CN102008531A

CN102008531A - 妇肤康凝胶剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102008531A
Application number: CN 201010574174
Authority: CN
Inventors: 杨星
Original assignee: GUIZHOU RONGFA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Guizhou Liangji Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2010-12-06
Filing date: 2010-12-06
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2030-12-06
Also published as: CN102008531B

Abstract

本发明公开了一种妇肤康凝胶剂，它是由爵床、千里光、羧甲基纤维素钠、甘油、聚山梨酯80和羟苯乙酯制备而成，凝胶剂使用方便、质量稳定，并能充分发挥疗效，本发明通过实验筛选成功将现有的妇肤康喷雾剂改为凝胶剂，为患者提供了一种新的用药选择。

Description

妇肤康凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种妇肤康凝胶剂及其制备方法。

背景技术

妇肤康制剂是由爵床和千里光制备而成，具有清热解毒、活血止痛、杀虫止痒的功效，用于对霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、外阴炎及阴道瘙痒、皮肤瘙痒等病症的治疗。

目前的妇肤康制剂只有喷雾剂，但喷雾剂用量大，质量稳定性差，运输和储藏不便，在用法上存在次数多、使用不方便的缺陷。而凝胶剂与其它剂型相比，不仅能充分发挥药效，而且将凝胶剂直接推至患处，令药物直达病所，在更好的治疗疾病的同时，解决了患者的后顾之忧。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有妇肤康喷雾剂用量大、质量不稳定、使用不方便的缺陷，提供一种使用方便、质量稳定并能充分发挥疗效的妇肤康凝胶剂及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

按照重量份计算，本发明妇肤康凝胶剂是由爵床110～130份、千里光70～90份、羧甲基纤维素钠16～18份、甘油140～160份、聚山梨酯80 18～22份和羟苯乙酯0.5～1.5份制备而成。

优选的，上述妇肤康凝胶剂是由爵床120份、千里光80份、羧甲基纤维素钠17份、甘油150份、聚山梨酯80 20份和羟苯乙酯1份制备而成。

前述妇肤康凝胶剂的制备方法：取爵床和千里光，加10～12倍量水浸渍4～6小时，煎煮2小时，第二次加8～10倍量水煎煮1.5小时，第三次加8～10倍量水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并浓缩至清膏，放冷，加入乙醇，静置，滤过，滤液回收乙醇，灭菌，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

优选的，上述制备方法为：取爵床和千里光加10倍量水浸渍4～6小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，第三次加8倍量水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并减压浓缩至70～80℃相对密度为1.13～1.15的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

为了得到上述技术方案，申请人对剂型的配方和制备工艺都进行了研究：

一、剂型选择：

妇肤康凝胶系根据妇肤康喷雾剂（国家中成药地方标准上升国家标准部分外科妇科分册第294页，标准批件号为2002ZD-0860）改变剂型而得。全方由爵床、千里光2味中药组成，方中所含药材，经提取、加工制成凝胶剂。凝胶是一类含有两组分或两组分以上的、由固液两相组成、具有半固体性质的大分子网络体系。将药物溶解或均匀分散于凝胶中即为凝胶剂，凝胶剂可加强药物与黏膜、皮肤表面接触的紧密度及持续性。在生理条件下，凝胶与腔道内粘液混合，粘度增大，有利于滞留药物增加接触时间，可增加给药部位的药物浓度，利于药物持续、缓慢释放，药效发挥持久，从而提高生物利用度和提高疗效，减轻不良反应；克服了液体制剂易泄漏、流失、易污染衣物的弊病；由于凝胶吸水溶胀后所形成的水化凝胶层对药物有一定的控制释放的作用，现已广泛用于缓释、控释系统。中药凝胶剂多为经皮或粘膜给药，更适合腔道用药。目前用于抗炎、止痛、局部出血等多方面，尤其是妇科疾病的治疗。本方用于治疗阴道炎等妇科疾病，故拟将原喷雾剂改为凝胶剂。

二、工艺优选：

1、水提取工艺研究

原妇肤康喷雾剂中，水提取工艺为：以上二味药材，加水浸渍4～6小时后，煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，分次滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.13～1.15(70～80℃)的清膏，放冷。本工艺在遵从原制剂提取工艺的基础上，采用单一因素对加水量进行考察，进一步细化工艺参数。

