CN101991568A - 洋川芎内酯i在制备抗抑郁症药物、偏头痛药物及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物中的应用 - Google Patents

洋川芎内酯i在制备抗抑郁症药物、偏头痛药物及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了洋川芎内酯I(senkyunolide I)的医药新用途。发明人采用动物模型，研究了洋川芎内酯I对大鼠血浆及脑组织单胺类递质的影响、洋川芎内酯I对大鼠血浆和脑组织NO的影响以及洋川芎内酯I对小鼠痛阈的影响，随后的实施例及其药理结果将证实洋川芎内酯I具有调节单胺类递质，特别是5-羟色胺(5-HT)在血浆及脑组织中的含量，因此，洋川芎内酯I可用于制备防治抑郁症及偏头痛症，以及其他5-羟色胺能系统相关疾病的药物。

Description

洋川芎内酯I在制备抗抑郁症药物、偏头痛药物及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药化学及医药技术领域，具体涉及从川芎(Ligusticumchuanxiong Hort.)中提取制备的洋川芎内酯I(senkyunolide I)的医药新用途。
背景技术
川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)为伞形科藁本属植物，其药用部位为根茎。川芎为我国传统中药，具有活血行气，祛风止痛的功效，东汉《神农本草经》将其列为上品，是治疗抑郁症与偏头痛的常用中药。
苯酞类化合物是存在于川芎中的一类化合物，被证明在心血管、血液和平滑肌方面有活性。其中研究较多的丁基苯酞具有抗脑缺血、保护脑外伤组织等诸多活性，可以被认为是川芎药效的物质基础之一。
洋川芎内酯I(Senkynolide I，式1)是自川芎中分离得到的一种苯酞类化合物，具有很好的脂溶性和水溶性，能够迅速进入血液和脑脊液，具有一定的开发新药的潜力。但目前对其药理作用的报道尚较少，仅发现其能够减轻ConA引红细胞的变形性损伤，降低其聚集性(时珍国医国药，2003，14(12)：738-739.)；抑制豚鼠心肌细胞及人神经细胞瘤的钙内流；减低缺血再灌注动物模型脑干中NO，并抑制NO合酶的活性(Clin Exp Pharmacology Physion，1999，26：845-846.)。尚未见其在抗抑郁症及治疗偏头痛方面具有活性的报道和专利。
Figure B2009100577499D0000011
式1
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提出洋川芎内酯I(senkyunolide I)在制备抗抑郁症药物、偏头痛药物及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物中的应用。
发明人从川芎中提取分离得到足够量的洋川芎内酯I，通过药理实验，证实了洋川芎内酯I可用于治疗抑郁症及偏头痛症，以及其他5-羟色胺系统相关疾病，从而完成了本发明。
本发明所述洋川芎内酯I的提取分离包括如下步骤：
(1)前处理步骤：将待提取的川芎饮片去除杂质后粉碎成粉末；
(2)提取步骤：以70％乙醇为提取溶剂，使提取溶剂的体积(升)与待提取药材的重量(千克)之比达到10∶1，90℃回流提取2次，每次2小时，合并提取液，回收溶剂得提取物A；
(3)色谱纯化步骤：浸膏硅胶柱色谱分离(样品∶硅胶＝1∶100)。氯仿-甲醇50∶1洗脱，收集第4-6BV流分，回收溶剂得再次利用凝胶sephedex LH-20色谱柱纯化，甲醇洗脱，点板收集样品，即得纯化的洋川芎内酯I。
发明人采用动物模型，研究了洋川芎内酯I对大鼠血浆及脑组织单胺类递质的影响、洋川芎内酯I对大鼠血浆和脑组织NO的影响以及洋川芎内酯I对小鼠痛阈的影响，随后的实施例及其药理结果将证实洋川芎内酯I具有调节单胺类递质，特别是5-羟色胺(5-HT)在血浆及脑组织中的含量，因此，洋川芎内酯I可用于制备防治抑郁症及偏头痛症，以及其他5-羟色胺能系统相关疾病的药物。
具体实施方式
下面通过实施例以洋川芎内酯I的药理活性试验及结果来进一步说明本发明。
实施例1(醇提法色谱制备洋川芎内酯I)
川芎饮片1kg，去除杂质后粉碎成粉末，70％乙醇10L回流提取2次，每次2小时，合并提取液，回收溶剂得浸膏A约100g。将浸膏硅胶柱色谱分离(F100*1000mm)。氯仿-甲醇50∶1洗脱，收集第4-6BV流分，回收溶剂得再次利用凝胶柱纯化(sephedex LH-20，F 20*1500mm)，甲醇洗脱，点板收集样品，即得纯化的洋川芎内酯I。
实施例2(洋川芎内酯I对大鼠血浆及脑组织单胺类递质的影响)
