CN101998956B - 氟化二氢丁苯那嗪醚成像剂和探针 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型的与二氢丁苯那嗪有关的氟化醚化合物以及用于制备这些氟化醚化合物的中间体。所述氟化醚化合物以外消旋和富对映异构体两种形式提供并可包含氟-18和氟19中的一种或两种。所述氟化醚化合物表现出对涉及尤其人糖尿病的一种生物标记VMAT-2具有高度亲合性。含氟-18基团的氟化醚化合物可用作靶向VMAT-2生物标记的PET成像剂。非放射性标记的氟化醚化合物可用作发现PET成像剂的探针。

Description

氟化二氢丁苯那嗪醚成像剂和探针
发明背景
本发明涉及与二氢丁苯那嗪有关的氟化醚化合物以及用于制备这些氟化醚化合物的中间体。
自从1957年(Pletscher，A.(1957)，Release of 5-hydroxytryptamineby benzoquinolizine derivatives with sedative action(通过具有镇静作用的苯并喹嗪衍生物释放5-羟色胺)，Science 126，507)的首次报道以来，广泛研究了丁苯那嗪及结构上相关的化合物，多种丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪衍生物已显示有希望用于治疗影响人健康的多种疾病。例如，已确定二氢丁苯那嗪作为用于治疗精神分裂症和其他精神病的药物(例如参见WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已显示有希望作为治疗亨廷顿病的药物(Neurology(2006)，66(3)，366-372)。虽然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物学研究的大多数制剂用外消旋物进行，在至少一种情况中，分别测试的各对映异构体表现出的生物学活性具有高度差异(参见Koeppe，R.A.等人(1999)Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding sitedensity using stereoisomers of[11C]dihydrotetrabenazine(使用[11C]二氢丁苯那嗪的立体异构体评价外纹状体囊泡单胺转运体结合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19，1376-1384)。
更近来，结合氟-18原子的9-去甲基(±)-二氢丁苯那嗪的衍生物已显示可用作PET成像剂，Nuclear Medicine and Biology 33(2006)685-694。还参见Nuclear Medicine and Biology 34(2007)239-246；和Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。
本发明提供了一类新的氟化二氢丁苯那嗪衍生物和氟化二氢丁苯那嗪类似物，且公开了有效的合成方案，该合成方案可用于制备富对映异构体或外消旋形式的此类氟化醚化合物。本发明提供的氟化醚化合物可用作PET成像剂、用于PET成像剂研究的探针以及治疗剂。此外，本发明提供了新型合成中间体组合物，所述组合物可用于制备本二氢丁苯那嗪衍生物和二氢丁苯那嗪类似物的一种或两种对映异构体。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物：
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团。
在另一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构II的主组分对映异构体
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团。
在又一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构III的主组分对映异构体
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
在又一实施方案中，本发明提供了PET成像剂，所述成像剂包含具有结构I的氟化醚化合物
其中R1为含至少一个氟-18原子的C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
发明详述
在以下说明书和随后的权利要求中，涉及多种术语，这些术语定义为具有以下含义。
除非上下文明确说明，否则单数形式包括复数指代物。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
本文使用的术语“溶剂”可指单种溶剂或多种溶剂的混合物。
在整个说明书和权利要求中使用的近似措辞可用于修饰任何可变化但不会导致相关的基本功能发生变化的数量表示。因此，术语如“约”修饰的数值不局限于指定的精确值。在一些情况下，近似措辞可相应于测量该值的仪器的精度。
本文使用的术语“芳族基团”是指包含至少一个芳族基团的价态至少为1的原子排列。包含至少一个芳族基团的价态至少为1的原子排列可包含杂原子(例如氮、硫、硒、硅和氧)，或可排他地由碳和氢组成。本文使用的术语“芳族基团”包括但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、亚苯基和联苯基。如上所述，所述芳族基团包含至少一个芳族基团。芳族基团一定为具有4n+2个“离域”电子的环状结构，其中“n”为等于1或更大的整数，如苯基(n＝1)、噻吩基(n＝1)、呋喃基(n＝1)、萘基(n＝2)、薁基(n＝2)、蒽基(n＝3)等等所示。芳族基团还可包含非芳族组分。例如，苄基为包含苯环(芳族基团)和亚甲基(非芳族组分)的芳族基团。类似地，四氢萘基为包含与非芳族组分-(CH2)4-稠合的芳族基团(C6H3)的芳族基团。为了方便起见，术语“芳族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代芳族基团、共轭二烯基团、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如，4-甲基苯基为包含甲基的C7芳族基团，其中甲基为一种为烷基的官能团。类似地，2-硝基苯基为包含硝基的C6芳族基团，其中硝基为一种官能团。芳族基团包括卤代芳族基团，例如4-三氟甲基苯基、六氟亚异丙叉基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CF3)2PhO-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即，3-CCl3Ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基(即，4-BrCH2CH2CH2Ph-)，等等。芳族基团的其他实例包括4-烯丙氧基苯-1-氧基、4-氨基苯-1-基(即，4-H2NPh-)、3-氨基羰基苯-1-基(即，NH2COPh-)、4-苯甲酰基苯-1-基、二氰基甲叉基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CN)2PhO-)、3-甲基苯-1-基、亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhCH2PhO-)、2-乙基苯-1-基、苯基乙烯基、3-甲酰基-2-噻吩基、2-己基-5-呋喃基、六亚甲基-1，6-双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPh(CH2)6PhO-)、4-羟基甲基苯-1-基(即，4-HOCH2Ph-)、4-巯基甲基苯-1-基(即，4-HSCH2Ph-)、4-甲硫基苯-1-基(即，4-CH3SPh-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如，甲基水杨基)、2-硝基甲基苯-1-基(即，2-NO2CH2Ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、乙烯叉基双(苯基)，等等。术语“C3-C10芳族基团”包括包含至少3个但不多于10个碳原子的芳族基团。芳族基团1-咪唑基(C3H2N2-)表示C3芳族基团。苄基(C7H7-)表示C7芳族基团。
本文使用的术语“脂环族基团”是指价态至少为1且包含为环状但不为芳族的原子排列的基团。本文定义的“脂环族基团”不包含芳族基团。“脂环族基团”可包含一种或多种非环状组分。例如，环己基甲基(C6H11CH2-)为包含环己基环(为环状但不为芳族的原子排列)和亚甲基(非环状组分)的脂环族基团。脂环族基团可包含杂原子(例如氮、硫、硒、硅和氧)，或可排他地由碳和氢组成。为了方便起见，术语“脂环族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基团、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如，4-甲基环戊-1-基为包含甲基的C6脂环族基团，其中甲基为一种为烷基的官能团。类似地，2-硝基环丁-1-基为包含硝基的C4脂环族基团，其中硝基为一种官能团。脂环族基团可包含一个或多个卤素原子，这些卤素原子可相同或不同。卤素原子包括，例如，氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的脂环族基团包括2-三氟甲基环己-1-基、4-溴二氟甲基环辛-1-基、2-氯二氟甲基环己-1-基、六氟亚异丙叉基-2，2-双(环己-4-基)(即，-C6H10C(CF3)2C6H10-)、2-氯甲基环己-1-基、3-二氟亚甲基环己-1-基、4-三氯甲基环己-1-基氧基、4-溴二氯甲基环己-1-基硫基、2-溴乙基环戊-1-基、2-溴丙基环己-1-基氧基(例如，CH3CHBrCH2C6H10O-)，等等。脂环族基团的其他实例包括4-烯丙氧基环己-1-基、4-氨基环己-1-基(即，H2NC6H10-)、4-氨基羰基环戊-1-基(即，NH2COC5H8-)、4-乙酰氧基环己-1-基、2，2-二氰基亚异丙叉基双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10C(CN)2C6H10O-)、3-甲基环己-1-基、亚甲基双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10CH2C6H10O-)、1-乙基环丁-1-基、环丙基乙烯基、3-甲酰基-2-四氢呋喃基、2-己基-5-四氢呋喃基、六亚甲基-1，6-双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10(CH2)6C6H10O-)、4-羟基甲基环己-1-基(即，4-HOCH2C6H10-)、4-巯基甲基环己-1-基(即，4-HSCH2C6H10-)、4-甲硫基环己-1-基(即，4-CH3SC6H10-)、4-甲氧基环己-1-基、2-甲氧基羰基环己-1-基氧基(2-CH3OCOC6H10O-)、4-硝基甲基环己-1-基(即，NO2CH2C6H10-)、3-三甲基甲硅烷基环己-1-基、2-叔丁基二甲基甲硅烷基环戊-1-基、4-三甲氧基甲硅烷基乙基环己-1-基(例如，(CH3O)3SiCH2CH2C6H10-)、4-乙烯基环己烯-1-基、乙烯叉基双(环己基)，等等。术语“C3-C10脂环族基团”包括包含至少3个但不多于10个碳原子的脂环族基团。脂环族基团2-四氢呋喃基(C4H7O-)表示C4脂环族基团。环己基甲基(C6H11CH2-)表示C7脂环族基团。