1.1药材吸水率考察

按处方比例，称取爵床60g、千里光40g，共取五份，分别用药材10重量倍的水浸泡不同时间，称定重量，按下式计算吸水率：

表1 吸水率试验结果

由试验结果可知，药材的平均吸水率为189.7%。

1.2试验方法：

按处方比例，称取爵床60g、千里光40g，共取三份，加不同量（药材的10、8、8倍）的水分别浸泡4～6小时，煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，分次滤过，合并滤液，量取体积（控制相对密度70-80℃为1.13－1.15)，备用。

1.3 控制指标的选择：

以芦丁的提取量作为考察指标，考察加水量。

1.4 测定方法

芦丁的测定：

对照品溶液的制备精密称取有120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加甲醇70ml使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得。（每1ml中含无水芦丁0.2mg）。

标准曲线的制备精密吸取对照品溶液0ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5%亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟。照分光光度法（中国药典2000年版一部附录V B），在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

表2 芦丁线性关系考察

以浓度（mg/25ml）为横坐标，以吸收度为纵坐标作图，计算回归方程为：y = 0.4670x-0.0065（R² = 0.9997），在0.2082μg～1.2492之间线性关系良好。

测定法精密量取本品25ml，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇分次溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6ml”起，依法测定吸收度（另取供试品溶液1ml,除不加氢氧化钠试液外，均依法操作，作为供试品溶液的空白液），从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的重量，计算，即得。

1.5 试验结果：按以上方法试验，并以芦丁的提取率为指标，优选水提取工艺。结果见表3。

表3 水提取试验结果表

试验结果表明，加水8、6、6倍量提取效果稍差，而加水12、10、10倍量与10、8、8倍量基本相当，为了节省溶媒，减少浓缩时间等，确定加10、8、8倍量水煎煮。

1.6 验证试验：分别取2倍处方量的药材爵床240g、千里光160g三份，分别加入药材量10、8、8倍量的水，按上述工艺提取三次，滤过，合并滤液，精确量取体积，备用。按上述试验的测定方法，测定，计算，结果如下表：

表4 水提取验证试验结果表

由试验结果可知，水提取工艺的芦丁平均提取量为2770.38mg，RSD为3.27%，说明提取工艺稳定、可行。

2、浓缩工艺

水煎液浓缩，通常有两种方法，即为常压浓缩和减压浓缩，根据生产条件，为了尽量多的保留有效成分，减少浓缩时间，降低浓缩时药液温度，确定采用减压浓缩，压力-0.08Mpa，温度70～80℃。为减少醇沉时乙醇用量，参考妇肤康喷雾剂工艺，本制剂水煎煮液采用减压浓缩至相对密度为1.13～1.15(70～80℃)的清膏。

3、除杂工艺：

本工艺采取原工艺方法除去杂质。即加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味。

4、制剂成型性研究

4.1溶剂选择：

常用的溶剂有纯化水、乙醇、甘油等。羧甲基纤维素钠在热水中可分散成粘稠胶体溶液，药液可溶于水中，故采用水作溶剂，同时加入适量甘油，增加制剂的滋润、保湿、防腐、促进药物透皮吸收的作用，再加入适量聚山梨酯80使凝胶的透明度增加，维持整个制剂的稳定。羟苯乙酯为抑菌剂。

4.2处方设计

4.2.1成胶剂的选择：

凝胶剂为一种外用剂型，其主要特点是制剂为透明的半固体，质地均匀，具有水溶性基质的特点，涂在皮肤上能形成透明的薄膜，附着性强，不油腻，不污染衣物，可水洗，与皮肤偶合效果好，且释药快，作用迅速。目前常用的凝胶基质有羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、卡波姆（Carbomer）等。我们比较不同浓度各基质的成胶状况，取上述各基质用蒸馏水配置成不同浓度的凝胶，然后加入爵床、千里光药液，分别研匀。在试验时发现，加入卡波姆后，药液与凝胶分层，粘性差。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)是一种阴离子型线性高分子物质,纯品为白色或乳白色，无味，无毒，易溶于冷水中成为透明的粘稠性溶液，不发酵,具有较强的稳定性, 因此，在半固体制剂中选择羧甲基纤维素钠作凝胶基质，其增稠性、成胶性、粘附性适宜，稳定性较好。

