CN102006902A - 抗感染导管 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抗感染导管。所述导管包括例如涂层形式的组合物，所述组合物包含嘧啶类似物、聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物。另外，本发明提供抗感染组合物和抗感染导管的制造和使用方法。

Description

抗感染导管
技术领域
本发明总体上涉及抗感染组合物和器具以及制造和使用所述组合物和器具的方法。
背景技术
医疗植入物引发的感染是一个主要的医疗问题。例如，急诊监护室接收的患者中有5％发生医源性感染。医源性感染(医院感染)在美国是位列第十一的主要死因且每年的费用超过二十亿美元。医院感染在美国每年直接造成19,000例死亡并对另外超过58,000人造成影响。
医院感染的四种最常见原因为：尿路感染(28％)；手术部位感染(19％)；呼吸道感染(17％)；及血流感染(16％且日益增多)。这些感染中很大比例与植入的医疗植入物如Foley导尿管(尿路感染)、气管导管和气管造口导管(呼吸道感染)和血管输液管(血流感染)等有关。尽管任何感染媒介均可以感染医疗植入物，但葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌)，肠道球菌(大肠杆菌)，革兰氏阴性需氧杆菌和绿脓假单胞菌为常见致病菌。一旦医疗植入物被细菌定植，则必须频繁更换，从而导致患者发病率上升和医疗体系成本增加。被感染的器具常常成为播散性感染源，由此可造成极高的发病率，甚或死亡。
在与这一重要的临床问题进行斗争的过程中，尝试了使用抗菌药物对器具进行涂覆。典型实例包括下述美国专利中所述的那些：美国专利5,520,664(″Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment″)、美国专利5,709,672(″Silastic and Polymer-BasedCatheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties″)、美国专利6,361,526(“Antimicrobial Tympanostomy Tubes”)、美国专利6,261,271(“Anti-infective andantithrombogenic medical articles and method for their preparation”)、美国专利5,902,283(“Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants”)、美国专利5,624,704(“Antimicrobial impregnated catheters and other medical implantsand method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent”)和美国专利5,709,672(“Silastic and Polymer-Based Catheters withImproved Antimicrobial/Antifungal Properties”)。
然而，这些器具的新增问题之一在于它们可能被抵抗抗生素涂层的细菌所定植。这种耐抗生素的细菌还可能抵抗常用的抗生素并且可使感染的控制更加复杂化。
由此会引发至少两种显著的临床问题。第一，所述器具成为体内感染源，从而导致局部或播散性感染的发生。第二，如果发生感染，则不能够使用器具涂层中所用的抗生素进行治疗。耐抗生素的微生物菌株的产生，不仅对感染的患者而且对出现该患者的医疗护理机构，均遗留下重大的医疗护理问题。
因而，本领域需要具有降低相关感染可能性的医疗器具。本发明推出了这种降低医疗器具相关感染可能性的器具(以及制造该器具的组合物和方法)，还提供了其它有关的优点。
发明内容
一方面，本发明提供了含有至少一种聚合物并含有嘧啶类似物的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。在一些实施方案中，所述嘧啶类似物是单独的。在一些实施方案中，所述嘧啶类似物占整个抗感染组合物重量的2％至40％。在一些实施方案中，所述至少一种聚合物为纤维素或纤维素衍生物聚合物。在一些实施方案中，所述抗感染组合物还包含第二抗感染剂。在一些这类组合物中，一种抗感染剂为5-氟尿嘧啶，另一种抗感染剂为氟尿嘧啶脱氧核苷。
一方面，本发明提供抗感染器具，该抗感染器具包括：(i)导管；和(ii)位于导管之上的组合物，所述组合物包含(a)聚氨酯、(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物及(c)嘧啶类似物，其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶10至2∶1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
在一些实施方案中，所述组合物以涂层形式位于导管之上。
在一些实施方案中，在所述组合物(例如涂层形式的组合物)中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶2至1∶4(例如约1∶3)。
在一些实施方案中，嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合物(例如涂层形式的组合物)中释放至少1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
在一些实施方案中，在所述组合物(例如涂层形式的组合物)中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2％至40％(例如5％至25％或约15％至约20％)。
在一些实施方案中，每平方厘米施用或引入了所述组合物的导管表面区域中存在0.1μg至1mg嘧啶类似物(例如每平方厘米10μg至100μg)。
在一些实施方案中，每厘米施用或引入了所述组合物的导管长度上存在0.1μg至1mg嘧啶类似物(例如每厘米10μg至100μg或约50μg)。
在一些实施方案中，每厘米施用或引入了所述组合物的导管长度上存在约1至1.1mg嘧啶类似物(例如每厘米100μg至110μg)。
在一些实施方案中，所述抗感染器具包含1μg至250mg(例如100μg至10mg或1mg)嘧啶类似物。
在一些实施方案中，所述抗感染器具包含约2mg至4mg嘧啶类似物。
在一些实施方案中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
在一些实施方案中，纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙酸丙酸纤维素。
在一些实施方案中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
在一些实施方案中，所述组合物(例如涂层形式的组合物)仅存在于非管腔表面或其一部分之上。
在一些实施方案中，所述涂层的平均厚度为1μm至10μm(例如约5μm)。
在一些实施方案中，所述涂层的平均厚度为10μm至20μm(例如约15μm)。
在一些实施方案中，所述导管为血管导管、长期留置胃肠导管、透析管或长期留置导尿管。
在一些实施方案中，所述导管为血管导管，例如3腔中心静脉导管。
在一些实施方案中，所述导管为透析管，例如血液透析管。
在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包含第二抗感染剂。在一些实施方案中，第二抗感染剂可以是抗生素。在一些实施方案中，第二抗感染剂可包括双氯苯双胍己烷，银的化合物，银离子，银粒子或其它金属的化合物、离子或粒子(例如金)中的至少一种。
在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包含抗血栓形成剂。
在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包含抗血小板剂、消炎剂、免疫调节剂或抗纤维化剂。
在一些实施方案中，所述导管至少部分地(例如完全或部分地)由聚氨酯构成。所述聚氨酯可以与位于所述导管之上的组合物(例如涂层形式的组合物)中的聚氨酯相同或不同。
在一些实施方案中，在所述导管至少部分地由聚氨酯构成的情况下，嘧啶类似物也引入构成所述导管的聚氨酯之中。所述引入可发生在将包含聚氨酯、纤维素聚合物或纤维素类衍生物聚合物和嘧啶类似物的组合物施用于或引于导管或其一部分之上的过程中，例如使用所述组合物涂覆导管或其一部分的过程中。
另一方面，本发明提供用于涂覆导管的组合物，该组合物包含：(a)聚氨酯、(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物、及(c)嘧啶类似物，其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶10至2∶1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效浓度。
在一些实施方案中，在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶2至1∶4，例如约1∶3。
在一些实施方案中，在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2％至40％，例如5％至25％或约15％至约20％。
在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素，嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷中的至少一种。
在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯与纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶2至1∶4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5％至25％。
在一些实施方案中，在所述组合物中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷。
在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素，嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷中的至少一种。
在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯与纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶2至1∶4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5％至25％。
在一些实施方案中，所述组合物还包含用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一溶剂、用于聚氨酯的第二溶剂和溶胀剂。
在一些实施方案中，在所述组合物中，用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一溶剂为MEK，用于聚氨酯的第二溶剂为DMAC，溶胀剂为THF。
在一些实施方案中，当在导管上形成涂层时，所述组合物以降低或抑制导管相关感染的有效量释放嘧啶类似物至少1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
另一方面，本申请提供一种试剂盒，该试剂盒包括本申请提供的抗感染器具和皮肤抗感染剂。
在一些实施方案中，所述试剂盒还包括局部麻醉剂。
另一方面，本申请提供本申请提供的所述抗感染器具的制造方法，该方法包括将组合物施用于或引于导管或其一部分之上，所述组合物包含(a)聚氨酯、(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物、及(c)嘧啶类似物，其中在涂层中第二聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶10至2∶1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
另一方面，本发明提供一种使用组合物涂覆导管或其一部分所制造的抗感染导管，所述组合物包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物和本申请提供的嘧啶类似物。
另一方面，本发明提供一种降低或抑制导管相关感染的方法，该方法包括将本申请提供的抗感染器具引入患者。
在一些实施方案中，导管相关感染为细菌定植、与导管相关的局部感染或与导管相关的血流感染。
附图说明
图1A是示例性三管腔中心静脉导管的顶视图，该导管可涂覆有本申请提供的抗感染涂覆组合物。该导管由具有TECOFLEX
Figure BPA00001239873900081
EG-85A-B20绿松石尖端(turquoise tip)的TECOFLEX
Figure BPA00001239873900082
EG-60D-B20主体组成。导管主体为20cm长，7-French，三管腔[16/18/18环规内径(ID)]，外径(OD)0.092±0.002”，并在距离远端10至20cm处每两厘米印有一个油墨标记。三个伸出部分通过绿松石PELLETHANE
Figure BPA00001239873900083
头端组件(hub assembly)连接在CVC三管腔主体上。各伸出部分连接在独立着色(黄色、无色、蓝色)的凹形鲁尔接头上。各凹形鲁尔接头由注射帽(injection cap)封闭。各自独立的伸出部分具有蓝色滑动压板(slide clamp)。导管主体整个20cm的长度覆盖有导管护套。
图1B是已在图1A中示出侧视图的三管腔中心静脉导管的轴部截面图。
图2A是未涂覆CVC的显微照片。
图2B是根据实施例2的方法涂覆有包含5-FU的组合物的CVC的显微照片。
图3示出了6批不同的5-FU CVC的5-FU体外释放曲线图。
图4示出了5-FU CVC和涂覆有较小剂量5-FU的CVC与Arrow CVC的持续抗菌活性对照图。
图5示出了相对于山羊CVC外植体的5-FU残留量绘出的PBS中的5-FU体外释放图。
具体实施方式
如本申请所用，术语“约”或“基本上由……组成”是指任意指出的结构、数值或范围的±15％以内。本申请所述的任意数值范围应当理解为包括该范围内的任意整数以及在适用的情况下(例如浓度值)该范围的分数部分，例如整数的十分之一和百分之一(除非另外指出)。
提供了包含嘧啶类似物的抗感染导管。嘧啶类似物存在于导管之上的组合物(例如涂层形式)中，该组合物还包含聚氨酯和纤维素类或纤维素衍生物聚合物。该组合物在本申请中可称为“含嘧啶类似物的聚合物组合物”。以适当的重量比组合的聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物使嘧啶类似物得以在导管植入患者之后在持续的一段时间内以降低或抑制导管相关感染的有效量释放。另外，还提供了用于制造所述抗感染导管的组合物(例如导管的涂覆组合物)和制造及使用所述抗感染导管的方法。
本申请提供的抗感染导管之上的聚合物组合物(例如涂层形式)可缓慢释放嘧啶类似物(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿嘧啶脱氧核苷)，从而提供与普通临床应用相比全身性影响明显降低的高药物浓度局部环境。聚合物组合物中的嘧啶类似物(例如5-FU、氟尿嘧啶脱氧核苷)的捕集延长了有效药物浓度能够在导管表面之上维持的时间长度。
本申请提供的抗感染导管之上的嘧啶类似物例如5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷针对广谱病菌(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两者)具有抗感染活性。另外，嘧啶类似物迄今为止还没有作为全身性抗生素或医院杀菌剂的临床应用，因而，产生对这类抗感染剂具有抗性的感染性微生物的风险极小，从而使得与使用传统抗生素时的情况相比感染控制的复杂性较低。使用5-FU涂覆中心静脉导管进行临床试验得到的结果进一步显示至少一些革兰氏阳性病菌对5-FU没有获得抗性。
含嘧啶类似物的聚合物组合物(例如涂层形式)可存在于导管的外(非管腔)表面、内(管腔)表面或所述两个表面之上。抗感染涂层存在于外表面之上抑制了微生物对导管的定植，所述微生物通常借助植入导管的局部皮肤穿透获以进入。这种细菌定植的降低可能对植入导管还具有减少生物膜负担的净效应，从而使得植入导管作为额外感染储存宿主的可能性更小。嘧啶类似物存在于导管的腔体表面之上或释放到导管的管腔之中可提供额外的益处。通常，内腔细菌生长(例如在导管的内壁之上或在出口处)起因于植入之后的数天中(例如7天)导管操作期间头端的污染。嘧啶类似物释放到导管的管腔之中可抑制导管内和/或出口处的细菌生长。
本发明的发明人发现：在一些实施方案中(例如当抗感染导管至少部分地(即完全或部分地)由聚氨酯构成时)，即使抗感染组合物(例如涂层形式)仅存在于导管的外表面之上，涂层中的嘧啶类似物(例如5-FU)也能够洗提到导管的管腔中。在这些实施方案中，由于仅在非管腔表面之上需要含嘧啶类似物的聚合物组合物(例如涂层形式)，因而与在管腔表面之上或同时在非管腔和管腔表面之上具有(例如涂覆)抗感染组合物的导管相比，所述导管的制造具有技术上的优势。首先，由于导管(例如中心静脉导管)通常具有多个管腔(例如2至5个管腔)，因而将抗感染组合物施用于或引入(即涂覆)多个内腔表面的内侧在技术上具有挑战性。其次，施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物的管腔可改变导管的物理性质。例如，内涂层的存在可改变管腔本身的尺寸，可改变流量，和/或可损害导管的柔韧性。再者，抗感染组合物的组分可与通过导管内部递送的输注物(infusate)相互作用。
在一些实施方案中，本发明提供在非管腔(外)表面之上具有抗感染组合物(例如涂层形式)的导管，该导管产生嘧啶类似物的双向洗脱(即沿着离开导管外表面的向外方向的洗脱以及进入导管管腔之中的洗脱)。由于这种导管的非管腔表面之上的聚合物组合物允许嘧啶类似物(例如5-FU、氟尿嘧啶脱氧核苷)洗脱到管腔之中，因而提供了内腔和出口抗菌保护。
治疗剂
用于提供抗感染导管的主要抗感染剂为嘧啶类似物。另外，抗感染导管可包含附加的抗感染剂(例如具有抗感染活性的化学治疗剂或者其它抗菌剂或抗真菌剂)和/或其它活性剂(例如抗血栓形成剂或抗纤维化剂)。
嘧啶类似物
用于提供抗感染导管的主要抗感染剂为嘧啶类似物。“嘧啶类似物”是指具有嘧啶环结构(1，3-二嗪)的化合物，所述嘧啶环结构被一个或多个原子或化学基团取代或者在其中的一个或多个碳上被氧化。
在一些实施方案中，嘧啶类似物在嘧啶环结构中的碳上包含卤素取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，嘧啶类似物在其嘧啶环结构的碳上包含至少一个F取代基并称为“氟嘧啶”。示例性氟嘧啶包括但不限于5-FU、5-FUdR(5-氟-尿嘧啶脱氧核苷；氟尿嘧啶脱氧核苷)、三磷酸氟尿嘧啶核苷(5-FUTP)、一磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(5-dFUMP)、5-氟胞嘧啶、5-氟胸腺嘧啶核苷、5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷、三氟尿苷和三氟胸腺嘧啶核苷。其它卤代嘧啶类似物包括但不限于5-溴尿嘧啶脱氧核苷(5-BudR)、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶脱氧核苷、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶脱氧核苷(5-IudR)、5-碘尿嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶和5-碘胞嘧啶。
在一些实施方案中，嘧啶类似物为尿嘧啶类似物。“尿嘧啶类似物”是指包含尿嘧啶环结构的化合物，所述尿嘧啶环结构被一个或多个原子或化学基团取代。在一些实施方案中，尿嘧啶类似物包含卤素取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，尿嘧啶类似物包含F取代基并称为“氟尿嘧啶类似物”。示例性氟尿嘧啶类似物包括但不限于5-FU、卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶脱氧核苷。这些示例性化合物具有如下结构：
Figure BPA00001239873900121
Figure BPA00001239873900122
Figure BPA00001239873900123
其它示例性嘧啶类似物具有如下结构：
Figure BPA00001239873900124
5-氟-2’-尿嘧啶脱氧核苷：R＝F
5-溴-2’-尿嘧啶脱氧核苷：R＝Br
5-碘-2’-尿嘧啶脱氧核苷：R＝I
嘧啶类似物的其它典型实例包括：5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)：3145-3146，1998)，具有1，4-氧杂庚环(oxaheteroepane)部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez et al.，Tetrahedron 54(43)：13295-13312，1998)，5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li，Anticancer Res.17(1A)：21-27，1997)，顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van der Wilt et al.，Br.J.Cancer 68(4)：702-7，1993)，环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，Can.J.Chem.70(4)：1162-9，1992)，A-OT-氟尿嘧啶(Zhang et al.，Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11)：513-15，1989)，N4-三甲氧基苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷和5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(Miwa et al.，Chem.Pharm.Bull.38(4)：998-1003，1990)，1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi et al.，J.Pharmacobio-Dun.3(9)：478-81，1980；Maehara et al.，Chemotherapy(Basel)34(6)：484-9，1988)，B-3839(Prajda et al.，In Vivo 2(2)：151-4，1988)，尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai et al.，Oncology 45(3)：144-7，1988)，1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko et al.，Mol.Pharmacol.31(3)：301-6，1987)，去氧氟尿苷(Matuura et al.，Oyo Yakuri 29(5)：803-31，1985)，5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(Bollag & Hartmann，Eur.J.Cancer 16(4)：427-32，1980)，1-乙酰基-3-O-甲苯酰基-5-氟尿嘧啶(Okada，Hiroshima J.Med.Sci.28(1)：49-66，1979)，5-氟尿嘧啶-m-甲酰基苯-磺酸盐(JP 55059173)，N′-(2-呋啶基)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)。
其它典型嘧啶类似物包括但不限于：阿糖胞苷(即胞嘧啶阿拉伯糖苷)；吉西他滨；5-氮杂胞嘧啶核苷；2’-脱氧-5-氮杂胞嘧啶核苷(地西他滨)；叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷；5-重氮尿嘧啶；4-氨基-2-(2-吡啶基)嘧啶(美国专利申请2003/0092718和美国专利7,015,228)；2，4-二氨基-5-(取代)嘧啶(美国专利4,232,023、4,415,574、4,515,948、4,587,341、4,587,342和4,590,271)；司他夫定；齐多夫定；三甲氧苄二氨嘧啶(Quinlivan et al.，FASEB J.14，2519-2524，2000)；噻唑并[4，5-d]嘧啶(Rida et al.，Pharmazie 51，927-931，1996；Balkan et al.，Arzneimittelforshung 51，839-842，2001；Ali et al.，Phosphorus，Sulfur，and Silicon and Related Elements 180，1909-1919，2005；Habib et al.，Arch.Pharm.Res.30，1511-1520，2007)；咪唑并[1，2-a]嘧啶；咪唑并[1，2-c]嘧啶；咪唑并[1，2-d]嘧啶；芳基咪唑并[1，2-a]嘧啶(Rival et al.，Eur.J.Med.Chem.26，13，1191；and Xu et al.，Chinese Chem.Lett.14，1002-1004，2003)；吡唑并[3，4-d]嘧啶(Ali et al.，J.Med.Chem.46，1824-1830，2003；Holla et al.，Bioorg.Med.Chem.14，2040-2047，2006；美国专利4,260,758；和美国专利申请2007/0004761)；咪唑并吡唑并嘧啶(Bhuiyan et al.，J.Appl.Sci.Res.1，218-222，2005)；吡唑并[1，5-a]嘧啶；呋喃嘧啶(Bhuiyan et al.，J.Appl.Sci.Res.1，218-222，2005)；呋喃[2，3-d]嘧啶(Dave and Shah，Molecules 7，554，2002；Bhuiyan et al.，Croat.Chem.Acta 78，633，2005；Janeba et al.，J.Med.Chem.48，4690，2005；Amblard et al.，Bioorg.Med.Chem.13，1239，2005；and Shaker，Arkivoc xiv，68-77，2006)；呋喃[3，2-e]咪唑并[1，2-c]嘧啶；三唑并[1，5-c]嘧啶；吡喃[2，3-d]嘧啶(Bedair et al.，Farmaco 56，965-973，2001；and Eid，et al.，Acta Pharm.54，13-26，2004)；金刚烷基嘧啶(Orzeszko et al.，Il Farmaco 59，929-937，2004)；噻吩并嘧啶(Bhuiyan et al.，Acta Pharm.56，441-450，2006；and Hassan et al.，Nucleosides，Nucleotides，Nucl.Acids 26，379-390，2007)；吡唑基嘧啶；苯亚甲基肼并嘧啶；三唑嘧啶；嘧啶磺胺(例如磺胺二甲嘧啶)；嘧啶硫醇(Abd El-Ghaffar et al.，Rev.Roum.Chim.46，535-542，2001)；取代的2，4-二(烷基氨基)嘧啶(国际专利申请公开WO 2005/011758和美国专利申请2006/0188453)；芳基嘧啶(美国专利5,002,951)；吡咯并[2，3-d]嘧啶；三唑并[4，3-a]嘧啶；吡啶并[2，3-d]嘧啶；色烯基甲基嘧啶二胺(美国专利申请2003/0144246和美国专利6,818,649)；嘧啶基甲基吲哚(美国专利申请2003/0119857和美国专利6,703,397)；氟达拉滨；克拉屈滨；5-氯苯乳清酸(该化合物和以下化合物出自Stone and Potter，Cancer Research 16，1033-1037，1956)；5-溴苯乳清酸；5-重氮苯乳清酸；2-苄基巯基-4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶；2-乙基巯基-4-氨基-5-氯甲基嘧啶；2-苄基巯基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶；2-乙氧基-4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶；和2-乙基巯基-4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶。与一些嘧啶类似物的制备和用途相关的进一步信息可获自：Ungureanu et al.，Ann.Pharm.Francaises 64，287-288，2006；美国专利4,092,472、4,237,289、4,315,932、5,213,972、5,959,100、6,670,368和6,969,714；Franklin and Snow，Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action，Springer，2005；和Padhy et al.，Heterocyclic Compounds：Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Pyrimidine Derivatives，ChemInform 34，28 Jul 2003。在一些实施方案中，嘧啶类似物可制成并用作抗病毒剂(美国专利申请2004/0068111；美国专利4,859,680、4,868,187、4,956,346、5,215,971、5,318,972、5,356,882、5,461,060、5,521,163、5,736,531、5,747,500、5,959,100、6,342,501、6,352,991、6,410,726、6,599,911、6,653,318、6,958,345、6,987,114、7,019,135和7,276,501)。在其它实施方案中，嘧啶类似物可制成并用作抗真菌剂(美国专利4,649,198、5,807,854和6,653,475)。含呋喃糖的嘧啶衍生物可以是一磷酸化的、二磷酸化的或三磷酸化的。
据信，嘧啶类似物例如氟嘧啶作为嘧啶的抗代谢物起到治疗剂的作用。
在一些实施方案中，嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶，一种准许用于治疗面部癌症和光化性或日光性角化病的化合物。该化合物目前准许以静脉注射、局部溶液和局部乳膏剂的形式使用。5-FU细胞内代谢为其活性形式，一磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUMP)。该活性形式通过抑制胸腺嘧啶核苷的正常生成来抑制真菌和细菌的DNA合成。5-FU的作用方式是造成胸腺嘧啶缺失，由此影响细菌细胞的复制并最终致使细菌细胞死亡。
对于那些复制较快并以较快速度吸收5-FU的细菌效果最为显著。5-FU是细胞循环时相特异性的，以S相对细胞进行作用。
如下述实施例所述，采用最小抑菌浓度(MIC)试验，证实了5-FU针对与导管感染相关的常见菌株具有抗菌活性。
在一些实施方案中，嘧啶类似物为氟尿嘧啶脱氧核苷，一种准许用于治疗癌，特别是结肠直肠癌的嘧啶类似物。该嘧啶类似物目前准许以静脉注射的方式使用。氟尿嘧啶脱氧核苷分解代谢为5-氟尿嘧啶并具有与5-氟尿嘧啶相同的作用方式。