本文使用的术语“脂族基团”是指由不为环状的直链或支链的原子排列构成的价态至少为1的有机基团。脂族基团定义为包含至少一个碳原子。包含脂族基团的原子排列可包含杂原子(例如氮、硫、硅、硒和氧)，或可排他地由碳和氢组成。为方便起见，文中定义的术语“脂族基团”包括宽范围的官能团作为“不为环状的直链或支链的原子排列”的一部分，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基团、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如，4-甲基戊-1-基为包含甲基的C6脂族基团，其中甲基为一种为烷基的官能团。类似地，4-硝基丁-1-基为包含硝基的C4脂族基团，其中硝基为一种官能团。脂族基团可为包含一个或多个卤素原子的卤代烷基，这些卤素原子可相同或不同。卤素原子包括，例如，氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的脂族基团包括烷基卤化物三氟甲基(alkyl halidestrifluoromethyl)、一溴二氟甲基、一氯二氟甲基、六氟亚异丙叉基、氯甲基、二氟乙烯叉基、三氯甲基、一溴二氯甲基、溴乙基、2-溴三亚甲基(例如，-CH2CHBrCH2-)，等等。脂族基团的其他实例包括烯丙基、氨基羰基(即，-CONH2)、羰基、2，2-二氰基亚异丙叉基(即，-CH2C(CN)2CH2-)、甲基(即，-CH3)、亚甲基(即，-CH2-)、乙基、亚乙基、甲酰基(即，-CHO)、己基、六亚甲基、羟基甲基(即，-CH2OH)、巯基甲基(即，-CH2SH)、甲硫基(即，-SCH3)、甲硫基甲基(即，-CH2SCH3)、甲氧基、甲氧基羰基(即，CH3OCO-)、硝基甲基(即，-CH2NO2)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即，(CH3)3Si-)、叔丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即，(CH3O)3SiCH2CH2CH2-)、乙烯基、乙烯叉基，等等。进一步举例说明，C1-C10脂族基团包含至少一个但不多于10个碳原子。甲基(即，CH3-)为C1脂族基团的实例。癸基(即，CH3(CH2)9-)为C10脂族基团的实例。
如所提及的那样，在一个实施方案中本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团。
在式(I)化合物中和在以下本发明的其他方面中：
R1适宜地选自C2-6氟烷基、C1-6氟烷氧基(C1-6烷基)、C2-6氟卤烷基和C1-6氟烷基羰基(C1-6烷基)；
R2适宜地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
R3和R4各自独立选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
本发明提供的氟化醚化合物在本文中显示对2型囊泡单胺转运体(VMAT-2)具有高亲和力，VMAT-2为一种生物标记，认为其特别是与人类患者的糖尿病性活性相关。已发现，在该系列新型氟化醚化合物中，用氟取代对于VMAT-2结合是耐受的，该发现能使本发明化合物在靶向VMAT-2生物标记的研究中可用作正电子发射断层扫描(PET)成像剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了落入通用结构I的范围内且包含氟-18原子的放射性标记的氟化醚化合物，氟-18原子(氟的发射正电子的放射活性同位素)适于用作用于正电子发射断层扫描(PET)筛选人类患者的成像剂，例如，用于与糖尿病相关的病理状况。正电子发射断层扫描已成为对人的健康至关重要的医学成像技术。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了落入通用结构I的范围内且包含氟-19原子的氟化醚化合物，氟-19为氟的稳定的同位素。包含氟-19原子的氟化醚化合物可用于确定对标靶生物标记(例如VMAT-2)具有最优亲和力的那些氟化醚化合物的结合研究。给定的包含氟-19的氟化醚化合物对于标靶生物标记(例如VMAT-2)的显著的结合亲和力为用于相应的包含氟-18的氟化醚化合物的PET成像的可靠预示。如本文所公开的，具有结构I的氟化醚化合物显示对VMAT-2具有显著的结合亲和力。
尽管在整个本发明公开中相当关注人的健康，本发明提供的氟化醚化合物在多种人和动物疾病的研究和治疗中可用作成像剂、研究成像剂的探针以及用作治疗剂。
下表I中举例说明了具有结构I的氟化醚化合物。
表1具有结构I的氟化醚化合物
*RP-2＝环2-位，RP-3＝环3-位，RP-12＝环12-位
一般来说，且在整个本发明公开中，对于某一结构，例如结构I，当未显示绝对或相对立体化学时，该结构意欲包括所有可能的绝对和相对立体化学构型。因此，结构I描述其中未显示绝对或相对立体化学的氟化醚化合物。因此，结构I意欲表示包括在环的2-位、3-位和12-位具有R构型和S构型二者的外消旋氟化醚化合物1a(表1)的一类氟化醚化合物。在另一实施方案中，结构I表示在环的2-位、3-位和12-位具有R构型(绝对立体化学)的氟化醚化合物1b(表1)。在又一实施方案中，结构I表示具有与氟化醚化合物1b相反的绝对立体化学的氟化醚化合物1d(表1)。本领域普通技术人员将理解，示于本文表1中的各个氟化醚化合物示例性地说明落入通用结构I的范围内的二氢丁苯那嗪(DTBZ)醚衍生物。
如上所述，在一个实施方案中，本发明提供了一种具有结构I的氟化醚化合物，其可为外消旋混合物(例如氟化醚化合物1a(表1))、单一对映异构体(例如氟化醚化合物1b(表1))、或富含单一主组分对映异构体的富对映异构体的组合物。下表2中的条目2a-2c示例性地说明包含主组分对映异构体和至少一种次组分对映异构体的氟化醚化合物。
表2包含主组分对映异构体和至少一种次组分对映异构体的氟化醚化合物
％mole＝％摩尔
在表2中，氟化醚组合物包括主组分对映异构体(在标题“主组分对映异构体的结构”下出现的结构)和一种或多种“次组分”。在表2中举例说明的氟化醚组合物中，主组分对映异构体的摩尔百分数以“摩尔％”给出并且是指相对于组合物中所有其他二氢丁苯那嗪醚组分的量具有所示结构的主组分对映异构体的摩尔百分数。就该讨论的目的而言，二氢丁苯那嗪醚衍生物为落入通用结构I范围内的任何化合物。条目2a为含96摩尔％的所示R，R，R主组分对映异构体和较少量的S，S，S次组分对映异构体的氟化醚组合物。条目2c为氟化醚组合物，其含具有所示结构的主组分对映异构体和三种具有所示结构的次组分。本领域的技术人员将理解的是表2的条目2c中举例说明的组合物代表非对映异构体混合物的实例。
在一个实施方案中，本发明提供了由结构I代表的氟化醚化合物，其富对映异构体且包含至少95摩尔百分数(摩尔％)的在环的12-位具有R构型的对映异构体。
在一备选实施方案中，本发明提供了由结构I代表的氟化醚化合物，其富对映异构体且包含至少95摩尔百分数(摩尔％)的在环的3-位具有R构型的对映异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物，其中在环的2-位的氟化醚部分(-O-R1)相对于在环的3-位的基团R2具有反式构型。表2的条目2a-2c的主组分对映异构体说明了其中在环的2-位的氟化醚部分(-O-R1)相对于在环的3-位的基团R2具有反式构型的氟化醚化合物。表1的条目1a代表外消旋的氟化醚化合物，其中各组分对映异构体的特征在于，在环的2-位的氟化醚部分和在环的3-位的基团R2间的反式关系。
在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，该化合物包含具有结构II的主组分对映异构体
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团。
在下表3中举例说明了具有结构II的主组分对映异构体。
表3具有结构II的主组分对映异构体
在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含至少80摩尔百分数的具有结构II的对映异构体，例如包含条目3a(表2)化合物的氟化醚组合物，其中相对于组合物中所有其他二氢丁苯那嗪醚组分的量，所示R，R，R对映异构体代表至少80％摩尔。
在一个供选实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含至少95摩尔％具有结构II的对映异构体，例如包含条目3b(表2)化合物的氟化醚组合物，其中相对于组合物中所有其他二氢丁苯那嗪醚组分的量，所示R，R，R对映异构体代表至少95％摩尔。
在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含具有结构II的主组分对映异构体，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；和R3与R4为甲氧基并且在下表4中举例说明。
表4具有结构II的主组分对映异构体，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；和R3与R4为甲氧基
在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含具有结构III的主组分对映异构体
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
在下表5中举例说明了具有结构III的主组分对映异构体。
表5具有结构III的主组分对映异构体
在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含至少80摩尔百分数的具有结构III的对映异构体，例如含条目5a(表5)化合物的氟化醚组合物，其中所示S，S，S对映异构体代表至少80摩尔百分比(相对于组合物中所有其他二氢丁苯那嗪醚的量)。在另一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含至少95摩尔百分数的具有结构III的对映异构体，例如含条目5b(表5)化合物的氟化醚组合物，其中所示S，S，S对映异构体代表至少95摩尔百分比(相对于组合物中所有其他二氢丁苯那嗪醚的量)。
在另一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，其包含具有结构III的主组分对映异构体，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；和R3与R4为甲氧基，并且在下表6中举例说明。
表6具有结构III的主组分对映异构体，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；和R3与R4为甲氧基
如下证明，式(I)、(II)和(III)的氟-18标记的化合物具有作为VMAT-2生物标记PET成像剂的用途。因此，根据本发明的另一方面，提供了在受试者中检测VMAT-2的方法，所述方法包括：
(i)给予所述受试者氟-18标记的如上定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐；
(ii)通过体内PET成像检测所述氟-18标记的化合物的摄取。
这种方法提供了可用于VMAT-2相关病症的诊断和临床研究的信息和数据，例如通过提供了一种确定β细胞群的方法。所述受试者为哺乳动物，最适宜为已患有或怀疑患有VMAT-2相关病症的人。在一个供选的方面，如上定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐还可用于在健康人志愿者中使VMAT-2成像，例如用于临床研究的目的。VMAT-2的成像可定量进行，使得可确定VMAT-2的量或VMAT-2量的变化，因此可诊断或跟踪疾病的进展。或者，VMAT-2的成像可用于定位VMAT-2。