4.2.2保湿剂的应用：

保湿剂作用不仅有利于皮肤保湿养肤，保持凝胶剂含水量，而且对于维持剂型稳定也很重要。凝胶本身由于贮存条件或包装不严密，出现干硬化，形成干胶团而不易涂展，常用的保湿剂为甘油、丙二醇等多元醇，既可保湿又可增加凝胶的透明度，且对药物溶解也有益。在本方中我们选用甘油作为保湿剂。

4.2.3 pH值调节：

羧甲基纤维素钠形成的凝胶在pH 5～11范围内十分稳定， pH 4.5-6.5时最为粘稠，当pH 6时，粘度为800～1200mpa·s（20±0.1℃）。本制剂的原剂型pH值为4.5～5.5，制成的凝胶剂pH值与原制剂一致，同时能形成均匀细腻，稠度适当，稳定性好，适于临床的制剂。

4.2.4凝胶的配制

通过以下筛选试验，确定凝胶中各组分所占比例。

试验方法：称取原妇肤康喷雾剂4倍处方量的的药材，按前述确定的提取工艺进行提取，分次滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.13～1.15(70～80℃)的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；将清膏平分成8份，备用；按确定的工艺提取，制得药液清膏。将药液平分成8份，备用；分别按下列比例加入不同比例的羧甲基纤维素钠、甘油、聚山梨酯80，混匀，加热水250ml使溶解，再分别加入0.1%羟苯乙酯和药液清膏，搅拌均匀，加水至500g，制成凝胶。

4.2.5评判标准

性状：均匀细腻，稠度适当为最佳。

稳定性（1）：取凝胶剂10g，装入带刻度的离心管中，以转速3000转/分钟离心30分钟，凝胶不分层，不混浊为最佳。

稳定性（2）：将制得的凝胶剂灌封于双铝箔包装袋中，分别置55℃烘箱恒温6小时；置-15℃冰箱内24小时，均无分层、混浊和粘度降低的现象为最佳。实验结果见表5：

表5 处方筛选表

实验结论：通过上述试验，实验5所制得成品从性状、稳定性方面考察均为最佳，因此本制剂处方可确定为：羧甲基纤维素钠17g、甘油150g、聚山梨酯80 20g加水至1000g。

4.2.6.直接接触药品包装材料的选择

由于直接与腔道接触器具应光滑、平整、不易受污染，因此本制剂采用塑料推管进行包装，推管接触腔道部分光滑、平整，灌装完后用推柄将其封闭，以防止污染。外阴炎及其它皮肤病直接涂于洗净的患处，采用聚乙烯/铝/聚乙烯复合药用软膏管。

5. 验证实验

按上述最佳工艺，制备三批样品，方法如下：称取处方量的爵床120g、千里光80g，按确定的提取工艺制得清膏，备用；按4.2.5.所确定的制备方法进行配制，分别加入羧甲基纤维素钠17g、甘油150g、聚山梨酯80 20g，三批样品均加纯化水至1000g，制成凝胶。实验结果见表：