在一些实施方案中，如通过例如本申请所述的微滴肉汤测定法所测，嘧啶类似物针对下述导管相关常见感染有机体中的至少一种具有小于或等于10-4M、10-5M、10-6M或10-7M中任一浓度的MIC：葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和化脓性链球菌)，肠道球菌(大肠杆菌)，革兰氏阴性需氧杆菌和绿脓假单胞菌。此外，嘧啶类似物在涂覆于导管之上或与导管相关时适宜以低于化学治疗应用中通常所用日剂量的10％、5％、1％、0.5％或0.1％的日剂量使用(Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics.Editors J.G.Hardman，L.L.Limbird.Consulting editor A.Goodman Gilman Tenth Edition.McGraw-Hill Medical publishing division.10th edition，2001，2148 pp.)。
在一些实施方案中，嘧啶类似物少量地溶于水。在其它一些实施方案中，嘧啶类似物溶于水、微溶于水或极微量地溶于水。水溶性依据在规定温度(例如于25℃)下溶剂1克药物(例如嘧啶类似物)所需的溶剂(例如水)量来表述并根据获自Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，21st edition，2006的下述表格来分类。
  描述性术语   1份溶质所需的溶剂份数
  极易溶   ＜1
  易溶   1-10
  可溶   10-30
  少量溶解   30-100
  微溶   100-1000
  极微溶   1000-10,000
  几乎不可溶或不可溶   ＞10,000
第二药剂
在一些实施方案中，本申请提供的抗感染导管可包含多种嘧啶类似物。例如，所述抗感染导管可包含5-氟尿嘧啶和/或另一种嘧啶类似物例如氟尿嘧啶脱氧核苷。在一些实施方案中，抗感染导管除了包含嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)以外还可包含一种或多种其它化学治疗剂，所述化学治疗剂在以比化学疗法所用浓度低的浓度使用时具有抗感染活性。在一些实施方案中，抗感染导管除了包含嘧啶类似物以外还可包含一种或多种抗感染剂以外的活性剂(例如抗血栓形成剂和抗血小板剂)，以助于使与导管植入物相关的附加并发症(例如静脉血栓形成)降至最低。
作为第二抗感染剂的化学治疗剂
嘧啶类似物以外的化学治疗剂可作为抗感染剂与嘧啶类似物组合使用，以提供抗感染导管。可与嘧啶类似物组合使用的示例性类别的化学治疗剂有尿嘧啶类似物、蒽环类抗生素、叶酸拮抗剂、足叶草毒素、喜树碱、羟基脲和铂络合物。
1.蒽环类抗生素
蒽环类抗生素具有下述结构通式，其中R基团可以是各种有机基团：
Figure BPA00001239873900181
根据美国专利5,594,158，适宜的R基团如下：R1为CH3或CH2OH；R2为柔红糖胺或H；R3和R4独立地为OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或衍生自这些的基团中的一种；R5为氢、羟基或甲氧基；以及R6-8均为氢。或者，R5和R6为氢，R7和R8为烷基或氢，反之亦然。
根据美国专利5,843,903，R1可以是结合肽。根据美国专利4,296,105，R5可以是与醚连接的烷基。根据美国专利4,215,062，R5可以是OH或与醚连接的烷基。R1还可以通过除C(O)以外的基团例如在其端部具有C(O)连接部分的烷基或支化烷基与蒽环类抗生素的环连接，例如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X为H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R2可替换性地为通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y为诸如苯环或取代苯环等基团。或者，R3可具有下述结构：
Figure BPA00001239873900182
其中R9为位于环平面以内或以外的OH，或者为二糖部分例如R3。R10可以是H或与诸如芳族基团、具有至少一个环氮的饱和或部分饱和5或6元杂环等基团一起形成仲氨(参见美国专利5,843,903)。或者，R10可衍生自氨基酸并具有-C(O)CH(NHR11)(R12)结构(其中R11为H)，或者与R12一起形成C3-4元烯烃基。R12可以是H、烷基、氨基烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。
示例性蒽环类抗生素为阿霉素、红必霉素、依达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。适宜的化合物具有下述结构：
Figure BPA00001239873900192
其它适宜的蒽环类抗生素为具有下述结构的氨茴霉素、米托蒽醌、美诺立尔、诺加霉素、阿克拉霉素A、橄榄霉素A、色霉素A3和普卡
Figure BPA00001239873900193
其它典型蒽环类抗生素包括：FCE 23762阿霉素衍生物(Quaglia et al.，J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994)，脂质体蒽环霉素(Zou et al.，J.Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport et al.，J.Controlled Release 58(2)：153-162，1999)，蒽环类二糖阿霉素类似物(Pratesi et al.，Clin.Cancer Res.4(11)：2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)阿霉素和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)阿霉素(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)：1109-1116，1998)，2-吡咯啉并阿霉素(Nagy et al.，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)，二糖阿霉素类似物(Arcamone et al.，J.Nat′l Cancer Inst.89(16)：1217-1223，1997)，4-脱甲氧基-7-O-[2，6-双去氧-4-O-(2，3，6-三去氧-3-氨基-α-L-来苏-己吡喃糖基)-α-L-来苏-己吡喃糖基]-阿霉素酮阿霉素二糖类似物(Monteagudo et al.，Carbohydr.Res.300(1)：11-16，1997)，2-吡咯啉并阿霉素(Nagy et al.，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.94(2)：652-656，1997)，吗啉基阿霉素类似物(Duran et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)：210-216，1996)，烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸阿霉素衍生物(Seitz et al.，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)，头孢菌素阿霉素衍生物(Vrudhula et al.，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)，阿霉素(Solary et al.，Int.J.Cancer 58(1)：85-94，1994)，甲氧基吗啉并阿霉素衍生物(Kuhl et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)：10-16，1993)，(6-马来亚氨己酰基)腙阿霉素衍生物(Willner et al.，Bioconjugate Chem.4(6)：521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)阿霉素(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)，FCE 23762甲氧基吗啉基阿霉素衍生物(Ripamonti et al.，Br.J.Cancer 65(5)：703-7，1992)，N-羟基琥珀酰亚胺酯阿霉素衍生物(Demant et al.，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)：83-90，1991)，聚脱氧核苷酸阿霉素衍生物(Ruggiero et al.，Biochim.Biophys.Acta 1129(3)：294-302，1991)，吗啉基阿霉素衍生物(EPA 434960)，米托蒽醌阿霉素类似物(Krapcho et al.，J.Med.Chem.34(8)：2373-80.1991)，AD198阿霉素类似物(Traganos et al.，Cancer Res.51(14)：3682-9，1991)，4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基阿霉素(Horton et al.，Drug Des.Delivery 6(2)：123-9，1990)，4′-表阿霉素(Drzewoski et al.，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)：159-65，1988；Weenen et al.，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.20(7)：919-26，1984)，烷化氰基吗啉基阿霉素衍生物(Scudder et al.，J.Nat′l Cancer Inst.80(16)：1294-8，1988)，脱氧二氢碘阿霉素(EPA 275966)、多柔比星(Kalishevskaya et al.，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)：21-7，1988)，4′-脱氧阿霉素(Schoelzel et al.，Leuk.Res.10(12)：1455-9，1986)，4-脱甲氧基-4′-o-甲基阿霉素(Giuliani et al.，Proc.Int.Congr.Chemother.16：285-70-285-77，1983)、3′-脱氨基-3′-羟基阿霉素(Horton et al.，J.Antibiot.37(8)：853-8，1984)，4-脱甲氧基阿霉素类似物(Barbieri et al.，Drugs Exp.Clin.Res.10(2)：85-90，1984)，N-L-亮氨酰阿霉素衍生物(Trouet et al.，蒽环类抗生素(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81，1983)，3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)阿霉素衍生物(美国4,314,054)，3′-脱氨基-3′-(4-吗啉基)阿霉素衍生物(美国4,301,277)，4′-脱氧阿霉素和4′-o-甲基阿霉素(Giuliani et al.，Int.J.Cancer 27(1)：5-13，1981)，糖苷配基阿霉素衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)：1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 1468：20，1995)，MX-2(Pharma Japan 1420：19，1994)，4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘阿霉素(EP 275966)，吗啉基阿霉素衍生物(EPA 434960)，3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)阿霉素衍生物(美国4,314,054)，阿霉素-14-戊酸盐，吗啉基阿霉素(美国5,004,606)，3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基阿霉素，3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢阿霉素，(3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)红必霉素，3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢红必霉素，3′-脱氨基-3′-(4″-吗啉基-5-亚氨基阿霉素及衍生物(美国4,585,859)，3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)阿霉素衍生物(美国4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)阿霉素衍生物(美国4,301,277)。
2.叶酸拮抗剂
在一些实施方案中，叶酸拮抗剂可与嘧啶类似物组合使用，以提供抗感染导管。示例性叶酸拮抗剂包括甲氨蝶呤或其衍生物或类似物，例如依达曲沙、曲美沙特、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲叶酸、雷替曲塞和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有下述结构通式：
Figure BPA00001239873900221
等同的R基团可选自有机基团，特别是美国专利5,166,149和5,382,582中提出的那些基团。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R3′可以是H或烷基例如CH3，R4可以是单键或NR，其中R为H或烷基。R5，6，8可以是H、OCH3，或者可以是卤素或氢基团。R7为下述结构通式的侧链：
Figure BPA00001239873900222
其中对于甲氨蝶呤n＝1，对于蝶罗呤n＝3。侧链中的羧基可以酯化或形成盐例如Zn2+盐。R9和R10可以是NH2或者可以是烷基取代的。
一些叶酸拮抗剂化合物具有下述结构：
Figure BPA00001239873900231
Figure BPA00001239873900232
Figure BPA00001239873900233
雷替曲塞
其它典型实例包括：6-S-氨酰氧基甲基巯基嘌呤衍生物(Harada et al.，Chem.Pharm.Bull.43(10)：793-6，1995)，6-巯基嘌呤(6-MP)(Kashida et al.，Biol.Pharm.Bull.18(11)：1492-7，1995)，7，8-聚甲烯咪唑并-1，3，2-二吖磷英(Nilov et al.，Mendeleev Commun.2：67，1995)，咪唑硫嘌呤(Chifotides et al.，J.Inorg.Biochem.56(4)：249-64，1994)，甲基-D-吡喃葡萄糖苷巯基嘌呤衍生物(Da Silva et al.，Eur.J.Med.Chem.29(2)：149-52，1994)和s-炔基巯基嘌呤衍生物(Ratsino et al.，Khim.-Farm.Zh.15(8)：65-7，1981)，含有二氢吲哚环和改性鸟氨酸或谷氨酸的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka et al.，Chem.Pharm.Bull.45(7)：1146-1150，1997)，含有烷基取代苯环C的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka et al.，Chem.Pharm.Bull.44(12)：2287-2293，1996)，含有苯并
Figure BPA00001239873900241
嗪或苯并噻嗪部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka et al.，J.Med.Chem.40(1)：105-111，1997)，10-脱硝基氨基蝶呤类似物(DeGraw et al.，J.Med.Chem.40(3)：370-376，1997)，5-脱硝基氨基蝶呤和5，10-二脱硝基氨基蝶呤甲氨蝶呤类似物(Piper et al.，J.Med.Chem.40(3)：377-384，1997)，含有二氢吲哚部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka et al.，Chem.Pharm.Bull.44(7)：1332-1337，1996)，亲脂性酰胺甲氨蝶呤衍生物(Pignatello et al.，World Meet.Pharm.Biopharm.Pharm.Technol.，563-4，1995)，L-苏-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和含有DL-3，3-二氟谷氨酸的氨基蝶呤类似物(Hart et al.，J.Med.Chem.39(1)：56-65，1996)，甲氨蝶呤四氢喹唑啉类似物(Gangjee，et al.，J.Heterocycl.Chem.32(1)：243-8，1995)，N-(α-氨酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung et al.，Pteridines 3(1-2)：101-2，1992)、生物素甲氨蝶呤衍生物(Fan et al.，Pteridines 3(1-2)：131-2，1992)，D-谷氨酸或D-鞘氨醇，苏-4-氟谷氨酸甲氨蝶呤类似物(McGuire et al.，Biochem.Pharmacol.42(12)：2400-3，1991)，β，γ-甲烷甲氨蝶呤类似物(Rosowsky et al.，Pteridines 2(3)：133-9，1991)，10-脱硝基氨基蝶呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis et al.，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1027-30，1989)，γ-四唑甲氨蝶呤类似物(Kalman et al.，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung et al.，Heterocycles 28(2)：751-8，1989)，氨基蝶呤的间异构体和正异构体(Rosowsky et al.，J.Med.Chem.32(12)：2582，1989)，羟甲基甲氨蝶呤(DE 267495)，γ-氟甲氨蝶呤(McGuire et al.，Cancer Res.49(16)：4517-25，1989)，聚谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kumar et al.，Cancer Res.46(10)：5020-3，1986)，偕-二膦酸酯甲氨蝶呤类似物(WO 88/06158)，α-和γ-取代的甲氨蝶呤类似物(Tsushima et al.，Tetrahedron 44(17)：5375-87，1988)，5-甲基-5-脱硝基甲氨蝶呤类似物(4,725,687)，Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky et al.，J.Med.Chem.31(7)：1332-7，1988)，8-脱硝基甲氨蝶呤类似物(Kuehl et al.，Cancer Res.48(6)：1481-8，1988)，阿西维辛甲氨蝶呤类似物(Rosowsky et al.，J.Med.Chem.30(8)：1463-9，1987)，聚合顺铂甲氨蝶呤衍生物(Carraher et al.，Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)：311-24，1987)，甲氨蝶呤-γ-十四酰基磷脂酰基乙醇胺(Kinsky et al.，Biochim.Biophys.Acta 917(2)：211-18，1987)，甲氨蝶呤聚谷氨酸盐类似物(Rosowsky et al.，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：985-8，1986)，聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kisliuk et al.，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：989-92，1986)，脱氧尿嘧啶核苷酸甲氨蝶呤衍生物(Webber et al.，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：659-62，1986)，碘乙酰基赖氨酸甲氨蝶呤类似物(Delcamp et al.，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.：Chem.，Biol.Clin.Aspects：807-9，1986)，含有2，ω-二氨基链烷酸的甲氨蝶呤类似物(McGuire et al.，Biochem.Pharmacol.35(15)：2607-13，1986)，聚谷氨酸盐甲氨蝶呤衍生物(Kamen & Winick，Methods Enzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)：339-46，1986)，5-甲基-5-脱硝基类似物(Piper et al.，J.Med.Chem.29(6)：1080-7，1986)，喹唑啉甲氨蝶呤类似物(Mastropaolo et al.，J.Med.Chem.29(1)：155-8，1986)，吡嗪甲氨蝶呤类似物(Lever & Vestal，J.Heterocycl.Chem.22(1)：5-6，1985)、磺基丙氨酸和homocysteic acid甲氨蝶呤类似物(4,490,529)，γ-叔丁基甲氨蝶呤酯(Rosowsky et al.，J.Med.Chem.28(5)：660-7，1985)，氟化甲氨蝶呤类似物(Tsushima et al.，Heterocycles 23(1)：45-9，1985)，叶酸甲氨蝶呤类似物(Trombe，J.Bacteriol.160(3)：849-53，1984)，二氧磷基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.19(3)：267-73，1984)，聚(L-赖氨酸)甲氨蝶呤轭合物(Rosowsky et al.，J.Med.Chem.27(7)：888-93，1984)、二赖氨酸和三赖氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，J.Org.Chem.49(7)：1305-9，1984)，7-羟基甲氨蝶呤(Fabre et al.，Cancer Res.43(10)：4648-52，1983)，聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤类似物(Piper & Montgomery，Adv.Exp.Med.Biol.，163(Folyl Antifolyl Polyglutamates)：95-100，1983)，3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Yu，J.Med.Chem.26(10)：1448-52，1983)，重氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤类似物(Gangjee et al.，J.Pharm.Sci.71(6)：717-19，1982)，10-炔丙基氨基蝶呤和烷基甲氨蝶呤同族体(Piper et al.，J.Med.Chem.25(7)：877-80，1982)，甲氨蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin et al.，JNCI 66(3)：523-8，1981)，聚谷氨酸盐甲氨蝶呤衍生物(Galivan，Mol.Pharmacol.17(1)：105-10，1980)，卤代甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI 58(4)：J955-8，1977)，8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky et al.，J.Med.Chem.20(10)：J1323-7，1977)，7-甲基甲氨蝶呤衍生物和二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Chen，J.Med.Chem.17(12)：J1308-11，1974)，亲脂性甲氨蝶呤衍生物和3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky，J.Med.Chem.16(10)：J1190-3，1973)，脱硝基甲氨蝶呤类似物(Montgomery et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.186：J227-34，1971)，MX068(Pharma Japan，1658：18，1999)和磺基丙氨酸和半胱氨酸甲氨蝶呤类似物(EPA 0142220)。
据信，这些化合物作为叶酸的抗代谢物。
3.足叶草霉素
在一些实施方案中，足叶草霉素可与嘧啶类似物组合使用以提供抗感染导管。示例性的该类化合物包括具有下述结构的足叶乙苷或替尼泊甙：
Figure BPA00001239873900271
足叶草霉素的其它典型实例包括：Cu(II)-VP-16(足叶乙苷)络合物(Tawa et al.，Bioorg.Med.Chem.6(7)：1003-1008，1998)，含有吡咯羧脒基的足叶乙苷类似物(Ji et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.7(5)：607-612，1997)，4β-氨基足叶乙苷类似物(Hu，University of North Carolina Dissertation，1992)，γ-内酯环-改性的芳基氨基足叶乙苷类似物(Zhou et al.，J.Med.Chem.37(2)：287-92，1994)，N-葡糖足叶乙苷类似物(Allevi et al.，Tetrahedron Lett.34(45)：7313-16，1993)，足叶乙苷A-环类似物(Kadow et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(1)：17-22，1992)，4′-脱羟基-4′-甲基足叶乙苷(Saulnier et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(10)：1213-18，1992)，摆环足叶乙苷类似物(Sinha et al.，Eur.J.Cancer 26(5)：590-3，1990)和E-环脱氧足叶乙苷类似物(Saulnier et al.，J.Med.Chem.32(7)：1418-20，1989)。
据信这些化合物作为局部异构酶II抑菌剂和/或DNA裂解剂。
4.喜树碱
在一些实施方案中，喜树碱或其类似物或衍生物可与嘧啶组合使用以提供抗感染导管。喜树碱具有下述结构通式：
在该结构中，X通常为O，但也可为其它基团，例如在21-内酰胺衍生物的情况下为NH。R1通常为H或OH，但也可为其它基团，例如端部羟基化的C1-3链烷。R2通常为H或包含氨基的基团例如(CH3)2NHCH2，但也可为其它基团，例如NO2、NH2、卤素(例如美国专利5,552,156中所披露)或包含这些基团的短链烷。R3通常为H或短链烷基例如C2H5。R4通常为H，但也可为其它基团，例如带有R1的亚甲基二氧基。
示例性喜树碱化合物包括：拓扑替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲基二氧喜树碱、SN-38、9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。所述示例性化合物具有下述结构：
Figure BPA00001239873900282
            R1           R2            R3
喜树碱：    H            H             H
拓扑替康：  OH           (CH3)2NHCH2   H
SN-38：     OH           H             C2H5
X：对于大多数类似物为O，对于21-内酰胺类似物为NH
此处示出喜树碱具有五个环。为获得最大的活性和最小的毒性，标记为E的环必须是完整的。
据信喜树碱起到局部异构酶I抑菌剂和/或DNA裂解剂的作用。
5.羟基脲
在一些实施方案中，羟基脲可与嘧啶类似物组合使用以提供抗感染导管。羟基脲具有下述结构通式：
Figure BPA00001239873900291
例如在美国专利6,080,874中披露了适宜的羟基脲，其中R1为：
R2为具有1-4个碳的烷基，R3为H、酰基、甲基、乙基及其混合物中的一种，例如甲基醚。
例如在美国专利5,665,768中披露了其它适宜的羟基脲，其中R1为环链烯基，例如N-[3-[5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-环戊烯-1-基]N-羟基脲，R2为H或具有1-4个碳的烷基，R3为H，X为H或阳离子。
例如在美国专利4,299,778中披露了其它适宜的羟基脲，其中R1为被一个或多个氟原子取代的苯基，R2为环丙基，R3和X为H。
例如在美国专利5,066,658中披露了其它适宜的羟基脲，其中R2和R3与相邻的氮一同形成：
Figure BPA00001239873900293
其中m为1或2，n为0-2，Y为烷基。
一方面，羟基脲具有下述结构：
Figure BPA00001239873900301
羟基脲
据信这些化合物通过抑制DNA合成来发挥作用。
6.铂络合物
在一些实施方案中，铂络合物可与嘧啶类似物组合使用，以提供抗感染导管。通常，适宜的铂络合物可以为Pt(II)或Pt(IV)的络合物并具有下述基本结构：
Figure BPA00001239873900302
其中X和Y为阴离子离去基团，例如硫酸根、磷酸根、羧酸根和卤素，R1和R2为烷基、胺、氨基烷基，可任意被进一步取代并且为碱惰性或桥连基团。对于Pt(II)络合物，Z1和Z2不存在。对于Pt(IV)，Z1和Z2可以是阴离子基团，例如卤素、羟基、羧酸根、酯基、硫酸根或磷酸根。例如，参见美国专利4,588,831和4,250,189。
适宜的铂络合物可包含多个Pt原子。例如参见美国专利5,409,915和5,380,897。例如下述类型的二铂和三铂络合物：
Figure BPA00001239873900311
示例性铂化合物为具有下述结构的顺铂、卡铂、奥沙利铂和米铂：
Figure BPA00001239873900312
