CN101991766B - 一种促进睡眠的药物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种促进睡眠的药物及其制备方法，按重量份数计算其配伍组成为：酸枣仁1800-2200份，夜交藤200-300份，合欢皮200-300份，百合400-600份，不经高温煎煮，低温浓缩，能最大程度的保证各种成分的活性。本发明的配方独特，按君、臣、佐、使所配，有效的作用于病源，以养脑安神、镇惊克忧、交通心肾、健脾益胃、养阴清火、舒肝解郁、从整体上调整五脏六腑，使其得到阴阳平衡，标本同治。

Description

一种促进睡眠的药物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种促进改善睡眠的中药药物组合及制备方法。

背景技术

随着都市工作，学习，生活的节奏加快，睡眠休息已经成为影响人们生活的一大主要因素，睡眠平均占去人生三分之一的，但失眠症已成为人群中最为常见的疾病。据欧洲调查显示，66％的女性、34％的男性患失眠，其中39％的人较为严重。他们中仅32％的人去看病，37％的人不采取任何措施，10％的人自我治疗。许多医生对失眠也认识不足，初级保健过程中，仅有46％的医生认为，这是种明显降低生活品质，引起抑郁、失能、事故发生和增加医疗费用的疾病。为引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注，国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起一项全球睡眠和健康计划，并将每年春季的第一天3月21日定为“世界睡眠日”。中国睡眠研究会自2003年将世界睡眠日正式引入中国。据中国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果，中国成年人失眠发生率高于国外发达国家的失眠发生率。医学研究表明，偶尔失眠会造成第二天疲倦和动作不协调，长期失眠则会带来注意力不能集中、记忆出现障碍和工作力不从心等后果。此外，失眠与躯体疾病关系密切。睡眠不足会使人体免疫力下降，抗病和康复疾病的能力低下，容易感冒，并加重其他疾病或诱发原有疾病的发作，如心血管、脑血管、高血压等疾病。实践还证明，手术后的病人如睡眠不好，伤口愈合的时间会明显延长。儿童如患有严重睡眠不足，可影响其身体发育。因为在睡眠时，特别是在深睡期，儿童脑内分泌的生长激素最多，这是促进孩子骨骼生长的主要物质。充足的睡眠、均衡的饮食乐观的心态和适当的运动，是国际社会公认的四项健康标准。

失眠临床表现：为入睡困难，睡眠不深，易惊醒，自觉多梦、早醒、醒后不易入睡，醒后感到疲乏或缺乏清醒感，白天思睡。患者对失眠感到焦虑和恐惧，严重时还可以影响其精神效率或社会功能，影响体质健康和诱发加重其它病。

失眠的发病机制：1)疾病因素：如头痛、瘙痒、咳嗽、喘息、夜尿、呕吐、支气管哮喘，鼻炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎、咽炎、冠心病、溃疡病、甲亢和晚期肿瘤等；2)环境因素：如生活习惯的改变，更换住所，声音嘈杂和光线刺激等；3)生物药剂因素：如浓茶，咖啡、中枢兴奋药、利太林、苯丙胺、戒断反应等；4)神经精神因素：精神紧张、兴奋、焦虑、恐惧，担心等；5)睡眠的“生物钟”改变，人为改变昼夜节律。

尝过失眠滋味的人都知道，那是一种令人烦恼的体验，轻者入睡困难，或睡而不酣，时睡时醒，醒后不能再次入眠；严重者则整夜辗转反侧，直到天明，长此以往，就会影响身体、工作和学习，实在苦不堪言。因此，为了能安然入睡，减轻痛苦，常有人依赖于安眠药，每晚必服，要知道这是十分错误的，虽然合理地使用一些安眠药帮助入睡有时是必要的，但单纯求助于安眠药，不仅对治愈失眠症不利，而且还会产生许多副作用，影响人的健康。专家指出：人如果丧失睡眠，行为就会发生改变，因此睡眠对人体的生命功能非常重要.长期失眠会导致：1、身体免疫力下降，对各种疾病抵抗力下降。2、记忆力减退，影响工作和学习。3、引发植物神经功能紊乱及老年性痴呆。4、严重者还会引起内分泌失调、抑郁焦虑、精神萎靡，并可导致糖尿病、冠心病、高血压等各种疾病。长期失眠是严重危害人类健康的“无形杀手”，引起失眠的原因很多，如情志抑郁、胃肠不和、劳倦思虑太过、病后体虚、失血过多、心胆气虚、年迈体弱及有咳、喘、痛、痒等等一些症状，均可影响心神而导致失眠。因此，治疗失眠必须首先设法找出引起失眠的原因，积极治疗原发疾病；同时注意精神因素，避免情绪紧张及烟、酒、茶、咖啡等的刺激，配合气功、太极等体育锻炼，以增强体质，并养成良好的生活习惯，这样睡即会好转。

