CN102010424A

CN102010424A - (S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型Ⅲ及其制备方法

Info

Publication number: CN102010424A
Application number: CN 201010546535
Authority: CN
Inventors: 刘登科; 刘颖; 穆帅; 支爽; 龙丽; 陈旭; 白玫; 汤立达
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2010-11-16
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2030-11-16
Also published as: CN102010424B

Abstract

本发明涉及(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型III及其制备方法，还涉及用本发明所得新晶型III制备的药物组合物及用途。该晶型III的特征以其粉末X-射线衍射数据及熔点数据表征。

Description

(S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型Ⅲ及其制备方法

技术领域

本发明属于抗血小板聚集药物领域，更具体地说，是涉及(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型III及其制备方法。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。

导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

专利ZL200510016205.X提供了一种新的ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具有良好的生物活性的同时，相较于传统ADP受体阻滞剂类抗血小板药氯吡格雷具有更加优越的理化性质。

化学结构：

化学名为：

(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼。

专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法如下：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体23.4g。(HPLC：97.16)，m.p.139.0～139.3℃。

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加0.79g丙酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇3×2mL洗涤，干燥，得固体产物(HPLC：99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[单点，展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。

但专利ZL200510016205.X中并没有涉及式I化合物的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是非常重要的。

发明人按照专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法，并多次重复试验进行尝试，均得到单一的晶体X-粉末衍射数据，特征如下(见附图1)：

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。

经多个批次的熔点测定，熔点在169.1～170.8℃之间。

发明内容

本发明的一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的一种新晶型III。

本发明的另一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的新晶型III的制备方法。

本发明还有一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型III作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗血小板聚集药物方面的应用。

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。

(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型III具有以下特征：

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2(见附图2)。

经熔点测定，其熔点为99.0～100.5℃。用日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪进行测定，测定条件：升温速率：10℃/min，DTA量程：±25μV，TG量程：5.0mg，温度范围：室温～400℃，无结晶水结晶溶媒(见附图3)。

本发明使用的(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼采用了专利ZL200510016205.X中介绍的方法合成。

原工艺得到的晶体，经多次重复试验，其收率和纯度的波动比较大，质量不稳定，尤其是不符合人用药要求(见附图4)。

表1.式I化合物原工艺考察实验结果

但上述产物，用混合溶剂乙腈-四氢呋喃进行结晶可以得到重现性好，质量稳定且纯度较好的产品(见附图5)。混合溶剂的使用量为式I化合物质量的4～12倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选6～9倍。

四氢呋喃占混合液总体积的20％～35％。

溶解时的温度为35℃～60℃。保温4～12小时，然后缓慢降温至室温放置，即得到式I化合物的新晶型III型。

具体操作过程为：

取一定量的式I化合物，并加入乙腈-四氢呋喃混合液，加热搅拌，至其溶解后，保温一段时间，控制降温速度令其缓慢冷却至室温。待析出固体，过滤，即得式I化合物晶型III。

然后经X-粉末衍射法，热重分析法测定其特征。

该方法制得的晶型III纯度高，不含结晶水和结晶溶剂。同时在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。鉴于目前对药品安全的大力监控，同时GMP对制药企业的严格规范，制得高品质原料药的方法显得极为重要。

本发明(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼晶型III药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。

说明书附图

图1为对照样品的X-粉末衍射图。

图2为晶型III的X-粉末衍射图。

图3为晶型III的TG-DTA谱图。

图4为对照式I化合物的HPLC谱图。

图5为晶型III的HPLC谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：

称取式I化合物5.0g，加入20mL乙腈-四氢呋喃混合液(体积比65∶35)，加热至35℃，搅拌溶解后，保温4小时，趁热过滤，控制降温速度令其缓慢冷却至室温，放置。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得无色结晶性粉末。

实施例2：

称取式I化合物5.0g，加入40mL乙腈-四氢呋喃混合液(体积比70∶30)，加热至45℃，搅拌溶解后，保温8小时，趁热过滤，控制降温速度令其缓慢冷却至室温，放置。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得无色结晶性粉末。

实施例3：

称取式I化合物5.0g，加入60mL乙腈-四氢呋喃混合液(体积比80∶20)，加热至60℃，搅拌溶解后，保温12小时，趁热过滤，控制降温速度令其缓慢冷却至室温，放置。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得无色结晶性粉末。

实施例4：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊重量浓度(％)

式I化合物晶型III 20mg 8.7

干淀粉 200mg 87.0

硬脂酸镁 10mg 4.3

将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。

实施例5：

用下述成分制备片剂：

用量/片重量浓度(％)

式I化合物晶型III 10mg 16.4

淀粉 45mg 73.8

羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 7.4

硬脂酸镁 0.5mg 0.8

滑石粉 1mg 1.6

将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃ 通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

Claims

1.一种(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼(式I化合物)的晶型III，具有如下物理性状：其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度，所述2θ角的单位为度，误差为0.2。

2.一种如权利要求1所述的(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型III，熔程为：99.0℃～100.5℃。

3.一种式I化合物晶型III的制备方法，其特征在于：在一定量的式I化合物中加入乙腈-四氢呋喃混合液，加热搅拌，至其溶解后，保温一段时间，控制降温速度令其缓慢冷却至室温，再待析出固体，过滤，即得式I化合物晶型III。

4.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型III的制备方法，所述乙腈-四氢呋喃混合液，混合液的总体积为相应式I化合物质量的4～12倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选6～9倍。

5.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型III的制备方法，所述乙腈-四氢呋喃混合液，其中四氢呋喃的体积占混合液总体积的20％～35％。

6.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型III的制备方法，所述乙腈-四氢呋喃混合液，温度为35℃～60℃。

7.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型III的制备方法，所述保温一段时间，为4～12小时，其中优选6～8小时。

8.一种药物组合物，其特征在于：包含治疗有效量的如权利要求1～2任意项的晶型III作为活性成分的所述的式I化合物以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。

9.如权利要求1～2所述的式I化合物的晶型III在制造抗血小板聚集药物中的用途。