SD大鼠60只，雌雄各半，体重(250±20)g，随机分为6组：空白对照组、模型组、阳性药组、洋川芎内酯I高、中、低剂量组。实验前禁食12h，自由饮水。造模方法：除正常组皮下注射无水乙醇4ml·kg-1外，其余组均皮下注射硝酸甘油10mg/kg。造模后30min给药。阳性药组给予1.23mg·kg-1麦角胺咖啡因片水溶液；洋川芎内酯I高、中、低剂量组分别灌胃72mg·kg-1、36mg·kg-1、18mg·kg-1洋川芎内酯I水溶液，其余各组灌胃等体积蒸馏水。给药后4h于腹主动脉取血，注入已加入肝素钠的离心管中，4000r·min-1离心10min，分离血浆；冰盘上分离脑干，于-80℃储存备用。
取血浆100μl，加入10μl 12mol·L-1高氯酸溶液，涡流15s，4000r·min-1离心10min，吸取上清夜20μl，直接进样。取脑组织块，用冰冷的生理盐水冲洗去除血液，滤纸拭干称重，倒入玻璃匀浆器中，上下转动数10次，充分研磨使其匀浆化(约6～8min)；将匀浆液转入离心管中，加0.4mol·L-1高氯酸溶液适量，涡流2min，置冷冻离心机(4℃)以10000r·min-1离心15min；将离心后的上清液转入离心管中，再于10000r·min-1二次离心10min，取上清液用0.4mol·L-1高氯酸定容至1ml，涡流混匀，得样品溶液。
采用高效液相-荧光检测器测定血浆和脑干的5-羟色胺(5-HT)、5-羟色胺酸(5-HTP)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量。色谱条件：Kromasil C18柱(4.6mm*250mm，5μm)；流动相：0.1mol·L-1的NaAc(内含0.1mmol·L-1EDTA-2Na)，用HAc调pH5.1，取此缓冲液与甲醇按9∶1混合，用0.45μm的微孔滤膜过滤，超声脱气，流速为1.0ml/min；发射波长330nm，激发波长290nm。
以标准曲线计算样品递质含量，计算5-HTP(5-羟色胺酸)转化率(5-HT含量与5-HTP含量比值)、5-HT转化率(5-HIAA含量与5-HT含量比值)和DA(NE含量与DA含量比值)转化率，结果见表1～4。洋川芎内酯I能够调节偏头痛发病过程中血浆和脑组织中单胺类递质含量，同时使递质间的相互转化趋于正常。
表1.洋川芎内酯I对正常及偏头痛大鼠血浆中单胺类递质的影响
Figure B2009100577499D0000041
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组相比，***P＜0.05，****P＜0.01
表2.洋川芎内酯I对血浆中单胺类递质转化率的影响
Figure B2009100577499D0000042
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组相比，***P＜0.05，****P＜0.01
表3.洋川芎内酯I对正常及偏头痛大鼠脑组织中单胺类递质的影响
Figure B2009100577499D0000051
表4.洋川芎内酯I对脑组织中单胺类递质转化率的影响
Figure B2009100577499D0000052
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组相比，***P＜0.05，****P＜0.01
实施例3(洋川芎内酯I对大鼠血浆和脑组织NO的影响)
SD大鼠15只，雄性，体重(250±20)g，随机分为3组：空白对照组、模型组、给药组。实验前禁食12h，自由饮水。造模方法：除空白对照组皮下注射无水乙醇4ml·kg-1外，模型组及模型给药组均皮下注射硝酸甘油10mg·kg-1。造模后30min给药。给药组均灌胃72mg·kg-1洋川芎内酯I水溶液，其余各组灌胃等体积蒸馏水。给药后4h于腹主动脉取血6ml，注入肝素化的离心管中，混匀，4000r·min-1离心10min，分离血浆，置-80℃保存。冰盘上分离脑组织，用冰冷的生理盐水冲洗去除血液，滤纸拭干，于-80℃储存备用。血浆样品直接用于测定；脑组织样品加生理盐水制备10％匀浆，3000r·min-1离心10min，取上清液用于测定。
大鼠血浆中NO测定方法如下：
Figure B2009100577499D0000061
混匀，室温静置10min，蒸馏水调零，550nm，0.5cm光径，测各管吸光度值。
组织中NO含量＝(测定管吸光度-空白管吸光度)÷(标准管吸光度-空白管吸光度)×标准品浓度(100μmol·L-1)×样品测试前稀释倍数
单位：100μmol·L-1
大鼠脑组织中NO含量的测定步骤如下：
Figure B2009100577499D0000062