其次，安眠药在体内大多是经过肝脏、肾脏代谢的，长期服用会增加肝肾的负担，有的还会引起肝脏肿大、肝区疼痛、黄疸、浮肿、蛋白尿、血尿及恶心、腹胀、食欲不振、便秘等肝肾功能损害及胃肠道反应。有些巴比妥害安眠药还会导致精神不振、智力减退、血压下降等蓄积中毒症状，甚至引起呼吸、循环功能障碍等。

第三，有些长期服用安眠药的人，会产生依赖性，入睡非靠药物不行，结果造成恶性循环；有的还因耐药性，使剂量越吃越大，疗效却越来越差。

安眠药物的大规模开发工作始于二十世纪。在整个十九世纪国外开发上市的安眠药仅有水合氯醛、三聚乙醛、乌拉坦和索佛那(双乙磺丙烷)等少数几种。进入二十世纪后，安眠药的开发开始加速。苯巴比妥于1912年上市。1961年甲氨二氮卓(利眠宁)的上市标志着“苯二氮卓类”安眠药物新时代的开始。此后，国外先后开发出十几种苯二氮卓类药物，但迄今为止尚无一种安眠药可称为“理想安眠药”品(即无副作用的安眠药)。

巴比妥类：巴比妥类药是二十世纪初开发上市的安眠药物。由于其有成瘾性以及过量服用有不良作用，故早已停用多年。巴比妥最主要的副作用为导致病人产生瞻妄以及癫痫样发作等。

水合氯醛：水合氯醛是开发较早的另一种安眠药，相对来说比较安全。它尤其适用于老年失眠患者。水合氯醛唯一副作用为胃肠道刺激性。服药病人有时会出现皮疹，但停药后症状即会消失。长期使用水合氯醛会导致药物依赖性。

氯美噻唑：氯美噻唑也属于开发较早的安眠药。它同时具有安眠与抗惊厥作用。氯美噻唑的药理作用至今仍不十分明了。据推测：氯美噻唑很可能作用于脑中儿茶胺与GABA受体，从而发挥催眠作用。氯美噻唑在各种安眠药物中是唯一不会产生“宿醉”(晨起后头昏)的药物，但过量使用会抑制呼吸以及产生药物依赖性。

抗组胺药物：抗组胺药物大都具有催眠作用，偶尔使用一、二次尚可，不宜经常使用。

苯二氮卓类：苯二氮卓类药物是七十年代末开发上市的也是迄今为止世界上使用最广泛的安眠药。在现有安眠药中，苯二氮卓类药物对肝脏损伤最小，即使过量服用也不会引起致命后果，如安定、舒乐安定和三唑安定(三唑仑)均为苯二氮卓类安眠药的代表性药物。脑生理研究证实：人的睡眠时间中大约有25％为“快速眼球运动”Rapid Eye Movement简称REM)睡眠而75％时间为“非快速眼球运动”(NREM)睡眠。服用苯二氮卓类安眠药可改善NREM睡眠使人睡得更香(人们在REM睡眠期间常常会做梦)。苯二氮卓在上市20多年时间里解除了无数患者的失眠烦恼，但也暴露出不少缺点，其中之一即为服药者在白天易打盹，从而影响工作。此外，长期服用的病人一旦停药会出现瞻妄、癫痫样发作、震颤、出汗以及食欲变差等症状。另一不容忽视的副作用是，服药后短期内即可产生药物耐受性，必须在加大剂量后方能发挥安眠作用。目前国际医学界对苯二氮卓类药物倾向于即止使用。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种促进睡眠的药物，其质量性能稳定，原料来源广泛，见效快，服用安全无任何毒副作用，无依赖成瘾性。

本发明的另一个目的是提供上述药物的制备方法，能最大程度的保证各种成分的活性。

本发明的还有一个目的是提供上述配方组合物的应用。

本发明的目的是这样实现的：一种促进睡眠的药物，按重量份数计算其配伍组成为：酸枣仁1800-2200份，夜交藤200-300份，合欢皮200-300份，百合400-600份。