其它典型的铂化合物包括：(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi et al.，Arch.Pharmacal Res.22(2)：151-156，1999)，顺式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧]1，2，4[三唑[1，5-a]嘧啶)2](Navarro et al.，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)，[Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin et al.，Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga et al.，Pharm.Sci.3(7)：353-356，1997)，Pt(II)…Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Navarro et al.，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga et al.，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)，含有间苯二胺配位体的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)，反式，顺式-[Pt(OAc)2I2(en)](Kratochwil et al.，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)，含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配位体(含硫氨基酸和谷胱甘肽)的顺铂类似物(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)，顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin et al.，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)，顺式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5′-取向异构体(Dunham & Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)，含有螯合二胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，J.Pharm.Sci.84(7)：819-23，1995)，1，2-二芳基乙二胺配位体顺铂类似物(Otto et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.121(1)：31-8，1995)，(乙二胺)合铂(II)络合物(Pasini et al.，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4：579-85，1995)，CI-973顺铂类似物(Yang et al.，Int.J.Oncol.5(3)：597-602，1994)、顺式-二胺二氯合铂(II)及其类似物顺式-1，1-环丁烷二羧酸合(2R)-2-甲基-1，4-丁烷二胺合铂(II)和顺式-二胺(乙二醇)合铂(Claycamp & Zimbrick，J.Inorg.Biochem.26(4)：257-67，1986；Fan et al.，Cancer Res.48(11)：3135-9，1988；Heiger-Bernays et al.，Biochemistry 29(36)：8461-6，1990；Kikkawa et al.，J.Exp.Clin.Cancer Res.12(4)：233-40，1993；Murray et al.，Biochemistry 31(47)：11812-17，1992；Takahashi et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)：31-5，1993)，顺式-胺-环己基胺-二氯合铂(II)(Yoshida et al.，Biochem.Pharmacol.48(4)：793-9，1994)，偕-二膦酸盐顺铂类似物(FR 2683529)，(内消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羟基苯基)乙二胺)二氯合铂(II)(Bednarski et al.，J.Med.Chem.35(23)：4479-85，1992)，包含束缚链丹酰基的顺铂类似物(Hartwig et al.，J.Am.Chem.Soc.114(21)：8292-3，1992)，铂(II)聚胺(Siegmann et al.，Inorg.Met.-Containing Polym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)，顺式-(3H)二氯(乙二胺)合铂(II)(Eastman，Anal.Biochem.197(2)：311-15，1991)，反式-二氨合二氯铂(II)和顺式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Bellon & Lippard，Biophys.Chem.35(2-3)：179-88，1990)，3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯合铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷庚铂(II)(Oswald et al.，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.64(1)：41-58，1989)，二氨羧铂(EPA 296321)，含有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配位体的铂类似物(Wyrick & Chaney，J.Labelled Compd.Radiopharm.25(4)：349-57，1988)，氨基烷基氨基蒽醌衍生的顺铂类似物(Kitov et al.，Eur.J.Med.Chem.23(4)：381-3，1988)，螺铂、卡铂、异丙铂和JM40铂类似物(Schroyen et al.，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.24(8)：1309-12，1988)，含有二合配位体叔二胺的顺铂衍生物(Orbell et al.，Inorg.Chim.Acta 152(2)：125-34，1988)，铂(II)、铂(IV)(Liu & Wang，Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1)：35-41，1986)，顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸-)合铂(II)(卡铂，JM8)和乙二胺合庚铂(II)(JM40)(Begg et al.，Radiother.Oncol.9(2)：157-65，1987)，JM8和JM9顺铂类似物(Harstrick et al.，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)，(NPr4)2((PtCl4).顺式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6：443-5，1987)，脂族三羧酸铂络合物(EPA 185225)和顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)合铂(II)络合物(Pasini & Bersanetti，Inorg.Chim.Acta 107(4)：259-67，1985)。据信，这些化合物通过与DNA结合来发挥作用，即作为DNA的烷化剂。
其它第二抗感染剂
除了上述作为第二抗感染剂的化学治疗剂以外，其它抗感染剂也可与嘧啶类似物组合使用，以提供抗感染导管。这种抗感染剂可以是抗菌剂或抗真菌剂。示例性抗菌剂包括抗生素(即体内消灭微生物的制剂)、有效对抗革兰氏阳性菌的制剂、有效对抗革兰氏阴性菌的制剂、消毒剂(即消灭非活体目标上发现的微生物的制剂)和防腐剂(即杀灭或抑制外体表上微生物生长的制剂)。防腐剂包括杀菌剂(即能够消灭微生物的制剂)和抑菌剂(即能够避免或抑制细菌生长的制剂)。
可与嘧啶类似物组合使用的抗感染剂包括但不限于银化合物(例如氯化银、硝酸银、氧化银)，银离子，银粒子，金化合物(例如氯化金、金诺芬)，金离子，金粒子，碘，聚乙烯吡啶酮/碘，双氯苯双胍己烷，2-p-磺胺酰苯胺乙醇，4，4′-磺酰二苯胺，4-磺胺基水杨酸，醋地砜，乙酰砜，氨丁卡霉素，阿莫西林，两性霉素B，氨必西林，阿帕西林，阿哌环素，阿泊拉霉素，阿贝卡星，阿扑西林，叠氮氯霉素，阿奇霉素，氨曲南，杆菌肽素，班贝霉素类，比阿培南，溴莫卜宁，丁酰苷菌素，卷曲霉素，羧苄青霉素，碳霉素，卡芦莫南，塞弗络星，头孢孟多，头孢卡品，头孢布宗，头孢克定，头孢地尼，头孢妥仑匹酯，头孢匹美，头孢他美，头孢克肟，头孢甲肟(cefinenoxime)，头孢米诺，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，氨噻亏头孢菌素，头孢替坦，头孢替安，头孢唑兰，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗，头孢丙烯，头孢沙定，头孢他啶，头孢特伦，头孢布烯，头孢曲松，头孢唑南，头孢氨苄，氨基苯乙酰头孢菌素，头孢霉菌素C，塞发莱定，氯霉素，氯四环素，环丙沙星，克拉霉素，克林沙星，氯洁霉素，氯摩四环素，黏菌素，环青霉素，氨苯砜，地美环素，地百里砜，地贝卡星，二氢链霉素，地红霉素，强力霉素，依诺沙星，结核放线菌素，依匹西林，红霉素，氟氧头孢，福提霉素，庆大霉素类，葡糖砜苯丙砜，短杆菌肽S，短杆菌肽类，格帕沙星，胍甲环素，海他西林，亚胺培南，异帕米星，交沙霉素，卡那霉素类，白霉素类，洁霉素，洛美沙星，光明霉素，赖甲四环素，甲氯环素，美罗培南，甲烯土霉素，小诺米星，麦迪霉素类，二甲胺四环素，拉氧头孢，莫匹罗星，那氟沙星，游霉素，新霉素，奈替米星，诺氟沙星，竹桃霉素，土霉素，p-磺胺酰苄胺，帕尼培南，巴龙霉素，帕珠沙星，青霉素N，匹哌环素，吡哌酸，多粘菌素，伯霉素，喹那西林，核糖霉素，利福酰胺，利福平，利福霉素SV，利福喷汀，利福昔明，瑞斯托菌素，利替培南，罗他霉素，罗利环素，rosaramycin，罗红霉素，水杨基偶氮磺胺二甲嘧啶，山环素，西苏霉素，司帕沙星，奇霉素，螺旋霉素，链霉素，琥珀氨苯砜，磺胺柯衣酸，磺胺洛西酸，磺胺柯衣定，磺胺酸，阿地砜，替考拉宁，替马沙星，替莫西林，四环素，四氧普林，甲砜氯霉素，噻唑砜，硫链丝菌素，替卡西林，替吉莫南，拖布拉霉素，三氟沙星，三甲氧苄二氨嘧啶，丙大观霉素，曲氟沙星，结核放线菌素，万古霉素，重氮丝氨酸，杀念珠菌素类，氯酚甘油醚，制皮菌素，菲律宾菌素，制霉色基素，美帕曲星，制霉菌素，寡霉素类，环丙氟哌酸，诺氟沙星，氧氟沙星，培氟沙星，依诺沙星，罗索沙星，氨氟沙星，氟罗沙星，temafloaxcin，洛美沙星，真菌霉素A或杀结核菌素，等等。
嘧啶类似物还可与一种或多种已知抗击革兰氏阴性菌生长的抗生素组合。可用于对抗革兰氏阴性菌的抗生素包括：阿莫西林、氨必西林、阿奇霉素、氨曲南、头孢匹美、头孢克肟、头孢曲松、头孢菌素C、氯霉素、环丙沙星、氯洁霉素、强力霉素、红霉素、亚胺培南、美罗培南、利福平、奇霉素、链霉素、四环素、托布拉霉素和三甲氧苄二氨嘧啶。
在一些实施方案中，嘧啶类似物可与一种或多种消毒剂组合，所述消毒剂包括但不限于：AgNO3(硝酸银)、BAKCl(苯扎氯铵)、BenthonCl(苄索氯铵)、BenzChlPheno(苄基对氯酚)、溴硝醇(2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇)、CetPyrCl(氯化十六烷吡啶)、双氯苯双胍己烷(1，1’-六亚甲基双[-(对氯苯基)双胍])、Proxel(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)、三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)和Vantocil(盐酸聚(六亚甲基双胍))。
在一些实施方案中，嘧啶类似物可与一种或多种抗生素制剂组合，所述抗生素制剂包括但不限于：杆菌肽素、头孢菌素C、硝酸咪康唑、硫酸新霉素、诺氟沙星、磷霉素、硫酸多粘菌素B和利福平。
在一些实施方案中，嘧啶类似物可与两种消毒剂的组合、两种抗生素制剂的组合、或消毒剂和抗生素制剂的组合而组合。这种组合包括但不限于：AgNO3和三氯生的组合、拌棉醇和BAKCl的组合、拌棉醇和HBAK(苄烷铵肝素络合物)的组合、拌棉醇和三氯生的组合、拌棉醇和Vantocil的组合、三氯生和磷霉素的组合。
在一些实施方案中，嘧啶类似物可与防腐剂组合。可使用的防腐剂包括但不限于：醇类，例如乙醇、1-丙醇和异丙醇；醛类，例如戊二醛、甲醛、甲醛释放剂、邻苯二醛；酰替苯胺类，例如三氯苯脲(TCC；3，4，4’-三氯二苯脲)；双胍类，例如双氯苯双胍己烷、盐酸聚(六亚甲基双胍)；拌棉醇，例如2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇；二脒类，例如普罗帕脒(4，4-二氨基二苯氧基丙烷)、双溴丙脒(2，2-二溴-4，4-二脒基尔苯氧基丙烷)；卤素释放剂，例如次氯酸钠、二氧化氯、二氯异氰尿酸钠；银化合物，例如硝酸银、磺胺嘧啶银；过氧化物，例如过氧化氢、过乙酸；酚类，例如苯酚、邻苯基苯酚、苄基对氯苯酚、氯甲酚；双酚类，例如三氯生、六氯酚；四元化合物，例如苯扎氯铵、苯索氯铵、氯化十六烷吡啶、溴化十六烷三甲基铵、氯化十六烷吡啶。
在一些实施方案中，嘧啶类似物可与抗真菌剂组合。可使用的抗真菌剂包括但不限于：两性霉素、米卡芬净、卡泊芬净(Cancidas，MK-0991)、咪康唑、V-棘球白素、制霉菌素、氟康唑(Diflucan)、泊沙康唑、氟胞嘧啶(Ancobon)、雷夫康唑、灰黄霉素、特比萘芬、哈霉素、伏立康唑(Vfend)、伊曲康唑(Sporanox)、甲酮康唑。可与嘧啶类似物组合使用的抗感染剂的其它实例包括季铵和其它生物杀伤剂。
其它第二药剂
抗感染导管可包含除抗感染剂以外的活性剂。根据导管的目标用途，可能需要附加活性剂。例如，血栓形成和血栓性静脉炎是与植入血管导管相关的常见并发症。因而，血管导管除包含嘧啶类似物(含有或不含有第二抗感染剂)以外还可包含抗血栓形成剂，即用于治疗或防止血栓形成的制剂。示例性类别的抗血栓形成剂包括：抗凝血剂、抗凝集剂、溶解血栓剂、抗凝剂、抗血小板剂和其它抗血栓形成剂。这些制剂可单独使用或组合使用。
在示例性实施方案中，抗血栓形成剂为溶解血栓剂，即溶解血凝块的制剂。溶解血栓剂例如包括：酶类，如纤维蛋白酶；血纤维蛋白溶酶原激活剂，如t-PA(阿替普酶，activase)、瑞替普酶(retavase)、替奈普酶(TNKase)、阿尼普酶(eminase)、血纤维蛋白溶酶、溶栓酶(kabikinase，streptase)、单链尿激酶、尿激酶(abbokinase)和沙芦普酶；丝氨酸肽链内切酶，如安克洛酶、阿法达贝泊汀/蛋白质C和血纤维蛋白溶酶。
在其它示例性实施方案中，抗血栓形成剂为抗凝血剂，即防止血凝固的制剂。抗凝血剂例如包括：维他命K拮抗剂、肝素、肝素衍生物、肝素相关化合物和直接凝血酶抑制因子。
维他命K拮抗剂的实例包括：醋硝香豆醇、氯茚二酮、杀鼠迷、双香豆素、敌鼠、二痉香豆素乙酸乙酯、苯丙香豆醇、苯茚酮、噻氯香豆素和丙酮苄羟香豆素(可密定)。
肝素、肝素的衍生物和相关化合物可称为肝素类。肝素类制剂的实例包括：抗凝血酶III，达那肝素，肝素，舒洛地特，低分子量肝素(LMWH)例如贝米肝素、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素和亭扎肝素。相关制剂为磺达肝素，即肝素中与抗凝血酶结合的五糖构成的合成糖。
其它肝素相关化合物包括与季铵化合物反应的肝素，例如苯扎氯铵、三十二烷基甲基氯化铵、氯化十六烷吡啶、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵。例如，参见授予Whitbourne等人的美国专利5,525,348和5,069,899，在此引入其全部内容作为参考。
直接凝血酶抑制因子的实例包括：阿加曲班、比伐卢定、达比加群酯、地西卢定、水蛭素、重组水蛭素、来匹卢定、美拉加群和希美加群(EXANTA
Figure BPA00001239873900381
)。
在其它示例性实施方案中，抗血栓形成剂为抗血小板剂，即降低血小板凝聚并抑制血栓形成的制剂。抗血小板剂的实例包括：环氧化酶抑制剂(例如Celecoxib)、乙酰水杨酸(阿司匹林)、腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)受体抑制剂、氯吡格雷(Plavix)、噻氯匹定(Ticlid)、磷酸二酯酶抑制剂、西洛他唑(Pletal)、腺苷再摄取抑制剂、前列腺环素如依前列醇及类似物、潘生丁(Persantine)、右旋糖苷、苯磺唑酮(Anturane)、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(包括单克隆抗体和鼠科-人类嵌合抗体如阿昔单抗(ReoPro))、合成肽类例如埃替非巴肽(Integrilin)、合成非肽类例如替罗非班(Aggrastat)。其它实例包括：阿洛泼林、地他唑、卡巴匹林钙、氯克罗曼、吲哚布芬、吡考他胺、普拉格雷、三氟醋铆酸和前列腺素类似物(例如贝前列素、前列腺环素、伊洛前列素和曲前列素)。
其它抗血栓形成剂的实例包括：去纤苷酸、硫酸皮肤素、利伐沙班、氨基己酸、cilastagel、伐哌前列素、血管抑肽、促血栓素抑制剂、抗凝血酶和合成抗凝血酶。
在一些实施方案中，消炎剂可包含在本申请提供的抗感染导管中。示例性消炎剂包括：地塞米松、可的松、氟氢可的松、强的松、强的松龙、6α-甲基强的松龙、醋酸去炎松、倍他米松和阿司匹林。
在一些实施方案中，免疫调节剂可包含在本申请提供的抗感染导管中。示例性免疫调节剂包括：雷帕霉素、依维莫司、ABT-578、硝基咪唑硫嘌呤、叠氮红霉素、雷帕霉素的类似物(包括他克莫司及其衍生物(例如EP 0184162B1和美国专利6,258,823中披露的那些)和依维莫司及其衍生物(例如美国专利5,665,772))。
在一些实施方案中，抗纤维化剂可包含在本申请提供的抗感染导管中。示例性抗纤维化剂包括：紫杉醇、多西他赛、雷帕霉素、依维莫司、他克莫司、埃博霉素A或B、盘皮海绵内酯、氧化氘(D2O)、己二醇、杀结核菌素、LY290181、氟化铝、乙二醇双(丁二酸N-羟基琥珀酰亚胺酯)、甘氨酸乙酯、喜树碱或它们的组合。抗纤维化剂的其它实例可见美国专利申请公开20050208095和PCT申请公开WO 2006/135479。在此引入这些公开文件中有关抗纤维化剂的部分作为参考。
抗感染组合物
另一方面，本发明提供用于施用于或引入(例如涂覆)导管的抗感染组合物，所述组合物包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效浓度存在于涂层中。
本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)使有效量的嘧啶类似物例如5-FU和/或氟尿嘧啶脱氧核苷能够施用于或引于(例如涂覆于)导管之上。另外，所述组合物中的聚合物使嘧啶类似物能够在持续的一段时间内以有效浓度从导管上的组合物(例如涂层形式)中释放出来。此外，本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)可施用于或引于导管之上(例如在导管之上形成涂层)并具有一种或多种下述所需特征：(1)在导管使用中(例如插入患者之后)，与导管牢固结合；(2)良好的柔韧性和弹性，从而在导管消毒和植入患者之后保持完整；(3)良好的均匀性；(4)不明显的生物可侵蚀性，从而得以在数天、数周或数月内持续释放嘧啶类似物并使患者对涂层分解产物的反应降至最低；(5)通过在组合物中采用不同的聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的比例，易于控制药物洗脱速度，进而得以较好地控制嘧啶类似物的浓度和抗感染活性持续时间。
在一些实施方案中，针对总给药量、药物洗脱动力学和抗微生物效果，对本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)进行了开发和优化。对所述组合物进行了改进，以平衡涂覆厚度、物理性能(柔韧性)、涂覆质量(例如结合性和涂覆均匀性)和药物释放动力学。影响这些属性的涂覆组合物参数包括：涂覆聚合物相互之间的比例、药物与整个聚合物的比例、涂层中固体物质的百分比、溶剂的选择和相对量、涂覆溶液的粘度。通常，药物/聚合物比例的改变可影响药物从导管中洗脱的速度和量。提高涂覆组合物中药物与聚合物的比例通常会提高药物洗脱速度。然而，如果给药量过高，药物从涂层中释放则可能造成孔隙并破坏涂层的整体性。在一些实施方案中，增加所有固体物质(以及粘度和涂层厚度)，以在药物与聚合物的比例保持低于特定水平(例如约40％、30％、25％、20％、15％或10％)的同时达到较高的药物(例如5-FU)剂量。
“聚氨酯”是指分子主干含有氨基甲酸基团(-NHCO2)的线型聚合物。这些基团通过二异氰酸酯(包含两个-NCO基团的化合物)或聚异氰酸酯(包含不止两个-NCO基团的化合物)与二元醇(具有两个-OH基团的化合物)或多元醇(包含不止两个-OH基团的化合物)之间的化学反应而产生。
可用于形成本申请所用聚氨酯的二异氰酸酯和聚异氰酸酯可以是芳族的(例如二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)或甲苯二异氰酸酯(TDI))，或者是脂族的(例如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)或异佛乐酮二异氰酸酯(IPDI))。由芳族二异氰酸酯或芳族聚异氰酸酯制成的聚氨酯称为“芳族聚氨酯”。类似地，由脂族二异氰酸酯或脂族聚异氰酸酯制成的聚氨酯称为“脂族聚氨酯”。
可用于制备本申请所用聚氨酯的其它示例性二异氰酸酯和聚异氰酸酯包括但不限于：聚合异氰酸酯(PMDI)、1，5-萘二异氰酸酯、生物甲代亚苯基二异氰酸酯(二甲基联苯二异氰酸酯)、2，4-甲代亚苯基二异氰酸酯及其对位异构体、4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯及其对位异构体、聚亚甲基聚苯基异氰酸酯、1，5-萘二异氰酸酯、聚二苯甲烷二异氰酸酯(具有两个、三个、四个或更多个异氰酸基团的分子的共混物)。聚异氰酸酯的其它实例可获自Encyclopedia of Polymer Science and Technology，Mark et al.，1969，在此引入作为参考。
可用于制备本申请提供的涂覆组合物中的聚氨酯的多元醇可以是聚酯多元醇。所述聚酯多元醇通过二元酸(例如己二酸)与二醇(例如乙二醇或二丙二醇)的聚酯化形成。利用聚酯多元醇形成的聚氨酯称为“聚酯型聚氨酯”。
聚醚多元醇也可用于制备本申请提供的涂覆组合物中的聚氨酯。聚醚多元醇通过环氧丙烷或环氧乙烷自由基加成到含有羟基或氨基的引发剂上而形成。可用于形成聚氨酯的示例性聚醚多元醇包括聚乙二醇、聚丙二醇和聚四亚甲基乙二醇。利用聚醚多元醇形成的聚氨酯称为“聚醚型聚氨酯”。
可用于制备本申请提供的涂覆组合物中的聚氨酯的多元醇还可以是端基为羟基的聚碳酸酯。所得聚氨酯称为“聚碳酸酯型聚氨酯”。可包含在本申请提供的涂覆组合物中的示例性聚碳酸酯型聚氨酯包括：CHRONOFLEX
Figure BPA00001239873900411
AL(脂族)，CHRONOFLEX
Figure BPA00001239873900412
AR(芳族)，CHRONOFLEX
Figure BPA00001239873900413
C(芳族)，BIONATE
Figure BPA00001239873900414
(芳族)80A、90A、55D和75D。
可用于制备本申请提供的涂覆组合物中的聚氨酯的多元醇还可包括二胺和异氰酸酯。所得聚氨酯包括UREA连接体。
组合物(例如涂覆组合物)中存在的聚氨酯为导管提供柔韧性和结合性。另外，根据聚合物结构中包含的亲水性基团的数量，聚氨酯可具有或多或少的亲水性。包含在本申请提供的涂覆组合物中的聚氨酯不溶于水、具有柔韧性、与同样存在于涂覆组合物中的纤维素或纤维素衍生物聚合物和嘧啶类似物相容。
如上所述，本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)还包含纤维素或纤维素衍生物聚合物。“纤维素”是指由葡萄糖单元构成的碳水化合物(C6H10O5)n。“纤维素衍生物聚合物”是指纤维素的化学变体形式，例如不溶于水的纤维素酯。各种类型的纤维素酯例如乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸酞酸纤维素、黄酸纤维素和硝酸纤维素(也称为“硝化纤维素”)可用于本申请提供的涂覆组合物。
一些纤维素酯(例如硝酸纤维素)与嘧啶类似物(例如5-FU)尤为相容。纤维素酯可赋予涂层非胶粘性和内聚性，并且作为疏水性、不溶于水的聚合物，纤维素酯可具有高耐水性。此外，结构有助于赋予捕集在纤维素酯中的活性剂高度的稳定性。以下给出硝化纤维素的结构：
在一些实施方案中，纤维素酯可以是硝化纤维素。硝酸纤维素中的氮含量可不同。尽管可使用具有较低硝酸根浓度(例如11.3-11.8％或10.8-11.3％)的各等级聚合物，但本发明优选使用硝酸纤维素(氮含量＝11.8-12.2％)。硝酸纤维素可实现从高粘度(例如600-1000”、60-80”、15-20”、5-6”)，中等粘度(例如1/2”、3/8”、1/4”、30-35cps)，至低粘度(例如18-25cps或10-15cps)的浓度范围。可采用较低的粘度等级例如3.5、0.5或0.25秒，以在与所述组合物中使用的涂覆固体物质组合时提供有利的流变性能。或者，也可采用更高或更低的粘度等级。采取实施本发明所优选采用的固体物质浓度时，较高的粘度等级可产生具有此高粘度的涂覆溶液，由此可能使导管的涂覆在技术上变得具有挑战性。物理性能例如抗拉强度、延展性、柔韧性和软化点与粘度相关。粘度顺次取决于聚合物的分子量并可随着较低分子量的物质而降低，特别是低于0.25”级。
硝化纤维素聚合物的典型实例包括：来自Dow Wolff Cellulosics的A级、AM级和E级硝化纤维素，来自Darwin Chemical的NCC-H130、NCC-H60、NCC-H3040、NCC-H1520、NCC-H0506、NCC-HM005、NCC-H0025、NCC-M0025和NCC-H0062L硝化纤维素，来自Hagedorn的酯可溶型如H4、H7、H9、H12、H15、H22.5、H24、H27、H28、H30和H33以及醇可溶型如AH15、AH22、AH25、AH27和AH 28，来自Shandong Zhiqiang Group Co.的L、H和M型硝化纤维素，以及来自Sherman Chemicals Ltd的各类型硝化纤维素。硝化纤维素聚合物也可获自许多其它制造商和供应商。
可与嘧啶类似物组合的纤维素酯的其它实例包括乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维物、酞酸乙酸纤维素和黄酸纤维素。
如上所述，组合物(例如涂覆组合物)除了包含纤维素或纤维素衍生物聚合物以外还包含聚氨酯。聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物两者的存在有助于组合物中嘧啶类似物的供给或洗脱控制。本申请提供的组合物中的纤维素或纤维素衍生物聚合物通常是疏水的，然而，如上所述，组合物中的聚氨酯根据其结构可具有或多或少的亲水性。涂覆组合物中亲水组分与疏水组分的比例是影响导管之上组合物(例如涂层形式)的最终性能和释放特性的重要参数。
例如，为了递送少量溶于水的嘧啶类似物例如5-FU，与递送不溶于水的药物相比，可能需要较高百分比的疏水性纤维素或纤维素衍生物聚合物(即较低的聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之比)。在具有涂层的导管意图在持续的一段时间内保持其抗感染活性的情况下，较高百分比的疏水性纤维物类聚合物或纤维素衍生物聚合物会防止少量溶于水的嘧啶类似物(例如5-FU)过快地从组合物(例如涂层形式)中释放出来。因而，可通过考虑各种因素，例如聚氨酯的疏水性、嘧啶类似物的亲水性、涂覆组合物中嘧啶类似物的存在量(例如嘧啶与所有聚合物的比例)、包含所述组合物的导管意图具有其抗感染活性所历经的时间，来优化聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)中聚氨酯(例如聚碳酸酯型聚氨酯)与纤维素或纤维素衍生物聚合物(例如硝化纤维素)的重量比为约1∶10至约2∶1，例如1∶9至1∶1、1∶8至1∶1、1∶7至1∶1、1∶6至1∶1、1∶5至1∶1、1∶4至1∶1、1；3至1∶1、1∶2至1∶1、1∶9至1∶2、1∶8至1∶2、1∶7至1∶2、1∶6至1∶2、1∶5至1∶2、1∶4至1∶2、1∶3至1∶2、1∶9至1∶3、1∶8至1∶3、1∶7至1∶3、1∶6至1∶3、1∶5至1∶3、1∶4至1∶3、1∶9至1∶4、1∶8至1∶4、1∶7至1∶4、1∶6至1∶4、1∶5至1∶4、1∶9至1∶5、1∶8至1∶5、1∶7至1∶5、1∶6至1∶5、1∶9至1∶6、1∶8至1∶6、1∶7至1∶6、1∶9至1∶7、1∶8至1∶7或1∶9至1∶8。在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)中聚氨酯(例如聚碳酸酯型聚氨酯)与纤维素或纤维素衍生物聚合物(例如硝化纤维素)的重量比为约2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)可包含其它聚合物，以赋予一些所需的物理性能，例如以改变疏水性、控制洗脱和改善柔韧性。示例性的其它聚合物包括但不限于甲基丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸HEMA(聚甲基丙烯酸羟乙基酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷。
本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)包含降低或抑制导管(包含该组合物)相关感染的有效浓度的嘧啶类似物。具有抗感染活性的任意嘧啶类似物均可用于涂覆组合物，包括上述那些嘧啶类似物(例如5-FU)。
“降低或抑制感染的有效浓度”是指涂覆组合物中如下的嘧啶类似物浓度：当组合物施用于或引于(例如涂覆于)导管之上时，与相同但其涂层中不含嘧啶类似物的导管引起的感染相比，嘧啶类似物以足以统计上明显降低或抑制插入患者的导管引起的感染的量存在或释放。有效浓度可从导管插入维持至一个月或更久的时间。然而，未涂覆导管(例如CVC)的更换间隔通常为约3至5天，以使导管相关感染的发生降至最低，在一些实施方案中，本发明的导管可提供在至少30天内降低或抑制感染的有效浓度，因而明显延长甚或免除了导管的更换间隔。
“导管引发的感染”或“导管相关感染(CRI)”是指导管插入患者直接或间接引起的感染。所述感染包括导管上的局部感染(例如由于污染引起的导管外表面、导管管腔表面内、或导管头端(catheter hub)的细菌定植)和导管上的感染造成的全身感染。细菌定植的减少还可降低植入导管上生物膜的形成，从而使植入导管作为额外感染储存宿主的可能性更小。
本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)中所含的嘧啶类似物的量可取决于各种因素，例如类似物的抗感染活性、组合物中的聚合物组分(例如特定的聚氨酯和纤维素或特定的纤维素衍生物聚合物)、聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比、包含(例如涂覆有)组合物的导管的预定用途。所述量应使嘧啶类似物足以在预定的时间段内(例如在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或至少2、3、4、5、6、7、8、9或10周内)以降低或抑制导管相关感染的有效浓度从导管中释放。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)中嘧啶类似物(例如5-FU)与聚氨酯(例如聚碳酸酯型聚氨酯)和纤维素或纤维素衍生物聚合物(例如硝化纤维素)之和的重量比为2％至40％，例如3％至30％、4％至20％、5％至25％、10％至20％、15％至19％、10％至19％，或者约10％、15％、或20％。在一些实施方案中，涂层中嘧啶类似物(例如5-FU)与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比低于20％。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)包含聚碳酸酯型聚氨酯、硝化纤维素和5-FU，其中聚碳酸酯型聚氨酯与硝化纤维素的重量比为1∶2至1∶4(例如约1∶3)，5-FU与聚碳酸酯型聚氨酯和硝化纤维素之和的重量比低于20％(例如约15％)。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)还包含下述组分中的一种或多种：用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的溶剂、用于聚氨酯的溶剂、溶胀剂。用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的示例性溶剂是本领域已知的，包括酮类，例如甲基乙基酮(MEK)。用于聚氨酯的示例性溶剂也是本领域已知的，包括酰胺类，例如二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯、环己酮和2-甲基戊酮(MIEK)。还可使用少量共溶剂例如异丙醇、乙醇、正丁醇，以改善硝化纤维素的处理并改善嘧啶类似物在涂覆溶液中的溶解度。