术语“VMAT-2相关病症”是指大脑中的VMAT-2相关疾病，例如亨廷顿病、帕金森病或精神分裂症；或胰脏中的VMAT-2相关的疾病，例如β细胞相关病症，包括胰岛瘤或其他神经内分泌肿瘤，或糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、或临床前期1型糖尿病)。在本发明的一方面，VMAT-2相关病症为糖尿病。在本发明的一个供选的方面，VMAT-2相关病症为精神分裂症。
因此，进一步提供了氟-18标记的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐在制造用于VMAT-2相关病症的体内PET诊断或成像的放射性药物中的用途。作为一种选择，提供了用于VMAT-2相关病症的体内PET诊断或成像的氟-18标记的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐。
在其他方面，提供了一种在受试者(优选人)中体内诊断或成像VMAT-2相关病症的方法，所述方法包括给予氟-18标记的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐，并通过体内PET成像技术检测所述化合物的摄取。所述方法特别优选用于糖尿病的体内诊断或成像。在本发明的一方面，所述方法包括在已预先给予氟-18标记的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐的受试者(优选人)中，通过体内PET成像技术检测所述化合物的摄取。
本发明还提供了一种监测使用药物对抗VMAT-2相关病症的受试者(优选人)的治疗效果的方法，所述方法包括给予所述受试者氟-18标记的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐，并通过体内PET成像技术检测所述化合物的摄取，所述给予和检测任选但优选重复进行，例如在用所述药物治疗之前、过程中和之后重复进行。
优选以包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的形式给予所述化合物以用于体内用途，因此，这种制剂构成本发明的其他方面。“药物制剂”在本发明中定义为包含有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐的适用于给予哺乳动物(适宜地为人)形式的制剂。“药学上可接受的赋形剂”适宜地为流体，特别是液体，其中可将式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐悬浮或溶解，使得该制剂在生理学上是耐受的，即，可无毒或无过度不适地给予哺乳动物体。所述药学上可接受的赋形剂适宜地为可注射载体液体，例如注射用灭菌的无致热源的水；水溶液，例如盐水(可有利地进行平衡，使得用于注射的最终制剂为等渗的)；一种或多种张力调节物质的水溶液(例如，具有生物相容的反荷离子的等离子阳离子的盐)、糖(例如，葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如，山梨醇或甘露醇)、二醇(例如，甘油)、或其他非离子多元醇材料(例如，聚乙二醇、聚丙二醇等等)。优选所述药学上可接受的赋形剂为注射用无致热源的水或等渗盐水。
所述药物制剂可任选地包含另外的赋形剂，例如抗菌防腐剂、pH调节剂、填料、稳定剂或重量摩尔渗透压浓度调节剂。术语“抗菌防腐剂”是指抑制可能有害的微生物(例如细菌、酵母或霉菌)生长的试剂。根据使用的剂量，抗菌防腐剂还可表现出某些杀菌性能。本发明的抗菌防腐剂的主要作用是抑制药物制剂中的任何这些微生物的生长。但是，抗菌防腐剂还可任选地用于抑制药盒的一种或多种组分中可能有害的微生物的生长，该药盒的一种或多种组分在给药之前用于制备所述药物制剂。合适的抗菌防腐剂包括：对羟基苯甲酸酯，即，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯或其混合物；苄醇；苯酚；甲酚；西曲溴铵和硫柳汞。优选的抗菌防腐剂为对羟基苯甲酸酯。
术语“pH调节剂”是指对于人或哺乳动物给药，用于确保药物制剂的pH在可接受的限度内(pH约为4.0-10.5)的一种化合物或多种化合物的混合物。合适的这种pH调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，例如N-(羟甲基)甲基甘氨酸、磷酸盐或TRIS[即，三(羟甲基)氨基甲烷]、以及药学上可接受的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当使用药盒形式的药物制剂时，pH调节剂可任选地在单独的小瓶或容器中提供，使得药盒的使用者可作为多步法的一部分来调节pH。
术语“填料”是指在生产和冻干过程中可促进材料处理的药学上可接受的增量剂。合适的填料包括无机盐(例如氯化钠)和水溶性糖或糖醇(例如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或海藻糖)。
本发明的药物制剂通常在合适的小瓶或容器中提供，该小瓶或容器包括允许保持灭菌完整性和/或放射安全性的密封容器和任选的惰性顶空气体(例如，氮气或氩气)，同时允许通过注射器或套管加入和取出溶液。优选的这种容器为隔膜密封的小瓶，其中用顶部密封物(通常由铝制成)钳住气密封闭物。该封闭物适用于使用皮下注射针单次或多次穿孔(例如，钳口的隔膜密封物)，同时保持灭菌完整性。这种容器的另外的优点在于，该密封可承受真空(如果需要)(例如，用于改变顶空气体或使溶液脱气)且承受压力变化(例如压力下降)而不会让外部常压气体(例如氧或水蒸汽)进入。
优选的多剂量容器包括装有多个患者剂量的单个大容量小瓶(例如，10-30cm3容积)，因此，在制剂的有效使用期限内，在不同的时间间隔用临床级别注射器抽出单个患者剂量，以适应临床情况。设计预填充的注射器以装盛单人剂量或“单位剂量”，因此，优选一次性注射器或适用于临床应用的其他注射器。本发明的药物制剂优选具有适用于单个患者的剂量，且在如上所述的合适注射器或容器中提供。
本发明的药物制剂可在无菌制造(即洁净室)条件下制备，以得到期望的灭菌的无致热源产品。优选主要组分特别是赋形剂加上与药物制剂接触的装置的那些部件(例如，小瓶)为无菌的。药物制剂的各种组分可通过本领域已知的方法来灭菌，包括，使用例如γ-射线辐照、高压灭菌、干热或化学处理(例如，使用环氧乙烷)来灭菌过滤、最终灭菌。优选事先将一些组分灭菌，这样需要进行处理的次数最少。但是，应注意，优选包括至少一个灭菌过滤步骤作为制备药物制剂的最终步骤。
“有效量”的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐是指该量有效用于体内PET成像或用于治疗，且根据待给予的具体化合物、受试者或患者的重量、以及对于本领域专业医师来说显而易见的其他变量而变。可给予受试者足以得到期望信号的氟-18标记的本发明的化合物用于PET成像，对于每70kg体重放射性核素剂量一般为0.01-100mCi、优选为0.1-50mCi在正常情况下就足够了。
如所述的那样，本发明提供的氟化醚化合物I、II和III的氟化醚部分-OR1中可包括氟-18原子。在各种实施方案中，包含氟-18原子的这类氟化醚化合物可用作PET成像剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了PET成像剂，其包括具有结构I的氟化醚化合物
其中R1为包含至少一个氟-18原子的C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
在另一实施方案中，本发明提供了PET成像剂，其含富对映异构体的氟化醚化合物，该化合物包含具有结构II的主组分对映异构体
其中R1为包含至少一个氟-18原子的C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
在又一实施方案中，本发明提供了PET成像剂，其含富对映异构体的氟化醚化合物，该化合物包含具有结构III的主组分对映异构体
其中R1为包含至少一个氟-18原子的C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
文中所使用的术语“PET成像剂”是指包含氟-18标记的氟化醚化合物的组合物，可将其给予患者以进行PET扫描。通常，成像剂以水性制剂的形式给予患者，该制剂中包含足以进行PET扫描量的氟-18标记的氟化醚化合物。通常，给予患者的氟-18标记的氟化醚化合物的量对应于毫微克级别的氟-18标记的氟化醚化合物的重量。就给予患者的在PET成像剂中存在的含非放射活性氟-19的氟化醚化合物的相对量而言，通常PET成像剂的比活性在约1-约99％范围内。在一个实施方案中，PET成像剂的比活性在约10-约95％范围内。在另一实施方案中，PET成像剂的比活性在约20-约90％范围内。
含氟-18的氟化醚化合物的水性制剂通常以静脉内方式给予并可包含各种促进PET成像剂在水中分散的物质。在一个实施方案中，PET成像剂可以水性制剂给予患者，该水性制剂包含乙醇和氟-18标记的氟化醚化合物。在一个供选的实施方案中，PET成像剂可以水性制剂给予患者，该水性制剂包含右旋糖和氟-18标记的氟化醚化合物。在又一实施方案中，PET成像剂可以水性制剂给予患者，该水性制剂包括盐水和氟-18标记的氟化醚化合物。该制剂可任选包含其他如上所述的赋形剂，更通常包括一种或多种赋形剂如缓冲剂；药学上可接受的增溶剂(例如，环糊精类或表面活性剂如Pluronic、Tween或磷脂)；药学上可接受的稳定剂或抗氧剂(如抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸)。
在一个实施方案中，本发明提供了含具有结构[18F]IV的氟化醚化合物的PET成像剂。
除可用作PET成像剂和用于测定给定的氟化醚化合物作为PET成像剂合适度的探针外，本发明提供的氟化醚化合物被认为在治疗疾病如精神分裂症和亨廷顿舞蹈病中具有治疗效用。因此，在一个实施方案中，本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物，其可用于治疗患者患者的病理病症。在另一实施方案中，本发明提供了具有结构II的富对映异构体的氟化醚化合物，其可用于治疗患者的病理病症。在又一实施方案中，本发明提供了具有结构III的富对映异构体的氟化醚化合物，其可用于治疗患者的病理病症。通常给予患者的氟化醚化合物的量在毫克级别。
本领域技术人员将理解氟化醚化合物如在落入通用结构I或通用结构II或III范围内的氟化醚化合物可在不同的条件下形成盐，其可用作PET成像剂、用于发现和研究成像剂的探针和/或治疗剂。因此，本发明提供了许多新型和有用的氟化醚化合物及其盐。
本发明的合适的盐包括(i)生理学上可接受的酸加成盐，例如衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的那些和衍生自有机酸(例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的那些；和(ii)生理学上可接受的碱加成盐，例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、吡啶、哌嗪和吗啉)的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐。在一个特别的实施方案中，本发明提供了新型的具有结构IV的氟化醚化合物的盐酸盐。
在本发明的另一方面中，提供了用作药物的式(I)、(II)或(III)化合物或其盐。
本发明的氟化醚化合物可通过不同的方法制备，这些方法包括在本公开试验部分中提供的那些方法。在一个实施方案中，所述氟化醚化合物通过将具有结构V的二氢丁苯那嗪与二官能的亲电试剂反应，
其中R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或为C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团；
生成其本身对与亲核氟离子或亲电氟化剂反应敏感的第一中间体二氢丁苯那嗪化合物；或其可经一个或多个化学步骤转化为对与亲核氟离子或亲电氟化剂反应敏感的第二中间体二氢丁苯那嗪化合物的第一中间体二氢丁苯那嗪化合物。