上述药物的制备方法，包括以下步骤：(1)取干燥成熟酸枣仁文火炒至微黄，碾碎成粉，加水加热至70-90℃，保温后压汁放凉备用；(2)取新鲜夜交藤、合欢皮和百合洗净，然后绞碎压取汁液；(3)与步骤(1)制得的酸枣仁水溶液混合，低温浓缩，过滤除菌。

上述配方组合应用于制备治疗阴虚火旺、心胆气虚、心脾两虚、心火偏亢或肝郁化火的失眠症的药物。

中医认为失眠是机体内在气血、脏腑功能失调，导致经常性入睡困难、睡眠不足等不能获得正常睡眠为特征的一种病症。以营养、调理神经为主。本发明的配方独特，按君、臣、佐、使所配，有效的作用于病源，以养脑安神、镇惊克忧、交通心肾、健脾益胃、养阴清火、舒肝解郁、从整体上调整五脏六腑，使其得到阴阳平衡，标本同治。

具体实施方式

本发明是一种促进睡眠的药物，按重量份数计算其配伍组成为：酸枣仁1800-2200份，夜交藤200-300份，合欢皮200-300份，百合400-600份。较好的，其配伍组成为：酸枣仁1900-2100份，夜交藤220-280份，合欢皮220-280份，百合450-550份。最好的，其配伍组成为：酸枣仁2000份，夜交藤250份，合欢皮250份，百合500份。

本发明组成受东汉张仲景《金贵要略》酸枣仁汤和中医取类比象思维的启示，调心、安神、安五脏，使阴阳之气循常道。《内经》认为睡眠，即“寐”，“寐”与“寤”是人体顺应自然界昼夜变化的一种生理性调节行为，而这种调节行为主要是卫气有规律的出阳入阴、营卫协调运行的结果，因而对于失眠主要从营卫的角度来认识其发病机理，后仲景遵《内经》旨又立调和营卫之法以摄纳心神，调治不寐。《灵枢·卫气行篇》)，即白天行于体表，夜晚则行于内脏，与营气相合，共助五脏之精，以涵养五脏之神，神安则能寐。卫气这种有规律的行阳入阴，与自然界阳气的昼夜变化相一致，正如《素问·生气通天论篇》所言：“故阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”，从而保证了人体正常的作息机制，即“气至阳而起，至阴而止”(《灵枢·营卫生会篇》)，在生理上表现为白昼目张而寤，体表温热，机能旺盛，防御外邪能力亦较强，而夜晚则脏腑安和，目瞑而寐。

《内经》关于营卫失和导致失眠的病机主要有两方面。

1)邪气内扰，卫气不得入于阴

《灵枢·邪客篇》云：“厥气客于五脏六腑，则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴。行于阳则阳气盛，阳气盛则阳满；不得入于阴，阴虚，故目不暝。”如前述，卫气正常的出阳入阴规律应是昼卫其外，夜安其内。但若有邪气客于人体，内扰脏腑之气，则卫气奋而抗邪于外，不能入于阴分，形成卫气浮盛于体表，脏腑之精气虚于内，神气不得内守，故而不得眠。针对此，设半夏秫米汤，半夏化浊去邪，秫米泄阳补阴，使阴阳通调，得以入眠。

2)营气衰少，卫气内伐

《灵枢·营卫生会篇》云：“壮者之气血盛，其肌肉滑，气道通，营卫之行，不失其常，故昼精而夜瞑；老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑。”前言营卫协调，气血充盈，内助五脏之精血，则神气安和，方能静而安卧；若营气衰少，卫气不足，则营卫循行失度，昼卫气不得振奋于阳分，则精神萎靡，夜营卫不能内助五脏涵敛其神气，神气浮越，则睡卧不宁，梦多纷纭。对于此病机，《内经》虽未直接提出其治疗方药，但对于目不瞑总的治则有：“补其不足，泻其有余，调其虚实，以通其道，而去其邪”(《灵枢·邪客篇》)。半夏秫米汤为“泻其有余”而设。仲景尊《内经》之旨，立和营补阴，调和营卫，摄纳心神之法，创桂枝加龙骨牡蛎汤治疗不寐之证。以桂枝汤调和营卫，使营卫充盈，循行有度，五脏得养；并加龙骨、牡蛎潜镇安神，使神气内敛，睡卧安宁。

