雌性哺乳动物也可以是其它的雌性哺乳动物，包括马和宠物例如猫和狗。本发明并不排除其它怀孕的雌性哺乳动物。
益生菌微生物
本发明考虑的益生菌微生物可以包括选自双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、肠球菌属和酵母属或者它们的混合物的任一种益生菌，优选地选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、约汉逊氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、链球菌属中的种(Streptococcus sp.)和布拉酵母(Saccharomyces boulardii)或者它们的混合物。本发明并不排除其它的益生菌微生物，只要它们能递送所述的免疫加强作用。
更优选地，益生菌选自鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724(别名NCC4007和LPR)、尤其由丹麦的Christian Hansen公司在商标Bb12(别名NCC2818)下出售的乳双歧杆菌CNCM I-3446、由日本的Morinaga Milk工业有限公司在商标BB536下出售的长双歧杆菌ATCC BAA-999、约汉逊氏乳杆菌CNCM I-1225(别名NCC533和La1)、由Probiomics(澳大利亚)在商标PCC下出售的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)VRI003、长双歧杆菌CNCM I-2170、长双歧杆菌CNCM I-2618、由Danisco(丹麦)在商标Bb-03下出售的短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、由Morinaga(日本)在商标M-16V下出售的短双歧杆菌和由Institut Rosell(Lallemand)(加拿大)在商标R0070下出售的短双歧杆菌的菌株、副干酪乳杆菌CNCM I-1292、尤其从芬兰的Valio Oy在商标LGG下可获得的鼠李糖乳杆菌ATCC 53103、屎肠球菌SF 68、和它们的混合物。优选的益生菌是鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724。
益生菌的剂量
只要所用的特定益生菌递送所述的免疫加强作用，益生菌可以在组合物中以广的％范围存在。然而，优选地，益生菌在组合物中以相当于干的组合物的103和1010cfu/g之间的量存在(cfu＝集落形成单位)。这种表述包括细菌为活的、无活性的或死的或者甚至以片段例如DNA或细胞壁材料存在的可能性。换言之，将制剂含有的细菌的量根据那些有集落形成能力的细菌的量来表述，就好比所有的细菌都是活的，而不考虑是否它们实际上是活的、无活性的或死的、片段化的或者是任一或所有这些状态的混合物。优选地，益生菌以相当于干的组合物的104至109cfu/g之间的量存在，甚至更优选地以相当于干的组合物106至108 cfu/g之间的量存在。
施用的方法
组合物可以通过多种方式施用给怀孕的雌性，只要它诱导组合物与雌性的胃肠道接触。优选地，组合物作为雌性的食物、饮料或者食品添加物的部分施用。组合物也可以以药物组合物的方式施用。优选地，施用是经口的或者经肠的。经口施用是最优选的，因为它对雌性具有更小的创伤性影响。然而，在病理学条件中或者当除非要使用肠内喂饲时，可以将组合物的施用加入到肠内喂饲中。
与其它化合物的施用
在任一情况下，化合物可以单独(例如纯地或者稀释于水的)或者以与其它化合物(例如食品添加物、营养补充剂、药物、运载体、调味料、可消化的或不可消化的成分)混合的方式施用。维生素和矿物质是一般的食品添加物的例子。在一个优选的实施方案中，组合物与其它化合物一起施用，该化合物增强对后代的免疫性的所述作用。此类协同性化合物可以是运载体或基质，它们促进递送益生菌剂到雌性的肠道，优选地以活性的形式。此类协同性化合物也可以影响怀孕的雌性的健康状态或代谢，例如增强组合物对后代的免疫系统的作用。此类协同性化合物可以是其它活性化合物，它们协同地或者单独地影响婴儿的免疫应答和/或潜在影响益生菌剂的作用。