因此在一个实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物
其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，其包含至少一个对与亲核氟离子或亲电氟化剂反应敏感的官能团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。
在下表7中举例说明了具有结构VI的亲氟化合物。
表7具有结构VI的亲氟化合物
本发明提供的亲氟化合物包括外消旋混合物(例如条目7a、7c、7g、7i和7j的组合物)；和富对映异构体的组合物(例如包含具有条目7b所示结构的主组分对映异构体的组合物)两者。
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，其包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的官能团。在一个实施方案中，所述对与亲核氟离子反应敏感的官能团为芳族磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、萘磺酸酯)。在一个供选的实施方案中，所述对与亲核氟离子反应敏感的官能团为脂族磺酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。在一个实施方案中，所述对与亲核氟离子反应敏感的官能团选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和对硝基苯甲酸酯基团。
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的甲苯磺酸酯基。参见例如表7的条目7a、7j和7k。如文中定义的甲苯磺酸酯基为芳族基团且含所述甲苯磺酸酯基的基团R1也为芳族基团。在条目7a中所示的化合物中例如，含甲苯磺酸酯基的基团R1为C9芳族基团，其被氟离子置换成为C2氟化脂族基团。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的甲磺酸酯基。如文中定义，甲磺酸酯基为脂族基团且含甲磺酸酯基的基团R1可为脂族基团、脂环族基团或芳族基团，这取决于基团R1的整体结构。例如，在其中R1包含甲磺酸酯基和环氧基两者的具有结构VI的亲氟化合物中，基团R1为脂环族基团。或者，在其中R1包含甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基两者的具有结构VI的亲氟化合物中，基团R1为芳族基团。牢记在该公开中给出的脂族基团、脂环族基团和芳族基团的定义建立了这样的层次是有用的，其中脂族基团(非环状原子排列)必须无脂环族基团(不为芳族的环状原子排列)和芳族基团(为芳族的环状原子排列)，脂环族基团必须无芳族基团，和芳族基团必须仅包含芳族基团。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的三氟甲磺酸酯基。参见例如表7的条目7b。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的对硝基苯甲酸酯基。见例如表7的条目7c。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的甲磺酸酯基。见例如表7的条目7d。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的环氧基。见例如表7的条目7i。
在又一实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中基团R1包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的环状硫酸酯基。见例如表7的条目7l。
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构VI的亲氟化合物，其中R1为C2-C20脂族基团，其包含至少一个对与亲电氟化剂反应敏感的官能团，例如氟气、高氯酸氟、氟化汞和苯硒基氟(phenyl selenenylfluoride)。
因此在一个实施方案中，对与亲电氟化剂反应敏感的官能团选自碳-碳双键和碳-碳三键。表7的条目7e、7f、7g和7h举例说明了通用结构VI范围内的化合物，其对与亲电氟化剂反应敏感。
亲氟丁苯那嗪化合物VI可以富对映异构体形式或外消旋体形式制备。例如，亲氟丁苯那嗪化合物VI可富含表7的条目7b所示的R，R，R-对映异构体。或者，亲氟丁苯那嗪化合物可富含具有与表7条目7b所示相反的绝对立体化学的对映异构体，例如条目7d的S，S，S-对映异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了富对映异构体的亲氟化合物，其包含具有结构VII的主组分对映异构体
其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，其包含至少一个对与亲核氟离子或亲电氟化剂反应敏感的官能团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。表7的条目7b、7e、7h、7k和7l举例说明了主组分对映异构体VII。
在一个供选的实施方案中，本发明提供了富对映异构体的亲氟化合物，其包含具有结构VIII的主组分对映异构体
其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，其包含至少一个对与亲核氟离子或亲电氟化剂反应敏感的官能团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。表7的条目7d举例说明了主组分对映异构体VIII。
具有结构V的二氢丁苯那嗪化合物可容易地由具有结构IX的相应的丁苯那嗪(TBZ)制备
其中R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；和R4为氢或C1-C10脂族基团。例如，在乙醇中用硼氢化钠使环2-位处的羰基还原得到二氢丁苯那嗪V。
具有结构IX的丁苯那嗪化合物为化学文献已知，且已描述了外消旋和富对映异构体丁苯那嗪以及二氢丁苯那嗪组合物的制备。同时待审的国际专利申请PCT/US2008/065738公开了制备外消旋和富对映异构体丁苯那嗪组合物的方法。此外，本发明公开的实施例部分提供了丁苯那嗪化合物IX和二氢丁苯那嗪化合物V的制备和表征的详细实验描述。
一般而言，丁苯那嗪化合物IX可通过使亲核链烯物类与具有结构X的醛化合物反应
其中R3为氢或C1-C20脂族基团；和R4为氢或C1-C20脂族基团；和P1为保护基团，
得到烯丙型醇(见实施例部分的方法4、5和6)，随后将其氧化得到称为“第一中间体”的烯酮(见实施例部分的方法7、8和9)，随后将保护基团脱去并将得到的脱保护第一中间体进行氨基环化反应，得到相应的TBZ化合物。
在表8中给出了涵盖在通式X内的代表性的醛化合物。
表8涵盖在式X内的代表性的醛化合物
在本公开的实施例部分(方法1-3)中描述了表8中条目8a为特征的醛化合物的制备。一般而言，由结构X代表的一类醛化合物可由本领域公认的方法制备，例如使用流程1中描述的方法。
流程1
因此，醛化合物X可由Sasamoto等(Journal of the AmericanChemical Society 128，14010-14011，2006)所述方法制备的中间体制备。Sasamoto等公开了富对映异构体的四氢喹啉丙二酸酯化合物的制备，其可如本公开所示被转化成醛化合物X：如流程1中描述通过四氢喹啉丙二酸酯的一个酯部分的选择性水解并脱羧，随后将得到的四氢异喹啉单酯还原成醛化合物X。
本领域普通技术人员将理解的是，在流程1中所示的2摩尔百分比的DM-SEGPHOS代表产生富对映异构体的产物醛X的手性催化剂，另外使用相反手性的DM-SEGPHOS作为手性催化剂将得到富“S”对映异构体的产物醛X(在环的12-位具有S构型的醛化合物X(见例如表8的条目8b)。合适的手性催化剂包括Sasamoto等(Journal of theAmerican Chemical Society 128，14010-14011，2006)公开的那些，例如(S)-Binap、(R)-Binap、(S)-DM-Binap、(R)-DM-Binap、(S)-DM-SEGPHOS和(R)-DM-SEGPHOS。通常使用由具有单一(如“S”)构型的配体组成的催化剂产生相反的“R”构型的富含立体化学的丙二酸酯加合物，反之亦然。
除了使用手性催化剂来产生在环的12-位富含单一构型的醛化合物X以外，还存在可用的宽范围的方法用于将外消旋醛X分离为组成其的各对映异构体。例如，可通过高效液相色谱法(HPLC)在手性HPLC柱上将外消旋醛化合物X分离为组成其的各对映异构体。
制备本发明提供的富对映异构体的组合物的其他方法包括将外消旋的具有结构I的氟化醚化合物转化为包含非对映异构体的混合物的加合物，随后通过分级结晶来分离。例如，可使外消旋的具有结构I的氟化醚化合物与(-)-酒石酸反应，以形成外消旋氟化醚化合物的加合物(酒石酸铵盐)，所述加合物包含非对映酒石酸铵盐的混合物，随后通过分级结晶来分离。
实施例
以下实施例仅意欲举例说明本发明的方法和实施方案，因此不应解释为对权利要求的限制。
用于制备二氢丁苯那嗪(DTBZ)起始原料的方法
方法1被保护二酯2的制备
在室温下将二氢异喹啉1(1.0当量)和Boc酸酐(1.5当量)溶解在CH2Cl2中，得到1.5M的二氢异喹啉溶液。让该混合物搅拌30分钟。指定的时间后，将反应混合物冷却至0℃，随后往反应混合物中依次加入丙二酸二异丙酯(1.5当量)，随后加入Pd在二氯甲烷中的预冷却催化剂溶液(0.008当量)，得到最终反应浓度为0.84M(对于起始二氢异喹啉)。在～2.5℃下将反应混合物继续搅拌15小时。在此之后往反应混合物中加入EtOAc和盐水。水层用三份EtOAc萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，随后减压浓缩，得到粗品。将粗品溶解在最少量的二氯甲烷中并经SiO2快速色谱纯化(用15-30％EtOAc-己烷洗脱，在波长285nm和228nm处观察洗脱液)。产物2为无色固体，其在室温下以在溶液中的旋转异构体混合物形式存在，产率94％，
[α]26 D-69.0(c 0.21，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.81-1.02(m，6H)，1.06-1.17(m，6H)，1.23-1.38(m，9H)，2.51-2.63(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，3.20-3.29(m，0.6H)，3.32-3.41(m，0.4H)，3.51-3.58(m，1H)，3.62-3.70(m，6H)，3.70-3.76(m，0.4H)，3.91-4.01(m，0.6H)，4.65-4.82(m，1H)，4.83-4.98(m，1H)，5.71(表观d，J＝5.7Hz，0.6H)，5.78(表观d，J＝7.9Hz，0.4H)，6.42-6.49(m，1H)，6.77(s，0.6H)，6.81(s，0.4H)；13C NMR(CDCl3)δ21.02，21.09，21.18，21.32，27.24，27.95，28.02，37.60，39.34，52.11，52.83，55.48，55.52，59.28，60.08，68.58，68.76，68.82，79.46，80.03，110.09，110.73，111.13，126.11，126.18，126.37，127.07，146.81，146.87，147.93，153.86，154.30，166.29，166.78，166.94，167.06.