“溶胀剂”是能够使导管基体膨胀，从而使组合物(例如涂覆组合物)的一部分能够表面浅渗透到基体表面中并改善结合性的试剂。溶胀剂的选择取决于基体组成，通常应进行选择以避免导管基体溶解。这种试剂是本领域公知的，例如包括醚类如四氢呋喃(THF)、DMAC、NMP、甲苯和醇类。使用任意这些溶剂可实现聚氨酯基体的膨胀。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)包含聚碳酸酯型聚氨酯、硝化纤维素、5-FU和溶剂或溶剂混合物(例如DMAC、MEK和THF)。溶剂或溶剂混合物能够溶解嘧啶类似物和制剂的聚合物组分两者，并形成与基体具有充分结合性的涂层。在这些实施方案的一些示例性组合物中，聚碳酸酯型聚氨酯与硝化纤维素的重量比为1∶2至1∶4(例如约1∶3)，5-FU与聚碳酸酯型聚氨酯和硝化纤维素之和的重量比为5％至25％(例如约15％至约20％)。在上述实施方案的相同或不同示例性组合物中，涂覆组合物中聚碳酸酯型聚氨酯、硝化纤维素和5-FU的总重量百分比可为2％至20％，例如2％至4％，或4％至10％、约5％、约6％、约7％或约8％。
在一些实施方案中，本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)还可包含一种或多种附加抗感染剂或其它活性剂。抗感染剂包括附加的嘧啶类似物，具有抗感染活性的其它化学治疗剂、抗生素和抗真菌剂。其它活性剂包括抗血栓形成剂，例如抗血小板剂、消炎剂、免疫调节剂和抗纤维化剂。附加抗感染剂和其它活性剂的实例如上所述。
在一些实施方案中，本申请提供的组合物(例如涂覆组合物)还可包含能够赋予某种所需属性的各种试剂，例如增塑剂(如甘油和柠檬酸三乙酯)以提高柔韧性，着色剂(如染料)，透明质酸或PVP以改善润滑性，肝素以提高涂层的生物相容性或血液相容性。
以下提供了示例性组合物(例如示例性涂覆组合物)，其中百分比为重量百分比，在各组合物中包含适量的溶剂或溶剂混合物，以使5-FU、聚氨酯(例如聚碳酸酯型聚氨酯)、纤维素酯(例如硝化纤维素)和溶剂或溶剂混合物的总重量百分比为100％。这些组合物包括：5-FU-约0.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约2％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约3％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约4％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约0.5％，纤维素酯-约4.5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约1.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约2％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约0.5％，纤维素酯-约4％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约1.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约2％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约2.5％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约0.5％，纤维素酯-约3.5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约0.5％，聚氨酯-约5％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约4％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约5.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约6％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约6.5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约4％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约5.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约6％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1.5％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约4％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约5.5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约2％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约2％；5-FU-约2％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约2.5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约3％；5-FU-约2％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约4％；5-FU-约2％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约0.5％，聚氨酯-约6.5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约6％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约5.5％，纤维素酯-约4％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约5％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约5.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约6％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约6.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约7％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约7.5％；5-FU-约0.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约8％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1％，聚氨酯-约6％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1％，聚氨酯-约5.5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约5％，纤维素酯-约4％；5-FU-约1％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约5.5％，5-FU-约1％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约6％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约6.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约7％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约7.5％；5-FU-约1％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约8％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约1.5％，聚氨酯-约5.5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约4％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约5.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约6％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约6.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约7％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约7.5％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约2％，聚氨酯-约5％，纤维素酯-约3％；5-FU-约2％，聚氨酯-约4.5％，纤维素酯-约3.5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约4％，纤维素酯-约4％；5-FU-约2％，聚氨酯-约3.5％，纤维素酯-约4.5％；5-FU-约1.5％，聚氨酯-约3％，纤维素酯-约5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约2.5％，纤维素酯-约5.5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约2％，纤维素酯-约6％；5-FU-约2％，聚氨酯-约1.5％，纤维素酯-约6.5％；5-FU-约2％，聚氨酯-约1％，纤维素酯-约7％。
其它示例性涂覆组合物包括：5-FU-约0.55％至约0.8％，聚碳酸酯型聚氨酯-约0.9％至约1.3％，硝化纤维素-约1.8％至约2.5％。
以下提供可用于本申请提供的涂覆组合物，特别是以上十一段提供的示例性涂覆组合物的示例性溶剂混合物。以下各示例性溶剂混合物中具体溶剂(例如DMAC)的百分比为溶剂混合物中该具体组分的重量百分比，以使混合物中所有溶剂(例如DMAC、MEK和THF)的总重量百分比为100％。
示例性溶剂混合物包括：DMAC-约2％，MEK-约58％，THF-约40％；DMAC-约4％，MEK-约56％，THF-约40％；DMAC-约6％，MEK-约54％，THF-约40％；DMAC-约8％，MEK-约52％，THF-约40％；DMAC-约10％，MEK-约50％，THF-约40％；DMAC-约12％，MEK-约48％，THF-约40％；DMAC-约14％，MEK-约46％，THF-约40％；DMAC-约16％，MEK-约44％，THF-约40％；DMAC-约18％，MEK-约42％，THF-约40％；DMAC-约20％，MEK-约40％，THF-约40％；DMAC-约21％，MEK-约39％，THF-约40％；DMAC-约23％，MEK-约37％，THF-约40％；DMAC-约25％，MEK-约35％，THF-约40％。
其它示例性溶剂混合物包括：DMAC-约2％，MEK-约53％，THF-约45％；DMAC-约4％，MEK-约51％，THF-约45％；DMAC-约6％，MEK-约49％，THF-约45％；DMAC-约8％，MEK-约47％，THF-约45％；DMAC-约10％，MEK-约45％，THF-约45％；DMAC-约12％，MEK-约43％，THF-约45％；DMAC-约14％，MEK-约41％，THF-约45％；DMAC-约16％，MEK-约39％，THF-约45％；DMAC-约18％，MEK-约37％，THF-约45％；DMAC-约20％，MEK-约35％，THF-约45％；DMAC-约21％，MEK-约34％，THF-约45％；DMAC-约23％，MEK-约32％，THF-约45％；DMAC-约25％，MEK-约30％，THF-约45％。
其它示例性溶剂混合物包括：DMAC-约2％，MEK-约48％，THF-约50％；DMAC-约4％，MEK-约46％，THF-约50％；DMAC-约6％，MEK-约44％，THF-约40％；DMAC-约8％，MEK-约42％，THF-约50％；DMAC-约10％，MEK-约40％，THF-约50％；DMAC-约12％，MEK-约38％，THF-约50％；DMAC-约14％，MEK-约36％，THF-约50％；DMAC-约16％，MEK-约34％，THF-约50％；DMAC-约18％，MEK-约32％，THF-约50％；DMAC-约20％，MEK-约30％，THF-约50％；DMAC-约21％，MEK-约29％，THF-约50％；DMAC-约23％，MEK-约27％，THF-约50％；DMAC-约25％，MEK-约25％，THF-约50％。
其它示例性溶剂混合物包括：DMAC-约2％，MEK-约43％，THF-约55％；DMAC-约4％，MEK-约41％，THF-约55％；DMAC-约6％，MEK-约39％，THF-约55％；DMAC-约8％，MEK-约37％，THF-约55％；DMAC-约10％，MEK-约35％，THF-约55％；DMAC-约12％，MEK-约33％，THF-约55％；DMAC-约14％，MEK-约31％，THF-约55％；DMAC-约16％，MEK-约29％，THF-约55％；DMAC-约18％，MEK-约27％，THF-约55％；DMAC-约20％，MEK-约25％，THF-约55％；DMAC-约21％，MEK-约24％，THF-约55％；DMAC-约23％，MEK-约22％，THF-约55％；DMAC-约25％，MEK-约20％，THF-约55％。
其它示例性溶剂混合物包括：DMAC-约2％，MEK-约38％，THF-约60％；DMAC-约4％，MEK-约36％，THF-约60％；DMAC-约6％，MEK-约34％，THF-约60％；DMAC-约8％，MEK-约32％，THF-约60％；DMAC-约10％，MEK-约30％，THF-约60％；DMAC-约12％，MEK-约28％，THF-约60％；DMAC-约14％，MEK-约26％，THF-约60％；DMAC-约16％，MEK-约24％，THF-约60％；DMAC-约18％，MEK-约22％，THF-约60％；DMAC-约20％，MEK-约20％，THF-约60％；DMAC-约21％，MEK-约19％，THF-约60％；DMAC-约23％，MEK-约17％，THF-约60％；DMAC-约25％，MEK-约15％，THF-约60％。
上述示例性溶剂混合物各自可用于以上提供的包含5-FU、聚氨酯和纤维素酯(例如硝化纤维素)的任意一种涂覆组合物。例如包含约1.5％ 5-FU，约2％聚氨酯和2％纤维素酯(例如硝化纤维素)的涂覆组合物可包含94.5％任意一种下述溶剂混合物：DMAC-约2％，MEK-约58％，THF-约40％；DMAC-约4％，MEK-约56％，THF-约40％；DMAC-约6％，MEK-约54％，THF-约40％；DMAC-约8％，MEK-约52％，THF-约40％；DMAC-约10％，MEK-约50％，THF-约40％；DMAC-约12％，MEK-约48％，THF-约40％；DMAC-约14％，MEK-约46％，THF-约40％；DMAC-约16％，MEK-约44％，THF-约40％；DMAC-约18％，MEK-约42％，THF-约40％；DMAC-约20％，MEK-约40％，THF-约40％；DMAC-约21％，MEK-约39％，THF-约40％；DMAC-约23％，MEK-约37％，THF-约40％；DMAC-约25％，MEK-约35％，THF-约40％。
作为附加实例，包含约0.5％5-FU，约2％聚氨酯和5.5％纤维素酯(例如硝化纤维素)的涂覆组合物可包含92％任意一种下述溶剂混合物：DMAC-约2％，MEK-约53％，THF-约45％；DMAC-约4％，MEK-约51％，THF-约45％；DMAC-约6％，MEK-约49％，THF-约45％；DMAC-约8％，MEK-约47％，THF-约45％；DMAC-约10％，MEK-约45％，THF-约45％；DMAC-约12％，MEK-约43％，THF-约45％；DMAC-约14％，MEK-约41％，THF-约45％；DMAC-约16％，MEK-约39％，THF-约45％；DMAC-约18％，MEK-约37％，THF-约45％；DMAC-约20％，MEK-约35％，THF-约45％，DMAC-约21％，MEK-约34％，THF-约45％；DMAC-约23％，MEK-约32％，THF-约45％；DMAC-约25％，MEK-约30％，THF-约45％。
作为另一实例，包含约1％ 5-FU，约2％聚氨酯和5％纤维素酯(例如硝化纤维素)的涂覆组合物可包含92％任意一种下述溶剂混合物：DMAC-约2％，MEK-约48％，THF-约50％；DMAC-约4％，MEK-约46％，THF-约50％；DMAC-约6％，MEK-约44％，THF-约40％；DMAC-约8％，MEK-约42％，THF-约50％；DMAC-约10％，MEK-约40％，THF-约50％；DMAC-约12％，MEK-约38％，THF-约50％；DMAC-约14％，MEK-约36％，THF-约50％；DMAC-约16％，MEK-约34％，THF-约50％；DMAC-约18％，MEK-约32％，THF-约50％；DMAC-约20％，MEK-约30％，THF-约50％；DMAC-约21％，MEK-约29％，THF-约50％；DMAC-约23％，MEK-约27％，THF-约50％；DMAC-约25％，MEK-约25％，THF-约50％。
作为另一实例，包含约0.5％ 5-FU，约3％聚氨酯和6.5％纤维素酯(例如硝化纤维素)的涂覆组合物可包含90％任意一种下述溶剂混合物：DMAC-约2％，MEK-约43％，THF-约55％；DMAC-约4％，MEK-约41％，THF-约55％；DMAC-约6％，MEK-约39％，THF-约55％；DMAC-约8％，MEK-约37％，THF-约55％；DMAC-约10％，MEK-约35％，THF-约55％；DMAC-约12％，MEK-约33％，THF-约55％；DMAC-约14％，MEK-约31％，THF-约55％；DMAC-约16％，MEK-约29％，THF-约55％；DMAC-约18％，MEK-约27％，THF-约55％；DMAC-约20％，MEK-约25％，THF-约55％；DMAC-约21％，MEK-约24％，THF-约55％；DMAC-约23％，MEK-约22％，THF-约55％；DMAC-约25％，MEK-约20％，THF-约55％。
作为再一实例，包含约1％ 5-FU，约2.5％聚氨酯和6.5％纤维素酯(例如硝化纤维素)的涂覆组合物可包含90％任意一种下述溶剂混合物：DMAC-约2％，MEK-约38％，THF-约60％；DMAC-约4％，MEK-约36％，THF-约60％；DMAC-约6％，MEK-约34％，THF-约60％；DMAC-约8％，MEK-约32％，THF-约60％；DMAC-约10％，MEK-约30％，THF-约60％；DMAC-约12％，MEK-约28％，THF-约60％；DMAC-约14％，MEK-约26％，THF-约60％；DMAC-约16％，MEK-约24％，THF-约60％；DMAC-约18％，MEK-约22％，THF-约60％；DMAC-约20％，MEK-约20％，THF-约60％；DMAC-约21％，MEK-约19％，THF-约60％；DMAC-约23％，MEK-约17％，THF-约60％；DMAC-约25％，MEK-约15％，THF-约60％。
制备抗感染组合物的方法
抗感染组合物(例如抗感染涂覆组合物)可通过将适量的各组分(例如聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物、嘧啶)组合在一起来制备。
在一些实施方案中，组合物(例如涂覆组合物)为涂覆溶液。这种涂覆溶液可通过将聚合物组分(例如聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物)和嘧啶类似物溶于溶剂混合物来制备。或者，这种涂覆溶液可通过将聚合物组分溶于溶剂混合物并随后添加嘧啶类似物来制备。在一些实施方案中，嘧啶类似物可先于聚合物组分添加到溶剂混合物中。还可将各聚合物组分单独溶于溶液并混合单独的各聚合物溶液。嘧啶类似物可随后添加到混合溶液中。在一些其它实施方案中，可将一种聚合物组分(例如聚氨酯)和嘧啶类似物溶于溶剂或溶剂混合物，然后与其它一种或多种聚合物组分的溶液或固体物质混合。
在组合物(例如涂覆组合物)中包含一种或多种除嘧啶类似物以外的活性剂的一些实施方案中，所述活性剂可单独溶解，然后与含有其它组分的一种或多种溶液混合。或者，所述活性剂可溶于包含一种或多种其它组分的溶剂或溶剂混合物，并与包含组合物剩余组分的溶液混合。还可将一种或多种附加活性剂溶于包含组合物所有其它组分的溶剂或溶剂混合物。
抗感染器具
一方面，提供抗感染器具。这种器具包括导管和该导管之上的组合物(例如涂层形式)，其中所述组合物包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物；所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之重量比为1∶10至1∶2；嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
“抗感染器具”是指包含抗感染剂(例如嘧啶类似物)的器具，所述抗感染剂的量为插入或植入患者时降低或抑制器具相关感染的有效量，使得与相同但不含抗感染剂的器具相比感染在统计上明显减少。
“导管”是指包括中空柔性管(即“导管杆”)的器具，所述中空柔性管用于插入体腔、管状体内通道或脉管(例如血管)，以使任意类型的流体(例如生理盐水、血液、治疗组合物、营养物、水样排出物(包括胆汁和尿液))能够从体腔、管状体内通道或脉管通过或者进入体腔、管状体内通道或脉管，从而使通道扩张或为监测设备传输搏动。导管可以是能够在患者体内停留数天、数周或数月的留置器具。导管的示例性用途包括：血管通路(vascular access)(例如为进行诊断经由血管插入心脏)、组织取样(例如活体检查)、流体排出(例如尿液从膀胱经由尿道排出)和滴注治疗(例如流体或药物输送，如输送抗生素、化学治疗剂和/或营养物)。术语“导管”可与“管道”、“插管”、“通管”、“管状物”等互换使用。
可涂覆有或含有组合物(根据本发明包含嘧啶类似物)的导管包括但不限于：橡子头导管、血管造影导管、气囊导管、气囊端导管、双弯导管、Bozeman-Fritsch导管、Braasch导管、Broviac导管、刷管(brush catheter)、心脏导管、中心静脉导管、锥形导管、弯头导管、留置导尿管、蕈头导管、双通道导管、肘形导管、咽鼓管、女用导尿管、Fogarty栓子切除导管、Foley导管、Gouley导管、Hickman导管、留置导管、心内导管、Malecot导管、导尿管、球头导管、起搏导管、Pezzer导管、Phillips导管、猪尾管、前列腺导管、肺动脉导管、Robinson导管、自留导管、螺旋形导管、Swan-Ganz导管、双向导管、分节导管、笛口样导管和翼状导管。上述类型的导管是本领域公知的并在Stedman’s Medical Dictionary，27th Edition，Lippincott Williams & Wilkins，2000中进行了定义。
可涂覆有或含有组合物(根据本发明包含嘧啶类似物)的导管的其它典型实例包括：可用于血管造影术、血管成形术或者心脏或周静脉和动脉中超声处理的植入式静脉导管、隧道式静脉导管、冠状动脉导管，持续静脉输液管，肝动脉输液管，中心静脉导管(例如参见美国专利3,995,623、4,072,146、4,096,860、4,099,528、4,134,402、4,180,068、4,385,631、4,406,656、4,568,329、4,960,409、5,176,661、5,916,208)，经外周静脉导管，外周导入中心静脉导管(PIC管)，血流导向气囊端肺动脉导管，动脉管，全肠外营养管，用于连续蛛网膜下输液的器具，长期留置导管(例如长期留置胃肠导管和长期留置导尿管)，喂饲管，腹膜透析管，血液透析管，CNS管(例如脑室腹膜腔引流管、VA管或VP管)，脑室腹腔分流管，脑室心房分流管，門脈系統分流管，腹水分流管和导尿管(例如参见美国专利2,819,718、4,227,533、4,284,459、4,335,723、4,701,162、4,571,241、4,710,169和5,300,022)。
可涂覆有或含有组合物(根据本发明包含嘧啶类似物)的导管的其它示例性导管包括：用于经皮流体采集引流处理的SKATER
Figure BPA00001239873900571
引流导管，例如SKATER
Figure BPA00001239873900572
胆汁导管、SKATER
Figure BPA00001239873900573
肾造口导管、SKATER
Figure BPA00001239873900574
单步导管；用于将不透射线介质输送至脉管系统中的选定位置并结合常规诊断处理进行解剖测定的GOLDEN-RULETM定标导管；HEMOSTREAMTM独立三管腔透析管；在子宫和输卵管检查时用于注入对比物的HSG导管。这些示例性导管可获自Angiotech。
可涂覆有或含有组合物(根据本发明包含嘧啶类似物)的导管的其它示例性导管包括下述抗感染器具使用方法部分中讨论的那些导管。
导管根据应用可具有一个或多个管腔。在一些实施方案中，导管可以是双管腔导管(例如血液透析管)或三管腔导管(例如中心静脉导管)。在其它实施方案中，导管可具有4或5个管腔。
在一些实施方案中，导管不包括可扩充部分如气囊。在其它实施方案中，导管不是意图在输送药物或气囊等之后随即移去(例如插管之后一小时或更短时间之内)的临时输送载体。
在一些实施方案中，导管还包括箍带，该箍带位于导管离开皮肤的接合处。在一些实施方案中，导管还包括导管头端。在一些实施方案中，导管可经由套针置于体内。在一些实施方案中，导管将置于皮下并称为“隧道式导管”。
在一些实施方案中，导管为意图插入并长时间(例如至少1、2、3、4、5或6天或者1、2、3或4周或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月)停留在患者体内的长期留置导管。
在一些实施方案中，提供抗感染中心静脉导管。在一种实施方案中，抗感染中心静脉导管为三管腔导管。示例性三管腔中心静脉导管为7-French×20cm，三管腔(16/18/18标准量度)内径，0.092±0.002”外径，示于图1A(侧视图)和1B(纵剖面视图)。多管腔中心静脉导管的管腔可用于各种用途，例如用于流体输送(例如输液)，药物(抗生素、化学治疗剂)、亲本营养物的输送，血液采样或监测，测量中心静脉血压。另一示例性三管腔中心静脉导管为7-French×15cm，并具有三管腔(16/18/18标准量度)内径，0.092±0.002”外径。
在一些实施方案中，提供抗感染血液透析管。在一种实施方案中，抗感染血液透析管为双管腔导管。在另一实施方案中，抗感染血液透析管为三管腔导管。这些实施方案的导管可还包括或不包括箍带，可使用或不使用套针输送。
如本申请所用“涂层”是指这样的组合物：(1)与导管的至少一部分的表面例如导管的一部分的外表面(即非管腔表面)、内表面(即管腔表面)或所述两个表面结合；(2)包含至少一种与形成导管的材料不同的组分。
在一些实施方案中，涂层为导管之上厚度基本均匀的层。如果层在其任意位置处的厚度介于该层平均厚度的50％至150％之间，则该层“厚度基本均匀”。在一些实施方案中，层在其任意位置处的厚度介于70％至130％之间，例如介于80％至120％之间或介于90％至100％之间。
在其它一些实施方案中，涂层与导管表面的多个非连续区域结合。这种涂层称为“局部涂层(spot coating)”。
在其它一些实施方案中，导管包含多个储槽，包含至少一种与形成导管的材料不同的组分的组合物与所述多个储槽的表面结合。这种涂层称为“井道涂层(well coating)”或“凹坑涂层(pit coating)”。储槽可位于导管的外表面、导管的内表面或所述两个表面之上。储槽可由导管表面上的divet或孔洞形成或者由导管主体中的微孔或通道形成。
在一些实施方案中，涂层部分地覆盖导管插入或植入患者时将与患者接触的导管部分的外表面。在其它一些实施方案中，涂层完全覆盖导管插入或植入患者时将与患者接触的导管部分的外表面。
在一些实施方案中，导管仅在其外(非管腔)表面之上经含有嘧啶类似物的聚合物涂层涂覆(部分或完全覆盖导管插入或植入患者时将与患者接触的导管部分)。在其它一些实施方案中，导管仅在其内(管腔)表面之上经含有嘧啶类似物的聚合物涂层涂覆(部分或完全覆盖导管插入或植入患者时将与患者接触的导管部分)。在其它实施方案中，导管同时在其外表面和内表面之上经含有嘧啶类似物的聚合物涂层涂覆(部分或完全覆盖导管插入或植入患者时将与患者接触的导管部分)。
例如，在一些实施方案中，如上所述7-French×15cm或20cm的三管腔中心静脉导管可在其外表面之上从头端至远端仅从标称距离(例如0.1cm)起进行涂覆。
在导管(例如血液透析管)还包括箍带(位于导管离开表皮的接合处)的一些实施方案中，箍带可有或可没有施用或引入(例如涂覆)本申请提供的含有嘧啶类似物的聚合组合物(即包含聚氨酯、纤维素类衍生物或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物的组合物)。在导管(例如血液透析管)还包括头端的一些实施方案中，头端可有或可没有施用或引入(例如涂覆)本申请提供的含有嘧啶类似物的聚合组合物。在导管经由套针置于体内的一些实施方案中，套针可有或可没有涂覆本申请提供的含有嘧啶类似物的聚合组合物。
本申请所述的任意组合物(例如涂覆组合物)可与本申请所述的任意导管组合使用，以提供本发明的抗感染器具。
在一些实施方案中，导管之上的组合物(例如涂层形式)中的聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
在一些实施方案中，纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙酸丙酸纤维素。
本申请提供的抗感染导管包含降低或抑制导管相关感染的有效量的嘧啶类似物(例如氟嘧啶如5-FU)。
“降低或抑制感染的有效量”是指抗感染剂与器具组合使用时在器具插入患者的情况下与相同但没有抗感染剂的器具相比足以在统计上明显降低器具相关感染的抗感染剂含量。所述含量可采用相关领域已知的方法确定，包括以下提供的实施例中所述的那些方法。
“导管引发感染”或“导管相关感染(CRI)”是指由导管插入患者直接或间接引起的感染。所述感染包括导管之上或周围的感染和导管之上的感染造成的全身感染。