混匀，室温静置10min，蒸馏水调零，550nm，0.5cm光径，测各管吸光度值。
组织中NO含量＝(测定管吸光度-空白管吸光度)÷(标准管吸光度-空白管吸光度)×标准品浓度÷样本蛋白含量
单位：μmol·gprot-1
洋川芎内酯I能够抑制偏头痛发病过程中血浆和脑组织中NO含量的升高。结果见表5
表5.血浆和脑组织中NO含量测定结果
Figure B2009100577499D0000071
与空白对照组，＊P＜0.05，＊P＜0.01；模型组相比，＊＊＊P＜0.05，＊＊＊＊P＜0.01
实施例4(洋川芎内酯I对小鼠痛阈的影响)
昆明种小鼠，体重18～22g，雌性，将其置于55～56℃热板上，记录其足底接触热板到出现舔后足、踢后足或跳跃时间，即热板反应潜伏期作为痛阈指标。首先测定各组鼠的基础痛阈，痛阈小于5s或大于30s者剔除。符合标准的鼠，随机分为5组，每组6只。分别为：空白对照组、强痛定组、洋川芎内酯I高、中、低剂量组。单次灌胃给药，方法如下：
空白对照组：生理盐水，灌胃0.1ml·10g-1；强痛定组：2.3mg·ml-1强痛定片水溶液，灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I高剂量组：3.2mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I中剂量组：1.6mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I低剂量组：0.8mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1。分别于灌胃后0.33、2、3、4、6h测定痛阈值。
将各组小鼠痛阈值用SPSS软件包进行统计分析。试验结果表明，除低剂量组外，各组的痛阈均较空白组升高，具有统计学意义，且以高剂量组4h最佳。结果见表6。
表6.洋川芎内酯I对热板致痛小鼠痛阈延长作用组间比较
Figure B2009100577499D0000072
Figure B2009100577499D0000081
注：与生理盐水组相比，*P＜0.05
昆明种小鼠30只，雌性，体重18～22g，随机分为5组。分别为：空白对照组、强痛定组、洋川芎内酯I高、中、低剂量组。单次灌胃给药，方法如下：空白对照组：生理盐水，灌胃0.1ml·10g-1；强痛定组：2.3mg·ml-1强痛定片水溶液，灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I高剂量组：3.2mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I中剂量组：1.6mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1；洋川芎内酯I低剂量组：0.8mg·ml-1洋川芎内酯I水溶液，每只灌胃0.1ml·10g-1。
给药后4h腹腔注射0.9％冰醋酸0.1ml·10g-1。记录各组0～15min内的扭体次数，并按下式计算药物对扭体反应的抑制率。抑制率％＝(空白组扭体均数-试药组扭体均数)/空白组扭体均数×100％。将各组小鼠0～15min内的扭体次数用SPSS软件包进行统计分析。试验结果表明，强痛定组和洋川芎内酯I高剂量组扭体次数较空白组少，具有统计学意义，中、低剂量组则无扭体抑制作用。结果见表7
表7.对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响
Figure B2009100577499D0000082
注：与生理盐水组相比，＊P＜0.05
以上药理实验结果表明，洋川芎内酯I能够调节调节大鼠血浆及脑组织单胺类递质，特别是5-HT的水平；能够降低大鼠血浆及脑组织NO水平；能够提高小鼠痛阈。
目前研究认为，中枢5-羟色胺含量水平或受体功能的改变，与抑郁症、偏头痛症及其他5-羟色胺系统相关疾病密切相关，目前已经成为公认的该类疾病中起重要作用的神经递质。
从目前积累的研究资料来看，洋川芎内酯I已初步具备作为有效制备抗抑郁症药物、偏头痛药物，以及其他5-羟色胺系统相关疾病药物的基本条件。因此，本发明洋川芎内酯I可用于有效制备抗抑郁症药物、偏头痛药物，以及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物。

Claims (1)

1.洋川芎内酯I(senkyunolide I)在制备抗抑郁症药物、偏头痛药物及其他5-羟色胺能系统相关疾病药物中的应用。
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