方法2被保护酯2的选择性水解和脱羧
将起始原料2置于异丙醇中，得到0.2M 2的溶液。往该溶液中加入1M NaOH水溶液，使反应混合物的最终浓度至0.1M(对于丙二酸酯2)。将反应混合物加热至70℃并在70℃下保持22分钟(当反应混合物的温度超过65℃时开始计时)。指定的时间后，将反应混合物快速冷却至0℃。反应混合物用2M HCl水溶液小心酸化并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将分离的物质置于THF中，得到0.1M溶液(基于在反应混合物中使用的2的最初量)并在室温下往反应混合物中加入三乙胺(1.0当量)。将反应混合物加热至其回流温度并在该温度下保持90分钟。将反应混合物减压浓缩，将其溶解在最少量的CH2Cl2中，立即经SiO2柱色谱纯化(15-40％EtOAc-己烷；40％，在波长284nm处监测洗脱液)。在室温下产物3以旋转异构体的混合物形式存在且为无色泡沫，产率79％：
[α]26 D-82(c 0.24，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.25(m，6H)，1.43-1.49(m，9H)，2.58-2.69(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，2.78-2.92(m，1H)，3.13-3.43(m，1H)，3.81-3.85(m，6H)，3.86-4.01(m，1H)，4.91-5.05(m，1H)，5.38-5.61(m，1H)，6.56-6.61(m，1H)，6.64-6.70(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.75，21.90，27.93，28.08，28.44，37.53，38.75，42.22，42.81，51.11，51.87，55.92，56.02，68.08，79.74，80.21，109.60，109.99，111.44，111.54，126.28，126.48，128.54，128.76，147.51，147.97，154.39，154.51，170.36，170.59；
C21H31NO6+H：
LRMS-(ESI+)计算值：394.22[M+H]+；实测值：394.16。
方法3醛化合物4的制备
在-78℃下经注射泵往0.12M原料单酯(3，1.0当量)在甲苯中的溶液中滴加1.5M DiBAl-H在己烷中的溶液(1.5当量)。在加入后，在-78℃下将反应混合物搅拌2小时。反应混合物通过加入EtOAc猝灭，随后用饱和柠檬酸水溶液酸化。让反应混合物升至室温并持续搅拌30分钟。将相分离，水层用三份EtOAc萃取。合并的有机萃取液用两份2M HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，随后减压浓缩。粗品经SiO2纯化(15-35％EtOAc-己烷；在波长285nm和228nm处监测洗脱液)。分离的产物醛化合物4为无色泡沫。在室温下产物以1∶1的旋转异构体混合物形式存在，产率76％：
[α]26 D-116(c0.26，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.58(表观t，J＝3.8Hz，0.5H)，2.61(表观t，J＝3.5Hz，0.5H)，2.68-2.88(m，3H)，3.02-3.27(m，1H)，3.78(表观s，6H)，3.87-3.99(m，0.5H)，4.08-4.23(m，0.5H)，5.37-5.68(m，1H)，6.55(s，1H)，6.58(s，1H)，9.78(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.90，28.02，28.27，37.23，38.65，49.29，49.93，51.12，55.83，55.96，80.13，80.64，109.42，109.52，111.52，126.34，126.51，127.78，127.82，147.72，147.97，153.85，154.62，200.08，200.33.
方法4醛化合物4与由链烯基碘衍生的亲核链烯基物类5反应，得到烯丙型醇6
在室温下往链烯基碘5(1.0当量)和醛化合物4(1.0当量)的纯混合物中加入2.65当量掺有0.5％NiCl2(w/w)的氯化铬。将该混合物涡旋约2分钟，得到均匀的、绿色/灰色的浆状物，随后在氮气下继续搅拌10分钟，在此之后加入无水DMF使最终反应浓度至0.36M。反应混合物为深绿色并在室温下继续搅拌14小时。指定的时间后，反应混合物用1∶1EtOAc-己烷稀释并加入0.5M EDTA水溶液(pH 9)，将全部的混合物搅拌1.5小时。水层用三份EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩，得到绿色油状物。粗品经SiO2柱色谱纯化(35％EtOAc-己烷；在波长285nm和228nm处监测洗脱液)。产物烯丙型醇6为淡黄色油状物，产率为53％，为非对映异构体的混合物，其无需进一步表征或分析用于下一步。
方法5醛化合物4与由链烯基碘衍生的亲核链烯基物类7反应，得到烯丙型醇8
在室温下往链烯基碘7(1.0当量)和醛化合物4(1.25当量)的纯混合物中加入2.5当量掺有0.5％NiCl2(w/w)的氯化铬。将该混合物涡旋约2分钟，得到均匀的、绿色/灰色浆状物，随后在氮气下继续搅拌10分钟，在此之后加入无水DMF使最终反应浓度至0.32M。反应混合物为深绿色并在室温下继续搅拌14小时。指定的时间后，反应混合物用1∶1EtOAc-己烷稀释并加入0.5M EDTA水溶液(pH 9)，将全部的混合物搅拌1.5小时。水层用三份EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩，得到绿色油状物。粗品经SiO2柱色谱纯化(20％EtOAc-己烷至35％EtOAc-己烷；在波长285nm和228nm处观察洗脱液)。分离的产物烯丙型醇8为浅黄色油状物，产率为54％，为非对映异构体混合物，其无需进一步表征或分析用于下一步。
方法6醛化合物4与由链烯基碘衍生的亲核链烯基物类9反应，得到烯丙型醇10
在室温下往链烯基碘9(1.0当量)和醛4(1.25当量)的纯混合物中加入2.5当量掺有0.5％NiCl2(w/w)的氯化铬。将该混合物涡旋约2分钟，得到均匀的、绿色/灰色浆状物，随后在氮气下继续搅拌10分钟，在此之后加入无水DMF使最终反应浓度至0.36M。反应混合物为深绿色并在室温下继续搅拌14小时。指定的时间后，反应混合物用1∶1EtOAc-己烷稀释并加入0.5M EDTA水溶液(pH9)，将全部的混合物搅拌1.5小时。水层用三份EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩，得到绿色油状物。粗品经SiO2柱色谱纯化(40％EtOAc-己烷；在波长285nm和228nm处观察洗脱液)，得到浅黄色油状的产物烯丙型醇10，其以1∶1的非对映异构体混合物的形式存在(47％)：
1H NMR(CD2Cl2)δ0.94-1.00(m，6H)，1.13-1.16(m，9H)，1.54-1.57(m，9H)，1.67-1.74(m，2H)，1.79-1.86(m，0.5H)，1.87-1.94(m，1H)，1.96-2.05(m，0.5H)，2.09-2.24(m，2H)，2.66-2.77(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.16-3.22(m，0.5H)，3.36-3.44(m，0.5H)，3.80-3.92(m，8H)，4.01-4.08(m，0.5H)，4.12-4.17(m，0.5H)，4.30-4.38(m，0.5H)，4.66-4.77(m，0.5H)，4.86-4.96(m，1H)，5.23-5.30(m，0.5H)，5.34-5.39(m，1H)，5.39-5.43(m，0.5H)，6.68-6.72(m，1H)，6.73-6.77(m，0.5H)，6.77-6.81(m，0.5H)，7.43-7.52(m，6H)，7.75-7.82(m，4H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.12，26.83，27.33，27.45，27.54，27.59，28.29，28.41，33.46，33.48，38.30，39.45，43.64，43.82，44.93，45.05，45.48，45.95，50.95，52.25，55.89，55.99，56.01，61.14，69.99，73.06，80.03，80.49，110.21，110.56，111.87，112.00，112.02，112.39，125.92，126.32，126.35，127.77，129.57，129.69，130.17，134.15，135.68，147.85，147.88，147.99，148.11，148.71，149.59，149.61，155.79，156.39.
方法7烯丙型醇6的氧化，得到第一中间体12
在0℃下，往0.1M烯丙型醇6(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中加入1.1当量Dess-Martin试剂11。将反应混合物搅拌，经2.5小时缓慢升至室温。该反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层和水层分配并分离，水层用另三份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，随后减压浓缩。粗品经SiO2柱色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷，在波长285nm和228nm处观察洗脱液)。产物第一中间体12为无色、恶臭味的油状物，其在26℃下为溶液中的60∶40旋转异构体混合物(66％)：
1H NMR(CDCl3)δ0.82(表观t，J＝7.6Hz，6H)，1.42(s，9H)，1..70(表观七重峰J＝6.62Hz，1H)，2.08-2.15(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，2.75-2.91(m，1H)，2.93-3.07(m，1H)，3.07-3.29(m，1.6H)，3.30-3.43(m，0.4H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3.4H)，4.044.16(m，0.6H)，5.52-5.62(m，1H)，5.69(s，1H)，5.90(s，0.6H)，6.04(s，0.4H)，6.57(s，1H)，6.63(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ22.45，27.04，27.25，28.11，28.41，38.01，39.33，40.39，45.20，45.90，51.62，55.92，55.98，79.75，80.23，109.85，110.25，11.0.28，111.41，125.65，125.72，126.26，129.25，147.57，147.87，148.16，148.29，148.35，154.40，154.51，199.53；
(C24H35NO5)+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：418.2594[M+H]+；实测值418.2590。
方法8烯丙型醇8的氧化，得到第一中间体13
在0℃下，往0.1M 8(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中加入1.1当量Dess-Martin试剂11。将反应混合物搅拌，经2.5小时缓慢升至室温。该反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用二氯甲烷稀释。将有机层和水层分配并分离，水层用另三份二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，随后减压浓缩。粗品经SiO2柱色谱纯化(10-50％EtOAc-己烷，在波长285nm和228nm处观察洗脱液)。产物第一中间体13为无色油状物，其在26℃下为溶液中的50∶50旋转异构体混合物(82％)：
1H NMR(CD2Cl2)δ1.19(s，9H)，1.55(s，9H)，1.63-1.83(m，5H)，2.34-2.57(m，2H)，2.70-2.85(m，1H)，2.85-3.05(m，1H)，3.05-3.41(m，2.5H)，3.41-3.56(m，0.5H)，3.81-3.83(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，3.97-4.08(m，0.5H)，4.20-4.35(m，0.5H)，5.68(表观t，J＝6.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，6.09(s，0.5H)，6.19(s，0.5H)，6.71(s，1H)，6.76(s，1H)，7.45-7.60(m，6H)，7.77-7.95(m，4H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.19，24.66，24.75，26.83，28.06，28.28，30.57，32.43，37.75，39.20，45.16，45.66，63.84，79.46，79.77，110.21，110.49，111.81，124.37，124.67，126.45，127.76，129.19，129.68，134.13，135.61，147.79，148.19，149.20，154.09，154.41，199.15，199.27；
(C40H53NO6Si+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：672.3720[M+H]+；实测值672.3715。
方法9烯丙型醇10的氧化，得到第一中间体14
在0℃下，往0.1M烯丙型醇10(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中加入1.1当量Dess-Martin试剂11。将反应混合物搅拌，经5小时缓慢升至室温。该反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用二氯甲烷稀释。将有机层和水层分配并分离，水层用另三份二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，随后减压浓缩。粗品经SiO2柱色谱纯化(10-50％EtOAc-己烷，在波长285nm和228nm处观察洗脱液)。产物第一中间体14为黄色泡沫，其在26℃下为在溶液中的50∶50旋转异构体混合物(93％)：