在一些实施方案中，嘧啶类似物在长时间内(例如至少1、2、3、4、5或6天，1、2、3或4周，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月)以降低或抑制导管相关感染的有效量从抗感染导管之上的组合物(例如涂层形式)中释放出来。在一些实施方案中，嘧啶类似物的释放从抗感染导管植入患者开始。在其它一些实施方案中，延迟一段时间之后，嘧啶类似物才开始从抗感染导管中释放。
在一些实施方案中，嘧啶类似物在导管于患者体内停留的整个时间过程之中从组合物(例如涂层形式)中释放。例如，对于中心静脉导管，可持续植入最多约30天，对于血管透析管，可持续植入6至12个月，嘧啶类似物从导管中的释放从植入之后开始直至导管从患者体内取出。在其它实施方案中，嘧啶类似物没有从导管中释放(例如没有分离)，而是在长时间内(例如至少1、2、3、4、5或6天，1、2、3或4周，或者1、2、3、4、5或6个月)以降低或抑制感染的有效量存在于导管的表面之上。
在一些实施方案中，涂层的平均厚度为0.5μm至10μm。在一些实施方案中，涂层的平均厚度为约3-6μm。在一些实施方案中，涂层的平均厚度为约5μm。
在一些实施方案中，在组合物(例如涂层形式)中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比(即w/w)为1∶2至1∶4。在一些实施方案中，在组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为约1∶3。
在一些实施方案中，在组合物(例如涂层形式)中嘧啶类似物(例如5-FU)与聚氨酯(例如聚碳酸酯型聚氨酯)和纤维素或纤维素衍生物聚合物(例如硝化纤维素)之和的重量比可为2％至40％，例如5％至25％、10％至20％、或15％至19％。在一些实施方案中，在组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为约15％或约20％。在一些实施方案中，在组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比低于20％。
对嘧啶类似物的含量进行选择，以在全身感染可忽略不计的情况下达到所需的感染控制水平。换言之，嘧啶类似物的含量必须高至足以防止导管之中或周围的细菌感染例如细菌生长，但还必须低至足以不损伤导管周围或接触导管的细胞或者不对宿主造成全身性不利影响。例如，在一些实施方案中，当包含嘧啶类似物的血管导管植入血管时，嘧啶类似物的血浆浓度小于500ng/ml、100ng/ml、50ng/ml、10ng/ml、5ng/ml或1ng/ml。在一些实施方案中，当包含嘧啶类似物的血管导管植入血管时，嘧啶类似物没有穿过血管壁且没有以可检测到的浓度(例如1ng/ml或更高)渗入周围组织。
在一些实施方案中，施用或引入了包含嘧啶类似物、聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物的组合物的抗感染导管表面区域(例如涂覆有组合物的抗感染导管表面区域)之上，每平方厘米存在0.1μg至1mg，例如每平方厘米0.1μg至1μg、每平方厘米1μg至10μg、每平方厘米10μg至100μg(如每平方厘米约20、30、40、50、60、70、80或90μg)、每平方厘米100μg至1mg、每平方厘米0.1μg至10μg、每平方厘米10μg至1mg、每平方厘米1μg至100μg嘧啶类似物(例如5-FU)。在一些实施方案中，一些类型的导管(例如血管通路导管)的感染(例如细菌定植)的抑制可通过在抗感染导管的涂覆表面区域之上以约40-100μg/cm2的量引入氟嘧啶(例如5-FU)来实现。
在一些实施方案中，就每直线厘米器具之上的重量而言，施用或引入了包含嘧啶类似物、聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物的组合物的导管长度(例如涂覆有组合物的抗感染导管表面区域)之上，每直线厘米存在0.1μg至1mg嘧啶类似物(例如5-FU)，例如施用或引入了含有嘧啶类似物的聚合物组合物的抗感染导管之上，每平方厘米导管长度存在0.1μg至1μg、1μg至10μg、10μg至100μg(如约20、30、40、50、60、70、80或90μg)、100μg至1mg、0.1μg至10μg、10μg至1mg、1μg至100μg。在一些实施方案中，一些类型的导管(例如血管通路导管)的感染(例如细菌定植)的抑制可通过在施用或引入了含有嘧啶类似物的聚合物组合物的导管长度之上以每直线厘米约10μg至25μg、约25μg至约75μg、约75μg至约100μg、约10μg至约40μg、约40μg至约60μg、约60μg至约100μg、约10μg至45μg、约45μg至约55μg或约55μg至约100μg的量引入氟嘧啶(例如5-FU)来实现。在一些实施方案中，就每直线厘米器具(HemoStream长期透析管)之上的重量而言，施用或引入了包含嘧啶类似物、聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物的组合物的导管长度(例如涂覆有组合物的抗感染导管表面区域)之上，每直线厘米存在0.1μg至1mg嘧啶类似物(例如5-FU)，例如施用或引入了含有嘧啶类似物的聚合物组合物的抗感染导管之上，每平方厘米导管长度存在0.1μg至1μg、1μg至10μg、10μg至100μg(如约20、30、40、50、60、70、80或90μg)、100μg至1mg、0.1μg至10μg、10μg至1mg、1μg至100μg。在一些实施方案中，一些类型的导管(例如血液透析管)的感染(例如细菌定植)的抑制可通过在施用或引入了含有嘧啶类似物的聚合物组合物的导管长度之上以每直线厘米约10μg至50μg、约50μg至约150μg、约150μg至约200μg、约10μg至约75μg、约75μg至约125μg、约125μg至约200μg、约10μg至100μg、约100μg至约120μg或约120μg至约200μg的量引入氟嘧啶(例如5-FU)来实现。
在一些实施方案中，抗感染导管包含1μg至250mg，例如1μg至10μg、10μg至100μg、100μg至1mg、1mg至10mg、10mg至100mg、100mg至250mg、1μg至100μg、100μg至10mg或10mg至250mg嘧啶类似物(例如5-FU)。在一些实施方案中，抗感染导管包含约0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg嘧啶类似物(例如5-FU)。在一些实施方案中，提供抗感染导管(例如血管通路导管，如CVC)，该抗感染导管包含总剂量为约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.5mg、约1.5mg至约10mg、约0.1mg至约0.75mg或约0.75mg至1.5mg的氟嘧啶(例如5-FU)。在一些实施方案中，提供抗感染导管(例如血液透析管)，该抗感染导管包含总剂量为约0.1mg至约1.0mg、约1.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约10mg、约0.1mg至约1.5mg或约1.5mg至4.0mg的氟嘧啶(例如5-FU)。
在一些实施方案中，抗感染导管(例如尿路管，如Foley)包含1μg至250mg，例如1μg至10μg、10μg至100μg、100μg至1mg、1mg至10mg、10mg至100mg、100mg至250mg、1μg至100μg、100μg至10mg或10mg至250mg的嘧啶类似物(例如5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷)。
在一些实施方案中，抗感染导管包含1μg至250mg，例如1μg至10μg、10μg至100μg、100μg至1mg、1mg至10mg、10mg至100mg、100mg至250mg、1μg至100μg、100μg至10mg或10mgto 250mg的嘧啶类似物(例如5-FU)。在一些实施方案中，抗感染导管包含约0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的嘧啶类似物(例如5-FU)。在一些实施方案中，提供抗感染导管(例如血管通路导管，如CVC)，该抗感染导管包含总剂量为约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.5mg、约1.5mg至约10mg、约0.1mg至约0.75mg或约0.75mg至1.5mg的氟嘧啶(例如5-FU)。
上述任意嘧啶类似物均可用于(例如涂覆于导管)提供本发明的抗感染导管。在一些实施方案中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷。
在一些实施方案中，组合物(例如涂层形式)还可包含一种或多种第二抗感染剂、一种或多种其它活性剂(例如抗血栓形成剂)或它们的组合。上述任意第二抗感染剂或其它活性剂均可与嘧啶类似物组合用于本发明的导管之上的涂层中。
在一些实施方案中，导管可在其表面的一部分之上具有包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物的组合物(例如涂层形式)，并在其表面的不同部分之上具有包含另一活性剂(例如抗血栓形成剂)的组合物(例如涂层形式)。例如，导管(例如血液透析管)可在其近端部分之上涂覆包含聚氨酯、纤维类聚合物或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物的组合物并在其远端部分(即插入体内的导管部分)之上涂覆包含抗血栓形成剂的组合物。导管的“近端部分”是指更接近导管离开表皮的接合处而不是导管尖端的导管部分。导管的近端部分可包括或可不包括导管离开表皮的接合处。导管的“远端部分”是指将插入体内并且更接近导管尖端而不是导管离开表皮的接合处的导管部分。导管的远端可包括或可不包括导管尖端。
在一些实施方案中，本发明的抗感染器具包括至少部分地由聚氨酯构成的导管。如本申请所用“至少部分地由聚氨酯构成的导管”是指这样的导管：其杆的至少一部分(a)由包含聚氨酯的组合物制成，并且(b)其中仅在该导管之上还包含纤维素或纤维素衍生物聚合物和嘧啶类似物的组合物(例如涂层形式)中不存在的聚氨酯。换言之，这种导管的杆的至少一部分由聚氨酯材料或者聚氨酯与另一种聚合物的共混物或共聚物形成。在一些实施方案中，聚氨酯在导管的至少一部分中占至少60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％的重量。在一些实施方案中，聚氨酯在导管的整个长度上占至少60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％的重量。
在一些实施方案中，导管由与导管涂层中的聚氨酯不同的聚氨酯构成。在一些实施方案中，导管由与导管涂层中的聚氨酯相同的聚氨酯构成。
可用于制造导管的聚氨酯是本领域公知的。所述聚氨酯可以是脂族的或芳族的。在一些实施方案中，形成导管杆的聚氨酯为热塑性的。例如，在一些实施方案中，导管可由脂族热塑性聚氨酯构成，所述聚氨酯包括：聚酯型聚氨酯，例如获自Lubrizol Advanced Materials，Inc.的TECOFLEX、TECOTHANE、TECOLAST和TECHOPHILIC；脂族热塑性聚氨酯弹性体，例如获自Dow的PELLETHANE；或热塑性聚碳酸酯型聚氨酯，例如获自Lubrizol的CARBOTHANE。可用于制造导管的其它示例性聚氨酯可以是获自Braintree Scientific的MICRO-RENATHANE
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和RENAPULSETM。通常，形成导管杆的聚氨酯以硬度计测量硬度可为72A至90D(例如，对于CVC导管，可为60A至84D)。
在一些实施方案中，至少部分地由聚氨酯构成的导管(例如CVC导管或血液透析管)可包含最多约20％的硫酸钡、铋盐和/或钨以使其不透射线。
在导管至少部分地由聚氨酯构成的一些实施方案中，嘧啶类似物也引入(渗入)构成导管的聚氨酯中。所述引入可能发生在包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物、嘧啶类似物的组合物施用于或引于导管或其一部分之上的过程中，例如使用该组合物涂覆导管或其一部分的过程中。例如，当使用包含溶胀剂的组合物涂覆导管时，溶胀剂致使构成导管的聚氨酯膨胀，由此进而可导致同样存在于组合物中的嘧啶类似物渗入或嵌入构成导管的聚氨酯中。在一些实施方案中，嘧啶类似物渗入或嵌入构成导管的聚氨酯中使嘧啶类似物得以在相对较长的一段时间内(例如在至少6、7、8、9、10、11或12个月内)持续释放。在一些实施方案中，嘧啶类似物渗入构成导管的聚氨酯中使嘧啶类似物(如果施用于导管外表面)得以在导管管腔内洗脱。
在一些实施方案中，本发明的抗感染器具包括导管，该导管的表面由聚氨酯或者聚氨酯与另一种聚合物的共混物或共聚物制成，而下面的基体由不包含聚氨酯的材料制成。这种导管称为“聚氨酯包层导管”。
在一些实施方案中，导管可由除聚氨酯以外的聚合物制成。示例性聚合物包括有机硅，例如获自Briantree Scientific的RENASILTM。
在一些实施方案中，提供抗感染器具，该抗感染器具包括导管(例如中心静脉导管或更具体的三管腔中心静脉导管)和导管之上的组合物(例如涂层形式)，其中(1)所述涂层包含聚碳酸酯型聚氨酯、硝化纤维素和5-氟尿嘧啶，(2)在所述涂层中聚碳酸酯型聚氨酯与硝化纤维素的重量比为1∶2至1∶4(例如约1∶3)，(3)在施用或引入了所述组合物的导管表面区域(例如经涂覆的导管表面区域)之上，每直线厘米存在10μg至100μg(例如约50、60或70μg)5-氟尿嘧啶。在一些实施方案中，导管仅在其非管腔表面或其一部分之上进行涂覆。在一些实施方案中，非管腔表面或其一部分之上的涂层为约3-7μm(例如约5μm)厚。在一些实施方案中，导管中5-FU的总量为约0.2mg至约2mg，例如0.5mg至约1.5mg或约1mg。在一些实施方案中，5-FU与聚碳酸酯型聚氨酯和硝化纤维素之和的重量比低于20％。
在一些实施方案中，一些类型的导管(例如血管通路导管)的感染(例如细菌定植)的抑制可通过在施用或引入了含有嘧啶的聚合物组合物的导管长度(例如经涂覆的导管长度)之上以每直线厘米约25μg至约75μg的量引入氟嘧啶(例如5-FU)来实现。导管(例如CVC)的抗感染表面可包含每直线厘米约40μg至约60μg或约45μg至约55μg的氟嘧啶(例如5-FU)。
在一些实施方案中，一些类型的导管(例如血液透析管)的感染(例如细菌定植)的抑制可通过在施用或引入了含有嘧啶的聚合物组合物的导管长度(例如经涂覆的导管长度)之上以每直线厘米约50μg至约150μg的量引入氟嘧啶(例如5-FU)来实现。导管(例如HemoStream长期透析管)的抗感染表面可包含每直线厘米约100μg至约1200μg或约105μg至约115μg的氟嘧啶(例如5-FU)。
对于癌症治疗，5-FU采取静脉(IV)给送，这是因为5-FU采取摄食方式吸收效果不良。所用剂量可变，但典型方式是5天之内每日给药剂量500mg/m2并以月为周期重复(Calabresi and Chabner，Chemotheapy of neoplastic disease.In：Gilman et al.(Eds)，The Pharmacologic Basis of Therapeutics，8th Ed.New York：Pergamon Press，p.1227-30，1990)。另一种方式是在12天期间递送5g(Physician’s Desk Reference(PDR)，Fluorouracil for Injection，1998)。当药物采取IV给送时，血浆浓度在快速滴注时达到0.1-1.0mM(13-130μg/ml)以及在连续滴注时达到约10μM的水平。
可获取报道5-FU的基因毒性和致癌力潜在可能的公开文献；哺乳动物物种中的LD50为94-880mg/kg(PDR 1998)。与之相对，在一些实施方案中，本申请提供的中心静脉导管仅包含约1mg在数周内逐渐释放的5-FU。这种导管的5-FU总含量比最大日静脉给药量低将近800倍或比典型12日治疗(PDR 1998)低5000倍。如实施例部分所示，非临床血液分析显示在植入之后的任意时刻(最多21天)在山羊体内均没有系统可检测水平的5-FU。
抗感染器具的制造方法
一方面，提供抗感染导管的制造方法。该方法包括将包含聚氨酯、纤维素聚合物或纤维类衍生聚合物、嘧啶类似物的组合物施用于或引于导管或其一部分之上，例如使用本申请提供的涂覆组合物涂覆导管或其一部分。
可通过本领域已知的各种技术例如溅射涂覆、浸渍、浸没、灌注、喷镀、刷布和擦拭，施用本申请提供的含有嘧啶类似物的聚合物组合物。例如，可采用简单的工序，例如浸没或喷镀之后空气干燥，将本申请所述含有嘧啶类似物的聚合物组合物(涂覆溶液形式)施用于导管。在一些实施方案中，可通过使已施用组合物的导管(例如经涂覆的导管)经受高温(通常为50℃至120℃，例如约80℃)一段时间(例如约20分钟)，使组合物中的溶剂蒸发。在实施例部分提供了一些示例性方法的详细说明。
在一些实施方案中，导管仅在其非管腔表面(或其一部分)之上施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物。在其它一些实施方案中，导管在其管腔表面或其一部分之上施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物。在其它另一些实施方案中，导管同时在其非管腔表面(或其一部分)和其管腔表面(或其一部分)的全部或一部分之上施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物。在一些实施方案中，导管在其非管腔表面、其管腔表面或所述两者之上意图插入患者的长度范围内施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物。
嘧啶类似物和其它活性剂(如果涂覆组合物中存在)应优选在储存过程中、插入体内之前或之后不劣化。另外，在一些实施方案中，组合物应优选光滑地且均匀地涂覆或覆盖导管的所需区域并且嘧啶类似物和其它活性剂(如果存在)均匀分布。在优选实施方案中，组合物一经配置应均匀、可预测、持续地释放嘧啶类似物和其它活性剂(如果存在)，从而抑制导管植入引发的感染。在一些实施方案中，感染(例如导管的细菌定植)的抑制可在没有嘧啶类似物从导管中释放(例如分离)的情况下实现。对于血管导管(例如血管通路导管)，除了上述性质以外，组合物还不应使导管导致血栓形成(造成血凝块形成)或造成明显的血流紊乱(甚于导管不经涂覆的情况下其自身预计造成的血流紊乱)。
如果导管由不允许直接施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物的材料构成，则可采用血浆聚合法或其它电离处理方法处理器具表面，以增强导管表面与组合物之间的相互作用和组合物(例如涂层形式)与导管表面的结合力。所述方法的实例包括器具的聚二甲苯涂层和各种单体如氢化环硅氧烷单体、丙烯酸、丙烯酸酯单体、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯单体的使用。然后，可施用或引入(例如涂覆所得导管)本申请提供的抗感染涂覆组合物。
类似地，在一些实施方案中，可首先使用可交联聚合物涂覆导管以形成打底层。这种打底层旨在促进随后施用或引入的本申请提供的抗感染组合物(例如使用抗感染涂覆组合物涂覆)的结合。用于制造打底层的示例性聚合物和制造这种打底层的方法在美国专利申请公开文件2004/0117007中进行描述了，在此引入相关部分作为参考。
在一些实施方案中，导管可在涂覆本申请提供的抗感染涂覆组合物之前进一步涂覆一个或多个中间层，以提高经涂覆导管的柔韧性和/或弹性。用于制造中间层的示例性聚合物和制造这种中间层的方法在美国专利申请公开文件2004/0117007也进行了描述，在此引入相关部分作为参考。
在一些实施方案中，导管还可包括位于抗感染涂覆组合物之上的一个或多个层。所述层可用于提高所得导管的各种所需性能，例如提高的柔韧性(例如包含甘油或柠檬酸三乙酯的层)、改善的润滑性(例如包含PVP或透明质酸的层)、生物相容性或血液相容性(例如包含肝素的层)。在一些实施方案中，所述层可包含一种或多种上述第二活性剂。
抗感染导管之上的组合物(例如涂层形式)中嘧啶类似物的含量可为0.1mg至100mg，但也可根据各种因素(包括具体的嘧啶类似物、所需的给药水平、抗感染组合物、导管的类型、导管的直径和长度、层数、导管之上组合物的厚度(如涂层厚度))，采用更低或更高的给药量。对这些因素进行调节，以提供在长时间内(例如最多约一个月)可控释放所需量的嘧啶类似物的耐久涂层。
在一些实施方案中，在抗感染导管植入患者之后最先的十天期间释放30％至70％的嘧啶类似物，剩余部分在20天或更多天之内逐渐释放。
在一些实施方案中，在抗感染导管植入患者之后的第七天20％至70％(例如约40％至约60％)的嘧啶类似物(例如5-FU)从抗感染导管中释放出来，在第十四天50％至90％(例如约60％至约90％)释放出来，在第二十一天70％至95％(例如约80％至约95％)释放出来。
在一些实施方案中，嘧啶类似物从抗感染导管释放的速度在至少5、10、15、20、25或30天之内基本恒定。释放速度在一段时间内基本恒定是指，在该段时间内的给定时刻，释放速度在该段时间内的平均释放速度的75％至125％范围之内。
在一些实施方案中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-FU。在一些实施方案中，抗感染导管为包含约1mg(或每直线厘米约50g)5-FU(在28天内释放)的CVC导管。CVC的5-FU总含量(1mg)明显小于其它临床应用(例如癌症治疗)中所见到的含量。5-FU的所述剂量比最大日静脉给药量低800倍，比典型12天治疗(PDR，Carac(Fluorouracil)Cream，0.5％，2005)低500倍。
抗感染导管可进行包装和消毒。环氧乙烷可用于如本申请所述制造的导管的消毒。
包括抗感染器具的试剂盒
本申请所述的导管可与附加组分一起包装在试剂盒中。一方面，提供用于插入抗感染导管的试剂盒，所述抗感染导管包括多项用于避免或降低导管相关感染和便于插入的措施。在一些实施方案中，除了抗感染导管以外，试剂盒还可包括皮肤抗感染剂。在一些实施方案中，除了抗感染导管和任选的皮肤抗感染剂以外，试剂盒还可包括局部麻醉剂。
例如，中心静脉导管试剂盒可包含一种或多种下述组成：经氟嘧啶涂覆的中心静脉导管(例如经5-氟尿嘧啶涂覆的三管腔留置导管(具有滑动夹具和注射帽))、导丝(例如直线形和“J”形柔性双尖端)、血管扩张药物、引导针(例如一个18 GA的引导针)、一个或多个注射针(例如一个22GA×11/2”的注射针和一个25GA×1”的注射针)、附加导管(例如一个位于20GA针上的18GA×21/2”导管)、一个或多个注射器(例如两个5ml的注射器和一个3ml的注射器)、容纳局部麻醉剂的容器(例如5ml的安瓿，1％的利多卡因)、缝线(例如带有直穿针的一根3-0丝缝线)、网垫(例如两个2”×2”的网垫，5个4”×4”的网垫)、安全手术刀(例如一次性安全手术刀)、一个尖针容纳杯、一个具有4”开窗的24”×36”消毒盖布、一个CSR包装(wrap)、一个ChloroPrep。
例如，ChloroPrep长期透析管试剂盒可包含一种或多种下述组成：经氟嘧啶涂覆的HemoStream长期透析管(例如15.5F、多管腔、不透射线、经5-氟尿嘧啶涂覆的聚氨酯导管(具有聚酯箍带和两个凹形鲁尔接头))、导丝、柔性加强件、隧穿装置、血管扩张药物、粘性敷料、安全手术刀(例如一次性安全手术刀)、凸形鲁尔锁式注射帽、安全泡沫、引导针。
抗感染器具的使用方法
一方面，提供用于降低或抑制导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染导管引入患者。
如本申请所用，“降低或抑制导管相关感染”是指与相同但不包含嘧啶类似物的导管相比包含嘧啶类似物的导管引发的感染以统计上明显的方式降低。
在一些实施方案中，本申请提供的方法可用于降低或抑制导管相关的细菌定植。可采用如Maki et al.(NEJM 296(3)：1305-1309，1977)所述的转碟法(roll plate method)评定细菌定植。该方法是临床试验中评定细菌定植的常用半定量方法。还将进行其它评定，包括获自感染标准的用于诊断导管相关血流感染(CRBSI)的诊断标准、对CVC相关感染的在先研究、目前基于导管感染相关诊断建议的判据(Maki et al.NEJM 296(3)：1305-9，1977；Mermel et al.，Clin Infect Dis 32(9)：1249-72，2001；Rijinders et al.，Catheter Colonization and BSI CID 35：1053-8，2002；Burke，Nursing Times 96(29)：38-9，2000；Maddox et al.，Am J Hosp Pharm 34：29-34，1977；Raad，Ann Intern Med：140：18-25，2004)。
在一些实施方案中，本申请提供的方法可用于降低或抑制导管相关局部感染。“导管相关局部感染”是指导管之上或周围(例如细菌定植导管表面)的感染(例如细菌感染)。
在一些实施方案中，本申请提供的方法可用于降低或抑制导管相关血流感染。“导管相关血流感染”是指源于从导管弥散开的感染性微生物的血流感染。
以下更详细地讨论本申请提供的抗感染导管的几种临床应用。
A.血管导管引发的感染
在一些实施方案中，提供降低或抑制血管导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染血管导管引入患者。
“血管导管”是指留置于血管(例如静脉或动脉)中的任意导管。通常，血管导管在血管中留置30天以下。血管导管可以是血管通路导管，例如中心静脉导管(包括长期隧穿式中心静脉导管、外周导入中心静脉导管和短期中心静脉导管)、外周静脉导管或静脉滴注导管(即用于静脉滴注营养物、药物等的血管导管)。在一种实施方案总，血管导管为不可扩张的血管导管(例如不包括可扩张气囊部分的导管)。
在美国每年有超过三千万的患者接受静脉滴注治疗。事实上，住院治疗的全部患者中有30％在他们住院期间享有至少一个置于适当位置的血管导管。各种医疗器具用于静脉滴注治疗，包括但不限于，外周静脉导管、中心静脉导管、全肠外营养管、外周导入中心静脉导管(PIC管)、全植入型血管内通路器具、血流导向气囊端肺动脉导管(本领域还称为“Swan-Ganz导管”)、动脉管和长期中心静脉通路导管(Hickman管、Broviac导管)。
不幸地是，血管导管例如血管通路导管易于受到各种细菌的感染并且是血流感染的常见诱因。在美国医院中每年100000例血流感染之中许多与血管内器具的存在有关。例如，55000例血流感染由中心静脉导管引发，而其余血流感染病例之中的极大比率与外周静脉导管和动脉管有关。
与血管内器具的存在有关的菌血病症不是普通的临床担忧：发生这类感染的全部患者之中有50％将因此而死亡(每年超过23000例死亡)，幸存的患者住院时间将延长平均24天。与血流感染有关的并发症包括蜂窝组织炎、形成脓肿、脓毒性血栓静脉炎和感染性心内膜炎。因而，对降低血管内导管感染引发的发病率和死亡率存在着极大的临床需求。
对于引发感染的细菌，最常见的定植点是从皮肤中的插入位置沿器具追踪。皮肤菌群沿器具外部扩散，直至最终得以进入血流。其它可能的感染源包括受污染的滴注物、导管头端-静脉滴注管接合处的污染和医务人员。导管原位停留越久，感染的发生率越高，任何器具原位停留超过72小时都特别易受感染。最常见的感染介质包括常见的皮肤菌群，例如凝集酶阴性葡萄球菌(表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)和金黄色葡萄球菌(具体的MRSA-抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)，全部感染中的2/3由它们引起。凝集酶阴性葡萄球菌(CNS)是从住院治疗患者的血液中分离出的最常见有机体。CNS感染往往是无痛的，常发生在污染(即植入期间医疗器具暴露于来自皮肤的CNS细菌)和临床疾病发病之间经过漫长潜伏期之后。不幸地是，大多数临床上严重的CNS感染由对多种抗生素具有抗性的菌株引起，从而使得非常难以治疗。已知引起血管通路导管相关感染的其它有机体包括肠道球菌素(例如大肠杆菌、VRE-抗万古霉素肠道球菌素)、革兰氏阴性需氧菌、绿脓假单胞菌、克雷伯菌、灵杆菌、洋葱布克氏菌、弗氏柠檬酸菌、棒状杆菌和假丝酵母种属。
大多数血管通路导管相关感染病例需要取出导管并使用全身抗生素治疗(尽管几乎没有抗生素有效)，万古霉素是供选择的药物。如前所述，血管通路导管相关感染的死亡率高，而与治疗幸存者相关的发病率和成本也极高。
因而，开发出能够降低血流感染发生的血管通路导管非常重要。由于不可能事先预料到导管会受到感染，因而预计将置于原位超过两三天的任何导管均将受益于能够降低器具细菌定植发生的治疗涂层。理想的治疗涂层具有一种或多种下述特征：(a)能够消灭、防止或抑制多种潜在感染介质(包括大多数或全部以上列举的物种)的定植；(b)能够消灭、防止或抑制对多种抗生素具有抗性的细菌(例如CNS和VRE)的定植；(c)应使用不太可能用于治疗血流感染的治疗剂(即不希望使用广谱抗生素涂覆器具，因为如果在器具上出现对该抗生素具有抗性的菌株，那么将会危害患者的全身治疗，这是由于感染介质对可能有效的治疗剂具有抗性)。
本申请提供的抗感染血管导管具有上述所需的特征并可用于降低或抑制血管导管相关感染。
中心静脉导管
在一些实施方案中，提供降低或抑制中心静脉导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染中心静脉导管引入患者。
如本申请所用，术语“中心静脉导管”(CVC)是指用于血流动力学监护或将流体、血液制品、药物和营养物输送至身体大(中心)静脉(例如颈静脉、肺静脉、股静脉、髂静脉、下腔静脉、上腔静脉、腋静脉等)以及从所述大静脉抽血的任何导管或管路。
有多种类型的中心静脉导管(CVC)，不同之处在于插入技术、尺寸、尖端样式、导管材料和管腔数。
有非隧穿式经皮置入导管以及隧穿式导管。非隧穿式CVC直接置入具有直接通路的大中心静脉之一。例如，HOHN CVC(C.R.Bard，Inc.)是一种有机硅制开端非隧穿式导管。HOHN CVC可具有单管腔或双管腔。双管腔型在需要两个独立流体通道时用于多用途通路。
隧穿式CVC通常设计用于长期血管通路和缺乏足够外周静脉通路的患者。当需要长时间通入静脉时和当导管每日多次使用时，隧穿式导管是最佳选择。它们用于从一条大中心静脉皮下隧穿至预期的出口位置，并且可为单管腔、双管腔或三管腔。一些可分成两支以助于功能性。隧穿式CVC通常由经处理的有机硅或聚氨酯构成。由有机硅制成且具有开端的隧穿式CVC的实例包括但不限于HICKMAN，LEONARD和BROVIAC CVCs(C.R.Bard，Inc.，Murray Hill，NJ)。同样为隧穿式有机硅CVC的GROSHONG CVC(C.R.Bard，Inc.)具有闭合圆形尖端。不同于开端导管(例如HICKMAN，LEONARD和BROVIAC管)，闭合端具有一个或多个阀门，所述阀门允许液体流入或流出，但在不使用时保持关闭以限制回流和气泡栓塞。
另一类型的隧穿式CVC是C.R.Bard，Inc.制造的聚氨酯制开端“动力”CVC。例如，POWERLINE CVC为耐扭折倒锥形设计，其具有特有的双分设计。POWERLINE、POWERHOHN和POWERHICKMAN(C.R.Bard，Inc.)可用于需要高压注射(例如造影剂高压注射)的长期或短期适应症。
一些隧穿式CVC专门用于其使用适应症。例如，有机硅基开端导管DU PEN Epidural Catheter(C.R.Bard，Inc.)旨在用于长期通入硬膜外空间来输送吗啡，以减轻癌症带来的痛苦。
其它类型的中心静脉导管包括：全肠外营养管、外周导入中心静脉导管、血流导向气囊端肺动脉导管、长期中心静脉通路导管(例如Hickman管和Broviac导管)。这些导管的典型实例在美国专利3,995,623、4,072,146、4,096,860、4,099,528、4,134,402、4,180,068、4,385,631、4,406,656、4,568,329、4,960,409、5,176,661、5,916,208中进行了描述。CVC广泛用于重症监护室(ICU)。如同所有留置器具和植入异物，CVC可能增加受治疗者对感染的易感性。
CVC可能为微生物定植提供适宜的表面。皮肤上、导管头端周围或CVC插入位置周围存在的细菌可能在导管表面上稳固生长。当定植于导管之上和周围的细菌沿导管表面传播并进入皮内束(intracutaneous tract)时，它们可从导管弥散开并植入血流。由此可能引起全身血流感染，从而可造成发病率和死亡率明显上升。