此类协同性化合物的例子是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精的作用之一是为益生菌剂提供运载体、增强其作用、和防止聚合。其它的例子包括已知的益生素化合物例如选自菊粉、果寡糖(FOS)、短链果寡糖(短链FOS)、半乳寡糖(GOS)、木寡糖(XOS)、神经节苷脂(glanglioside)、部分水解的瓜尔豆胶(PHGG)、阿拉伯树胶、大豆胶、乳枸杞(Lactowolfberry)、枸杞提取物或它们的混合物的碳水化合物。可以存在其它的碳水化合物，例如与第一碳水化合物协同作用的第二碳水化合物，且其选自木寡糖(XOS)、树胶、阿拉伯树胶、淀粉、部分水解的瓜尔豆胶或它们的混合物。
碳水化合物在组合物的每日剂量中可以以大约1g至20g或者1％至80％或20％至60％存在。备选地，碳水化合物以干的组合物的10％至80％存在。总之，无论如何，碳水化合物的每日剂量应当遵照已发布的安全指南和法规要求。对于儿童，一般的限制例如是6g/L/天的最大量。
在一个实施方案中，营养组合物优选地包含蛋白质源。饮食蛋白质是优选的作为蛋白质的源。饮食蛋白质可以是任一合适的饮食蛋白质；例如动物性蛋白质(例如乳蛋白质、肉类蛋白质或者蛋类蛋白质)；植物性蛋白质(例如大豆蛋白质、小麦蛋白质、稻蛋白质和豌豆蛋白质)；游离氨基酸的混合物；或者它们的组合物。乳蛋白质例如酪蛋白、乳清蛋白和大豆蛋白质是特别优选的。
组合物也可以包含碳水化合物的源和/或脂肪的源。
如果本发明的组合物是营养组合物并包括脂肪源，脂肪源优选地提供营养组合物的能量的大约5％至大约55％；例如能量的大约20％至大约50％。组成脂肪源的脂类可以是任一合适的脂肪或者脂肪混合物。植物性脂肪是特别合适的；例如大豆油、棕榈油、椰子油、红花油、葵花油、玉米油、菜籽油、卵磷脂等。动物性脂肪例如乳脂肪如果需要也可以添加。
可以将额外的碳水化合物的源添加到营养组合物中。它优选地提供营养组合物的能量的大约40％至大约80％。可以使用任一合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固形物、麦芽糖糊精或者它们的混合物。
如果需要也可以添加额外的饮食纤维。如果添加，其优选地包含直到营养组合物的能量的大约5％。饮食纤维可以来自任一合适的来源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、果寡糖或者它们的混合物。
合适的维生素和矿物质也可以以满足适当的准则的量包含于营养组合物中。
如果需要，可以将一种或多种食品级乳化剂包括于营养组合物中；例如单和双甘油酯的双乙酰酒石酸酯、卵磷脂和单或双甘油酯或者它们的混合物。也可以包括类似合适的盐和/或稳定剂。调味料也可以加入到组合物中。
施用时期
施用时期从受精开始或者尽可能早地在受精后(分别地为在准母亲意识到她怀孕后)施用。然而，施用时期也可以更早开始。例如，施用时期可以先于受精1或2个月。在这种情况下，相信受精准母亲的健康状态对准后代(offspring-to-be)的健康状态具有影响。施用的时期也可以在怀孕期间相对晚的开始，优选地在怀孕的第3、第5或者第7月(当考虑是人类女性时)或者与其它哺乳动物相对应的时期。也可以考虑非常晚地开始组合物的施用，即在或者大约在第8或第9月(出生前几周)。在这种情况下，推测对后代的免疫系统的作用是短期和快速的作用，最好在出生后就使它为暴露于抗原做好准备。施用的时期可以是连续的(例如一直到和包括哺乳期直到断奶)，或者不连续的。优选地，为了更好的延长作用，施用的时期是连续的。然而，推测不连续的模式(例如每月在一周期间每日施用)可以提供诱导对后代起积极的作用的“不连续的免疫加强信号”。施用的持续时间可以不同。如果用相对短的施用持续时间预期得到了积极的作用(例如一周或1月期间每日施用)，那么相信长的持续时间可以提供增强作用(例如在人类中持续3月、5月或8月，和在其它哺乳动物中相对应的时期)。优选地施用时期覆盖妊娠期的基本全长。在一个实施方案中，其覆盖了妊娠期的多于50％、多于70％或者多于80％。施用的持续时间也可以覆盖整个或部分哺乳期。最优选地，它也覆盖了哺乳期的全长。持续时间可以覆盖哺乳期的0％、30％或更长、50％或更长或者80％或更长。在一个特别的实施方案中，组合物的施用时期可以覆盖哺乳期(它的整个或部分)但不覆盖妊娠期；在那样的情况下，组合物的益处通过雌性的乳汁传输给后代。最优选的施用时期覆盖部分(或者整个)妊娠期和部分(或者整个)哺乳期。优选的施用是每日摄入(每天服用一次或两次)，或者每周摄入(每周服用一次或两次)。