1H NMR(CD2Cl2)δ0.85(s，6H)，1.14(s，9H)，1.48-1.57(m，9H)，1.65(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，3.22-3.37(m，1.5H)，3.38-3.50(m，0.5H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，3.85-3.92(m，2H)，3.94-4.02(m，0.5H)，4.18-4.25(m，0.5H)，5.65-5.72(m，1H)，5.74(s，1H)，6.07(s，0.5H)，6.14(s，0.5H)，6.69(s，1H)，6.76(s，1H)，7.45-7.54(m，6H)，7.77-7.82(m，4H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.09，26.80，26.92，26.97，28.13，28.22，28.28，33.22，37.94，39.39，41.79，41.87，44.49，45.33，46.02，51.16，51.44，55.79，55.83，61.05，79.47，79.76，110.18，110.51，111.74，126.40，127.26，127.36，127.76，129.48，129.69，134.09，135.66，146.93，147.06，147.78，148.10，154.16，154.47，199.36；
(C42H57NO6Si-C5H9O2(Boc)+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：600.3509[M-Boc+H]+；
实测值：600.3496。
方法10从第一中间体12中脱除Boc保护基团并氨基环化得到(+)-丁苯那嗪15
将第一中间体12(1.0当量)溶解在10％Me2S-二氯甲烷中，得到82mM溶液。将该溶液冷却至0℃并往反应混合物中加入三异丙基甲硅烷(1.1当量)，随后加入TFA(预冷却至0℃)，得到最终浓度为41mM。在0℃下让反应混合物搅拌1小时。指定的时间后，在0℃下通过加入饱和碳酸钾水溶液使反应猝灭并减压浓缩，除去多数的二甲基硫。该混合物用五份二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状的粗品。粗品用3.5％二甲氧乙烷/己烷重结晶。得到的无色晶体用己烷洗涤，得到纯的(+)-丁苯那嗪(15)，产率46％：mp 126.0℃(3.5％DME-己烷)(在116℃下观察晶体多晶型)；
[α]26 D+37.2(c0.41，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ0.89(表观t，J＝7.2Hz，6H)，0.98(ddd，J＝12，6.0，4.0Hz，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.74(ddd，J＝12，5.9，5.7Hz，1H)，2.32(表观t，J＝11.7Hz，1H)，2.46(表观t，J＝12.3Hz，1H)，2.55(ddd，J＝12，10.0，3.8Hz，1H)，2.65-2.73(m，2H)，2.83(dd，J＝5.5，2.8Hz，1H)，2.97-3.07(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.25(dd，J＝9.7，6.3Hz，1H)，3.47(表观d，J＝12Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，6.55(s，1H)，6.60(s，1H)13C NMR(CD2Cl2)δ21.98，23.02，25.51，29.46，35.16，47.47，47.63，50.47，55.87，56.01，61.47，62.46，108.46，111.72，126.37，128.96，147.65，147.98，209.72；
(C19H27NO3+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：318.2069[M+H]+；实测值318.2082。
方法11从第一中间体13中脱除Boc保护基团并氨基环化得到(+)-TBZ化合物16
将第一中间体的起始原料13(1.0当量)溶解在10％Me2S-二氯甲烷中，得到26mM溶液。将该溶液冷却至0℃并加入三异丙基甲硅烷(1.1当量)，随后往反应混合物中加入TFA(预冷却至0℃)，得到最终浓度为13mM。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。指定的时间后，在0℃下通过加入饱和碳酸钾水溶液使反应猝灭并减压浓缩，除去多数的二甲基硫。该混合物用五份二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到橙色油状物。分离的物质立即经SiO2快速色谱纯化(20-30％EtOAc-己烷，在285nm和228nm处观察洗脱液)。半纯的产物(以非对映异构体混合物的形式存在，主要有利于所需产物)用3.5％二甲氧基乙烷/己烷结晶数天。得到的无色晶体用己烷洗涤，得到为单一非对映异构体的(+)-TBZ化合物16，产率42％：
[α]26 D+40.1(c 0.63，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ1.14(s，9H)，1.18-1.30(m，1H)，1.45-1.56(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.86-1.98(m，1H)，2.41(表观t，J＝11.4Hz，1H)，2.47(表观t，J＝12.6Hz，1H)，2.59-2.82(m，3H)，2.93(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H)，3.06-3.20(m，2H)，3.34(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，3.55(表观d，J＝11.6Hz，1H)，3.78(表观t，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)，7.40-7.53(m，6H)，7.70-7.81(m，4H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.14，23.43，25.98，26.74，29.47，32.77，47.55，49.42，50.44，55.74，55.86，61.06，62.36，63.81，108.31，111.68，126.31，127.68，128.91，129.60，134.15，135.59，147.59，147.90，209.36；
(C35H45NO4Si+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：572.3196[M+H]+；
实测值：572.3187。
方法12从第一中间体14中脱除Boc保护基团并氨基环化，得到(+)-TBZ化合物17
将起始原料14(1.0当量)溶解在10％Me2S-二氯甲烷中，得到176mM起始原料的溶液。将该溶液冷却至0℃并往反应混合物中加入三异丙基甲硅烷(1.1当量)，随后加入TFA(预冷却至0℃)，得到最终浓度为88mM。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。指定的时间后在0℃下通过加入饱和碳酸钾水溶液使反应猝灭并减压浓缩，除去多数的二甲基硫。该混合物用五份二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色泡沫。粗品经SiO2快速色谱纯化(0.2％三乙胺-10％EtOAc-89.8％己烷至0.2％三乙胺-50％EtOAc-49.8％己烷，在285nm和228nm处观察洗脱液)。产物(+)-TBZ化合物17为仅由所需非对映异构体组成的无色泡沫，产率73％：
1H NMR(CD2Cl2)δ0.79(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，0.92(s，6H)，1.14(s，9H)，1.59-1.72(m，2H)，2.27(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，2.52-2.65(m，2H)，2.68-2.82(m，2H)，2.94(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，3.25(dd，J＝9.8，6.3Hz)，3.55(dd，J＝11.6，1.8Hz，1H)，3.83-3.88(m，8H)，6.65(s，1H)，6.69(s，1H)，7.44-7.53(m，6H)，7.74-7.82(m，4H)；13C NMR(CD2Cl2)δ19.09，26.79，27.10，29.48，32.31，36.90，44.38，46.02，47.45，50.15，55.77，55.91，61.09，62.53，63.50，108.38，111.75，126.30，127.74，128.93，129.67，134.13，135.65，147.66，147.98，208.73；
(C37H49NO4Si+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：600.3509[M+H]+；
实测值600.3499。
方法13将(+)-丁苯那嗪15还原成二氢丁苯那嗪化合物18和19的非对映异构体的混合物
在0℃下往0.11M(+)-TBZ(15)在乙醇中的溶液中加入NaBH4(2.85当量)。在室温下让反应混合物搅拌60分钟。将溶剂小心地减压除去，将残余物置于二氯甲烷中并用三份饱和的K2CO3水溶液洗涤。水洗涤液用两份二氯甲烷反萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，随后减压浓缩，得到无色油状物，将其高度真空静置结晶。粗品经SiO2色谱纯化(2.5-5％MeOH-CH2Cl2，在波长285nm处观察洗脱液)。UV活性级分通过TLC再分析。两种产物，18和19，由该方法分离。主要产物18为无色固体，产率为74％：
[α]26 D+48(c 0.30，CH2Cl2)1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(ddd，J＝14.6，8.7，4.3Hz，1H)，1.42(dd，J＝20.2，11.4Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.7，9.6，3.3Hz，1H)，1.64-1.78(m，2H)，1.96(表观t，J＝11.4Hz，1H)，2.27(br s，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.54(ddd，J＝12.3，3.7，2.3Hz，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.95-3.09(m，3H)，3.11(表观d，J＝11.1Hz，1H)，3.35(ddd，J＝10.4，10.4，4.5Hz，1H)，3.80-3.81(m，6H)，6.60(s，1H)，6.69(s，1H)；13C NMR(CD2Cl2)δ21.61，24.02，25.33，29.30，39.68，40.81，41.58，51.83，55.74，55.91，60.02，60.92，74.32，108.42，111.73，126.68，129.76，147.35，147.61；
(C19H29NO3+H)：
HRMS-(ESI+)计算值：320.2226[M+H]+；实测值320.2242。
次要产物19为黄色油状物，产率4％：
1H NMR(CD2Cl2)δ0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，1.13-1.20(m，1H)，1.24-1.34(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)2.36-2.44(m，2H)，2.53(ddd，J＝10.5，10.5，3.8Hz，1H)，2.58-2.70(m，2H)，2.91-2.98(m，1H)，2.98-3.09(m，1H)，3.48(表观d，J＝11.6Hz，1H)，3.80-3.82(表观s，6H)，4.07(表观d，J＝3.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.68(s，1H)；13C NMR(CD2Cl2)δ22.74，22.81，24.87，29.30，37.83，38.87，39.42，52.44，55.76，55.96，56.32，56.43，67.88，108.45，111.78，127.18，130.38，147.30，147.54.
用于制备衍生自具有结构V的DTBZ的醚化合物的通用方法
在60℃下将具有结构V的DTBZ化合物(1当量)和NaH(5.0当量)在DMF(0.1M)中的混合物加热3小时。将该混合物冷却至0℃并加入适当的烷化剂(例如甲苯磺酸氟烷酯、烯丙基卤或甲苯磺酸苄氧基烷酯)，将该混合物升至室温(RT)。随后在60℃下将反应混合物加热14小时并冷却至室温。反应混合物通过加入水猝灭并用有机溶剂萃取三次(例如EtOAc、甲苯、乙醚)。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，经干燥剂干燥(例如Na2SO4、MgSO4、CaCl2)，过滤并浓缩。残余物可经色谱纯化，得到产物醚化合物。
方法144-甲基苯磺酸2-氟乙基酯20的制备
经30分钟往0℃的2-氟乙醇(1.0g，15.6mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(6.5g，34.1mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌4小时并通过加入冰水和EtOAc猝灭。将层分离，有机层依次用水、1M HCl(5x)、饱和Na2CO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶(12g)色谱纯化，使用5％-40％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到浅黄色油状的氟代甲基苯磺酸酯20(3.2g，95％)。
1H NMR7.83(d，J＝10.0Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，2H)，4.59(dt，J＝50.0&5.0Hz，2H)，4.28(dt，J＝30.0&5.0Hz，2H)，2.47(s，3H).