由于卫气的出阳入阴，营卫循行有度是形成良好睡眠的基础，所以对于失眠的患者，不仅可通过药物调治营卫，更重要的是应通过人体自身的调节机制，即昼加强体育锻炼，振奋阳气，夜“无扰筋骨，无见雾露”(《素问·生气通天论》)，使卫气的出阳入阴形成良好的昼夜循行规律，从而使“昼精而夜瞑”。

本发明的促进睡眠的组分功效分别是：

酸枣仁：有镇静、催眠、安定、镇痛、抗惊厥，降温，抗心律失常，改善心肌缺血，提高耐缺氧能力，降血脂，降血压，增强免疫力等作用。《本草纲目》：″其仁甘润，故熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之症；生用疗胆热好眠，皆足厥阴、少阳药也。《金匮要略》中记载：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”。也就是说，本方是治疗因虚烦所致失眠，具有镇静、催眠作用。酸枣仁煎剂给大白鼠口服或腹腔注射均表现镇静及嗜眠，无论白天或黑夜，正常状态或咖啡，因引起的兴奋状态，酸枣仁均能表现上述作用。

夜交藤：养心，安神，通络，祛风，治失眠症，劳伤，多汗，血虚身痛。据说每到半夜，何首乌的茎就如同藤一样柔软，两根茎会自然相交于一体，到了白天，又自然分开，故被称为夜交藤。配酸枣仁，滋心阴，宁心神。

百合：入心经，性微寒，能清心除烦，宁心安神，用于热病后余热未消、神思恍惚、失眠多梦、心情抑郁、喜悲伤欲哭等病症。《日华子本草》安心，定胆益智养五脏。

合欢皮：安神解郁，活血止痛，用于情志郁怒所致的心悸、失眠、健忘。《本经》：主安五脏，和心志，令人欢乐无忧。《本草求真》合欢皮味甘，气平，服之虽能入脾补阴，入心缓气，而令五脏安和，神气自畅。1991年，日本学者从合欢皮甲醇提取物的水溶性部分得到12个木脂素类化合物，并认为其中的左旋丁香树脂酚二葡萄糖甙可能是合欢皮传统安神作用的主要有效成分之一。

制作过程：取干燥成熟酸枣仁文火炒至微黄，碾碎成粉，加4-6倍重量份的水加热至70-90℃，保温1.5-3小时后压汁放凉备用；取新鲜夜交藤、合欢皮和百合洗净，然后绞碎压取汁液，与酸枣仁水溶液混合，低温浓缩，过滤除菌。

目前中成药的制备大多采用的是醇提取，醇提取虽然有很多优点，但是植物里面很多有效成分，和植物活性因子在高度醇的条件失活，而且也由于植物里面未知成分较多，科技水平的有限，还未能将其全部弄清楚，更没有完全了解各种成分在人体是怎样相互起作用的，因此本发明根据祖先几千年的使用经验，采用低温水提与低温浓缩(浓缩温度为4～10℃)，从而保持天然药物的活性成分和天然状态，最大程度的防止有用成分的损失和氧化。

本发明方法制得的药物，由于成分的天然，活性成分以及植物因子的存在，还有不同种植物成分的相互协同作用，因此能很好调节和改善睡眠而且没有任何的副作用。

实施例1

取干燥成熟酸枣仁2000g，文火炒至微黄，令香熟，不能炒太过，因为酸枣仁久炒油枯后，失去镇静效能，放凉，碾碎成粉，加入脱氧离子水10升，加热至80℃，保温3h，压汁放凉备用。取新鲜夜交藤250g，合欢皮250g，百合500g清水洗净，然后用脱氧离子水洗一遍，清洗时间5分钟，然后绞碎压取汁液，与酸枣仁水溶液混合，4～10℃低温浓缩至5升，过滤除菌，用棕色瓶无菌分装，每支20ml，共制成250支，临睡前1小时口服2支。