在一个实施方案中，如果母亲在妊娠期接受了组合物，组合物也可以直接地施用给后代。优选地，组合物是在哺乳期期间或者在部分或完全断奶后直接施用，最优选的是经口施给后代。将母亲(在妊娠期期间)和后代(直接的施用)双重暴露给组合物确实可以以协同的方式提供增强的益处。推测在妊娠期期间的暴露诱导了后代的预适应，以更好的对后来的直接施用作出反应。
组合物的作用
将本发明的组合物施用给怀孕的雌性哺乳动物诱导了后代的免疫性的加强。那种加强在出生后但是也可以在妊娠期期间开始是尤其可测量的。
特别地，本文中所用的术语“加强免疫”排除了过敏性反应。术语“加强免疫”定义为加强先天免疫功能和促进特异的针对抗原的免疫应答。先天免疫应答可以是细胞应答、吞噬活性、白细胞活性和/或多反应性抗体。特异的免疫反应可以是细胞活化和/或特异的抗体反应。术语“加强免疫”可以包含或者可以定义为增强身体的免疫防御和/或增强身体对感染性抗原的攻击的应答的能力。所述抗原的攻击可以是病毒的和/或细菌的和/或寄生虫物质或者它们的抗原衍生物、亚单位、细胞表面化合物和/或毒素。
在一个实施方案中，本发明的组合物强化了从所述雌性到所述后代的免疫能力的传输。这样，组合物能给后代提供更好的机会来经受住他们生命早期的攻击。最后，组合物帮助后代一生中具有最好的开始和/或更好的抗感染的保护。
在一个实施方案中，该种加强作用是后代针对抗原暴露的应答的能力增加。在出生时，婴儿的免疫系统是处于能使他们对抗原暴露做出合适的应答的状态和处于快速成熟的状态这二种状态。暴露于抗原也参与了增强免疫系统的成熟。出生后，所有婴儿都自然地暴露于环境的或病原的抗原。后代的免疫系统对该种暴露做出应答。在本发明的一个实施方案中，后代的免疫系统能以更有效的方式对暴露于抗原作出应答。在一个实施方案中，对抗原暴露作出的应答可以通过特异地针对所述抗原的抗体的量来进行测量。在本发明的上下文中，可以测量特异性抗体的定量以及定性升高。在一个实施方案中，该种升高可以在暴露于抗原的后代的血清中和/或唾液中和/或粪便中测量。在一个实施方案中，针对抗原暴露的应答包含全部多反应性抗体的升高，优选地在后代的血清中和/或唾液中和/或粪便中。在一个实施方案中，针对抗原暴露的应答包含在后代的血液中细胞免疫应答的升高，优选地是所述后代的白细胞的数量的增加和/或活性的增强(为了说明，参见实施例2的结果)。应当理解，应答的类型高度取决于暴露的类型，尽管一些抗原可以诱导可通过多于一种的上述引用作用(例如特异抗体的升高和多反应性抗体的升高，和/或细胞免疫应答的升高)测量的复杂的免疫应答。免疫应答的测量可以通过常规已知的免疫测定方法来进行，例如细胞计数、抗体测定、吞噬活性以及细胞毒性细胞活性(中性粒细胞和天然杀伤细胞活性)、免疫标志物的量，包括细胞因子、生长因子以及细胞表面免疫标志物等。升高是针对来自下述后代的相应样品(＝对照样品)中的水平来测量的，所述后代的母亲没有暴露于本发明的组合物。
在本发明的上下文中，特别相关的抗原性暴露包括但不限于暴露于病毒，优选的是轮状病毒和腺病毒，或者暴露于感染性细菌，优选的是大肠杆菌(Escherichia coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、沙门氏菌属(salmonellae)、梭菌属(clostridia)、志贺氏杆菌属(shigella)，或者暴露于感染性寄生虫感染，优选的是兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)、痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)和隐孢子虫(Cryptosporidium spp)，或者它们的混合物。对婴儿显示出更好的能力来对此种病原性暴露作出应答的健康状态是特别感兴趣的。这可以参与更好的保护后代对抗这些病原体，并最终更好的保护他们抵抗由这些病原体诱导的相应感染。更一般地，它可以参与更好的保护后代对抗许多类型的病原体(＝总体上增强的免疫系统)。对过敏的积极作用也可以考虑在本发明的范围内，因为对免疫系统起的作用可以是对过敏原作出的更平衡和更好控制的应答。