方法154-甲基苯磺酸3-氟丙基酯21的制备
将3-氯丙醇(2.5mL，30mmol)、KF(3.5g，60mmol)和NaI(50mg，0.33mmol)在乙二醇(10mL)中的混合物置于连接有短径蒸馏冷凝器的圆底烧瓶中。在130℃下将该混合物加热并收集得到的无色液体状的3-氟丙醇。经30分钟往0℃的3-氟丙醇(600mg，7.68mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(3.2g，16.78mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌4小时并通过加入冰水和EtOAc猝灭。产物氟代甲苯磺酸酯如以上方法14中所述纯化，得到浅黄色油状的化合物21(1.2g，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.83(d，J＝10.0Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，2H)，4.59(dt，J＝50.0&5.0Hz，2H)，4.28(dt，J＝30.0&5.0Hz，2H)，2.47(s，3H).
实施例1氟化醚化合物22的制备
使用用于制备由具有结构V的DTBZ衍生的醚化合物的通用方法：由DTBZ(18)(10mg，0.031mmol)、NaH(4mg，0.155mmol)和4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(7mg，0.031mmol)反应在硅胶快速层析(使用1％-2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)后得到3mg(27％)具有2R，3R，12R绝对立体化学的产物氟化醚化合物22，其为黄色固体(4g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)6.69(s，1H)，6.61(s，1H)，4.65(t，J＝4.0Hz，1H)，4.56(t，J＝4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.07-3.18(m，3H)，3.01-3.04(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，2.48(t，J＝9.6Hz，1H)，2.01(t，J＝，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.64-1.74(m，4H)，1.50(q，J＝9.0Hz，1H)，1.03(ddd，J＝14.6，8.7&4.3Hz，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
C21H32FNO3：
高分辨质谱(HRMS)(ESI+)计算值：366.2444[M+H]+；实测值：366.2441。
实施例2氟化醚化合物23的制备
使用用于制备由具有结构V的DTBZ衍生的醚化合物的通用方法：DTBZ(18)(23mg，0.072mmol)、NaH(18mg，0.72mmol)和4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯(17mg，0.072mmol)反应在制备HPLC纯化后得到0.5mg(2％)具有2R，3R，12R绝对立体化学的产物氟化醚化合物23，其为黄色固体；
C22H35FNO3：
HRMS(ESI+)计算值：380.2601[M]+；实测值380.2568。
方法16苄氧基丙基DTBZ醚24的制备
在60℃下将DTBZ(18)(1当量)和NaH(5.0当量)在DMF(0.1M)中的混合物加热3小时。随后将该混合物冷却至0℃并用甲苯磺酸3-苄氧基丙基酯处理，让其升至室温。随后在60℃下将反应混合物加热14小时并冷却至环境温度。反应混合物通过加入水猝灭，该混合物用Et2O(3x)萃取三次。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化，得到具有结构24的DTBZ醚化合物。
方法17羟丙基DTBZ醚25的制备
首先用氩气吹扫100mg苄氧基丙基DTBZ醚24在Parr瓶中的乙醇(50mL)溶液，加入5％重量钯/碳(10mg)(Pd/C)。随后将Parr瓶与Parr氢化装置连接，再次用氩气吹扫，随后用氢气吹扫。将氢气压力保持在略高于大气压，同时将Parr瓶轻轻摇动。用薄层色谱(TLC)定期监测氢解的混合物。当TCL表明苄基完全脱除，氢解的混合物经硅藻土过滤，将滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得到羟丙基DTBZ醚25。
实施例3亲氟DTBZ醚甲苯磺酸酯26的制备
往3-羟丙基DTBZ醚衍生物25(50mg)在吡啶(1mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(1.5当量)，在0℃下搅拌该混合物并通过TCL定期监测。当TCL表明起始3-羟丙基DTBZ醚完全消耗时，反应混合物通过加入冰水和EtOAc猝灭。有机层依次用水、1M HCl(5x)、饱和的Na2CO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到亲氟DTBZ醚甲苯磺酸酯26。
实施例4PET成像剂27的制备
往包含在通风橱中并装有氮气吹扫口和磁力搅拌棒的衬TEFLON的反应小瓶中，加入约1毫升F-18氟离子的乙腈水溶液、碳酸钾(约1mg)和Kryptofix 221(约10mg)。在100℃、氮气流下，将该小瓶加热使得水被共沸除去。另加入无水乙腈(1mL)并蒸发。重复该共沸干燥操作三次。在最后蒸发步骤后，加入含DTBZ醚甲苯磺酸酯26(2mg)的二甲基甲酰胺和乙腈的混合物(约1mL)并将小瓶密封。在100℃下将反应混合物加热搅拌10分钟，随后冷却至室温。包含起始甲苯磺酸酯醚26和产物F-18氟化醚化合物27的产物混合物用水(10mL)稀释并施加在Sep-Pak柱上。随后该柱用水(3x)洗涤以除去未反应氟离子以及产物混合物的其他水溶性组分。随后用乙腈将放射性标记的氟化醚化合物27和起始甲苯磺酸酯26从柱上洗脱。随后蒸发除去大部分的乙腈，将残余物溶解在乙腈水溶液中，经制备反相HPLC纯化，得到含PET成像剂27的水制剂。
方法18羟乙基DTBZ醚28的制备
在60℃下将DTBZ(18)(1当量)和NaH(5.0当量)在DMF(0.1M)中的混合物加热3小时。随后将该混合物冷却至0℃，加入含环氧乙烷的四氢呋喃溶液并让其升至室温。随后将反应混合物于60℃下加热24小时并在环境温度下冷却。通过加入水使反应混合物猝灭，该混合物用Et2O(3x)萃取三次。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化，得到具有结构28的羟乙基DTBZ醚化合物。
实施例5亲氟DTBZ醚甲苯磺酸酯29的制备
往2-羟乙基DTBZ醚衍生物28(100mg)在吡啶(2mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(1.5当量)，在0℃下搅拌该混合物并由TCL定期监测。当TCL表明起始3-羟乙基DTBZ醚完全消耗时，反应混合物通过加入冰水和EtOAc猝灭。有机层依次用水、1M HCl(5x)、饱和的Na2CO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到亲氟DTBZ醚甲苯磺酸酯29，其可通过重结晶进一步纯化。
实施例6PET成像剂30的制备
往包含在通风橱并装有氮气吹扫入口和磁力搅拌棒的衬TEFLON的反应小瓶中，加入约1毫升F-18氟离子的乙腈水溶液、碳酸钾(约1mg)和Kryptofix 221(约10mg)。在100℃、氮气流下将该小瓶加热使得水被共沸除去。另加入无水乙腈(1mL)并蒸发。重复该共沸干燥操作三次。在最后蒸发步骤后，加入含DTBZ醚甲苯磺酸酯29(2mg)的二甲基甲酰胺和乙腈的混合物(约1mL)并将小瓶密封。在100℃下将反应混合物加热搅拌10分钟，随后冷却至室温。包含起始甲苯磺酸酯醚29和产物F-18氟化醚化合物30的产物混合物用水(10mL)稀释并施加在Sep-Pak柱上。随后该柱用水(3x)洗涤，除去未反应氟离子以及产物混合物的其他水溶性组分。随后用乙腈将放射性标记的氟化醚化合物30和起始甲苯磺酸酯29从柱上洗脱。随后蒸发除去大部分的乙腈，将残余物溶解在乙腈水溶液中，经制备反相HPLC纯化，得到含PET成像剂30的水制剂。
方法19PET成像剂30的供选制备
往包含在通风橱并装有氮气吹扫入口和磁力搅拌棒的衬TEFLON的反应小瓶中，加入约1毫升F-18氟离子的乙腈水溶液、碳酸钾(约1mg)和Kryptofix 221(约10mg)。在100℃、氮气流下，将该小瓶加热使得水被共沸除去。另加入无水乙腈(1mL)并蒸发。重复该共沸干燥操作三次。在最后蒸发步骤后，加入含乙二醇二甲苯磺酸酯(2mg)的二甲基甲酰胺和乙腈的混合物(约1mL)并将小瓶密封。在100℃下将反应混合物搅拌并加热10分钟，随后冷却至室温。包含起始二甲苯磺酸酯和产物F-18氟化单甲苯磺酸酯的产物混合物用水(10mL)稀释并施加在Sep-Pak柱上。随后该柱用水(3x)洗涤，除去未反应氟离子以及产物混合物的其他水溶性组分。随后用乙腈将放射性标记的氟化单甲苯磺酸酯和起始二甲苯磺酸酯从柱上洗脱。随后蒸发除去大部分的乙腈，将残余物溶解在乙腈水溶液中，经制备反相HPLC纯化，得到纯化的F-18氟化单甲苯磺酸酯。纯化的F-18氟化单甲苯磺酸酯通过与乙腈共沸除去水。随后在60℃下将干燥的F-18氟化单甲苯磺酸酯与约2mg DTBZ的钠盐反应。包含放射标记的氟化醚化合物30和DTBZ钠盐的产物混合物用氯化铵水溶液猝灭并经制备HPLC纯化，得到含PET成像剂30的水制剂。或者，F-18氟化单甲苯磺酸酯可如J.Label.Compd.Radiopharm.2006；49：第177-195页中所述制备并纯化。
方法20羟丙基DTBZ醚25的供选制备
采用通用方法在二甲基甲酰胺(DMF)中使DTBZ(18)与氢化钠和烯丙基溴反应得到作为合成中间体的DTBZ烯丙基醚31(结构见以下方法21)，其经柱色谱纯化。中间体DTBZ烯丙基醚在四氢呋喃中用三分之一当量在THF中的硼烷(BH3)处理过夜。随后加入三当量在1∶1的THF与水混合物中的过硼酸钠并在室温下将该化合物搅拌过夜。反应混合物通过加入水猝灭并用Et2O萃取三次(3x)。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化，得到具有结构25的3-羟丙基DTBZ醚化合物。
方法21供选的羟乙基DTBZ醚28的制备
在0℃下将DTBZ烯丙基醚31(500mg)与过量的臭氧在二氯甲烷(CH2Cl2)中反应1小时。反应混合物通过加入硼氢化钠的水溶液、随后加入与二氯甲烷等体积的甲醇猝灭。让反应混合物升至室温并在旋转蒸发仪上除去甲醇和二氯甲烷。将粗品溶解在乙酸乙酯(EtOAc)中并用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到羟乙基DTBZ醚28，其可经硅胶柱色谱纯化。
实施例7PET成像剂33的制备
往包含在通风橱并装有氮气吹扫入口和磁力搅拌棒的衬TEFLON的反应小瓶中，加入约1毫升F-18氟离子的乙腈水溶液、碳酸钾(约1mg)和Kryptofix 221(约10mg)。在100℃、氮气流下，将该小瓶加热使得水被共沸除去。另加入无水乙腈(1mL)并蒸发。重复该共沸干燥操作三次。在最后蒸发步骤后，加入含醚甲苯磺酸酯32(2mg，类似于化合物29制备)的二甲基甲酰胺和乙腈(约1mL)的混合物并将小瓶密封。在100℃下将反应混合物加热搅拌10分钟，随后冷却至室温。随后在60℃下，包含起始甲苯磺酸酯醚32和产物F-18氟化醚化合物33的产物混合物用十八烷基胺5mg和碳酸钾(2mg)处理5分钟，将未转化的醚甲苯磺酸酯转化成相应的十八烷基胺34。随后产物用水(10mL)稀释并施加在Sep-Pak柱上。随后该柱用水(3x)洗涤，除去未反应的氟离子以及产物混合物的其他水溶性组分。随后用乙腈将放射标记的氟化醚化合物33和相应的十八烷基胺加成物34从柱上洗脱。随后将大多数乙腈蒸发，将残余物溶解在乙腈水溶液中并经制备反相HPLC纯化，得到纯化的PET成像剂33。
实施例8PET成像剂36的制备