尽管许多感染介质可定植并感染导管，但表皮微生物是导管相关感染的最常见诱因。葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和化脓性链球菌)，肠道球菌素(大肠杆菌)，革兰氏阴性需氧菌和绿脓假单胞菌均为CRI的常见诱因。
常存在于表皮之上的微生物和与导管相关感染(CRI)有关的那些微生物产生增强它们粘附性的蛋白。这些蛋白的产生促进了生物膜的形成，生物膜的形成影响了对宿主防御机制的微生物抗性。生物膜可定义为高度凝固结构，该结构由与其自身或基体可逆结合的细菌构成并嵌入聚合物基体。
生物膜形成开始于细菌与导管表面结合，随后进行细胞增殖和胞内粘附。CVC首先被血浆和结缔组织蛋白(例如纤维连接蛋白、纤维蛋白原、人玻连蛋白、血小板反应蛋白、核纤层蛋白、胶原和假性血友病因子)覆盖。这些蛋白继而作为定植细菌的受体。在粘附于导管表面之后，细菌增殖并积聚在多层群簇中，随后分化进入外生多源糖封闭的成熟生物膜中。在生物膜内细菌获得或形成不同的特性。因而，生物膜保护细菌对抗免疫应答机制和体内抗生素。由于多种生物膜性能，使得生物膜中的细菌得到保护对抗宿主防御机制和抗菌治疗。对抗菌剂的低感药性要求发展新的措施来防止CRI。
最频发的威胁生命的CVC使用并发症为败血症。其它严重的中心静脉导管感染并发症包括感染性心内膜炎和大静脉的化脓性静脉炎。如果器具受到感染，则必须在新的位置进行更换(整体交换式更换是不容许的)，这使患者面临发生器械插入并发症例如流血、气胸和血胸的更大风险。另外，还需要全身抗菌治疗。
据估计每年在美国的所有医疗机构总共有250,000例CVC相关感染，其中很多是致命的。不考虑受治疗者的个体结果，对于每个被感染的受治疗者，中心静脉导管相关感染带来的费用据估计为US$25,000至US$56,000。防腐剂浸渍中心静脉导管的成本效益统合分析估计幸免于血流感染的受治疗者在ICU多停留6.5天且平均额外支出US$28,690。采取充分的感染防护措施(包括设计用于对抗定植的器具)，可降低临床费用。
有效治疗将降低器具感染的发生，降低血流感染的发生，降低死亡率，降低并发症(例如心内膜炎或化脓性静脉炎)的发生，延长中心静脉导管的效用，和/或减少更换导管的需求。从而降低患者因原位中心静脉导管的死亡率和发病率。
已实施了一些其它微生物感染防护措施，包括在导管端部增加箍带。例如，离开位置之上约2cm处的Dacron箍带可作为上行微生物的屏障并发挥防止导管移动的作用。导管箍带的其它实例包括SURECUFF Tissue Ingrowth Cuff(旨在将导管固定在皮下隧道中)或VITACUFF Antimicrobial Cuff(设计用于保护对抗与血管通路导管有关的感染)。可使用箍带作为将抗菌剂引入其材料的途径。例如，VITACUFF由两个同心材料层(有机硅和胶原基体，总称为VITAGUARD)构成，以降低VITACUFF器具外部、组织接合面处感染的发生。可通过将额外的抗菌剂添加到箍带中，获得更加有效的抗菌性能。
已开发出抗生素涂覆导管来防止细菌感染，但这些导管可能受到对抗生素涂层具有抗性的细菌的定植。耐抗生素性造成额外的并发症，因为这些感染不能够使用涂层中所用的一种或多种抗生素来进行全身治疗。耐抗菌剂性的问题减少了抗生素涂覆CVC的使用。由于产生对抗生素具有抗性需要更新和/或更强抗生素的有机体的风险，抗生素涂覆导管的广泛接受度和使用可能受到限制。关于使用抗生素涂覆导管的其它问题包括准备用于插入的涂覆导管所必须花费的额外时间和对常用抗感染剂酵母缺乏效力。
本申请提供的抗感染中心静脉导管可用于降低或抑制中心静脉导管引发的感染，包括细菌定植、局部感染和导管引发的血流感染。本申请提供的抗感染中心静脉导管还可抑制生物膜在导管表面之上的形成。所述导管包含对广谱微生物(例如革兰氏阳性菌)具有抗感染活性的嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)。另外，导管之上的聚合物涂层使嘧啶类似物能够在持续的一段时间内以有效浓度释放。
外周静脉导管
在一些实施方案中，提供降低或抑制外周静脉导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染外周静脉导管引入患者。
如本申请所用，术语“外周静脉导管”是指用于向较小的(外周)表层体静脉(例如手臂或腿中的静脉)输送流体的任意导管或管路(例如外周导入中心导管(PICC))。外周静脉导管包括桡通路导管和骨通路导管。
外周导入中心导管(PICC或PIC管)为静脉内通入形式，因而可长时间使用(例如长期化学疗法、长期抗生素治疗或全肠外营养物)。PICC通常提供持续数周的中心静脉内通路，但可保留原位数月。PICC通常插入外周静脉例如头静脉、贵要静脉或肱静脉，然后朝向心脏推入逐渐增大的静脉，直至尖端停止于远端上腔静脉。
一些类型的PICC具有多个腔，例如Arrow International，Inc.(Reading，PA)制造的POLY PER-Q-CATH Triple-Lumen PICC(C.R.Bard)和TWINCATH Multiple Lumen Peripheral Catheter。
一些类型的PICC已获准用于高压注射，例如C.R.Bard，Inc.制造的聚氨酯PICC。POWERPICC Catheter和POWERPICC SOLO Catheter具有管单腔、双管腔或三管腔。它们用于将造影剂注入血流。其它高压注射导管包括XCELA Power Injectable PICC(Boston Scientific)和PRO-PICC CT(Medical Components，Inc.，Harleysville，PA)。Arrow International也制造了Pressure Injectable PICC。
一些PICC具有较高的射线不透性。例如C.R.Bard制造的POLY RADPICC Catheter专门设计具有较高的射线不透性。这些聚氨酯基导管具有提高强度和舒适性的抗扭折头端。同样由C.R.Bard制造的RADPICC导管为有机硅基，该导管可具有单管腔或双管腔。具有较高x射线和荧光可视性的VASCU-PICC II由Medical Components制造。具有较高成像能力的另一种PICC是Angiodynamics Inc.(Queensbury，NY)制造的MORPHEUS CT PICC。
PICC可以是开端的或装有阀门的。开端PICC的实例包括但不限于聚氨酯ARROW PICC(Arrow International)、聚氨酯POLY PER-Q-CATH PICC和POWERPICC Catheters(C.R.Bard)以及有机硅PER-Q-CATH PICC(C.R.Bard)。Smiths Medical(Herts，UK)制造了开端PICC，例如DELTEC CLINICATH和POLYFLOW PICC。
装有阀门的PICC的实例包括但不限于C.R.Bard的有机硅基GROSHONG PICC管和聚氨酯基POWERPICC SOLO Catheter。Boston Scientific(Natick，MA)利用PASV Valve技术制造了VAXCEL PICC。
其它外周插入导管为中线导管。中线导管在外周插入，但不同于终止于心脏或最大中心静脉的PICC，中线导管的尖端不延伸至心脏。通常，中线导管的尖端终止于上游静脉。中线导管通常也不像PICC那样长时间使用。中线导管的实例包括C.R.Bard制造的导管，例如有机硅开端中线导管(如PER-Q-CATH Plus Midline Catheter)和有机硅带阀中心导管(如GROSHONG Midline Catheter)。Arrow International制造了聚氨酯开端ARROW Midline Catheter。
外周静脉导管的感染率明显低于中心静脉导管，特别是在外周静脉导管处于原位小于72小时的情况下。一种例外情况是插入股静脉(所谓的“股骨管”)的外周导管，其具有明显较高的感染率。在外周静脉导管中造成感染的有机体与上述那些有机体(对于中心静脉导管而言)相同。
本申请提供的抗感染外周静脉导管可用于降低或抑制外周静脉导管相关感染，包括导管引发的细菌定植、局部感染和血流感染。本申请提供的抗感染外周静脉导管还可抑制生物膜在导管表面上的形成。所述导管包含对广谱微生物(例如革兰氏阳性菌)具有抗感染活性的嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)。另外，导管之上的聚合物涂层使嘧啶类似物能够在持续的一段时间内以有效浓度释放。
动脉管
在一些实施方案中，提供降低或抑制动脉管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染动脉管引入患者。
动脉管用于抽取动脉血、获得精确的血压读数和输送流体。动脉管置于外周动脉中(通常为腕部的桡动脉)并常保持原位数天。动脉管通常是用于外周管的那些导管。动脉管通常包括位于动脉管开放端的传感器机构(例如Utah Medical Products，Inc.，Midvale，UT的DELTRAN压力传感器)。由此维持压力以控制向前流动进入动脉，来确保患者的动脉血压不会导致患者的血液攀上导管。
动脉管具有极高的感染率(12-20％的动脉管受到感染)，作为诱因的有机体与上述那些有机体(对于中心静脉导管而言)相同。
本申请提供的抗感染动脉管可用于降低或抑制动脉管相关感染，包括导管引发的细菌定植、局部感染和血流感染。本申请提供的抗感染动脉管还可抑制生物膜在导管表面上的形成。所述导管包含对广谱微生物(例如革兰氏阳性菌)具有抗感染活性的嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)。另外，导管之上的聚合物涂层使嘧啶类似物能够在持续的一段时间内以有效浓度释放。
导管药盒(Port-Catheter)
导管药盒为重复进入血管系统或腹膜腔提供植入可达性。导管药盒具有两个主要的组成，所述组成由具有自封隔膜的注入药盒和导管构成。药盒储槽(port reservoir)以皮下方式植入并经由中心导管隧穿至胸部的大中心静脉。使用非取心针(non-coring needle)通过经皮进针实现药盒通入。
动脉导管药盒是可植入血管通路的器具，其提供血管系统的反复通入，以输送药物、静脉内流体、肠外营养液、血液制品、成像溶液和抽取血样。
具有腹膜导管的腹膜导管药盒是整体可植入的通路器具，设计用于提供腹膜腔的反复通入，以输送药物和其它流体。
药盒可与开端导管或带阀导管一同使用。例如，植入药盒例如BARDPORT、SLIMPORT和X-PORT(C.R.Bard)可与开端不透射线有机硅或CHRONOFLEX聚氨酯导管一同使用。当要求针对药盒/导管中血液回流和气泡栓塞的安全性时，使用带阀导管，例如GROSHONG导管。通常与GROSHONG导管一同使用的药盒为BARDPORT和X-PORT产品。其它带阀可植入药盒包括Boston Scientific的PASV Valved VAXCEL Implantable Port。
其它药盒可用于造影液的高压注射。例如POWERPORT(C.R.Bard)植入药盒可与POWERLOC Safety Infusion Set一同使用以输送造影液。
药盒可具有单管腔或双管腔以便于多重滴注治疗。大多数药盒具有单管腔，然而，一些双管腔药盒包括C.R.Bard制造的SLIMPORT Dual-Lumen ROSENBLATT Implanted Port和M.R.I.Dual-Lumen Implanted Port。
药盒还可具有小尺寸、中等尺寸或全尺寸剖面。例如，C.R.Bard制造了小剖面药盒，例如M.R.I.ULTRA SLIMPORT和SLIMPORT Dual-Lumen ROSENBLATT Implanted Port。C.R.Bard制造的中等剖面药盒包括X-PORT(双向串列)Dual-Lumen Implanted Port，C.R.Bard制造的全剖面药盒包括Titanium DOME Implanted Port和M.R.I.Implanted Port。
本申请提供的抗感染导管药盒可用于降低或抑制导管药盒相关感染，包括导管药盒引发的细菌定植、局部感染和血流感染。本申请提供的抗感染导管药盒还可抑制生物膜在导管表面上的形成。所述导管包含对广谱微生物(例如革兰氏阳性菌)具有抗感染活性的嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)。另外，导管之上的聚合物涂层使嘧啶类似物能够在持续的一段时间内以有效浓度释放。
B.鼓膜穿刺管相关感染
在一些实施方案中，提供降低或抑制鼓膜穿刺管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染鼓膜穿刺管引入患者。
急性中耳炎是儿童最常见的细菌感染、手术治疗的最频发适应症，听力损失的主导诱因，以及语言发育损害的常见原因。仅在美国每年对五岁以下儿童这种疾病的治疗费用据估计为五十亿美元。事实上，所有儿童中有85％将会发作至少一次中耳炎，每年有600,000人将需要手术治疗。中耳炎的流行正在增加，对于严重病例而言手术治疗比保守控制更具成本效益。
急性中耳炎(中耳的细菌感染)的特征在于耳咽管功能障碍，从而导致中耳清洁机制失效。中耳炎的最常见诱因是链球菌肺炎(30％)、溶血性流感(20％)、布兰汉氏球菌卡他莫拉菌(12％)、酿脓链球菌(3％)和金黄色葡萄球菌(1.5％)。最终结果是细菌、白血细胞和流体的聚积，在缺乏通过耳咽管排出的能力时，由此造成中耳内压力升高。对于许多病例，抗生素治疗足以且病症解除。然而，对于多数患者，该病症频繁复发或没有彻底解决。对于伴有渗液的复发性中耳炎或慢性中耳炎，存在流体和细菌的不断积累，由此在鼓膜两侧产生压力梯度，从而造成疼痛和听力受损。鼓膜开窗(通常放置鼓膜穿刺管)减轻压力梯度并有助于中耳排液(通过外耳而不是耳咽管——“耳咽管旁路”形式)。
鼓膜穿刺管的手术放置是最广泛采用的慢性中耳炎治疗方法，因为尽管不能治愈，但改善了听力(继而改善了语言发育)并减少了急性中耳炎的发生。在美国鼓膜穿刺管的放置是最常见的手术处理之一，每年有一百三十万例手术放置。几乎所有幼儿和较大比例的大龄儿童需要全身麻醉来进行放置。由于全身麻醉对于儿童具有较高的明显负作用发生率(并代表了手术处理带来的单一最大风险和成本)，因而期望限制儿童经受麻醉作用的次数。鼓膜穿刺管插入的常见并发症包括慢性耳漏(通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌或假丝酵母感染引起)、异物反应伴随肉芽组织和感染的产生、堵塞(通常被肉芽组织、细菌和/或凝块阻塞)、鼓膜穿孔、鼓膜硬化、鼓膜萎缩(凹陷、膨胀不全)和胆脂瘤。
有效的鼓膜穿刺管涂层使得能够易于插入、保持原位所需的时长、易于在诊室取出而无需麻醉、抗感染以及防止鼓膜穿刺管内形成肉芽组织(肉芽组织不仅会造成阻塞，还会“粘结”鼓膜穿刺管，使得需要在麻醉状况下手术取出穿刺管)。有效的鼓膜穿刺管还会降低并发症例如慢性耳漏(通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌或假丝酵母感染引起)的发生；保持开放性(防止被肉芽组织、细菌和/或凝块阻塞)；和/或减少鼓膜穿孔、鼓膜硬化、鼓膜萎缩和胆脂瘤。因而，不被肉芽组织阻塞、不在原位留下疤痕以及不易于感染(从而减少取出/更换穿刺管的需要)的穿刺管的开发将是重大的医学进步。
本申请提供的抗感染鼓膜穿刺管具有上述所需的特性并可用于降低或抑制鼓膜穿刺管相关感染。
C.导尿管相关感染
植入式尿路器具或植入物(例如导尿管)用于尿路的频率高于任何其它身体系统，并具有一定的高感染率。事实上，大多数尿路器具在长时间保持原位的情况下会受到感染并且是医院感染的最常见原因。
导尿(Foley)管
在一些实施方案中，提供降低或抑制导尿管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染导尿管引入患者。
在美国每年有四百万至五百万支膀胱导管插入住院治疗的患者。导管的持续时间是患者产生临床严重感染的重要风险因素——患者每插管一天，感染率提高5-10％。尽管仅是膀胱炎可进行短疗程的抗生素治疗(取出或不取出导管)，但严重的并发症频发并可能极为严重。感染可上行至肾脏，造成急性肾盂肾炎，从而可造成创伤和长期肾脏损害。可能最大的担忧在于1-2％的形成革兰氏阴性败血症的风险(该风险对于导管患者高出三倍并占全部病例的30％)，革兰氏阴性败血症可能极难治疗并可能造成脓毒性休克和死亡(高达50％的患者)。因而，对于制造能够减少导管患者尿路感染(特别是革兰氏阴性菌污染造成的感染)发生的改进型导尿管存在着极大的医疗需求。
感染的最常见原因是通常发现于肠或会阴的细菌，这些细菌能够追循导管进入正常消毒的膀胱。细菌可在插入导管时被带入膀胱，经由导管周围的分泌物鞘得以进入，和/或在导管内腔中行进。数种细菌能够粘附于导管并形成为生长提供保护场所的生物膜。在短期插管的情况下，单一的有机体感染是最常见的并通常由大肠杆菌、肠道球菌素、绿脓假单胞菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、肠杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和腐生葡萄球菌引起。长时间导管的患者易于受到所有上述有机体以及雷氏普罗威登斯菌、摩尔摩根氏菌和假丝酵母引起的多重微生物感染。已基本证实全身或局部使用抗生素没有效果，因为这往往仅造成耐药细菌的淘汰。
有效的导尿管涂层使得能够易于插入膀胱、抗感染和防止导管中形成生物膜。有效涂层将防止或减少尿路感染、肾盂肾炎和/或败血症的发生。
本申请提供的抗感染导尿管具有上述所需的特性并可用于降低或抑制导尿管相关感染。
D.气管内导管和气管造口导管相关感染
在一些实施方案中，提供降低或抑制气管内导管或气管造口导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染气管内导管或气管造口导管引入患者。
气管内导管和气管造口导管用于在需要协助充氧时维持空气通道。气管内导管往往用于在急性安插时建立空气通道，而气管造口导管在需要持续充氧或上游空气通道存在固定阻塞时使用。在住院治疗的患者中，医院感染肺炎每年发生300,000例，是位列第二的医院感染最常见原因(次于尿路感染)并且是ICU患者最常见的感染。在重症监护室中，医院感染肺炎是致死率超过50％的常见死因。幸存者平均延长住院2周，年治疗费用接近二十亿美元。
细菌性肺炎是需要导管的患者超发病率和死亡率的最常见原因。对于非急需导管的患者(即非急需实施的手术)，不到1％将出现医院感染肺炎。然而，患有ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的重症患者存在超过50％的几率出现医院感染肺炎。据信新型有机体定植插管患者的口咽，被吞入而将胃污染，被吸出而感染下游空气通道并最终污染气管内导管。细菌粘附于导管，形成生物层并增殖，成为可成烟雾状散开并远距离带入肺中的细菌源。慢性气管造口导管也常被已知引发肺炎的病菌定植。对于充氧患者，肺炎的最常见诱因是金黄色葡萄球菌(17％)、绿脓假单胞菌(18％)、克雷伯氏杆菌(9％)、肠杆菌(9％)和流感嗜血杆菌(5％)。治疗需要使用抗生素进行侵入性治疗。
有效的气管内导管或气管造口导管涂层将抗感染并防止在导管内形成生物膜。有效涂层将防止或减少肺炎、败血症和死亡的发生。
本申请提供的抗感染气管内导管或气管造口导管具有上述所需的特性并可用于降低或抑制气管内导管或气管造口导管相关感染。
E.透析管相关感染
在一些实施方案中，提供降低或抑制透析管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染透析管引入患者。
在1997年，在美国有超过300,000名患者患有晚期肾病。典型的治疗方式是血液透析(63％)或腹膜透析(9％)形式的透析。剩余病例进行全肾移植。
在血液透析的情况下，通常需要以手术形成动静脉瘘(AVF；18％)的形式、经由合成桥接移植(通常为前臂或腿中的PTFE动静脉间位移植；50％)或透析管(32％)，安全通入血管系统。在血液透析时，将患者的血液泵出，通过透析机的血腔(blood compartment)，使患者的血液经受半透膜的作用。然后使经净化的血液经由回路返回体内。通过增大透析膜两侧的静压实现超滤。
在腹膜透析的情况下，需要经由双箍带隧穿式腹膜透析管穿过腹膜进行透析液的正常交换。在腹膜透析时，包含矿物质和葡萄糖的无菌溶液在管内流动进入腹膜腔、肠周围的腹部体腔，其中腹膜起到半透膜的作用。透析液停留一段时间以吸收人体排泄物，然后经由导管排出并废弃。
无论采用何种透析形式，感染是次于心脏病位列第二的肾衰竭患者主要死因(所有死亡病例的15.5％)。大量这种感染是透析处理本身继发的。
血液透析管
在一些实施方案中，提供降低或抑制血液透析管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染血液透析管引入患者。
血液透析管是用于血液透析(即血液的透析)的静脉导管。血液透析管是一种中心静脉导管并可插入锁骨下静脉、颈内静脉或股静脉。血液透析管包括两个腔：一个腔用于抽取患者的血液并输送至透析机，另一个腔用于使血液从透析机返回患者。血液透析管通常为隧穿式导管并可以是有箍带的或无箍带的。血液透析管可短期(例如最多30天)、中长期(例如1至3个月)、或长期(例如6-12个月)使用。可长期使用的示例性血液透析管是Angiotech的HEMOSTREAM慢性透析管。
长期血管通路导管例如C.R.Bard制造的HICKMAN Hemodialysis/Apheresis CVC设计用于血液透析、输血和血浆置换，以及给送静脉内流体、血液制品、药物、肠外营养液和抽血。C.R.Bard制造的用于长期血液透析的其它导管包括CARBOTHANE不透射线聚氨酯制成的HEMOSTAR Catheter管和HEMOSPLIT Catheter管。SOFT-CELL Dual Lumen Catheter(C.R.Bard)由聚氨酯制成，具有直线型和预弯曲型两种设计，可以长期和短期血管通路的方式用于血液透析、输血或血浆置换治疗。
短期血液透析管例如C.R.Bard制造的NIAGARA Catheter管和BREVIA Short-Term Dialysis Catheter由热敏性BODYSOFT聚氨酯制成并用于在30天内进行临时血管通路。
血液透析管引发的常见问题是感染和凝血。本申请提供的抗感染血液透析管可用于降低或抑制血液透析管引发的感染。另外，如上所述，在一些实施方案中，血液透析管还可包含降低或抑制导管引发凝血的有效量的抗血栓形成剂。例如，抗血栓形成剂可包含在含有聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物和嘧啶类似物的组合物(例如涂层形式)中。在其它实施方案中，抗血栓形成剂可存在于导管杆远端部分的表面(例如外表面)之上，而抗感染组合物可存在于导管杆近端部分的表面(例如外表面)之上。
腹膜透析管
在一些实施方案中，提供降低或抑制腹膜透析管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染腹膜透析管引入患者。
腹膜透析管通常是通入腹膜的双箍带隧穿式导管。最常见的腹膜透析管设计是TENCKHOFF Catheter、SWAN NECK Missouri Catheter、SWAN NECK CURL CATH Missouri Peritoneal Catheters和Toronto Western导管。在腹膜透析时，腹膜发挥半透膜的作用，可顺着浓度梯度穿过该半透膜交换溶质。
腹膜透析感染通常分为腹膜炎或离开位置/隧穿感染(即导管感染)。离开位置/隧穿感染的特征在于导管的离开位置或皮下部分发红、硬化或流脓。腹膜炎是造成腹痛、恶心、发烧和全身感染症状的较严重感染。不幸的是，腹膜透析管可能在所述两类感染中均起到了一定作用。对于离开位置/隧穿感染，导管本身受到感染。对于腹膜炎，感染通常是细菌追循皮肤通过导管腔或迁移至导管外表面(pericatheter route)进入腹膜的结果。腹膜导管相关感染通常由金黄色葡萄球菌、凝集酶阴性葡萄球菌、大肠杆菌、绿色链球菌、肠道球菌、棒状杆菌、布兰汉氏球菌、不动杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓假单胞菌和真菌引起。
腹膜炎的治疗包括透析液的快速进出交换、全身抗生素治疗(静脉内和/或腹膜内给药)且常需取出导管。并发症包括住院治疗，需要转换为另一形式的透析(30％)和死亡率(2％；如果感染由肠道球菌、金黄色葡萄球菌或多重微生物引起则更高)。
本申请提供的抗感染腹膜透析管可用于降低或抑制腹膜透析管相关感染。
F.其它导管相关感染
除上述具体说明的导管以外的导管也常用于出于各种目的的医疗和手术实践当中。这些导管包括引流管(例如获自C.R.Bard的ASPIRA Pleural Drainage Catheter)、胆道T型管如胆汁和肾造口引流管(例如获自Angiotech的SKATER Nephrostomy Drainage Catheter)。导管的其它实例包括胸腔管、鼻饲管(例如获自C.R.Bard的BARD Jejunal Feeding/Gastric Decompression Tube)、可植入端口和经皮输送管(例如获自C.R.Bard的BARD Button Replacement Gastrostomy Devices、BARD PEG Feeding Devices、DUAL PORT WIZARD Low-Profile Gastrostomy Device、FASTRAC Gastric Access Port、GAUDERER GENIE System、PONSKY Non-Balloon Replacement Gastrostomy Tubes、BARD Tri-Funnel Replacement Gastrostomy Tube)。这些导管插入体内使身体面临发生感染的风险——特别是在刚刚植入之后的阶段。
在一些实施方案中，提供降低或抑制所述其它导管相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染导管引入患者。
G.中枢神经系统(CNS)分路的感染
在一些实施方案中，提供降低或抑制CNS分路相关感染的方法。该方法包括将本申请提供的抗感染CNS分路引入患者。
脑积水或脑脊液(CSF)积聚是源于先天性畸形、感染、脑出血(hemorrhage)或恶性肿瘤(malignancy)的常见神经外科病症。不可压缩流体对脑施压，造成脑损伤，甚或死亡(如果未经治疗)。CNS分路是置于脑室的导管，以使CSF从脑转而流向其它体腔并减轻流体压力。心室CSF经由人工分路转向多个排出位置，包括胸膜(脑室胸膜分路)、颈静脉、腔静脉(VA分路)、胆囊和腹膜(VP分路；最常见)。
不幸的是，CSF分路较易于发生感染，尽管由于外科技术的改进发生率已从二十年前的25％降至如今的10％。所有分路并发症中将近25％是由于分路发生感染，这可能引发重大的临床问题，例如脑室炎、心室分室化(ventricular compartmentalization)、脑膜炎、硬脑膜下积液、肾炎(VA分路)、癫痫、大脑皮层薄化、智力迟钝或死亡。大多数感染伴随出现发烧、恶心、呕吐、不适或颅内压上升的信号如头痛或变更意识状态(altered consciousness)。引发CNS分路感染的最常见有机体是凝集酶阴性葡萄球菌(67％；表皮葡萄球菌是最常分离出的有机体)、金黄色葡萄球菌(10-20％)、绿色链球菌、酿脓链球菌、肠道球菌、棒状杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌和绿脓假单胞菌。据信大多数感染是由于手术过程中或术后阶段分路操作过程中的有机体感染。因而，大多数感染临床上出现在术后前几周。
由于许多感染由表皮葡萄球菌引起，因而不难发现导管覆有细菌产生的“粘液”，所述粘液保护有机体来对抗免疫系统并使感染难以消除。因此，大多数感染的治疗除了体内和/或心室内抗生素治疗以外还需要分路去除(和放置临时外心室分路以减轻脑积水)。如果分路在治疗过程中保留于原位，则往往出现不良的治疗结果。基于许多抗生素没有有效穿过血脑障壁的事实，使得抗生素治疗复杂化。
本申请提供的抗感染CNS分路可用于降低或抑制CNS分路引发的感染，进而减少并发症(例如脑室炎、心室分室化、脑膜炎、硬脑膜下积液、肾炎(VA分路)、癫痫、大脑皮层薄化、智力迟钝或死亡)的发生以及CNS分路需要更换的次数。
提供以下实施例作为示例而非限定。
实施例
实施例1
涂覆中心静脉导管的制造
通过使用浸透75/25 IPA/MEK的VWR SPEC-WIPE
Figure BPA00001239873900921
7擦具进行擦拭，从CVC主体的近端至远端对CVC进行了清洁。将导管在环境温度下干燥最少60分钟。
然后将导管装在用作涂覆夹具的角铁托架上。将涂覆杯置于导管上，将角铁托架装在涂布机上。将根据本发明制备的涂覆溶液加入到涂覆杯中并对导管进行涂覆。在此过程中，对导管内腔进行空气净化，以保证腔和端口没有吸留涂覆溶液。
将涂覆导管从涂布机中取出，在通风烘箱中于85±5℃干燥20分钟以除去残留溶剂达到合格水平。将涂覆导管从烘箱中取出并冷却。以10倍的放大倍数，针对涂层中的粒子、导管表面损伤、不完整性和吸留，对涂覆导管进行视觉检验。图2A和2B分别示出了未涂覆CVC和5-FU涂覆CVC。
如图2B所示，所得导管在其外表面上进行了均匀涂覆。另外，涂层没有堵塞出口并且在干湿条件下均与导管良好地结合。
使用10％环氧乙烷(EtO)/90％ HFCF气体对涂覆导管进行消毒。
测定涂覆导管上的药物总量，所述数值表示为总量/导管(μg)和量/单位导管长度(μg/cm)。采用超声波降解法在甲醇中将5-FU从导管的涂覆部分中完全提取出来，然后通过高效液相层析法(HPLC)对提取物进行分析。根据对四个独立CVC的分析，确定了5-FU/涂覆导管的平均药物含量为969±23μg。
实施例2
从涂覆导管中的药物洗脱
测定了5-FU从如实施例1中所述制得的CVC涂层中体外洗脱的曲线图。通过在37℃下将涂覆导管样品4cm的部分浸渍在15mL磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4(PBS))中来进行洗脱。将样品置于旋转装置中进行搅拌。在选定的时刻对洗脱介质进行取样并通过HPLC进行分析。如图3所示，5-FU从导管涂层中逐渐洗脱，在第七天释放出将近50％的药物，在第二十八天释放出90％的药物。
实施例3
涂覆导管的稳定性
使用根据实施例1制造的涂覆导管进行稳定性研究，以确定这些导管的保存期限/有效期。对药物组分的试验评价包括药物特性、药物含量和体外洗脱。涂覆聚合物的评价包括视觉检验、干燥结合性和湿磨损/湿剥离试验。
采用实时(25℃/60％ RH)和加速(40℃/75％ RH)两种条件，对导管进行稳定性试验。基于对数据的分析，以95％的置信度，于25℃和60％ RH，在24个月时，(1)导管的5-FU总含量预期不会降至低于初始值的92.92％，(2)药物纯度预期保持在95.25％以上，(3)涂层干燥结合性和湿剥离/湿磨损试验中缺陷率预期低于5％。
实施例4
最小抑菌浓度和抑菌区
针对与导管相关感染有关的病原菌(包括表现为关键抗性表型的那些)，进行最小抑菌浓度(MIC)和抑菌区(ZOI)试验。接受试验的革兰氏阳性有机物为表皮葡萄球菌、抗甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌和抗万古霉素粪肠球菌，接受试验的革兰氏阴性有机体为绿脓杆菌、大肠杆菌和肺炎杆菌。
ZOI证实了Angiotech CVC的抗菌活性。将有机体植入2mL液态琼脂中，将所述液态琼脂灌注在固化琼脂之上。在平板固化之后，将试验制品(0.5cm部分)垂直插入琼脂。在24小时时记录ZOI结果(直径，以mm计)。对于革兰氏阳性菌(抗药细菌和感药细菌)，具有明显的大区(＞30mm)，对革兰氏阴性分离菌具有较小的活性(参见以下名为“MIC和ZOI总结”的表格)。
对于MIC试验，通过CLSI方法(M7-A7)和随后的肉汤微稀释法(broth microdilution)，针对5-FU对所有分离菌进行试验。通过MIC试验得到与ZOI类似的分布。5-FU对于革兰氏阳性有机体是强效的，MIC值为0.015-0.12μg/ml。对于革兰氏阴性分离菌得到较高的MIC50值，该值在16-128μg/ml范围内(参见以下名为“MIC和ZOI总结”的表格)。
MIC和ZOI总结
Figure BPA00001239873900951
*MRSA的合格标志是根据肉汤微稀释法对苯甲异噁唑青霉素的抗性。
实施例5
