CN102001950A

CN102001950A - 反式-4-甲基环己胺的制备方法

Info

Publication number: CN102001950A
Application number: CN2010105435995A
Authority: CN
Inventors: 颜伟伟; 唐修洪; 林国跃
Original assignee: CHONGQING WORLD HAORUI PHARM-CHEM Co Ltd
Current assignee: CHONGQING WORLD HAORUI PHARM-CHEM Co Ltd
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2010-11-15
Publication date: 2011-04-06

Abstract

本发明公开了一种反式-4-甲基环己胺的制备方法,其特征在于：以反式-4-甲基环己甲酸为原料，质子酸为催化剂先跟叠氮化钠进行重排反应生成异氰酸酯，再经水解制得反式-4-甲基环己胺。本发明在反应过程中直接使用叠氮化钠，而不是使用剧毒、易爆原料叠氮酸，减少了三废污染、保护了环境；整个反应过程通过“一勺烩”进行，反应过程无高温高压、特殊反应设备及条件，简化了操作，提高了生产效能、降低了生产成本、更适宜产品工业化生产；按本发明提供的反式-4-甲基环己胺的制备方法的总收率达到了85%以上。

Description

反式-4-甲基环己胺的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体的说，涉及一种制备反式-4-甲基环己胺的方法。

背景技术

反式-4-甲基环己胺具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。反式-4-甲基环己胺是生产格列美脲（治疗高血压）、正在临床阶段用于丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV) NS5B RNA依赖的RNA 聚合酶抑制剂（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters15；2005；675-678）、用于正在临床阶段治疗慢性疼痛的代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）抑制剂等原料药的必要中间体,本产品市场需求大，前景很好。

本发明作出之前，已知的反式-4-甲基环己胺制备方法文献报道很少，主要有：

（1）、专利JP2004224769，JP08059568，Czech Rep., 296344, 15 Feb 2006介绍了以4-甲基环己酮肟为原料，丙二醇做溶剂，在零下50℃到零下60℃，加液氨，用金属钠还原制得目标化合物（Ⅰ），收率可达98%。但是反应条件要求太高，要求超低温，用到液氨污染较严重，金属钠很容易发生燃烧、爆炸，故不适宜工业化生产。

（2）、专利JP08059567介绍了以4-甲基环己酮肟为原料，丙二醇做溶剂，金属钠做还原剂，滴加液氨，还原制得目标化合物（Ⅰ），收率可达86%。但是反应条件要求太高，用到液氨污染较严重，金属钠很容易发生燃烧、爆炸，故不适宜工业化生产。

（3）、文献Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 32(8), 369-370; 2001介绍了以对甲苯酚为起始原料，经Raney Ni做催化剂高压氢化还原、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基（TEMPO）做催化剂次氯酸钠氧化，再经金属锌/醋酸还原制得目标化合物（Ⅰ），收率可达56%。，但是反应过程用到高压氢化，步骤较长，还用到多种催化剂、还原剂，增加了产品的成本，这些均产品的工业化生产。

（4）、文献Journal of Organic Chemistry, 65(21), 7098-7104; 2000；介绍了以4-甲基环己酮肟为原料，乙二胺做催化剂，正丙胺做溶剂，金属锂还原制得目标化合物（Ⅰ），收率可达70%。反应过程用到易挥发有毒溶媒乙二胺，大量有机溶剂不能回收套用，产品光学纯度只有93%，故不适宜工业化生产。

（5）、专利US5675038（WO9803451）介绍了用金属锂做还原剂，正丙胺做溶剂，乙二胺、正丁醇做催化剂还原4-甲基环己肟制得目标化合物（Ⅰ），收率70%左右。反应过程用到易挥发有毒溶媒乙二胺，大量有机溶剂不能回收套用，产品光学纯度不高，故不适宜工业化生产。

（6）、文献Tetrahedron Letters，25(7),1984,695-698,介绍了以4-甲基环己酮为原料，与二对甲氧基苯甲胺缩合制得Shiff碱，再经三仲丁基硼氢化锂还原制得目标化合物，收率60%左右，顺反异构（89/11）,催化剂、原料不易得，绝对构象收率差，不适宜工业化生产。