往包含在通风橱并装有氮气吹扫入口和磁力搅拌棒的衬TEFLON的反应小瓶中，加入约1毫升F-18氟离子的乙腈水溶液、碳酸钾(约1mg)和Kryptofix 221(约10mg)。在100℃、氮气流下，将该小瓶加热使得水被共沸除去。另加入无水乙腈(1mL)并蒸发。重复该共沸干燥操作三次。在最后蒸发步骤后，加入含醚甲苯磺酸酯35(2mg，类似于化合物29制备)的二甲基甲酰胺和乙腈(约1mL)的混合物并将小瓶密封。在100℃下将反应混合物搅拌并加热10分钟，随后冷却至室温。往产物混合物中加入一定量的氨基丙基功能化硅胶，其含基于起始甲苯磺酸酯35的摩尔数计算的约10当量的伯胺基团。将该化合物升温至使氨基丙基功能化硅胶与未反应的甲苯磺酸酯35间反应，随后经硅藻土床过滤。该硅藻土床另用乙腈洗涤，在样品制备管中将合并的柱洗脱液浓缩至干。往该管中加入乙醇和水，得到PET成像剂36的水性制剂。通过HPLC分析含化合物36的水性制剂，使用能检测氟-18放射性衰变的γ射线检测器。
氟化醚化合物对VMAT-2的结合亲合力的测定
测定本发明提供的氟化DTBZ醚化合物22和23对VMAT-2的结合亲合力。由Novascreen Biosciences Corporation(Hanover，Maryland，USA)使用目录编号为100-0751的方案进行VMAT-2结合亲合力测定。Novascreen，Inc.为制药行业生物测定的供应商。表9给出了亲合力数据，且表明本发明的氟化醚化合物(化合物22和23)相对于二氢丁苯那嗪(DTBZ)对照物(比较实施例1)具有非常高的亲合力。由氟化醚化合物22和23得到的数据显示了环的2-位羟基被氟化脂族基团的置换出乎预料的耐受性，这是一种既改变了DTBZ中环的2-位的基团的大小又改变了亲油性的结果百变，而生物活性分子中的氢一被氟置换会引起不确定性。此外，以纳摩尔浓度(nM)为单位表示的结合常数Ki表明本发明的氟化醚化合物对VMAT-2生物标记具有非常高的亲合力。
表9氟化醚化合物22和23对VMAT-2的结合亲合力
前述实施例仅为示例性的，用于说明本发明的仅某些特征。所附权利要求意欲按其所设想的尽可能宽地要求保护本发明，且本文给出的实施例示例性地说明由所有可能实施方案中的多种选出的实施方案。因此，本申请人的意图是所附权利要求不局限于用于说明本发明特征的所选实施例。在权利要求中使用的词语“包含(comprise)”及其语法上的变体在逻辑上还对应且包括变化和不同程度的短语，例如但不限于“基本上由...组成(consisting essentially of)”和“由...组成(consisting of)”。在需要的情况下提供了各种范围，这些范围包括该范围之间的所有子范围。预料得到的是，在这些范围内的变体也将其本身提供给了本领域普通技术人员，在未公之于众的情形下，那些变体应理解为视情况涵盖在所附权利要求中。预料得到的还有，科学技术的发展使得可能出现因语言不精确现未包括在内的等价物和替代物，且应理解这些变体视情况涵盖在所附权利要求中。

Claims (29)

1.具有结构I的氟化醚化合物：
(I)
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团；
其中所述化合物包含氟-18原子。
2.权利要求1的氟化醚化合物，所述化合物富对映异构体。
3.权利要求1或2的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的在环的12-位具有R构型的对映异构体。
4.权利要求1的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的在环的3-位具有R构型的对映异构体。
5.权利要求1的氟化醚化合物，其中在环的2-位的-O-R1基团相对于在环的3-位的基团R2具有反式构型。
6.权利要求1的氟化醚化合物，所述化合物包含非对映异构体的混合物。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自C2-6氟烷基、C1-6氟烷氧基C1-6烷基-、C2-6氟卤烷基和C1-6氟烷基羰基C1-6烷基-，条件是在所述C1-6氟烷氧基C1-6烷基-和所述C1-6氟烷基羰基C1-6烷基-中所包含的总碳原子数最大为10；R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基；且R3和R4各自独立选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；且R3和R4为甲氧基。
9.富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构II的主组分对映异构体：
(II)
其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团；
其中所述化合物包含氟-18原子。
10.权利要求9的富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含至少80摩尔%的具有结构II的对映异构体。
11.权利要求9的富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的具有结构II的对映异构体。
12.权利要求9的化合物，其中R1选自C2-6氟烷基、C1-6氟烷氧基C1-6烷基-、C2-6氟卤烷基和C1-6氟烷基羰基C1-6烷基-，条件是在所述C1-6氟烷氧基C1-6烷基-和所述C1-6氟烷基羰基C1-6烷基-中所包含的总碳原子数最大为10；R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基；且R3和R4各自独立选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
13.权利要求9的化合物，其中R1为C2-C10氟化脂族基团；R2为异丁基；且R3和R4为甲氧基。
14.权利要求9-11中任一项的化合物，所述化合物具有结构IV
(IV)
其中Me为甲基。
15.权利要求9-11中任一项的化合物，所述化合物具有结构：
其中Me为甲基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物的盐。
17.一种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-15中任一项的化合物或根据权利要求16的该化合物的盐和药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求15的氟-18标记的化合物或其盐在制备通过体内PET成像检测所述氟-18标记的化合物的摄取在受试者中检测VMAT-2的药物中的用途。
19.权利要求15的氟-18标记的化合物或其盐在制备通过体内PET成像技术检测所述化合物的摄取在受试者中用于VMAT-2相关疾病体内诊断或成像的药物中的用途。
20. 权利要求19的用途，其中所述受试者为人。
21.权利要求19的用途，其中VMAT-2相关疾病为糖尿病。
22.具有结构VI的亲氟化合物
(VI)
其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，所述基团包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的官能团，其中所述与亲核氟离子反应敏感的官能团为芳族磺酸酯基团和脂族磺酸酯基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为氢或C1-C10脂族基团；且R4为氢或C1-C10脂族基团。
23.权利要求22的亲氟化合物，所述化合物富对映异构体。
24.权利要求22的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的在环的12-位具有R构型的对映异构体。
25.权利要求22的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的在环的3-位具有R构型的对映异构体。
26.权利要求22的亲氟化合物，其中在环的2-位的基团-O-R1相对于在环的3-位的基团R2具有反式构型。
27.富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含具有结构VII的主组分对映异构体
(VII)
其中R1为C2-C20脂族基团、C3-C20脂环族基团或C3-C20芳族基团，所述基团包含至少一个对与亲核氟离子反应敏感的官能团，其中所述与亲核氟离子反应敏感的官能团为芳族磺酸酯基团和脂族磺酸酯基团；R2为C1-C10脂族基团或C3-C10脂环族基团；R3为C1-C2脂族基团；且R4为C1-C2脂族基团。
28.权利要求27的富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含至少80摩尔%的具有结构VII的对映异构体。
29.权利要求27的富对映异构体的亲氟化合物，所述化合物包含至少95摩尔%的具有结构VII的对映异构体。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016730A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Iodine derivatives of tetrabenazyne

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053845A (en) * 1962-09-11 Benzofykedocolines
HU175890B (en) * 1977-06-15 1980-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-b-alpha-benzo-square bracket-a-square brecket closed-quinolyzine derivatives
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
PL2012833T3 (pl) * 2006-05-02 2015-05-29 Univ Pennsylvania Znakowane radiologicznie pochodne dihydrotrabenazyny i ich zastosowanie jako środki do obrazowania

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016730A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Iodine derivatives of tetrabenazyne

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Daniel J. Canney et al..Synthesis and Preliminary Evaluation of an Iodovinyl-Tetrabenazine Analog as a Marker for the Vesicular Monoamine Transporter.《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》.1993,第33卷(第4期),355-368.
Fluoroalkyl derivatives of dihydrotetrabenazine as positron emission tomography imaging agents targeting vesicular monoamine transporters;Rajesh Goswami et al.;《Nuclear Medicine and Biology》;20060801;第33卷(第6期);第685–694页 *
Rajesh Goswami et al..Fluoroalkyl derivatives of dihydrotetrabenazine as positron emission tomography imaging agents targeting vesicular monoamine transporters.《Nuclear Medicine and Biology》.2006,第33卷(第6期),第685–694页.
Synthesis and Preliminary Evaluation of an Iodovinyl-Tetrabenazine Analog as a Marker for the Vesicular Monoamine Transporter;Daniel J. Canney et al.;《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》;19930430;第33卷(第4期);第355-368页 *

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