实施例2

取干燥成熟酸枣仁2500g，文火炒至微黄，放凉，碾碎成粉，加入脱氧离子水10升，加热至85℃，保温2h，压汁放凉备用。取新鲜夜交藤260g，合欢皮260g，百合550g清水洗净，然后用脱氧离子水洗一遍，清洗时间7分钟，然后绞碎压取汁液，将渣再用脱氧离子水浸泡30分钟，再次压汁，将前后两次汁混合，与酸枣仁水溶液混合，6～8℃低温浓缩至5升，过滤除菌，用棕色瓶无菌分装，每支20ml，共制成250支，临睡前1小时口服2支。

临床试验：

使用中药都比较严格的适应证型，本发明的药物组合也不例外，否则疗效不佳，甚至没有疗效。

运用本发明实施例1的药物组合治疗证型属于阴虚火旺的失眠70例，连续服用一周，疗效很好的达65例，有4例失眠有改善，有1例基本无效；证型属于心胆气虚的失眠70例，连续服用一周，疗效很好的达70例；证型属于心脾两虚的失眠70例，连续服用一周，疗效很好的达60例，有10例失眠有改善；证型属于心火偏亢的失眠70例，连续服用一周，疗效很好的达40例，连续服用10～15天，疗效很好的达68例；证型属于肝郁化火的失眠70例，连续服用一周，疗效很好的达50例，连续服用10～15天，疗效很好的达67例。

由于中医治病是从去除病因和恢复机体本身功能两方面入手，而非直接阻断某一通道或拮抗某一物质，所以作用会相对缓慢一些，对证型不太相符者疗效就有折扣。本发明的中药组合对证型属于胃气失和和痰热内扰的失眠没有作用。

以下是上面提到的不同证型的临床表现：

阴虚火旺：表现为心烦不寐，心悸不安，腰酸足软，伴头晕，耳鸣，健忘，遗精，口干津少，五心烦热，舌红少苔，脉细而数。

心胆气虚：表现为心烦不寐，多梦易醒，胆怯心悸，触事易惊，伴有气短自汗，倦怠乏力，舌淡，脉弦细。。

心脾两虚：表现为多梦易醒，心悸健忘，神疲食少，头晕目眩，伴有四肢倦怠，面色少华，舌淡苔薄，脉细无力。

心火偏亢：表现为心烦不寐，躁扰不宁，怔忡，口干舌燥，小便短赤，口舌生疮，舌尖红，苔薄黄，脉细数。此证型失眠中医治疗采用清心泻火，宁心安神的方法，方用朱砂安神丸。

肝郁化火：表现为急躁易怒、不寐多梦、甚至彻夜不眠，伴有头晕头胀，目赤耳鸣，口干而苦，便秘溲赤，舌红苔黄，脉弦而数。

胃气失和：表现为不寐，脘腹胀满，胸闷嗳气，嗳腐吞酸，或见恶心呕吐，大便不爽，舌苔腻，脉滑。

痰热内扰：表现为不寐，胸闷心烦，泛恶，嗳气，伴有头重目眩，口苦，舌红苔黄腻，脉滑数。

Claims (9)

1.一种促进睡眠的药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)按重量份数计算其配伍组成为：酸枣仁1800-2200份，夜交藤200-300份，合欢皮200-300份，百合400-600份；

(2)取干燥成熟酸枣仁文火炒至微黄，碾碎成粉，加水加热至70-90℃，保温后压汁放凉备用；

(3)取新鲜夜交藤、合欢皮和百合洗净，然后绞碎压取汁液；

(4)与步骤(2)制得的酸枣仁水溶液混合，低温浓缩，温度范围为4～10℃，过滤除菌。

2.根据权利要求1所述的促进睡眠的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加4-6倍重量份的水进行加热，保温时间为1.5-3.5小时。

3.根据权利要求1所述的促进睡眠的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，绞碎压取汁液后，将渣再用脱氧离子水浸泡10-60分钟，再次压汁，将前后两次汁混合。

4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的促进睡眠的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，配伍组成为：酸枣仁1900-2100份，夜交藤220-280份，合欢皮220-280份，百合450-550份。

5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的促进睡眠的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，配伍组成为：酸枣仁2000份，夜交藤250份，合欢皮250份，百合500份。

6.权利要求1-3中任一权利要求所述制备方法制得的促进睡眠的药物。

7.权利要求4所述制备方法制得的促进睡眠的药物。

8.权利要求5所述制备方法制得的促进睡眠的药物。

9.权利要求6所述的促进睡眠的药物，应用于制备治疗阴虚火旺、心胆气虚、心脾两虚、心火偏亢或肝郁化火证型的失眠症的药物。