表6 小试重复性试验结果表

结论：通过对其性状、pH值、装量差异检查，结果均符合规定。

三、处方的确定

妇肤康喷雾剂处方：

爵床120g、千里光80g制成1000ml。

用法用量：外用，用于阴道炎时将喷管插入阴道内喷洒药液3～5ml（本品每揿喷射量约0.1～0.15ml）；外阴炎及其它皮肤病直接喷于患处，一日2～4次。

妇肤康凝胶的处方为：

爵床120g、千里光80g制成1000g。

用法用量：外用，用于阴道炎时用塑料推管推入阴道内3～5g；外阴炎及其它皮肤病直接涂于洗净的患处，一日2～4次。

改进后的凝胶剂处方、处方比例与原制剂是相同的。

四、三批中试生产数据及检验结果

按工艺研究优化的各工艺路线，按处方放大40倍量进行中试，对生产工艺指标进行考核，对药材、成品进行质量评定，并对各主要有效成分进行跟踪检测。结果见表：

表7 中试试验记录

五、辅料来源及质量标准

1、羧甲基纤维素钠：

本品为白色粉末或细粒，有引湿性。在热水或水中易分散、膨胀，1%溶液黏度为0.005～2.0Pa·s。

本品应符合《中华人民共和国药典》2000年版二部附录162页羧甲基纤维素钠项下的有关规定。

2、甘油：

本品为无色澄明黏稠状液体；无臭；味甜；有引湿性。与水或乙醇能任意混合。

本品应符合《中华人民共和国药》2000年版二部附录146页甘油项下的有关规定。

3、聚山梨酯80：购于重庆川东化工集团有限公司

本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有特臭，味微苦略涩，有温热感。本品在水、乙醇、甲醇或醋酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。

本品应符合《中国药典》2005年版二部第992页“聚山梨酯80”项下的有关规定。

4、羟苯乙酯：

本品为4-羟基甲酸乙酯。含C₉H₁₀O₃不得少于99.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭或有轻微的特殊得香气，味微苦、灼麻。本品在乙醇或乙醚中易溶，在氯仿中略溶，有甘油中微溶，在水中几乎不溶。

本品应符合《中华人民共和国药典》2000年版二部778页羟苯乙酯项下的有关规定。

与现有技术相比，凝胶剂使用方便、质量稳定，并能充分发挥疗效，本发明通过实验筛选成功将现有的妇肤康喷雾剂改为凝胶剂，为患者提供了一种新的用药选择。

具体实施方式

实施例1：

原料：爵床120g、千里光80g、羧甲基纤维素钠17g、甘油150g、聚山梨酯80 20g、羟苯乙酯1g

制备方法：取爵床和千里光加10倍量（重量倍）水浸渍5小时，煎煮2小时，第二次加8倍量（重量倍）水煎煮1.5小时，第三次加8倍量（重量倍）水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并减压浓缩至70～80℃相对密度为1.13～1.15的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

实施例2：

原料：爵床130g、千里光70g、羧甲基纤维素钠18g、甘油160g、聚山梨酯80 18g、羟苯乙酯0.5g

制备方法：取爵床和千里光加12倍量（重量倍）水浸渍6小时，煎煮2小时，第二次加10倍量（重量倍）水煎煮1.5小时，第三次加10倍量（重量倍）水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并减压浓缩至70～80℃相对密度为1.13～1.15的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

实施例3：

原料：爵床110g、千里光90g、羧甲基纤维素钠16g、甘油140g、聚山梨酯80 22g、羟苯乙酯1.5g

制备方法：取爵床和千里光加10倍量（重量倍）水浸渍4小时，煎煮2小时，第二次加8倍量（重量倍）水煎煮1.5小时，第三次加8倍量（重量倍）水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并减压浓缩至70～80℃相对密度为1.13～1.15的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

Claims

1.一种妇肤康凝胶剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由爵床110～130份、千里光70～90份、羧甲基纤维素钠16～18份、甘油140～160份、聚山梨酯80 18～22份和羟苯乙酯0.5～1.5份制备而成。

2.按照权利要求1所述妇肤康凝胶剂，其特征在于：它是由爵床120份、千里光80份、羧甲基纤维素钠17份、甘油150份、聚山梨酯80 20份和羟苯乙酯1份制备而成。

3.权利要求1或2所述妇肤康凝胶剂的制备方法，其特征在于：取爵床和千里光，加10～12倍量水浸渍4～6小时，煎煮2小时，第二次加8～10倍量水煎煮1.5小时，第三次加8～10倍量水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并浓缩至清膏，冷至室温，加入乙醇，静置，滤过，滤液回收乙醇，灭菌，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。

4.按照权利要求3所述妇肤康凝胶剂的制备方法，其特征在于：取爵床和千里光加10倍量水浸渍4～6小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1.5小时，第三次加8倍量水煎煮1小时，分次滤过，合并滤液并减压浓缩至70～80℃相对密度为1.13～1.15的清膏，冷至室温，加入乙醇使含醇量达90%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，流通蒸汽灭菌30分钟，即得清膏，备用；取羧甲基纤维素钠，加入甘油、聚山梨酯80，混匀，加入热水，加热溶解，依次加入羟苯乙酯、清膏，搅匀，加水适量，制成1000g，即得。