（7）、文献Journal of Organic Chemistry;24;1959;854-856，分别介绍了一种直接用对甲苯胺做原料，催化还原制得目标化合物（Ⅰ），收率只有12%左右；另外一种方法也是用金属锂还原4-甲基环己肟制得目标化合物（Ⅰ），收率60%左右，也用到大量有机溶媒；操作不方便，产品成本较高，对环境污染比较严重，故均不适宜工业化生产。

另外还有多篇文献报道通过不同路径制得目标化合物（Ⅰ），这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产问题。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种起始原料方便易得、工艺路线简便合理、收率高、成本低、三废污染更小的反式-4-甲基环己胺制备方法。

本发明为了达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：采用已经商业化的反式-4-甲基环己甲酸为起始原料，采用质子酸做催化剂，跟叠氮化钠反应，经酰基叠氮化物重排放出氮气，生成异氰酸酯，再经水解放出二氧化碳（施密特反应，Schmidt反应）制得反式-4-甲基环己胺。反应过程直接使用叠氮化钠，避免了使用剧毒物叠氮酸，同样避免使用价格昂贵的重金属催化剂和高压釜反应，也不使用活泼金属钠、锂等，整个反应过程通过“一勺烩”进行，简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；由于起始原料已工业化生产，另外只用到价格便宜的叠氮化钠和无机酸，所以根据我们提供的方法制得反式-4-甲基环己胺具有很大的成本优势。

本发明反应过程如下：

Figure 2010105435995100002DEST_PATH_IMAGE001

制备过程中，先将反式-4-甲基环己甲酸安全溶解于非质子性溶剂中，再加入叠氮化钠和质子酸进行重排反应，反式-4-甲基环己甲酸：叠氮化钠：浓硫酸摩尔比为1:1～1.5：1～5，优选摩尔比为1:1.2：4。

反应完成后，调节反应溶液的PH到9以上，萃取分出有机相，经浓缩，精馏得到反式-4-甲基环己胺。该方法制得反式-4-甲基环己胺的总收率达到85%以上，光学纯度可达99.5%以上，本发明还有一个重要特征，反应过程产品不会发生异构化。

上述质子酸的加入采用滴加的方式，滴加完毕后，先在0～50℃温度下反应1～2h，然后将温度升高10～50℃反应4～20h，再将反应溶液降到室温进行萃取。质子酸采用滴加的方式，为了达到缓慢反应的效果，避免反应太激烈放出大量有毒的叠氮酸，减小工作环境的毒性。同时先在0～50℃温度下反应1～2h，然后将温度升高10～50℃反应4～20h，优选12小时，反应更加完全，可以提高反式-4-甲基环己胺得率。

上述非质子性溶剂为有机溶剂，优选三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯，最优选择为三氯甲烷。

上述质子酸选自浓硫酸、多聚磷酸、三氯乙酸、三氟乙酸或路易斯酸，最优选择为浓硫酸。

有益效果：

1、在反应过程使用叠氮化钠，而不是直接使用剧毒、易爆原料叠氮酸，减少了三废污染、保护了环境和工作人员的健康；

2、整个反应过程通过 “一勺烩”进行，反应过程无高温高压、特殊反应设备及条件，简化了操作，提高了生产效能、降低了生产成本、更适宜产品工业化生产；

3、按本发明提供的反式-4-甲基环己胺的制备方法的总收率达到了85%以上，而已公开报道的方法（日本专利条件抠刻不宜实施）收率只有60%左右；产品光学纯度可达99.5%以上。由于起始原料已工业化生产，另外只用到价格便宜的叠氮化钠和无机酸，简化了工艺操作步骤，提高了生产效能，尤其是大大降低生产成本，所以根据我们提供的方法实现了产品的工业化生产。

具体实施方式

实施例1

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、三氯甲烷375g、叠氮化钠140g，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在30℃，搅拌下缓慢均匀滴加浓硫酸700g，2小时滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至40℃，保温搅拌反应12h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=11，室温搅拌1h，静置分层，分出氯仿层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收氯仿，残余液收集正馏分至断流，得无色液体170g，收率85.2%；GC：99.8%；e.e%：99.7%。