对后代的免疫系统的加强作用可以在哺乳期时期，或者幼年期/童年期时期达到最大。对于人类，加强的最大值优选地获得于出生(第0天)和生命的第24个月之间，更优选地在出生(第0天)和生命的第180天之间。在...之内并不排除加强作用可以持续直到后代生命的成年早期时期。对于非人类哺乳动物，应当考虑相应的时期。
现通过参考以下实施例进一步说明本发明：
实施例1，小鼠研究1
材料和方法：在所有实验中使用常规的六周龄大的雌性BALB/c小鼠(18-20g)，购自Charles River(Domaine des Oncins，BP 010969592，L’Arbresle Cedex，法国)。将小鼠在特定的无病原体条件下安置于CliniqueMedical Universitaire of Geneva(CMU-Geneva)动物实验室，并且将来自每窝的6至8只婴儿小鼠分批成每一研究组别。
动物自由获得正规的常规饮食。怀孕的小鼠接受悬浮于饮用水中的益生菌剂或安慰剂粉末。每天更换饮用水。将三组进行对比：
-组别A对照(麦芽糖糊精)
-组别B副干酪乳杆菌CNCM I-2116(ST11)
-组别C鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724(LPR)
所有产品都获自通常的公共来源。名称“ST11”和“LPR”是引用的微生物的简称或别名。
麻疹减毒活疫苗(MV-S)购自Aventis-Pasteur(Lyon，法国)。
测量
-根据标准，在University Medical center of Geneva(瑞士)的Centerfor vaccinology and Neonatal Immunology(CVNI)通过ELISA进行针对麻疹病毒的抗体(IgG1和IgG2a同种型)和全部血清IgG的测定。
实验过程：(图1提供了该过程的示意图)：
1.在怀孕期间和断奶期间将每组的4只怀孕小鼠接受含有A、B或C的饮用水。
2.从断奶(3周)起，所有幼崽都接受无任一添加物的常规水。将母亲处死。
3.在第3周(婴儿免疫)，将幼崽(每窝5-8只幼崽；每组28只幼崽)用麻疹减毒活疫苗(5×105CCID50)免疫。
4.每周监测幼崽的体重增加(从3至8周龄)，并每周收集一次粪便(从3至8周龄)。
5.免疫后3周和5周，将幼崽取血用于测定总的IgG和麻疹特异的IgG1和IgG2a抗体。
6.免疫后5周，将所有小鼠处死。
为了评价不同的麻疹疫苗，应用Krsukal-Wallis检验然后Mann-Withney(Wilcoxon)检验。
结果：图2提供了获得的结果的图表说明。鉴定了对新生儿的生长没有作用。没有观察到与窝别、性别、或具体的体重相关的疫苗应答的差别。在所有组别中观察到了在麻疹疫苗接种后抗体应答的显著增加，反映了正常抗体成熟过程。在所有组别中观察到了通过良好平衡的IgG1和IgG2a水平来说明的以混合的Th1:Th2应答为特征的免疫应答。用ST11补充的母亲对针对麻疹疫苗的幼崽的应答没有统计学上的显著影响(在测试条件下)。然而，与没有改变对麻疹疫苗应答的一般免疫谱的对照相比较，LPR补充的怀孕母亲促进了更高的IgG滴度。
结论：这些结果似乎表明作用是益生菌菌株特异的。事实上，ST11对幼崽的肠免疫成熟和针对麻疹疫苗的应答似乎只具有很小的作用。相反，LPR补充的怀孕母亲在年轻的成年小鼠中促进了针对麻疹疫苗的增加的外周IgG应答。
实施例2，小鼠研究2
材料和方法：在所有实验中使用常规的六周龄大的怀孕雌性BALB/c小鼠(18-20g)，购自Janvier，法国。将小鼠在特定的无病原体条件下安置于Nestléresearch Center动物实验室，并且将来自每窝的10至12只幼崽分批成每一研究组别。
动物自由获得正规的常规饮食。怀孕的小鼠接受悬浮于饮用水中的益生菌剂或安慰剂粉末。每天更换饮用水。将两组进行对比：