HemoStream导管的涂覆
通过使用浸透IPA的Alpha Wipe Cleanroom Wiper进行擦拭，从血流导管主体的近端至远端对血流导管进行了清洁。采用80℃的烘箱温度，在真空下将导管干燥最少60分钟。然后将导管装入清洁密封的存放容器直到进行涂覆。
在涂覆之日，将导管装在用作涂覆夹具的台架上。将涂覆杯置于导管之上，将台架装在涂布机上。将根据本发明制备的涂覆溶液加入到涂覆杯中并对导管进行涂覆。
将涂覆导管的台架从涂布机中取出，于80±3℃在真空下干燥20分钟以除去残留溶剂达到合格水平。将涂覆导管从烘箱中取出并进行冷却。以4倍的放大倍数，针对涂层中的粒子、导管表面损伤、不完整性和吸留，对涂覆导管进行视觉检验。
所得导管在其外表面上进行了均匀涂覆，涂层没有堵塞出口并且在干湿条件下均与导管良好地结合。
使用100％环氧乙烷(EtO)气体对涂覆导管进行消毒。
测定涂覆导管上的药物总量，所述数值表示为总量/导管(μg)。采用超声波降解法在甲醇中将5-FU从导管的涂覆部分中完全提取出来，然后通过高效液相层析法(HPLC)对提取物进行分析。5-FU的总含量在下表所列涂覆血流导管的5个长度的数值的±5％以内。
  导管长度(cm)   5-FU含量(μg)
  24   1968
  28   2402
  32   2837
  36   3272
  40   3707
实施例6
从涂覆导管中的药物洗脱
测定了5-FU从如实施例1中所述制得的涂覆血流导管中体外洗脱的曲线图。通过在37℃下将涂覆导管样品4cm的部分浸渍在15mL磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4(PBS))中来进行洗脱。将样品置于旋转装置中进行搅拌。在选定的时刻对洗脱介质进行取样并通过HPLC进行分析。如图3所示，5-FU从导管涂层中逐渐洗脱，在第七天释放出将近58％的药物，在第二十八天释放出95％的药物。
实施例7
涂覆导管的稳定性
使用根据实施例1制造的涂覆导管(导管主体没有头端、伸长管或尖端)进行稳定性研究，以确定这些导管的保存期限/有效期。对药物组分的试验评价包括药物特性、药物含量和体外洗脱。涂覆聚合物的评价包括视觉检验、干燥结合性和湿磨损/湿剥离试验。
采用实时(25℃/60％ RH)和加速(40℃/75％ RH)两种条件，对导管进行稳定性试验。基于对数据的分析，在6个月的实时存放或12个月的实时等同(加速条件)存放中，5-FU的总含量没有统计差异。体外洗脱的观察变量没有明显的趋势(参见图X)。在6个月的实时存放或12个月的实时等同(加速条件)存放中，涂层的外观或其干燥结合性或湿磨损/湿剥离性没有观察到变化。
实施例8
生物相容性研究——涂覆的血流导管
采用MEM洗脱法进行细胞中毒研究
该研究的目的在于确定从试验物质中提取的滤取物是否造成细胞中毒。
根据International Organization for Standardization 10933：Biological Evaluation of Medical Devices，Part 5：Tests for Cytotoxicity：in vitro Methods guidelines的要求，对试验制品(不含药物的MEDI-COAT涂覆血流导管)进行了体外生物相容性研究，以确定细胞中毒的潜在可能。使用添加5％血清和2％抗生素的单一强度的最低必要培养基(Minimum Essential Medium，1X，MEM)，制备了试验制品的单一提取物。将该试验提取物置于在5％二氧化碳中繁殖的L-929鼠成纤维细胞的三个独立单层之上。
三个独立单层准备用于反应性对照、负对照和正对照。在5％二氧化碳的存在下于37℃培育所有单层48小时。在48小时时对试验中的单层、反应性对照井、负对照井和正对照井进行显微检验，以确定细胞形态的任何变化。
在该研究条件下，1X MEM试验提取物没有表现出使细胞溶解或中毒的迹象。由于级别低于2级(轻度反应)，因而1X MEM试验提取物满足试验要求。反应性对照、负对照和正对照如上进行。
ASTM部分促凝血酶原激酶时间，无药物涂覆
该研究的目的在于确定试验制品经由固有凝固通道对阶式凝固造成影响的潜在可能。该体外研究测量了经受试验制品作用的枸橼酸钠人体血浆在经受磷脂粒子和氯化钙的悬浮液作用时形成凝块所花费的时间。该研究基于ASTM F 2382：Standard Test Method for Assessment of Intravascular Medical Device Materials on Partial Thromboplastin Time(PTT)的要求。
对试验制品(不含药物的MEDI-COAT涂覆导管)进行体外血液相容性试验，以确定试验制品经由固有凝固通道对阶式凝固造成影响的潜在可能。
于37℃以60rpm的转速搅拌在新冷冻的枸橼酸钠人体血浆中培育试验制品15分钟。对聚丙烯管中的枸橼酸钠人体血浆进行相同地培育以作为负对照。使用玻璃珠作为正对照，使用天然橡胶作为生物材料对照。在枸橼酸钠血浆中对正对照和生物材料对照两者进行与试验制品相同的培育。经过培育之后，使用凝固分析仪确定试验样品和对照样品的部分促凝血酶原激酶时间
在该研究条件下，经受试验制品作用的血浆具有353.2秒的整体平均凝固时间，是负对照的79％。试验制品被认定为最小激活体。试验制品满足试验要求。正对照和生物材料对照如上进行。
ASTM部分促凝血酶原激酶时间，5-FU涂覆
该研究的目的在于确定试验制品经由固有凝固通道对阶式凝固造成影响的潜在可能。该体外研究测量了经受试验制品作用的枸橼酸钠人体血浆在经受磷脂粒子和氯化钙的悬浮液作用时形成凝块所花费的时间。该研究基于ASTM F 2382：Standard Test Method for Assessment of Intravascular Medical Device Materials on Partial Thromboplastin Time(PTT)的要求。
对试验制品(5-FU涂覆血流导管)进行体外血液相容性试验，以确定试验制品经由固有凝固通道对阶式凝固造成影响的潜在可能。
于37℃以60rpm的转速搅拌在新冷冻的枸橼酸钠人体血浆中培育试验制品15分钟。对聚丙烯管中的枸橼酸钠人体血浆进行相同地培育以作为负对照。使用玻璃珠作为正对照，使用天然橡胶作为生物材料对照。在枸橼酸钠血浆中对正对照和生物材料对照两者进行与试验制品相同的培育。经过培育之后，使用凝固分析仪确定试验样品和对照样品的部分促凝血酶原激酶时间
在该研究条件下，经受试验制品作用的血浆具有419.3秒的整体平均凝固时间，是负对照的89％。试验制品被认定为最小激活体。试验制品满足试验要求。正对照和生物材料对照如上进行。
SC5b-9补体激活测定，无药物涂覆
该研究的目的在于采用体外试验系统确定生物材料或医疗器具的补体激活潜在可能。补体系统的激活可能在临床上具有重要意义。通过在正常人血清中培育试样制品并采用酶免疫测定法检测经作用的血清中SC5b-9的存在，在体外进行该研究。SC5b-9络合物是末端补体(Terminal Complement)(TCC)的可溶性非溶解形式，仅在存在补体系统激活时形成。该研究基于ISO 10993-4(2002) Biological Evaluation of Medical Devices-Part 4：Selection of tests for interactions with blood and Amendment 1(2006)of ISO 10993-4的要求。
评价试验制品(无药物MEDI-COAT涂覆导管)激活补体系统的潜在可能。尽管所有生物材料均在一定程度上激活补体，但仍未建立合格水平的标准。应针对医疗器具的使用及其在临床使用时激活补体系统的可能性，评价结果的临床重要性。测定使用专用于SC5b-9片段的包含单克隆抗体的酶免疫测定试剂盒。在使用正常人血清(NHS)培育试验制品之后，确定SC5b-9的浓度。采用t-试验对试验制品提取物的SC5b-9浓度与激活NHS和负对照的SC5b-9浓度进行统计比较。p-值＜0.05被认为统计上显著。同时进行一系列对照以确保质量控制。
在该测定条件下，试验制品提取物中的SC5b-9浓度为4,616±378.6(平均值±S.D.)ng/ml。试验制品提取物中的SC5b-9浓度没有明显高于激活NHS且没有明显高于负对照。因而，试验制品不被认为是补体系统的激活体。标准和对照如上进行。
SC5b-9补体激活测定，5-FU涂覆
该研究的目的在于采用体外试验系统确定生物材料或医疗器具的补体激活潜在可能。补体系统的激活可能在临床上具有重要意义。通过在正常人血清中培育试样制品并采用酶免疫测定法检测经作用的血清中SC5b-9的存在，在体外进行该研究。SC5b-9络合物是末端补体(Terminal Complement)(TCC)的可溶性非溶解形式，仅在存在补体系统激活时形成。该研究基于ISO 10993-4(2002)Biological Evaluation of Medical Devices-Part 4：Selection of tests for interactions with blood and Amendment 1(2006)of ISO 10993-4的要求。
评价试验制品(5-FU涂覆血流导管)激活补体系统的潜在可能。尽管所有生物材料均在一定程度上激活补体，但仍未建立合格水平的标准。应针对医疗器具的使用及其在临床使用时激活补体系统的可能性，评价结果的临床重要性。测定使用专用于SC5b-9片段的包含单克隆抗体的酶免疫测定试剂盒。在使用正常人血清(NHS)培育试验制品之后，确定SC5b-9的浓度。采用t-试验对试验制品提取物的SC5b-9浓度与激活NHS和负对照的SC5b-9浓度进行统计比较。p-值＜0.05被认为统计上显著。同时进行一系列对照以确保质量控制。
在该测定条件下，试验制品提取物中的SC5b-9浓度为4,956±150.8(平均值±S.D.)ng/ml。试验制品提取物中的SC5b-9浓度没有明显高于激活NHS且没有明显高于负对照。因而，试验制品不被认为是补体系统的激活体。标准和对照如上进行。
C3a补体激活测定，无药物涂覆
该研究的目的在于确定补体被试验制品激活的程度。该补体激活测定使用Quidel，San Diego，CA配销的酶免疫测定(EIA)试剂盒，该试剂盒利用单克隆抗体测定人血清样品中的C3a。在补体系统中，C3a是C3经酶分裂之后的小分子量激活蛋白质片段。C3是人体血液中最丰富的补体蛋白并且是与补体系统的主要生物效应相关的转运蛋白(pivotal protein)。当补体系统被激活时，C3分裂并形成C3a。
评价了试验制品(无药物MEDI-COAT涂覆导管)激活补体系统的潜在可能。测定使用专用于C3a片段的包含单克隆抗体的酶免疫测定试剂盒，以检测补体的激活。在使用正常人血清(NHS)培育试验制品之后，确定C3a的浓度。采用t-试验对试验制品提取物的C3a浓度与激活NHS和负对照的C3a浓度进行统计比较。p-值＜0.05被认为统计上显著。同时进行一系列对照以确保质量控制。
在该测定条件下，试验制品提取物中的C3a浓度为9,622±653.7ng/ml(平均值±S.D.)。试验制品提取物中的C3a浓度没有明显高于激活NHS且没有明显高于负对照。因而，试验制品不被认为是补体系统的激活体。标准和对照如上进行。
C3a补体激活测定，5-FU涂覆
该研究的目的在于确定补体被试验制品激活的程度。该补体激活测定使用Quidel，San Diego，CA配销的酶免疫测定(EIA)试剂盒，该试剂盒利用单克隆抗体测定人血清样品中的C3a。在补体系统中，C3a是C3经酶分裂之后的小分子量激活蛋白质片段。C3是人体血液中最丰富的补体蛋白并且是与补体系统的主要生物效应相关的转运蛋白。当补体系统被激活时，C3分裂并形成C3a。
评价了试验制品(5-FU涂覆血流导管)激活补体系统的潜在可能。测定使用专用于C3a片段的包含单克隆抗体的酶免疫测定试剂盒，以检测补体的激活。在使用正常人血清(NHS)培育试验制品之后，确定C3a的浓度。采用t-试验对试验制品提取物的C3a浓度与激活NHS和负对照的C3a浓度进行统计比较。p-值＜0.05被认为统计上显著。同时进行一系列对照以确保质量控制。
在该测定条件下，试验制品提取物中的C3a浓度为17,972±6,749ng/ml(平均值±S.D.)。试验制品提取物中的C3a浓度没有明显高于激活NHS且没有明显高于负对照。因而，试验制品不被认为是补体系统的激活体。标准和对照如上进行。
USP致热研究，介导材料
该研究的目的在于确定试验溶液(TS)在对家兔进行静脉注射之后是否引起致热响应。在无菌非致热0.9％氯化钠溶液(SNPS)中提取试验制品。该研究基于USP 30 NF 25，General Chapter<151>PYROGEN TEST所述的方法进行。USP方法是ISO 10993-11(2006) Biological Evaluation of Medical Devices-Part 11：Tests for Systemic Toxicity所推荐的方法。
在无菌非致热0.9％氯化钠溶液中提取试验制品(无药物MEDI-COAT涂覆导管)。评价了提取物在家兔体内的材料介导的致热性(material mediated pyrogenicity)。该方法过程由ISO 10993-11(2006)Biological Evaluation of Medical Devices-Part 11：Tests for Systemic Toxicity推荐。
经由边缘耳静脉将一剂10ml/kg静脉注射到三只家兔各自体内。在注射之前以及注射之后1至3小时之间每隔30分钟对直肠温度进行了测量和记录。
在该研究条件下，在3小时的观察期内家兔体的总升温值在可接受的USP限度之内。试验制品被判定为无致热性。
基因毒性(Genotoxicity)：细菌回复突变研究——氯化钠提取物
该研究的目的在于：评价在存在或缺少S9代谢激活的情况下试验材料的提取物是否导致大肠杆菌的色氨酸操纵菌株(tryptophan-dependent strain)或组氨酸操纵鼠伤寒沙门菌的一种或多种菌株诱变。该研究基于OECD Test No.471和ISO 10993-3的要求。
进行鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌回复突变标准试板联合研究，以评价在存在和缺少S9代谢激活的情况下无药物MEDI-COAT涂覆导管的0.9％氯化钠(SC)提取物是否导致组氨酸操纵鼠伤寒沙门菌菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537的逆转株平均数以及色氨酸操纵大肠杆菌菌株WP2uvrA诱变。
使用0.1ml五种试验菌株各自的培养菌以及0.1ml SC提取物，培育含有2ml溶化顶层琼脂(对于鼠伤寒沙门菌菌株补充组氨酸生物素，对于E coli菌株补充色氨酸)的独立试管。需要时添加0.5ml等份灭菌注射水(SWI)或S9匀浆(模拟代谢激活)。穿过三重Minimal E试板灌注该混合物。同时对相应的负对照和5个正对照进行平行试验。对于所采用的5种试验菌株，将各自的三重试板逆转株平均数与三重负对照试板逆转株平均数进行比较。所获得的正对照平均数用作基准点。
在该测定条件下，SC试验制品提取物被认为对鼠伤寒沙门菌试验菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537以及大肠杆菌菌株WP2uvrA无诱变性。
基因毒性：细菌回复突变研究——EtOH提取物
该研究的目的在于：评价在存在或缺少S9代谢激活的情况下试验材料的提取物是否导致大肠杆菌的色氨酸操纵菌株或组氨酸操纵鼠伤寒沙门菌的一种或多种菌株诱变。该研究基于OECD Test No.471和ISO 10993-3的要求。
进行鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌回复突变标准试板联合研究，以评价在存在和缺少S9代谢激活的情况下无药物MEDI-COAT涂覆导管的乙醇(EtOH)提取物是否导致组氨酸操纵鼠伤寒沙门菌菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537的逆转株平均数以及色氨酸操纵E.coli菌株WP2uvrA诱变。
使用0.1ml五种试验菌株各自的培养菌以及0.1ml 95％的EtOH提取物，培育含有2ml溶化顶层琼脂(对于鼠伤寒沙门菌菌株补充组氨酸生物素，对于大肠杆菌菌株补充色氨酸)的独立试管。需要时添加0.5ml等份灭菌注射水(SWI)或S9匀浆(模拟代谢激活)。穿过三重Minimal E试板灌注该混合物。同时对相应的负对照和5个正对照进行平行试验。对于所采用的5种试验菌株，将各自的三重试板逆转株平均数与三重负对照试板逆转株平均数进行比较。所获得的正对照平均数用作基准点。
在该测定条件下，95％乙醇试验制品提取物被认为对鼠伤寒沙门菌试验菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537以及大肠杆菌菌株WP2uvrA无诱变性。负对照和正对照如上进行。
ISO最大致敏性研究——提取物
该研究的目的在于确定皮肤致敏的潜在可能。Magnusson & Kligman方法可有效识别各种变应原。该研究基于International Organization for Standardization 10993：Biological Evaluation of Medical Devices，Part 10：Tests for Irritation and Delayed-Type Hypersensitivity。
进行无药物MEDI-COAT涂覆导管的豚鼠最大化试验，以评价延迟皮肤接触致敏的潜在可能。
在0.9％氯化钠USP(SC)和麻油，NF(SO)中提取试验制品。将各提取物皮内注射和闭塞贴皮至十只试验豚鼠(每种提取物)，试图致敏。将赋形剂类似地注射和闭塞贴皮至五只对比豚鼠(每种载体)。经过一段恢复期之后，试验动物和对比动物接受适当的试验制品提取物和试剂对照物的激发贴皮(challenge patch)。在消除贴皮之后24小时和48小时时对所有位置进行评价。
在该研究条件下，SC和SO试验制品提取物没有表现出对豚鼠造成延迟皮肤接触致敏的迹象。
实施例9
最小灭菌浓度
确定与导管相关感染有关的分离菌(附18.18)的最小灭菌浓度(MBC)。通过首先实施标准肉汤微稀释技术，确定肉汤微稀释MBC，以建立各有机体(CLSI M7-A7)的5-FU MIC。对具有明显生长的稀释液进行取样，以确定MBC，MBC定义为相对于初始接种浓度达到集落形成单位降低≥99.9％时的浓度。当5-FU的MBC∶MIC比率≤2时，认为该制剂具有杀菌性。
MBC结果如下：
表皮葡萄球菌——10种菌株的MIC范围为0.03-0.25μg/ml，MBC范围为0.03-0.25μg/ml；对于11种菌株中的6种具有杀菌性
金黄色葡萄球菌——11种菌株的MIC范围为0.03-0.25μg/ml，MBC范围为0.12-32μg/ml；对于11种菌株中的4种具有杀菌性
粪肠杆菌——对于10种菌株MIC范围为0.008-0.12μg/ml，MBC范围为0.008-0.25μg/ml；对于10种菌株中的8种具有杀菌性
绿脓杆菌——对于10种菌株MIC范围为0.25-＞512μg/ml，所有MBC均＞512μg/ml；无杀菌活性
大肠杆菌——对于10种菌株MIC范围为0.25-64μg/ml，MBC范围为0.25-＞512μg/ml；对于10种菌株中的1种具有杀菌性
肺炎杆菌——对于10种菌株MIC范围为16-＞512μg/ml，所有MBC均＞512μg/ml；无杀菌活性
针对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的杀菌性试验包括抗甲氧西林菌株。抗甲氧西林菌株的MIC值与实施例4中获得的MIC值相近，对于抗甲氧西林的表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，平均MIC分别为0.08μg/ml(N＝8)和0.12(N＝5)。
实施例10
最小抑菌浓度和最小杀菌浓度
对CLSI法中推荐的ATCC对比菌株(M7-A7)，实施5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。接受试验的革兰氏阳性有机体为表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和粪肠杆菌ATCC 29212。接受试验的革兰氏阴性菌株为绿脓杆菌ATCC 27853、肺炎杆菌ATCC 700603和大肠杆菌ATCC 25922。
MIC和MBC总结
实施例11
抑菌区
对CLSI法中推荐的ATCC对比菌株(M2-A9)，实施5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷的抑菌区(ZOI)。接受试验的革兰氏阳性有机体为表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和粪肠杆菌ATCC 29212。接受试验的革兰氏阴性菌株为绿脓杆菌ATCC 27853、肺炎杆菌ATCC 700603和大肠杆菌ATCC 25922。将适量的药物添加到6-mm的滤纸盘中，将滤纸盘置于使用细菌培育的琼脂上。在18小时时记录ZOI结果(直径，以mm计)。
不同量的5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷的ZOI
Figure BPA00001239873901081
实施例12
抑菌区
针对CLSI法中推荐的ATCC对比菌株(M2-A9)，对不同量的5-FU和20μg氟尿嘧啶脱氧核苷单独或一同作用时的抑菌区(ZOI)进行了检测。接受试验的革兰氏阳性有机体为表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和粪肠球菌ATCC 29212。接受试验的革兰氏阴性菌株为绿脓杆菌ATCC 27853、肺炎杆菌ATCC 700603和大肠杆菌ATCC 25922。将适量的药物添加到6-mm的滤纸盘中，将滤纸盘置于使用细菌培育的琼脂上。在18小时时记录ZOI结果(直径，以mm计)。
针对革兰氏阳性有机体氟尿嘧啶脱氧核苷和5-FU单独或组合作用时的ZOI
Figure BPA00001239873901091
针对革兰氏阴性有机体氟尿嘧啶脱氧核苷和5-FU单独或组合作用时的ZOI
Figure BPA00001239873901092
实施例13
抑菌区
根据CLSI法针对各菌种的三种不同的ATCC菌株(M2-A9)，对5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷单独或组合作用时的抑菌区(ZOI)进行了检测。接受试验的革兰氏阳性菌株为表皮葡萄球菌ATCC 12228、14990、35547；金黄色葡萄球菌ATCC 25923、10537、13301；粪肠杆菌ATCC 29212、19433、33186。接受试验的革兰氏阴性菌株为绿脓杆菌ATCC 27853、27315、25619；肺炎杆菌ATCC 700603、13883、27736；大肠杆菌ATCC 25922、11303、11775。将适量的药物添加到6-mm的滤纸盘中，将滤纸盘置于使用细菌培育的琼脂上。在18小时时记录ZOI结果(直径，以mm计)。
针对3种革兰氏阳性菌株5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷的ZOI
Figure BPA00001239873901101
Figure BPA00001239873901111
针对3种革兰氏阳性菌株5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷的ZOI
Figure BPA00001239873901112
实施例14
利用抑菌区测定进行28天洗脱研究
该抑菌区测定证实了涂覆5-FU的CVC在犊牛血清中经过持续洗脱之后抑制细菌生长的能力。对在导管涂层中包含两种不同剂量的5-FU的CVC进行了试验：一种涂覆有本发明的含5-FU涂覆组合物(5-FU CVC)，另一种涂覆有本发明另一种含5-FU涂覆组合物(5-FU剂量较少的CVC)。后者的5-FU含量比前者少40％。
于37℃在0.5mL犊牛血清中对试验导管(5-FU CVC的0.5cm部分，5-FU剂量较少的CVC和Arrow CVC)进行最多28天的洗脱(在各时刻改变血清)并借助ZOI分析在第0天和1-28天时进行检测。Arrow CVC可商购自Arrow-Howes Multi-Lumen CVC[产品编号AK-25703，ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901122
CVC]。使用庆大霉素盘作为正对照物，使用未涂覆的CVC作为负对照物。
使用与导管定植有关的3种常见菌种金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎杆菌)的临床分离菌，对样品进行测试。在2mL液态琼脂中培养有机体，将所述液态琼脂灌注在固化琼脂之上。在平板固化之后，将试验制品(0.5cm部分)垂直插入琼脂。在24小时时记录ZOI结果。针对各有机体菌株，计算平均区域大小。针对每种有机体(n＝6)在2个平板上于各时间点对5-FU CVC、5-FU剂量较小的CVC和Arrow CVC进行三重试验。所述各平板还包含一种负对照样品和一种正对照样品。
结果证实涂覆有5-FU的CVC在导管表面上对于表皮葡萄球菌和肺炎杆菌在洗脱最多14天之内具有持续抗菌活性以及对于金黄色葡萄球菌在最多10天之内具有持续抗菌活性。与Arrow CVC相比，5-FU CVC和5-FU剂量较小的CVC两者对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌在各时间点具有较大的抗菌活性。5-FU CVC和5-FU剂量较小的CVC两者对肺炎杆菌的活性与Arrow CVC相近，但不像对表皮葡萄球菌的活性那么大。图4示出了与Arrow CVC相比5-FU CVC和5-FU剂量较小的CVC对表皮葡萄球菌的表面抗菌活性随时间的变化。
实施例15
多种有机体抑菌区的筛选
通过抑菌区(ZOI)测定证实了5-FU CVC对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性。将5-FU CVC与商购Arrow CVC进行比较。使用庆大霉素(10μg)或青霉素(10个单位)盘作为正对照物，使用CVC作为负对照物。使用3种革兰氏阳性菌、4种革兰氏阴性菌和1种酵母对样品进行测试。用于测试样品的有机体遵照ATCC菌株：金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎杆菌、抗万古霉素足球菌(VRP)、大肠杆菌、绿脓杆菌和人白色念珠菌。
在2mL液态琼脂中培养有机体，将所述液态琼脂灌注在固化琼脂之上。每种有机体制成一个平板。当平板固化并干燥时将试验制品插入琼脂。在24小时时记录ZOI结果。在各平板上对5-FU CVC的三个0.5-cm部分进行试验。各平板还包含一种负对照样品、一种正对照样品和一种Arrow CVC样品。
5-FU CVC对所有3种革兰氏阳性有机体(参见该实施例中的下述表格)均表现出抗菌活性。这些有机体(金黄色葡萄球菌、MRSA和表皮葡萄球菌)具有高的导管相关感染发生率。各5-FU CVC的三重平均ZOI和独立ZOI大于Arrow CVC的ZOI。通过导管部分周围细菌颜色的变化证实，5-FU CVC对4种革兰氏阴性菌中的3种没有效果。5-FU CVC对酵母人白色念珠菌没有效果。未涂覆的对比CVC对于任何有机体均没有产生ZOI。
5-FU CVC和Arrow CVC的抑菌区▽
Figure BPA00001239873901141
▽ZOI包括导管部分的直径
·庆大霉素(G)或青霉素(P)盘的直径为6mm
*菌苔生长的淡化，非真正抑菌区
实施例16
山羊静脉内植入模型安全性研究
使用大型动物模型模拟5-FU CVC的临床最终应用。遵照CVC插入的临床操作规程将含有药物的导管(5-FU CVC)和未涂覆的对比导管插入山羊的颈静脉并保持原位14天或21天(N＝每组8个)。在每个最终端点，对导管/宿主组织界面和脉管接触位置进行宏观和微观评价。组织病理学显示对5-FU CVC或对比导管没有明显反应。
在植入操作之前(第0天)以及在第1、3、7、14天(和第21天(仅第二组))，测量血样的血浆药物水平。从接受5-FU CVC的山羊获得的血浆样品进行了5-FU分析。分析方法经证实对山羊血浆中的5-FU的定量有效。采用液相色谱法从血浆中提取5-FU并采用APCI电离通过串联质谱仪(API 3000)进行测定。采用1.00至500ng/mL的定量范围。将内标物(5-FU-15N2)加入到所有样品中，不包括空白样品。在任意血样中均不存在达到可检测水平的5-FU(试验灵敏度，1ng/mL)。
在通过HPLC在甲醇中提取之后对第14天和第21天时各植入导管上5-FU的残留量进行分析。通过于37℃将涂覆导管样品的4-cm部分浸入15mL磷酸盐缓冲盐水中(pH 7.4(PBS))，进行体外洗脱。将样品置于旋转装置中以进行搅拌。在选定的时刻对洗脱介质进行取样并通过HPLC进行分析。通过从同一导管的实测总含量中减去药物释放量，来计算体外导管样品上残留的估算量。植入体内14天和21天之后的平均残留量分别为初始给药量的14.4％和7.8％，所述残留量与根据体外洗脱数据(图5)估算得到的量相近。
体内和体外研究证实，5-FU CVC对于接触组织没有毒性并且在植入期间5-FU的全身含量是不可检测的。对移出的5-FU CVC上残留的剩余5-FU的分析显示，实测量与基于体外洗脱动力学的预计量相近。
实施例17
细胞毒性——MEM洗脱试验
进行该研究以确定哺乳动物细胞(L929鼠成纤维细胞)对未涂覆CVC和无药物涂覆CVC(涂覆有包含聚氨酯和硝化纤维素但不包含任何抗感染剂的组合物的CVC)的提取物的生物反应性(细胞毒性)。以相同的方式提取正对照(天然橡胶)和负对照(负对照塑料)制品。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation and Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验和对照制品培育提取载体(补充10％牛胎血清的最少的必要培养基(全MEM))24±2小时。
使用3ml提取物代替L929细胞单层的维持介质。对所有提取物进行三重试验。于37±1℃在提取物存在的条件下对培养菌培养48小时。在24小时和48小时时对细胞反应进行观察。细胞变性&畸形的细胞单层反应性等级为0至4级(无反应至严重反应)。0级、1级和2级满足试验要求，3级和4级不合格。
在经受试验制品提取物作用24或48小时之后，在培养的鼠成纤维细胞中没有观察到生物反应性(0级)。获自正对照物(4级)和负对照物(0级)的观测细胞响应证实了试验体系的适宜性。试验制品(未涂覆CVC和无药物涂覆CVC)满足MEM洗脱试验的要求并被认为是无细胞毒性的。
实施例18
致敏性——KLIGMAN最大化试验
该试验设计用于针对豚鼠评价未涂覆CVC和无药物涂覆CVC的NaCl和CSO提取物的皮肤致敏潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验和对照制品培育提取载体(0.9％ USP注射氯化钠(NaCl)和棉籽油(CSO))72±2小时。
在诱导期内于第0天和第10天试验组中的豚鼠接受了下述3组0.1mL的各提取物载体(NaCl和CSO)的皮内注射：1)Fruend’s Complete Adjuvant(FCA)与提取物载体的1∶1的混合物；2)FCA与试验制品提取物的1∶1的混合物；3)提取物载体。对于负对照物组，5只豚鼠类似地接受了3组0.1mL的各提取物载体(NaCl和CSO)的皮内注射，但没有进行试验制品提取物的皮内注射。6天之后，在先前注射的部位将10％十二烷基硫酸钠(SDS)在矿脂中的悬浮液推按到皮肤中之前，先进行二次诱导。施用之后经过24小时，即在第7天，使用贴片(被提取物饱和的滤纸)将试验制品提取物局部施用于试验动物先前注射的部位。使用载体提取物对负对照动物进行类似地诱导。每张贴片在移去之前在注射部位之上固定48小时。在第23天使用试验制品提取物进行皮肤刺激施用。将饱和滤纸施用于先前未经作用的皮肤区域并固定24小时。负对照物(NaCl和CSO)以相同的方式用于两种试验制品。贴片移去之后随即对皮肤进行清洁和刮削，并在刺激之后第24小时、48小时和72小时时(第25天、第26天和第27天时)评价皮肤反应。对于红斑和浮肿的皮肤反应等级为0至3级(没有明显变为严重红斑和肿胀)。在任意时刻对于红斑和浮肿的皮肤反应≥1被认为是正响应。致敏率等级为I(0-8％，弱)至V(80-10％，最大变应原可能性)。