实施例2

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、三氯甲烷400g、叠氮化钠2.64mol，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在20℃，搅拌下缓慢均匀滴加多聚磷酸8.8mol，1小时左右滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至45℃，保温搅拌反应12h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=11，室温搅拌1h，静置分层，分出三氯甲烷层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收三氯甲烷，残余液收集正馏分至断流，得无色液体，经检测收率85.3%；GC：99.6%；e.e%：99.7%。

实施例3

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、乙酸乙酯400g、叠氮化钠2.64mol，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在30℃，搅拌下缓慢均匀滴加三氯乙酸8.8mol，2小时左右滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至50℃，保温搅拌反应12h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=11，室温搅拌1h，静置分层，分出乙酸乙酯层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收乙酸乙酯，残余液收集正馏分至断流，得无色液体，经检测收率85.4%；GC：99.7%；e.e%：99.7%。

实施例4

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、二氯甲烷400g、叠氮化钠2.64mol，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在20℃，搅拌下缓慢均匀滴加三氯乙酸8.8mol，2小时左右滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至40℃，保温搅拌反应16h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=11，室温搅拌1h，静置分层，分出氯仿层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收氯仿，残余液收集正馏分至断流，得无色液体，经检测收率85.1%；GC：99.7%；e.e%：99.1%。

实施例5

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、二氯乙烷400g、叠氮化钠2.64mol，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在50℃，搅拌下缓慢均匀滴加三氟乙酸8.8mol，2小时滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至65℃，保温搅拌反应12h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=11，室温搅拌1h，静置分层，分出二氯乙烷层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收二氯乙烷，残余液收集正馏分至断流，得无色液体，经检测收率85.2%；GC：99.8%；e.e%：99.4%。

实施例6

反式-4-甲基环己胺的制备。依次将反式-4-甲基环己基甲酸250g（1.76mol）、三氯甲烷400g、叠氮化钠1.76mol，加入500ml反应瓶中室温搅拌10分钟。保温在20℃，搅拌下缓慢均匀滴加浓硫酸1.76mol，1小时滴加完毕。滴加完毕缓慢升温至65℃，保温搅拌反应12h。

反应结束，将反应液降温至20℃以下，转入事先冷却的2500g冰水混合物中，搅拌15分钟，40%工业氢氧化钠溶液调PH=10，室温搅拌1h，静置分层，分出氯仿层，元明粉密封搅拌干燥2h。浓缩回收氯仿，残余液收集正馏分至断流，得无色液体，经检测收率85.1%；GC：99.5%；e.e%：99.2%。

本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种反式-4-甲基环己胺的制备方法,其特征在于：以反式-4-甲基环己甲酸为原料，质子酸为催化剂先跟叠氮化钠进行重排反应生成异氰酸酯，再经水解制得反式-4-甲基环己胺。

2.根据权利要求1所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：先将所述反式-4-甲基环己甲酸安全溶解于非质子性溶剂中，再加入叠氮化钠和质子酸进行反应, 质子酸加入完毕后提高反应溶液温度，反式-4-甲基环己甲酸：叠氮化钠：浓硫酸摩尔比为1:1～1.5：1～5，反应完成后，调节反应溶液的PH到9以上，萃取分出有机相，经浓缩，精馏得到反式-4-甲基环己胺。

3.根据权利要求1或2所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述质子酸的加入采用滴加的方式，滴加完毕后，先在0～50℃温度下反应1～2h，然后将温度升高10～50℃反应4～20h，再将反应溶液降到室温进行萃取。

4.根据权利要求1或2所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述非质子性溶剂为有机溶剂。

5.根据权利要求4所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。

6.根据权利要求4所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述有机溶剂为三氯甲烷。

7.根据权利要求1或2所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述质子酸选自浓硫酸、多聚磷酸、三氯乙酸、三氟乙酸或路易斯酸。

8.根据权利要求1或2所述反式-4-甲基环己胺的制备方法, 其特征在于：所述质子酸为浓硫酸。