-组别A对照(麦芽糖糊精)
-组别B乳双歧杆菌CNCMI-3446(BL)
所有产品都获自通常的公共来源。名称“BL”是引用的微生物的缩写。
破伤风类毒素疫苗，Tetanol Pur(40UI)购自Novartis(瑞士)。
测量
根据标准步骤在抗CD3抗体存在下进行脾T细胞增殖的测定。简而言之，在37℃在96孔板中，将脾细胞与结合了抗小鼠CD3的平板(2.5μg/ml在37℃孵育2小时，BD Pharmingen，目录号553056)孵育72小时。通过(DeCicco，K.L.，Youngdahl，J.D.和Ross，A.C.2001 Immunology104，341-348)所述的掺入[甲基-3H]胸腺嘧啶(Amersham PharmaciaBiosciences)来测定细胞增殖。数据表示为每分钟的计数，通过实际上存在于测试的小鼠的脾中的CD3阳性细胞的百分比来归一化。
对破伤风类毒素特异的血清IgG抗体的量通过ELISA来进行。简而言之，将96孔微滴定板用在PBS中的0.1μg全TT抗原(Calbiochem，破伤风类毒素来自破伤风梭菌(Clostridium tetani)，目录号582231)包被。用PBS-0.05％吐温20洗涤3次后，将平板用PBS-20％FCS-0.05％吐温20缓冲液在37℃封闭1小时，并然后再洗涤3次。将在封闭缓冲液中连续稀释的小鼠血清在37℃孵育2小时。洗涤3次后，通过与生物素缀合的山羊抗小鼠IgG抗体(SouthernBiotech，目录号SouthernBiotech)在37℃孵育1小时来检测结合了TT的特异IgG。洗涤3次后，将ELISA平板用过氧化物酶标记的链霉亲和素(KPL，目录号14-30-00)在37℃孵育30分钟。在3次最后的洗涤步骤后，加入过氧化物酶底物(KPL，目录号50-76-00)。用硫酸阻止比色反应，并然后在分光光度计中测量在450nm处的光密度。然后如上所述计算抗体滴度(Ma，Y.和Ross，A.C.，2005，Proc Natl Acad Sci.2005年9月20日；102(38)：13556-61)。
实验过程：(图3提供了该过程的示意图)：
1.在怀孕期间和哺乳期的最初两周期间，将每组的2至3只怀孕小鼠接受含有安慰剂或BL的饮用水。
2.从断奶(3周)起，所有幼崽都接受无任一添加物的常规水。将母亲处死。
3.在第3周，将每组中的幼崽亚组(每组5-6只幼崽)处死以评估脾细胞增殖。
4.在第3周(婴儿免疫)，将剩下的幼崽(每组5-6只幼崽)用TT疫苗皮下免疫(人类剂量的1/4)。
5.第一次免疫后4周，向幼崽施用疫苗加强。
6.将幼崽在第一次免疫后4周和加强后2周取血用于测定抗TT IgG抗体，然后处死小鼠。
为了评价T细胞增殖和TT疫苗的差异，应用了Mann-Withney(Mann-Withney)检验。
结果：图4显示，在所有组别中，TT疫苗接种后抗体应答显著的增加，反映了正常抗体成熟过程。在妊娠期和哺乳期期间用BL补充的母亲对比安慰剂促进了更高的全身性T细胞反应性并显著地增强了IgG滴度。
结论：实施例1和2的两个研究强调了通过围产期干预，特别是通过在妊娠期和哺乳期用益生菌剂补充母亲可能促进后代的免疫发育的事实。如研究1所表明，这种作用是菌株特异的，然而，它们似乎并不是种特异的。事实上，给妊娠期的母亲补充LPR或BL似乎促进了后代中更高的免疫成熟。
Claims (26)
1.益生菌剂的用途，用于制备施用给怀孕的雌性哺乳动物的组合物，以加强她们的后代出生后的免疫性，其特征在于所述益生菌剂是鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724或乳双歧杆菌CNCMI-3446、或者它们的组合物。
2.权利要求1所述的用途，用于加强所述后代的先天免疫功能和／或促进针对感染性抗原的特异性免疫应答。
3.前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物强化了免疫能力从所述雌性向所述后代的传输。
4.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述雌性哺乳动物是人类。