试验制品、未涂覆CVC和无药物涂覆CVC没有引起反应(对于红斑和浮肿为0级)且在诱导期之后对于皮肤刺激的致敏率为0％。如Kligman的记录系统所定义的，无反应为I级反应，试验制品、无药物涂覆CVC和5-FU CVC分级为具有弱变应原可能性。根据Magnusson & Kligman(1969，1970)，I级(弱变应原可能性)被认为是不明显的。负对照动物类似地没有表现出致敏征兆。基于该研究，5-FU CVC和无药物涂覆CVC被认为是弱致敏性的。
实施例19
刺激和皮内反应性——皮内注射试验
该试验用于确定皮内注射试验制品、未涂覆CVC和无药物涂覆CVC的NaCl和CSO提取物对新西兰白家兔的潜在刺激效应。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation and Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验和对比制品培养提取物载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl)和棉籽油(CSO))72±2小时。
使用一种试验制品提取物(NaCl或CSO)在位于身体各侧的五个部位按照每个部位0.2mL对两只家兔进行皮内注射。在同一侧的五个靠后的部位注射负对照物(NaCl或CSO)。在注射之后的24小时、48小时和72小时随即针对红斑和浮肿对所述部位进行评分。皮肤反应刺激评分(0至8)由红斑和焦痂形成评分(0至4；无红斑至严重红斑，至轻微焦痂形成)和浮肿形成评分(0至4；无浮肿至严重浮肿)组成。如果试验制品评分与负对照物相差≤1.0，则满足要求。
试验制品部位没有表现出刺激效应(红斑或浮肿形成)，与注射负对照提取载体(NaCl或CSO)的部位相比生物反应没有差异。试验制品与负对照物之间的评分差异为0。根据规定标准，未涂覆CVC和无药物涂覆CVC被认为是可忽略的刺激物。
实施例20
全身毒性——全身(急性)注射试验
进行该试验以确定静脉注射(iv)或腹腔注射72小时之后试验制品、未涂覆CVC和无药物涂覆CVC的NaCl和CSO提取物分别对瑞士小鼠的潜在毒性。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验制品和对比制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl)和棉籽油(CSO))72±2小时。
使用50mL/kg NaCl或NaCl试验制品提取物对鼠进行静脉注射或者使用50mL/kg CSO或CSO试验制品提取物对鼠进行腹腔注射，并评价注射后即刻以及注射后4小时、24小时、48小时和72小时时的临床征象和毒性。如果试验制品提取物相对于提取载体(NaCl和CSO)没有明显较大的临床征象或毒性，则满足试验要求。如果试验制品相对于对照物没有引起明显较大的生物反应，则满足要求。
对于试验制品、无药物涂覆CVC和无涂覆CVC，没有观察到毒性，相对于负对照物它们没有造成明显较大的临床征象或毒性。基于研究规程设定的标准，试验制品、无药物涂覆CVC和无涂覆CVC被认为没有毒性。
实施例21
全身毒性——家兔发热试验(身体调节)
进行该试验以确定NaCl试验制品提取物在静脉注射之后在新西兰白兔中造成发热反应的潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37℃使用试验制品和对比制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl))72±2小时。
使用10mL/kg NaCl或试验制品提取物对三只家兔的边缘耳静脉进行注射。在注射之后的3小时内每隔30分钟测量一次体温。如果没有家兔在注射试验制品提取物之后的3小时期间表现出相对于家兔的基准体温个体升温0.5℃或以上，则满足试验要求。如果≥0.5℃，则试验制品不合格。
试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC没有使体温升高0.5℃。对于CVC提取物，3只家兔的最大升温为0.1℃、0℃、0℃。对于无药物MEDI-COAT CVC，3只家兔的最大升温为0℃、0℃、0℃。基于发热试验的评价标准，无药物涂覆CVC和无涂覆CVC被认为无致热性。
实施例22
亚急性和亚慢性毒性——14天重复剂量静脉内毒性研究
进行该研究以确定在静脉注射之后14天内的每一周日(5天/周)试验制品、未涂覆CVC和无药物涂覆CVC的NaCl提取物对瑞士小鼠的潜在毒性。于37℃使用试验制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl))72±2小时。在14天内每周的5个周日使用25mL/kg NaCl或NaCl试验制品对鼠进行静脉注射。毒性的确定基于与经受载体作用的对比动物相比经受试验制品作用的动物的临床观察结果、动物/器官重量、血液参数、尸体解剖观察结果和选定组织的组织病理学评估。如果试验制品对器官重量、血液参数、临床观察结果、尸体解剖观察结果和组织病理学评估造成明显不同的影响，则该试验制品满足试验要求。针对生物学显著性，通过与历史对比值进行比较来评估血液参数。利用无匹配t或Mann-Whitney试验，评估所有其它定量数据，如果p≤0.05，则被认为是显著的。
试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC没有产生明显大于负对照物和历史对照物的影响，并且基于研究规程设定的标准被认为没有毒性。
实施例23
基因中毒——鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希氏菌突变测定(艾姆斯氏测定)
进行该试验以按照鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希氏菌回复突变测定(艾姆斯氏测定)中的评价确定试验制品、无药物涂覆CVC和无涂覆CVC的NaCl和CSO提取物引发基因中毒的体外潜在可能。具体地，评价分别引起鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希氏菌中的组氨酸(his-至his+)和色氨酸(tryp-至tryp+)基因回复突变的潜在可能。在存在和缺少外源性哺乳动物激发系统的条件下对鼠伤寒沙门氏菌的四种菌株(TA 98、100、1535、1537)和大肠埃希氏菌的一种菌株(WP2)进行该直接平板混合测定。在存在或缺少哺乳动物代谢激发系统的条件下于37±1℃使用0.1mL试验制品提取物或负对照物(NaCl或CSO)培养鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希氏菌试验菌株69.5小时。相同的正对照物和负对照物用于两种试验制品。如果试验制品提取物没有造成逆转株(突变株)菌落统计上显著增加超出负对照物达到p≤0.05，则试验制品满足要求并被认为没有致突变性。
负对照物和任一试验制品提取物之间在逆转株菌落数量上没有统计上显著的差异。所有正对照物与相应的负对照物相比表现为逆转株菌落数量统计上显著增加，从而证实了该测定的作用。试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC在所采用的回复突变测定中没有致突变性。
实施例24
基因中毒——家鼠淋巴瘤突变基因测定
使用突变家鼠淋巴瘤L5178Y细胞谱系，在胸腺嘧啶核苷激酶位点杂合(TK+/-)，进行该试验，以确定试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC引发正向突变的潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验制品培养提取载体(细胞培养基)72±2小时。
评价试验制品提取物在存在和缺少代谢激发系统的条件下引起纯合胸腺嘧啶核苷激酶突变株(TK-/-)的数量统计上显著增加超过背底率的能力。相同的正对照物和负对照物用于两种试验制品。如果试验制品提取物没有造成突变株菌落统计上显著增加超出负对照物达到p≤0.05，则试验制品满足要求并被认为没有致突变性。
在存在或缺少哺乳动物代谢激发系统的条件下于37±1℃使用7mL试验制品提取物或负对照物(细胞培养基)培养突变家鼠淋巴瘤L5178Y细胞谱系4小时。然后清洗细胞以除去试验制品提取物并重新悬浮作为表达相。于37±1℃在无性繁殖媒介中生长等分试样12天以定量确定突变频率。
正对照物与相应的负对照物相比表现为突变株菌落数量统计上显著增加，从而证实了该测定的作用。基于研究规程的标准，试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC被认为没有致突变性。
实施例25
基因中毒——啮齿动物骨髓微核测定(38只动物)
进行该研究以确定对于啮齿动物试验制品提取物、无药物涂覆CVC和无涂覆CVC，和/或其代谢产物引起鼠成熟红细胞中微核突变的潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验制品和对照制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl))72±2小时。
使用50mL/kg NaCl或NaCl试验制品提取物对10只鼠进行静脉注射并在24小时或48小时时杀死以评价包含微核的骨髓多染性红细胞(PCE)。6只鼠用于正对照物和负对照物，所述正对照物和负对照物用于两种试验制品。评价静脉注射试验制品提取物的鼠的骨髓中包含微核的多染性红细胞(PCE)的数量。如果试验制品提取物没有造成包含微核的PCE统计上显著增加达到p≥0.05，则试验制品满足试验要求并被认为没有致突变性。
NaCl试验制品提取物与负对照物相比在给药之后24小时和48小时时没有引起微核细胞统计上显著增加。正对照物丝裂霉素C与负对照物相比导致微核细胞统计上显著增加，从而证实了测定的作用。基于研究规程的标准，试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC被认为没有致突变性。
实施例26
短期肌内植入试验
进行该试验以确定新西兰白鼠对植入脊柱旁肌肉的试验制品和负对照塑料制品的体内生物反应性和毒性。按照ISO 10993-6制备植入样品。在可能的情况下，对导管杆和尖端的涂覆面和内管腔面单独评分。将试验制品10mm的分段植于3只新西兰白鼠的脊柱旁肌肉中1周、2周、4周和6周。单独评价试验制品(导管)的白色部分和蓝色部分的内外表面，以确定生物反应的程度。
名义试验制品评分反应出对2个导管部分的2个表面的生物反应的13项测量结果。将平均名义评分归一化为3只鼠的4个植入部位。毒性等级为试验制品植入部位与负对照塑料制品植入部位之间的平均名义总评分之差。评分为：＜1＝无毒性；＞1至＜2＝微毒性；＞2至＜3＝轻度毒性；＞3至＜4＝中度毒性；＞4＝高毒性。
试验制品分段与负对照制品植入物相比在整个植入期间均无毒性。在各分段的内外表面之间没有发现生物学上的显著差异。以下表格示出了进行分析的4个表面的毒性等级。基于研究规程的标准，试验制品、无药物涂覆CVC和未涂覆CVC在整个植入期间均无毒性。
肌肉植入总评分
(评分＝平均名义试验制品评分-平均名义对照物评分)
Figure BPA00001239873901231
实施例27
血液相容性——溶血性(兔血)
进行该试验以确定在未涂覆CVC、无药物涂覆CVC和5-FU CVC的NaCl试验制品提取物的存在下兔血体外溶血的潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验制品和对照制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl))72±2小时。将0.2mL稀释兔血加入到10mL NaCl试验制品提取物中并于37±2℃培养30分钟。相对于提取载体负对照物(NaCl)计算溶血百分比。负对照物(NaCl，塑料制品)和正对照物(USP水)对于所有试验制品均相同。如果相对于负对照物溶血率≤5％，则试验制品满足试验要求并被认为没有溶血性。
试验制品、无药物涂覆CVC的NaCl提取物表现出0.8％的溶血率。试验制品、未涂覆CVC的NaCl提取物表现出0.7％的溶血率。试验制品、5-FU CVC的NaCl提取物表现出0.2％的溶血率。如果相对于负对照物溶血率≤5％，则试验制品没有溶血性。基于研究规程的标准，所有试验制品均被认为没有溶血性。
实施例28
血液相容性——LEE & WHITE凝血试验
进行该试验以确定试验制品、未涂覆CVC、无药物涂覆CVC和5-FU CVC的NaCl提取物影响人血体外凝固的潜在可能。按照Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12，Sample Preparation和Reference Materials，ISO 10993-12(2002)进行提取。提取溶液与试验制品的提取比率为1.0mL中0.2g。于37±1℃使用试验制品和对照制品培养提取载体(0.9％USP注射氯化钠(NaCl))72±2小时。使9体积全人血经受1体积NaCl或NaCl试验制品或负对照塑料制品提取物的作用。负对照物(NaCl和塑料制品)对于所有试验制品是相同的。如果凝血时间与负对照物提取载体或负对照塑料制品提取物明显相差达到p≤0.05，或者如果所述值落在合格正常范围以外，则试验制品不合格。在没有抗凝血剂的情况下人血的正常凝固时间为8-15分钟。
与负对照物(NaCl)或负对照塑料制品提取物相比，在试验制品提取物的存在下全人血的凝固时间没有明显不同。试验制品和负对照物的凝血时间落在8-15分钟的人血正常凝固时间范围内(参见下述表格)。基于规程标准，所有试验制品、无药物涂覆CVC、未涂覆CVC和5-FU CVC均满足Lee & White凝血试验的要求。
Lee & White凝血试验总结
Figure BPA00001239873901251
实施例29
血液相容性——犬体内的血栓形成测定
进行该试验以确定试验制品、未涂覆CVC、无药物涂覆CVC和5-FU CVC在犬体内造成血栓形成的潜在可能。使用完整导管作为试验制品。负对照塑料制品的长度为约2英寸。两只犬各自在右颈静脉或左颈静脉植入试验制品和负对照塑料制品，以评价植入之后4±0.5小时凝血酶的形成。0至5级(无明显血栓形成至血管完全堵塞)是对凝血酶形成程度的评分。如果试验制品与负对照塑料制品相比血栓形成没有明显增加，则满足试验要求。
与负对照塑料制品相比，试验制品、无药物涂覆CVC、未涂覆CVC和5-FU CVC的血栓形成量被认为并不大。基于规程的评价标准，试验制品无致血栓形成性(参见以下表格)。
犬体的抗血栓形成性
Figure BPA00001239873901261
实施例30
临床研究
随机单盲活性控制临床研究设计用于确定5-FU CVC等同物(包含1mg 5-FU，在28天内释放)和浸渍抗菌双氯苯双胍己烷-银磺胺嘧啶结晶的CVC(ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901262
CVC，Arrow International，Inc.，Reading，Pennsylvania)对细菌导管定植的防止。960名成年受检者(初期在重症监护室接受住院治疗并需要插入三管腔CVC最多28天)以1∶1的比例随机接受5-FU CVC(481名患者)或ARROWGARD BLUECVC(479名患者)并植入最多28天。当移去研究导管时，通过转碟法培养导管尖端。基于临床评估以及在插入部位限定为2级或更高等级的疼痛、发红、浮肿或排脓，证实了导管相关局部感染的发生。另外，检测了导管相关血流感染。如果从同时获取的血样和导管尖端中分离出相同的致病菌，则认为血流感染与导管相关。采用标准微生物技术，确定并列举造成导管定植和血流感染的微生物。利用Cochran-Mantel-Haenszel χ2中心试验控制，比较了两种治疗的细菌导管定植发生率。
在5-FU CVC治疗组中2.9％(12/419)的导管尖端观察到细菌定植，在ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901271
CVC治疗组中5.3％(21/398)的导管尖端观察到细菌定植，相差2.4％。单尾95％置信区间的上限为-0.14％，这证实定植率之差小于9％的劣等规定限度。
从5-FU CVC尖端分离出葡萄球菌菌种和棒状杆菌菌种以及称为“类白喉菌”和“杆菌”的两种附加有机体并达到＞15CFU。ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901272
CVC尖端产生葡萄球菌分离菌并达到＞15CFU，在5-FU CVC尖端上没有发现革兰氏阴性菌种克雷伯氏杆菌、奇异变形杆菌、灵杆菌、未知的肠道球菌和热带假丝酵母。在ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901273
CVC尖端上还发现了金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌并达到＞15CFU。
两种器具的可比性得到了导管相关血流感染率低的进一步支持，所述导管相关血流感染在5-FU CVC组中没有发生，在ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901274
CVC组中发生两例。导管插入部位感染率低且在两组中相当，对于5-FU CVC为1.4％，对于ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901275
CVC为0.9％。没有与临床使用5-FU CVC相关的副作用。
抗菌性是反复经受抗菌剂作用带来的担忧。试验显示5-FU对5-FU CVC尖端上检测到的葡萄球菌菌种保持强效的抑菌性。平均5-FU MIC对于5-FU CVC分离菌为0.12μg/ml以及对于ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901276
CVC葡萄球菌分离菌为0.08μg/ml。在临床前试验期间针对100个分离菌获得的5-FU MIC历史值针对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为0.06-0.12μg/ml，与从导管尖端分离菌获得的结果一致。第一次经受5-FU作用的ARROWGARD BLUE
Figure BPA00001239873901277
CVC分离菌的MIC值、来自5-FU CVC第二次经受5-FU作用的分离菌的MIC值、以及MIC历史值相当，从而表明革兰氏阳性致病菌对5-FU没有获得抗性。
综上所述，5-FU CVC用于需要插入三管腔CVC最多28天的受检者是安全的。此外，具有2.9％的细菌导管定植率表明，对于防止在重症监护室接受CVC作用的患者的细菌导管定植5-FU CVC在临床上等同于目前的市场标准。
上述各实施方案可进行组合以提供另外的实施方案。在此引入本说明书提及的所有美国专利、美国专利申请公开文件、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开文件的全部内容作为参考。如果需要可对实施方案的各个方面进行改进，以应用各专利、专利申请和公开文件的构思提供另外的实施方案。
可对以上详述的实施方案进行这些和其它改变。通常，在下述权利要求中，所使用的术语不应解释为将权利要求限定于说明书和权利要求所披露的具体实施方案，但应解释为包括所有可能的实施方案以及权利要求等同物的全部范围。因而，权利要求不受限于本说明书。

Claims (75)

1.一种抗感染器具，其包括：
(i)导管；和
(ii)位于该导管之上的组合物，所述组合物包含：
(a)聚氨酯，
(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和
(c)嘧啶类似物，
其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶10至2∶1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
2.权利要求1的抗感染器具，其中所述组合物以涂层形式位于所述导管之上。
3.权利要求1或2的抗感染器具，其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶2至1∶4。
4.权利要求3的抗感染器具，其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为约1∶3。
5.权利要求1至4中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合物中释放至少1周。
6.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合物中释放至少2周。
7.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合物中释放至少3周。
8.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合物中释放至少4周。
9.权利要求1至8中任一项的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2％至40％。
10.权利要求9的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5％至25％。
11.权利要求9的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为约15％至约20％。
12.权利要求1至10中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表面区域上每平方厘米存在0.1μg至1mg所述嘧啶类似物。
13.权利要求1至10中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表面区域上每平方厘米存在1mg所述嘧啶类似物。
14.权利要求12的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表面区域上每平方厘米存在10μg至100μg所述嘧啶类似物。
15.权利要求1至11中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存在0.1μg至2mg所述嘧啶类似物。
16.权利要求1至11中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存在50μg至150mg所述嘧啶类似物。
17.权利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存在10μg至100μg所述嘧啶类似物。
18.权利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存在约50μg所述嘧啶类似物。
19.权利要求1至18中任一项的抗感染器具，其包含1μg至250mg所述嘧啶类似物。
20.权利要求19的抗感染器具，其包含100μg至10mg所述嘧啶类似物。
21.权利要求19的抗感染器具，其包含1mg所述嘧啶类似物。
22.权利要求19的抗感染器具，其包含2mg至4mg所述嘧啶类似物。
23.权利要求1至21中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物为氟嘧啶。
24.权利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶为5-氟尿嘧啶。
25.权利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶为氟尿嘧啶脱氧核苷。
26.权利要求1至25中任一项的抗感染器具，其中所述纤维素衍生物聚合物选自硝化纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。
27.权利要求26的抗感染器具，其中所述纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素。
28.权利要求1至27中任一项的抗感染器具，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
29.权利要求28的抗感染器具，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯。
30.权利要求1至29中任一项的抗感染器具，其中所述组合物仅存在于非管腔表面或其一部分之上。
31.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3至30中任一项的抗感染器具，其中所述涂层的平均厚度为1μm至10μm。
32.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3至30中任一项的抗感染器具，其中所述涂层的平均厚度为10μm至20μm。
33.权利要求31的抗感染器具，其中所述涂层的平均厚度为约5μm。
34.权利要求1至33中任一项的抗感染器具，其中所述导管为血管导管、长期留置胃肠导管、透析管或长期留置导尿管。
35.权利要求34的抗感染器具，其中所述导管为血管导管。
36.权利要求35的抗感染器具，其中所述血管导管为3管腔中心静脉导管。
37.权利要求34的抗感染器具，其中所述导管为透析管。
38.权利要求37的抗感染器具，其中所述透析管为血液透析管。
39.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含第二抗感染剂。
40.权利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染剂为第二嘧啶类似物。
41.权利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染剂为抗生素。
42.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含抗血栓形成剂。
43.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含抗血小板剂、消炎剂、免疫调节剂或抗纤维化剂。
44.权利要求1至43中任一项的抗感染器具，其中所述导管至少部分地由第二聚氨酯构成。
45.权利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯与所述组合物中的聚氨酯相同。
46.权利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯与所述组合物中的聚氨酯不同。
47.一种用于涂覆导管的组合物，其包含：
(a)聚氨酯，
(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和
(c)嘧啶类似物，
其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶10至2∶1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效浓度。
48.权利要求47的组合物，其中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶2至1∶4。
49.权利要求48的组合物，其中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为约1∶3。
50.权利要求47至49中任一项的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2％至40％。
51.权利要求50的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5％至25％。
52.权利要求50的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为约15％至约20％。
53.权利要求47至49中任一项中的组合物，其中所述嘧啶类似物为氟嘧啶。
54.权利要求53的组合物，其中所述氟嘧啶选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
55.权利要求47至54中任一项的组合物，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，所述纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素，所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
56.权利要求55的组合物，其中聚氨酯与纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶2至1∶4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5％至25％。
57.权利要求47至56中任一项的组合物，还包含用于所述纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一溶剂，用于所述聚氨酯的第二溶剂，及溶胀剂。
58.权利要求57的组合物，其中用于所述纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一溶剂为MEK，用于所述聚氨酯的第二溶剂为DMAC，所述溶胀剂为THF。
59.权利要求47至56中任一项的组合物，其中在导管上形成涂层时所述嘧啶类似物在所述导管植入患者之后以降低或抑制导管相关感染的有效量释放至少1周。
60.权利要求59的组合物，其中在导管上形成涂层时所述嘧啶类似物在所述导管植入患者之后以降低或抑制导管相关感染的有效量释放至少4周。
61.一种试剂盒，其包括权利要求1至44中任一项的抗感染器具和皮肤抗感染剂。
62.权利要求51的试剂盒，还包括局部麻醉剂。
63.制造权利要求1至45中任一项的抗感染器具的方法，该方法包括在导管或导管的一部分上施用或者引入组合物，所述组合物包含：
(a)聚氨酯，
(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和
(c)嘧啶类似物，
其中在所述涂层中第二聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1∶10至2∶1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
64.一种降低或抑制导管相关感染的方法，该方法包括将权利要求1至45中任一项的抗感染器具引入到患者中。
65.权利要求64的方法，其中所述导管相关感染为细菌定植。
66.权利要求64的方法，其中所述感染为与导管有关的局部感染。
67.权利要求68的方法，其中所述感染为与导管有关的血流感染。
68.权利要求44至46中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物还引入到所述第二聚氨酯中。
69.一种通过用权利要求47至60中任一项的组合物涂覆导管或其一部分而制造的抗感染导管。
70.一种抗感染组合物，其包含至少一种聚合物和嘧啶类似物，其中所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
71.权利要求70的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物占整个组合物的重量的2％至40％。
72.权利要求70或71的抗感染组合物，其中所述至少一种聚合物为纤维素或纤维素衍生物聚合物。
73.权利要求70至72中任一项的抗感染组合物，其还包含第二抗感染剂。
74.权利要求73的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶，且所述第二抗感染剂为氟尿嘧啶脱氧核苷。
75.权利要求73的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物为氟尿嘧啶脱氧核苷，且所述第二抗感染剂为5-氟尿嘧啶。
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