5.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述组合物是经口地施用给所述雌性，优选地以食物、饮料、饮食添加物或药物组合物施用。
6.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述组合物是在施用期期间施用的，所述施用期覆盖部分或者整个妊娠期和部分或者整个哺乳期，其中所述施用期包含所述雌性的部分妊娠期。
7.权利要求6所述的用途，其中所述施用期包含所述后代的部分哺乳期。
8.权利要求6所述的用途，其中所述施用期包含部分所述妊娠期和部分所述哺乳期。
9.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述组合物包含进一步的成分或益生素。
10.权利要求9所述的用途，其中所述成分或益生素选自菊粉、果寡糖(FOS)、半乳寡糖(GOS)、木寡糖(XOS)、神经节苷脂、部分水解的瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、大豆胶、乳枸杞、枸杞提取物或它们的混合物。
11.权利要求10所述的用途，其中所述果寡糖是短链果寡糖(短链FOS)。
12.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述免疫加强包含增加后代对抗原性暴露的应答的能力。
13.权利要求12所述的用途，其中对所述抗原性暴露的所述应答包含针对所述抗原的特异性抗体的升高。
14.权利要求13所述的用途，其中所述特异性抗体在所述后代的血清中和／或唾液中和／或粪便中。
15.权利要求12所述的用途，其中对所述抗原性暴露的所述应答包含总的多反应性抗体的升高。
16.权利要求15所述的用途，其中所述总的多反应性抗体在所述后代的血清中和／或唾液中和／或粪便中。
17.权利要求12所述的用途，其中对所述抗原性暴露的所述应答包含在所述后代的血液中细胞免疫应答的升高。
18.权利要求17所述的用途，其中所述后代的血液中细胞免疫应答的升高是所述后代的白细胞的数量的增加和／或活性的增加。
19.权利要求12所述的用途，其中所述抗原性暴露包含暴露于病毒，或者暴露于感染性细菌，或者暴露于感染性寄生虫感染或者它们的混合物。
20.权利要求19所述的用途，其中所述病毒是轮状病毒和腺病毒，所述感染性细菌是大肠杆菌(Escherichia coii)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、沙门氏菌属(salmonellae)、梭菌属(clostridia)、志贺氏杆菌属(shigella)，所述感染性寄生虫是兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)、痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)和隐孢子虫(Cryptosporidium spp)。
21.权利要求12所述的用途，其中对所述抗原性暴露的所述增加的应答能力有助于更好地保护所述后代在生命早期抵抗感染，所述感染包含病毒感染或者细菌感染，或者寄生虫感染。
22.权利要求21所述的用途，其中所述病毒是轮状病毒和腺病毒，所述细菌是大肠杆菌、霍乱弧菌、沙门氏菌属、梭菌属、志贺氏杆菌属，所述寄生虫是兰伯氏贾第虫、痢疾阿米巴和隐孢子虫。
23.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述免疫加强在所述哺乳期期间，或者在所述后代的幼年期达到其最大。
24.权利要求23所述的用途，其中所述免疫加强在出生(第0天)和生命的第24月之间达到其最大。
25.权利要求24所述的用途，其中所述免疫加强在出生(第0天)和生命的第180天之间达到其最大。
26.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述组合物在哺乳期期间或者在完全或部分断奶后进一步施用给所述后代。
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